Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » ACE İnhibitörleri » ACE İnhibitörleri » Ramipril KISA ÜRÜN BILGISI
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIRACE 5 mg tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ Etkin madde:
Her bir tablet 5 mg Ramipril içerir.
Yardımcı maddeler:
Sodyum stearil fumarat 0,75 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Tablet
Tabletler oblong ve bir yüzü çentikli, diğer yüzünde “5” baskılı beyaz, beyaza yakın renklidir.
Çentiğin amacı tabletin eşit dozlara bölünmesi içindir, tablet eşit yanmlara bölünebilir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
* Hipertansiyon,
- Konjestif kalp yetmezliği,
- Miyokard enfarktüsü, inme ve kardiyovaskûler nedenli Ölüm riskinde azalma ' Diyabetik ve non-diyabetik nefropati
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:
Dozaj istenilen antihipertansif etkiye ve hastanın ilaca karşı olan toleransına bağlıdır. Ramipril tedavisi uzun süreli bir tedavidir, tedavi süresi doktor tarafından ayarlanır.
Miyokard enfarktüsü, inme ve kardiyovaskûler nedenlerle ölüm riskini azaltmada: Başlangıç dozu, ilk bir hafta günde 2.5 mg'dır. Sonraki 3 haftada doz 5 mg'a çıkanhr. İdame tedavisinde hasta tolere edebiliyorsa günlük 10 mg'a çıkılır.
Hipertansiyon; Diüretik almayan hasta için önerilen doz 2.5 mg'dır. Kan basıncı yanıtına göre doz 2.5-10 mg arasında tek doz veya eşit iki doz şeklinde ayarlanır.
Miyokard enfarktüsü sonrası kalp yetmezliği: Bu durumda ramipril günde iki kez 2.5 mg şeklinde uygulanır. Bu dozla hipotansiyon gelişmesi durumunda bu doz, günde iki kez 1.25 mg şeklinde ayarlanır. Hasta tolere edebildiği sürece hedeflenen doz titrasyonu (3 hafta içinde sağlanır) günde iki kez 5 mg'dır. İzin verilen en yüksek günlük doz 10 mg'dır.
Bir diüretik tedavisi altında olan hastalarda tedaviye Ramipril eklenmesi sonrasında hastada semptomatik hipotansiyon görülebilir, Semptomatik hipotansiyon göriilme olasılığının azaltılması İçin tedaviye Ramipril başlamadan 2 -3 gün önce diüretik tedavisine ara verilmelidir. Eğer kan basıncı tek başına Ramipril kullanımı ile kontrol altına alınamıyor ise tedaviye diüretik eklenebilir.
Uygulama şekli:
RACE oral kullamm içindir, çiğnenmeden bir miktar su ile yutulmalıdır.
Özel popülasyonlara İlişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:
Kreatinin klirensi <40 mL/dak/1.73 m^ olan hastalarda uygulanan dozun sadece %25'inin ramipril atın terapötik etkilerini gerçekleştirebileceğini akılda tutmak gerekir.
Hipertansiyonu ve böbrek yetmezliği olan hastalara başlangıç dozu olarak günde tek doz 1.25 mg ramipril tavsiye edilir. Eğer doz arthnlacak olursa, dozun 2-3 haftalık aralarla iki katma çıkan İması önerilir. Kan basıncını kontrol alhna alabilmek için doz maksimum günlük 5 mg'a kadar çıkılabilir.
Kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilen başlangıç dozu günde tek doz 2.5 mg'dır. Doz maksimum günde iki kez 5 mg'a çıkılabilir.
Karaciğer yetmezliği;
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, karaciğerdeki esterazlann aktivitesindeki azalmaya bağlı olarak ramipril ana maddesinin metabolizması ve buna bağlı olarak biyoaktif metabolit ramiprilatm oluşumu gecikme gösterir, böylece plazmadaki ramipril
seviyesi yükselir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tedaviye, yakın medikal gözetim altında 1,25 mg doz ile başlanmalıdır. Yüksek doz kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda araştınImamıştır. Bu nedenle kullanımı önerilmez.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda, özellikle dİüretik kullanan, konjestif kalp yetmezliği veya böbrek, karaciğer yetmezliği olanlarda dikkatli olunmalıdır. Başlangıç dozu olarak günde tek doz 1.25 mg ramipril tavsiye edilir. Daha sonra doz ayarlaması yapılmalıdır.
