Race 5mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » ACE İnhibitörleri » ACE İnhibitörleri » Ramipril

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1 .BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RACE 5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Raınipril 5 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum stearil fumarat 0,75 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet
Tabletler oblong ve bir yüzü çentikli, diğer yüzünde “5” baskılı beyaz, beyaza yakın renklidir. Çentiğin amacı tabletin eşit dozlara bölünmesi içindir, tablet eşit yarımlara bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasy onlar

• Hipertansiyon
• Konjestif kalp yetmezliği
• Miyokard infarktüsü, inme ve kardiyovasküler nedenli ölüm riskinde azalma
• Diyabetik ve non-diyabetik nefropati

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Dozaj istenilen antihipertansif etkiye ve hastanın ilaca toleransına bağlıdır. Ramipril tedavisi uzun süreli bir tedavidir: Doktor tedavi süresini her bir hastanın durumuna göre ayarlar.
— Hipertansiyon tedavisi:
Önerilen başlangıç dozu günde bir kez alman 2.5 mg'dır. Alman cevaba göre doz 2-3 haftalık aralıklarla günde 5 mg'a kadar yükseltilebilir. Genel idame dozu günde 2.5 ila 5 mgramİprildir; izin verilebilen maksimum günlük doz 10 mg'dır.
— Konjestif kalp yetmezliği tedavisi:
Önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 1.25 mg RACE'dir. Hastanın cevabına bağlı olarak doz artırılabilir. Eğer doz artırılacak olursa, dozun 1-2 haftalık aralarla iki katına çıkarılmasıönerilir. Günlük 2.5 mg veya daha yüksek bir RACE dozuna ihtiyaç duyulursa, bu tek dozhalinde veya ikiye bölünmüş olarak alınabilir. İzin verilen en yüksek günlük doz 10 mg'dır.
— Miyokard infarktüsü sonrası tedavi:
Yeni miyokard infarktüsü geçirmiş olan hastalarda önerilen başlangıç dozu sabah ve akşam 2.5 mg olmak üzere, günde 5 mg RACE'dir. Hastanın bu başlangıç dozunu tolere edememesidurumunda 2 gün boyunca günde iki kez 1.25 mg verilmesi önerilir.
Her iki durumda da, hastanın tedaviye vereceği cevaba bağlı olarak, doz daha sonra artırılabilir. Eğer doz artırılacaksa, dozun 1 ila 3 günlük aralarla yükseltilmesi tavsiye edilir.Başlangıçta bölünerek alınan toplam günlük doz, daha sonraları günde tek doz olarakalınabilir. İzin verilen maksimum günlük doz 10 mg RACE'dir.
Miyokard infarktüsünün hemen ardından gelişen ağır kalp yetmezliği (NYHA IV) hastalarının tedavisindeki deneyim henüz yetersizdir. Yine de bu hastaların tedavisine karar verilecekolursa, tedavinin mümkün olan en düşük dozla başlatılması (günde bir kez 1.25 mg RACE) veherhangi bir doz artışında dikkatli olunması önerilir.
— Miyokard infarktüsü, inme veya kardiyovasküler ölüm riskinin azaltılması
Önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 2.5 mg'dır. Tolerabiliteye bağlı olarak, doz kademeli olarak arttırılmalıdır. Bir hafta sonra doz iki katına çıkartılmalıdır. Üç hafta sonra, mutadsürdürme dozu olan 10 mg için doz tekrar iki katına çıkartılmalıdır.
Günde 1 kez 10 mg üzerindeki dozlar kontrollü klinik çalışmalarda yeterince araştırılmamıştır.
Kreatinin klirensi <0.6 ml/saniye olarak tanımlanan şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar yeterince araştırılmamıştır.
— Diyabetik ve non-diyabetik nefropati tedavisi:
Önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 1.25 mg RACE'dir. Hastanın cevabına bağlı olarak doz günde 1 kez 5 mg idame dozuna kadar artırılabilir.
Günde 1 kez 5 mg üzerindeki dozlar kontrollü klinik çalışmalarda yeterince araştırılmamıştır. Kreatinin klerensi <0.6 ml/saniye olarak tanımlanan şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalaryeterince araştırılmamıştır.

Uygulama şekli:

RACE tabletler, yemekler sırasında veya yemekten önce/sonra yeterli miktarda sıvı ile (yaklaşık

V₂

bardak su) bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi (Vücut yüzey alanı başına 1.73 m² ) 20-50 ml/dak arasındaki değerlerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 1 defa 1.25 mg RACE ilebaşlanır. Böyle vakalarda uygulanacak en yüksek günlük doz 5 mg'dır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda RACE tedavisine verilen cevap artmış veya azalmış olabilir. Bu hastalarda tedavi sıkı tıbbi kontrol altında başlatılmalıdır. Bu vakalardaizin verilen en yüksek günlük doz 2.5 mg'dır.

Pediyatrik popülasyon:

RACE'in çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve diyaliz hastalarında (kreatinin klerensi 20 ml/dk'dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başına 1.73 m²)kullanımı ile ilgili yeterli deneyim kazanılamamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda günde 1.25 mg RACE gibi azaltılmış başlangıç dozu düşünülmelidir.