4.3 KontrendJkasyonlar
RACE aşağıda belirtilen rahatsızlıkları olan hastalarda kontrendikedir:
• Ramiprile veya bir başka ADE inhibitörüne karşı aşın duyarlılık gösterenlerle,
• ADE inhibitörü kullanırken anjiyoödem meydana gelmiş kişilerde,
• Renal arterin hemodinamik etkili bilateral stenozu veya tek bir böbrekte unilateral stenozu olan kişilerde,
• Sol ventrikül kan akımında hemodinamik olarak önemli derecede güçlük olan hastalarda (öm. aort veya mitral kapak darhğı),
• Düşük kan basıncı veya labil kan dolaşımı olan hastalarda.
4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Anafilaktoid ve ilişkili reaksiyonlar: ADE inhibitorlerinin eikozanoid ve polipeptid metabolizmasım etkiledikleri tahmin edilmektedir.
Baş ve boyun anjiyoödemi: ADE inhibitörü kullanımı esnasında anjiyoödem hikayesi olan hastalarda ramipril kullanımı sırasında anjiyoödem gelişim riski artmıştır. Laringeal ödemin bir belirtisi olarak nefes almada zorlanma, yüzde ve dilde şişme tedavi esnasında meydana gelir ise tedavi derhal sonlandınimalıdır. Anjiyoödem bağlantılı laringeal ödem hayatı tehdit edici düzeyde olabilir. Dilde, larinkste ve glottisie oluşan ödem hava yolu tıkanmasına neden oluyor ise uygun tedavi (örn. derhal deri altı yoldan 1 : lOOO'lik (0,3 -0,5 mL )) epinefrin solüsyonu uygulanmalıdır.
Intestinal anjiyoÖdem: ADE inhibitor tedavisi alan hastalarda intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalarda bulantı kusma ile birlikte olan ya da olmayan kann ağnsı gelişmiştir. Anjiyoödem, abdominal alamn bilgisayarlı tomografisinde ve ultrason tetkiki sırasında ya da cerrahi sırasında teşhis edilmiştir.
Diyaliz membranlara maruz kalma sonucu gelişen anafilaktoid reaksiyonlar: ADE inhibitöni tedavisindeki hastalarda, diyaliz yapılması gerektiğinde bazı yüksek-akım membranlanyla (öm. poliakrilonitril zarlar) kullanıhrsa diyalizde şoka kadar gidebilen, hayatı tehdit eden, hızlı başlangıçlı ve alerji benzeri (anafilaktoid) reaksiyonlar bildirilmiştir. Benzer reaksiyonlar dekstran sülfatla uygulanan düşük dansiteli lipoprotein aferezi sırasında gözlenmiştir. Bu nedenle, bu metod ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda kullanılmamalıdır (membran üreticisinin talimatlanna da bakımz). RACE ve bu tip zarlann bir arada kullanılmasından (öm. acil durumlarda veya hemofiltrasyon için) dolayı meydana gelebilecek yan etkilerden, başka zarlar kullanarak veya ADE İnhibitörsüz tedaviye geçilerek kaçımimahdır.
Hipotansiyon: Kan basıncında görülebilecek belirgin düşme ve olası böbrek fonksiyon bozukluğu ihtimalinin artmış olması sebebiyle aşağıdaki hasta grupları tedavinin başlangıcında ve aynı zamanda da gidişi sırasında dikkatle takip edilmelidir:
-sıvı veya tuz eksikliği olan veya ortaya çıkma ihtimali bulunan hastalar,
-ishali veya kusması bulunan, diyalizde olan hastalar,
-konjestif kalp yetmezliği olan hastalar.
Karaciğer yetmezliği: Nadiren ADE inhibitöni tedavisi, kolestatik sanlıkla başlayan ftılminan hepatik nekroza bazen de ölüme giden tablolar oluşturabilir. Bu nedenle tedavi sırasında sanlık gelişen veya karaciğer enzimlerinde yükselme olan hastalar bu açıdan değerlendiribnelidirler.
Nötropeni/agranülositozis; ADE inhibitörierine karşı hematolojik reaksiyonlara daha çok kollajen vasküler hastalığı veya böbrek yetmezliği olan hastalarda rastlanmaktadır,
Fetal/neonatal morbidité ve mortalité: ADE inhibitörlerinin hamile kadınlarda fetal ve neonatal morbidité ve mortalite'ye neden olduğu birçok vaka bildirilmiştir. ADE inhibitörleri gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrinde kullanıldığında, gelişmekte olan fetüste ve yenidoğanda hasarlara, hipotansiyon, neonatal kafa kemiklerinde hipoplazi, anüri,
reversibl ya da irreversİbl böbrek yetersizliği hatta Ölüme neden olabilir. Fetal renal fonksiyonun azahnasına bağlı olduğu tahmin edilen oUgohidranmiyoz da bildirilmiştir.
Gebelik tespit edildiğinde en yakın zamanda ÂDE inhibitörü tedavisine son verilmelidir.
2. ve 3. trimesterde ADE inhibitörü kullanımıyla ilişkili morbidité tabloları karşımıza çıkarken, 1. trimesterde kullamm, morbidité ile sonuçlanıyor gibi görünmemektedir.
Böbrek fonksiyon bozukluğu: Böbrek fonksiyonu renin anjiyotensin aldosteron sistemine bağlı ciddi konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda ADE inhibitörü kullanımı oligüri ve/veya ilerleyici azotemi ve nadiren akut böbrek yetmezliği ve/veya ölüme neden olabilir.
Hiperkalemi: Klinik çalışmalarda hiperkalemi, ramipril alan hipertansif hastaların % rinde görülmüştür.
Öksürük: Israrcı nonprodüktif öksürük tüm ADE inhibitörleri ile bildirilmiştir.
Tedavinin bıriikılmasıyla da bu şikayet sona ermiştir.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu: Ramipril primer olarak hepatik esterazlar yoluyla metabolize olduğundan karaciğer fonksiyon bozukluğunda plazma ramipril düzeylerinin artması beklenir.
Cerrahi / anastezi; Cerrahi uygulanan veya hipotansiyon oluşturan ajanlarla anestezi altındaki hastalarda renin salmımına ikincil, Anjiyotensin II oluşumu ramipril ile bloke edilir. Bu mekanizmanın sonucu olarak görülebilen hipotansiyon sıvı volümünün tamamlanması ile düzeltilebilir.
RACE her dozunda 0,044 mg sodyum içerir. Bu miktar eşik değerin (23 mg) altında olduğundan hiçbir yan etki gözlenmez.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
NSAİİ'ler: ADE inhibitörleriyle birlikte verildiklerinde nadiren böbrek yetmezliğinin kötüleşmesine veya hiperkalemiye neden olabilirler.
Diüretikler; Öncesinde diüretik tedavi almakta olan hastalara ramipril başlandıktan sonra kan basmcının aşın düşmesine rastlanabilir.
Potasyum tuzları ve potasyum tutucu diüretikler, heparin: Ramipril, tiyazid diüretiklerinin sağladığı potasyum kaybım azaltabilir. Potasyum tutucu diüretikler ve potasyum kullanımı sırasında hastaya ramipril ilave edildiğinde hiperkalemi açısından daha dikkatli olunmalıdır. Lityum: Lityum ile birlikte ADE inhibitörü tedavisi sırasında artan serum lityum seviyeleri ve lityum toksisİtesine ait semptomlar bildirilmiştir. Bu nedenle birlikte kullanımda serum lityum seviyelerinin izlenmesi tavsiye edilir.
Oral hipoglisemik ajanlar ve insulin: Ramipril ile birlikte tedavide nadiren hipoglisemi bildirilmiştir. Ramipril tedavisi eklendiğinde veya doz arttınidığında hipoglisemi semptomlan açısından hastalar izlenmelidir.
Ramipril ve metabolitlerinin besinlerle ve digoksin ile etkileşebildiğine dair bir bilgi mevcut değildir.
Efedra, yohİmbin, sanmsak ve ginseng preparatlan ile beraber kullanılmaması önerilir. Ramiprilin Anjiyotensin II reseptör blokerleri ile birlikte kullanımına dair bir bilgi mevcut değildir.
Laboratuvar etkileşimleri:
Kreatinin ve kan üre nitrojeni: Ramiprili tek başına kullanan hastalarda%%%3 yükselmeler gözlenebilir. Bu durumlar bir tedavi gerektirmez. Bu laboratuvar değerlerinde yükselmeler renal yetmezlikli ve daha önce tedavi amaçlı diüretik kullananlarda daha belirgin olarak gözlenebilir. Ramipril aldosteron salımmını azaltarak serum potasyum düzeylerini yükseltebilir. Birlikte potasyum alanlar ve potasyum tutucu diüretik kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır ve hastalarda serum potasyum düzeyleri sık aralıklarla İzlenmelidir.
Hemoglobin ve hematokrit: Ramipril tedavisiyle, hemoglobinde 5g/dL veya hemotokritte%5azalma nadir rastlanan bir dummdur. Tek başına ramipril alan hastalann %0,4'ünde, beraberinde diüretik alan hastalann %1.5'unda bu duruma rastlanır. Bu azalmalar nedeniyle tedaviyi bırakan hasta olmamıştır.
Diğer: Ramipril kullanımı ile bağlantılı olabilen ve nadir görülen etkileşimler; karaciğer enzimlerinde, serum bilirubininde, ürik asitte ve glukozunda yükselme, lököpeni, eozinofili ve proteinüri gibi nadir görülebilen etkileşimlerdir. Ramipril kullanımınm plazma kolesterol düzeylerine olan etkisine dair bir bilgi mevcut değildir.
4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: İlk trimesteri için C, ikinci ve üçüncü trimesteri için D'dir,
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.
Gebelik dönemi İlk trimesteri için
RACE'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz, kısım 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
İkinci ve üçüncü trimesteri için
RACEMn gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. RACE, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Tek doz ramipril 10 mg alınması sonrasında anne sütünde ramiprile veya metabolitlerine rastlanmamıştır. Ancak tekrarlanan dozlar sütte düşük konsantrasyonlara yol açabileceğinden emziren annelerde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Sıçanlarda ramiprilin 500 mg/k^gün dozlanyla yapılan bir çalışmada fertilité üzerine advers etki oluşturmamıştır.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Diğer antihipertansif ilaçlar gibi ramipril kullanılması sırasında da araç ya da makine kuUanırkaı dikkatli olunması önerilir.
4.8 İstenmeyen etkiler
İstenmeyen etkilerin sıklık gruplandırması şöyledir:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/I00 ila <1/10); yaygın olmayan {> 1/1.000 ila <1/100): seyrek (> 1/10,000 ila <1/1.000) çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor).
Ramipril ile genellikle hafif, geçici nitelikte ve tedavinin kesilmesini gerektirmeyen yan etkiler ortaya çıkabilir.
Toplam 4000 hipertansiyon hastası ramiprilin placebo karşılaştirmalı güvenilirliği değeriendirilmiş ve ilaçla ilgili olduğu düşünülen en sık yan etkiler aşağıda verilmiştir.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Seyrek: Alyuvar sayısında ve hemoglobin içeriğinde, akyuvar ya da kan trombositi sayısında hafif (izole edilmiş vakalarda şiddetli) bİr düşüş gelişebilir. İzole durumlarda, agranülositoz, pansitopeni ve kemik iliği depresyonu oluşabilir.
İzole edilmiş vakalarda, hemolitik anemi oluşabilir.
Vaskülit, kas ve eklem ağnian, ateş ya da eozinofıli oluşabilir. Diğer ADE inhibitörleri ile birlikte yüksek değerlerde antinükleer antikorlar görülmüştür.
Bağışıklık sistemi hastalıkları;
Yaygın olmayan: Farmakolojik nedenlerle ortaya çıkan hafif anjiyoödem oluşabilir (ADE inhibitörü anjiyoödem oluşumu, Afro-Karayip kökenli gibi siyahı hastalarda, siyahı olmayan hastalara oranla daha fazla sayıdadır).
Seyrek; Anjiyoödem ve diğer, ramiprile ya da karışımdaki diğer maddelere bağlı farmakolojik nedenlerle ortaya çıkmayan anafilaktik ya da anafilaktoid reaksiyonlar nadir olarak görülmektedir.
Kardiyovaskûler hastalıklar:
Seyrek: Başlangıç dozundan ve doz artınmından sonra semptomatik hipotansiyon beraberinde sersemlik, halsizlik ve mide bulantısı görülebilir. Diüretiklerle tedavi gören çok düşük tuz/hacim oranına sahip hastalarda, konjektif kalp yetmezliği olan hastalarda ve diyalize bağlı hastalarda seyrek olarak görülmüştür Aynca senkop da seyrek olarak rapor edilmiştir.
Yüksek riskli hastalarda ciddi hipotansiyona ikincil olarak miyokard infarktüsü ya da serebrovasküler kaza, göğüs ağnsı, palpitasyon, ritim bozukluğu, aıyina pektoris oluşabilir.
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:
Muhtemelen ADE inhibisyonuna bağlı olarak, sık sık gıcık yapan kuru bir öksürük olabilir. ADE inhibisyonuna bağlı olan diğer yan etkiler şunlardır: rinit, sinüzit, bronşit ve özellikle kuru öksürüklü hastalarda bronkospazm.
Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın olmayan: Hepatik enzimlerin ve/veya serum bilirubin artışına, safra pigmentinin atılım bozukluğuna bağlı sanlığa (kolestatik sanlık), akut hepatitite, potansiyel olarak karaciğer yetmezliğine yol açabilir.
Seyrek: Tedaviye bağlı gelişen sindirim sistemindeki semptomlar, örneğin ağız kuruluğu, dil iltihabı, oral mukozanın iritasyon ya da inflamasyonu, sindirim bozukluklan, konstipasyon, diyare, mide bulantısı ve kusma, mide ağnsj, abdominal ağn {bazen pankreas enzimlerinin artması ile) seyrek olarak görülebilir.
ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda pankreatit görülebilir; bazı vakalarda bu durumun fetal olabileceği ispatlanmıştır.
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Kaşıntı, döküntü, nefes kesikliği ile beraber hipersensitivite reaksiyonlar ve bazen ateş görülebilir, ama genellikle RACE'in bırakılmasıyla eş zamanlı olarak etkiler ortadan kalkar.
Bununla birlikte; oluşabilecek kütanöz ve mukozal reaksiyonlar şunlardır: ısı hissi ile birlikte deri bölgesinde kızanklık, konjunktivit, kaşınma, ürtiker, diğer deri ya da mukozal erüpsiyonlar (makülopapüler, likenoid ekzantem ve enantem, eritema multiforme), bazen saç dökülmesi, vasküler daralma bozukluklannm şiddetlenmesi Raynaud fenomeninin tetiklenmesi ya da şiddetlenmesi. İzole edilmiş vakalarda; Pemfıgüs, sedef hastalığının şiddetlenmesi, psöriyaziform ve pemfigoid ekzantem ve enantem, Stevens-Johnson sendromu, toksik nekroliz, deride ışığa karşı duyarhlık, onikolizis gözlemlenmiştir.
Böbrek ve idrar hastalıkları:
RACE ile tedavi böbreklerin fonksiyonlarını bozabilir ve ilerleyen vakalarda akut böbrek yetmezliği oluşabilir.
Diğer hastalıkları:
Denge bozukluklan, baş ağnsı, sinirlilik, huzursuzluk, tremor, uyku bozuklukları, konfüzyon, iştah azalması, bastınimış duygulanım, anksiyete hissi, parestezi görülebilir. Yaygın olmayan: Tat alma bozukluğu, tat almada azalma ve hatta kaybolma, kas krampları, erektil impotens ve cinsel istek azalması görülebilir.
Laboratuar test bulguları:
Özellikle diüretiklerle ön tedavi yapılan hastalarda ya da böbrek yetmezliğinde kan üre nitrojeninde, serum kreatininde artış görülebilir. Önceden var olan proteinüri daha kötüye gidebilir (ADE inhibitörleri proteinüriyi genellikle azaltmasma rağmen) ya da üriner çıkışta artış olabilir.
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
İnsanlarda ramiprilin doz aşımıyla ilgili olarak sınırlı veri bulunmaktadır. Görülebilen belirtiler hipotansiyon ve hipovolemiye bağlı belirtilerdir. Klinik bulgular daha çok hipotansiyona bağlı gibi görünmektedir. Ramipril veya metabolitlerinin eliminasyonunu hızlandıracak yöntemler konusunda veri yoktur.
Ramiprilin hipotansif etkisi vazodilatasyon ve etkili hipovolemi aracılığıyla oluştuğundan ramipril ile doz aşımında normal tuzlu % 0.9 NaCl'ün solüsyonunu damar yolundan vermek suretiyle düzeltmeye çalışmak akılcıdır.
Hipotansiyon devam ederse, tedaviye tuz ve hacim ikamesine ek olarak inotrop ajanlar (öm; dopamin, norepinefrin) ve anjiyotensin II (anjiyotensinamid) uygulaması ile devam edilmelidir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
5.1 Farmakodinamik özellikleri
Farmakoterapötik grubu; Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) İnhibitörleri ATC kodu; C09AA05
Ramipril ve ramiprilat insanlarda ve hayvanlarda ADE'yi inhibe eder. Ramipril karaciğerde aktif şekli olan ramiprilata dönüşen bir ön ilaçtır. Ramiprilin aktif metaboliti ramiprilat, bir dipeptidil karboksipeptidaz I (ADE, kininaz II) enzim inhibitörüdür. ADE anjiyotensin I'i vazokonstrüktör bir madde olan anjiyotensin Il'ye dönüştürür. Anjiyotensin II aynca adrenal korteksten aldosteron sahnmımı uyanr. ADE'nin inhibisyonu, vazopressör aktivitede azalmaya ve aldosteron salmımmda azalmaya yol açan plazma anjiyotensin II düzeyinde azalmaya yol açar. Ramiprilin hipertansiyon üzerindeki etkisi en azmdan kısmen dokudaki ve dolaşmıdaki ADE aktivitesinin inhibisyonu ve böylece doku ve plazmada anjiyotensin II oluşumunun azalması sonucunda oluşmaktadır,
2.5-20 mg ramiprilin tek doz uygulanımmdan sonra 4 saat boyunca % 60-80 ADE inhibisyonu sağlanır, 24 saat sonra yaklaşık % 40-60 inhibisyon sağlanır, 2.0 mg veya daha yüksek ramiprilin çoklu doz alımıyla plazma ADE aktivitesinde, 4 saat boyunca % 90'dan fazla düşü§, kalan 24 saat boyunca % 80'in üzerinde inhibisyon sağlanır.
5.2 Farmakokinetik özellikleri Genel özellikler
Emilim;
Oral yolla alındıktan sonra plazma doruk konsantrasyonlarına l saat içinde ulaşılır. Absorbsiyon oranı en az %50-60'tır ve besinler emİlimi anlamlı olarak etkilemez. Ester gruplannın ayniması ramiprilin, aktif diasit metaboliti olan ramiprilata dönüşmesine neden olur. İlacın alınmasından 2-4 saat sonra ramiprilatın plazma doruk konsantrasyonlarına ulaşılır.
Dağılım:
Ramiprilin serum proteinlerine bağlanma oram yaklaşık olarak % 73 ve ramiprilatın ise yaklaşık olarak % 56'dır .
Bivotransformasvon:
Ramiprilin hemen hemen tamamı ramiprilata metabolize olur. Ramiprilatm ADE inhibitörü aktivitesi ramiprilin yaklaşık 6 katıdır. Ramipril ve ramiprilatm diketopiperazin ester, diketopiperazin asit, glukuronid türevleri ise inaktiftir.
Elİmİnasvon:
Ramiprilin oral yolla alımından sonra ana ilacın ve metabolitlerinin % 60'ı idrarla atılır ve yaklaşık olarak % 40'ı feçeste bulunur. Alınan ramipril dozunun%%44 olmuştur,
Ramiprilatm plazma konsantrasyonlan trifazik karakterde azalır (başlangıçta hızh bir azahna, görünen elimİnasyon fazı, terminal eliminasyon fazı). Başlangıçtaki hızh azalma ana ilacın periferik kompartmana dağılması ve sonra plazma ve dokudaki ADE'ye bağlanması ile karakterizedir ve 2-4 saatlik yan ömrü vardır. ADE'ye potent olarak bağlanması ve enzimden yavaş aynhnası yüzünden ramiprilat iki eliminasyon fazı gösterir.
Görünen eliminasyon fazı serbest ramiprilatm klirensi ile uyumludur ve 9-18 saatUk yan ömrü vardır. Terminal eliminasyon fazımn uzun bir yan ömrü vardır ve belki de ADE/ramiprilat kompleksinin bağlanma/aynlma kinetiklerini gösterir. Bu ilacın birikmesine katkıda bulunmaz. 5-10 mg ramiprilin günlük çoklu dozlanndan sonra terapötik doz aralığında ramiprilat konsantreısyonlanmn yan ömrü 13-17 saat olmuştur. Günde tek doz kullanımda ramiprilatm kararlı durum plazma konsantrasyonlarına dördüncü dozda ulaşılmıştır. Ramiprilatm kararlı durum plazma konsantrasyonlan ramiprilin ilk dozundan sonra görülen konsantrasyondan biraz daha fazladır (Özellikle düşük dozda 2.5 mg) fakat bu farkın klinik önemi yoktur.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan Durum:
Doz arttıkça ramipril ve ramiprilatm kan konsantrasyonlan da artar fakat tam olarak doz orantılı değildir. Ramiprilatm 24 saatlik eğri altı alan değeri (EAA) 2.5-20 mg'hk doz arahğinda doz orantılıdır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliğinde farmakokinetik:
Kreatinin klirensi 40 ml/dak/1.73 m^ den daha az olan hastalarda ramiprilatm doruk düzeyleri yaklaşık olarak iki mislidir ve 5 misline kadar çıkabilir. Çoklu doz uygulamalarında bu grup hastalarda ramiprilatm EAA düzeyleri, ilacı benzer dozlarda alan renal fonksiyonu normal olan hastalara göre 3-4 kat daha fazladır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ramiprilin ramiprilat ve metabolitlerinin idrarla atılımı azalmıştır. Normal olgularla kıyaslandığında kreatinin klirensi 40 ml/dak/1.73 m^'den daha az olan hastalann ramiprilat doruk ve çukur düzeyleri daha yüksektir ve doruk konsantrasyonlanna biraz daha uzun zamanlarda ulaşılır.
Karaciğer yetmezliğinde farmakokinetik:
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, hepatik esterazlann azalmış aktivitesi nedeniyle olsa gerek ramiprilin ramiprilata metabolizasyonun daha yavaş olduğu görülür. Bu hastalarda plazma ramipril düzeyleri yaklaşık 3 misli artar. Bununla biriikte bu hastalarda ramiprilatm doruk konsantrasyonlan, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda görülenden farklı değildir ye verilen dozun plazma ADE aktivitesi üzerine etkisi karaciğer fonksiyonuna bağlı olarak değişmez.
5.3 Klinik öncesi gûvenlUik verileri
Akut ve kronik toksisite
Sıçanlarda ve farelerde 10-11 mg/kg'lık ramiprilin tek dozu anlamlı letalite ile sonuçlanmıştır. Köpeklerde, 1 g/kg oral dozlannda yahuzca orta derecede gastrointestinal bozukluk oluşturmuştur. İnsanda doz aşımına ilişkin sınırlı sayıda veri mevcuttur. Klinik beHrtiler büyük olasılıkla hipotansiyona bağlanan semptomlardır.
Teratojenite
Gebe sıçanlar, tavşanlar ve cynomolgus maymunlarında yapılan çalışmalarda ramiprilin teratojenik etkisinin olmadığı görülmüştür. Vücut yüzey alanına göre insan için önerilen dozlann 400 misK dozlarda sıçanlarda ve maymunlarda, 2 misli dozlarda tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir.
Fertilite ve üreme
Sıçanlarda ramiprilin 500 mg/kg/gün dozlanyla yapılan bir çalışmada fertilite üzerine advers etki oluşturmamıştır.
Karsinojenite ve mutajenite
Sıçanlara 24 aya kadar gavaj yoluyla 500 mg/kg/gün dozlanna kadar ya da farelere 18 aya kadar 1000 mg/kg/gün dozlanna kadar ramipril verildiğinde tümörijenik etkisi olduğuna dair bir kamt bulunamamıştır. (Her iki türde de verilen dozlar vücut yüzey alanına göre insan için önerilen maksimum dozlann yaklaşık 200 misli dozlardır). Bakterilerde Ames testinde, farelerde mikronükleus testinde, insan hücresinde proglanmamış DNA sentezi testinde ya da cin hamsteri ever hücrelerinde gen mutasyonu çalışmalannda mutajenik aktivite bulunmamıştır. Ames testinde ramiprilin birçok metaboliti ve parçalanma ürünü de negatif olarak bulunmuştur,
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Hidroksi propil metil selüloz (3cps)
Mikrokristalin selüloz Pregelatinize nişasta Sodyum stearil fumarat
6.2 Geçimsizlikler
<Geçcrli değil.>
6.3 Raf ömrü
24 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25''C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5 Ambalajm niteliği ve içeriği
Al/Al blister ambalajlar içerisinde 28 tablet.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Ali Raif İlaç San. A.Ş.
İkitelli Organize Sanayi Bölgesi Haseyad II.Kısım No:228 34306 İkitelli/İstanbul
8. RUHSAT NUMARASI
221/61
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi;09.11.2009 Ruhsat yenileme tarihi;
10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ
|
|