Diğer:

Hipotansif etkinin özel bir risk teşkil ettiği hastalarda (örn. daralan koroner damarların kalp beslenmesini bozduğu durumlar veya beyni besleyen akışın eksilmesi), sıvı veya tuz kaybıtamamen düzeltilmemiş, şiddetli hipertansiyon durumlarında azaltılmış başlangıç dozu olarak1.25 mg ramipril düşünülmelidir.
Önceden diüretik tedavisi görmüş hastalarda RACE tedavisine başlanmadan 2-3 gün önce mümkünse diüretik ilaç kesilmeli (diüretik ilacın etki süresine bağlı olarak) veya en azındandiüretik dozu azaltılmalıdır. Önceden diüretik tedavisi gören hastalar için başlangıç dozugenel olarak günde 1.25 mg'dır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Ramipril, aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:
• Ramipril'e, diğer ACE inhibitörlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşın duyarlık gösteren hastalar.
• Anjiyoödem geçmişi olan hastalar.
• Renal arterin hemodinamik etkili stenozu, bilateral renal arter stenozu veya tek birböbrekte arter darlığı olan hastalar.
• Hipotansif ya da hemodinamik olarak instabil durumda olan hastalar.
• Hamilelik.
Kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ve ACE inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anafüaktoid reaksiyonlara yol açabileceği için,bu tür kullanımlardan kaçınılmalıdır. Bu tür ekstrakorporeal tedaviler, bazı yüksek-akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. pohakrilonitril) ve düşükdansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımını içerir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

— Anjiyoödem - Baş, Boyun ve Ekstremiteler:
Bir ACE inhibitörü ile yapılan tedavi sırasında anjiyoödem oluşumu ilaç uygulamasının hemen kesilmesini gerektirir.
ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, larenks ya da gırtlak anjiyoödemi bildirilmiştir. Ölüm riski olan anjiyonörotik ödemin acil tedavisi, EKG vekan basıncı izlenmesi eşliğinde acil epinefrin uygulamasını (subkütan ya da yavaş intravenözenjeksiyon) içerir. Hastanın, hastaneye yatırılarak en az 12-24 saat gözlenmesi ve ancaksemptomların tam olarak giderilmesi halinde hastaneden çıkarılması tavsiye edilir.
— Anjiyoödem - Intestinal:
ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalar karın ağrısıyla (bulantı veya kusmanın eşlik ettiği veya etmediği) başvurmuştur; bazıvakalarda yüz anjiyoödemi de görülmüştür. Intestinal anjiyoödem semptomları ACEinhibitörü kesildikten sonra düzelmiştir.
RACE'in çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve diyaliz hastalarında (kreatinin klerensi 20 ml/dk'dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başına 1.73 m²)kullanımı ile ilgili yeterli deneyim kazanılamamıştır.
RACE ile tedavi, devamlı tıbbi gözetim gerektirir.
— Hiper-stimüle renin anjiyotensin sistemli hastalar:
Hiper-stimüle renin-anjiyotensin sistemli hastaların tedavisinde, özel tedbirler alınmalıdır (Bkz. bölüm 4.2). Özellikle bir ACE inhibitörü ya da birlikte bir diüretiğin ilk kez verildiği yada ilk kez doz artışı yapıldığı zaman, bu tür hastalar, ACE inhibisyonuna bağlı böbrekfonksiyon bozukluğu ve kan basıncında akut belirgin düşme riski altındadırlar. Başlangıçdozlan ya da başlangıç doz artırımlarında, kan basıncında daha fazla akut düşüş olmayacağıanlaşılana kadar, sıkı kan basıncı takibi yapılmalıdır.
Renin anjiyotensin sisteminin belirgin aktivasyonu beklenmelidir, örneğin:
• Şiddetli ve özellikle malign hipertansiyonlu hastalarda. Tedavinin başlangıç evresiözel tıbbi kontrol gerektirir.
• Özellikle ağır ya da diğer antihipertansif potansiyeli olan maddelerle tedavi ediliyorsa.Eğer kalp yetmezliği şiddetliyse, tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrolgerektirir.
• Hemodinamikle ilişkili sol ventrikül içeri ya da dışarı akımında engel olan hastalarda(örn. aort ya da mitral kapakçık stenozu). Tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrolgerektirir.
• Hemodinamikle ilişkili renal arter stenozu olan hastalarda. Tedavinin başlangıç evresiÖzel tıbbi kontrol gerektirir. Diüretik tedavisinin kesilmesi gerekebilir. Aşağıda,'Böbrek fonksiyonun izlenmesi' başlığı altında bulunan açıklamalara bakınız.
• Önceden diüretik tedavisi görmüş hastalarda. Diüretik kullanımın kesilmesinin ya dadozun düşürülmesinin mümkün olmadığı durumlarda, tedavinin başlangıç evresi özeltıbbi kontrol gerektirir.
• Sıvı ya da tuz kaybı olan ya da olabilecek hastalarda (yetersiz sıvı ya da tuz alımısonucunda, ya da tuz ve sıvı açığının kapatılmasının yetersiz olduğu durumların örn.ishal, kusma ya da aşın terleme sonucunda).
Genellikle, su kaybı, hipovolemi ya da tuz kaybının, tedaviye başlamadan önce düzeltilmesi tavsiye edilir (bununla birlikte, kalp yetmezliği olan hastalarda, bu türdüzeltici işlemler aşın hacim yüklemesi riskine karşı dikkatlice tartılmalıdır). Bukoşullar klinik olarak yerinde olduğu zaman, RACE tedavisi ancak eğer aynı zamandakan basıncındaki aşın düşüşü ve böbrek fonksiyon bozukluğunu önlemek üzere uygunadımlar atıldıysa başlatılmalı ya da sürdürülmelidir. Bkz. 'Karaciğer hastalığı olanhastalar".
— Karaciğer hastalığı olan hastalar:
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda RACE tedavisine verilen cevap artmış ya da azalmış olabilir. Aynca, ödemle ve/veya kannda su birikimi ile birlikte şiddetli karaciğersirozu olan hastalarda, renin anjiyotensin sistemi önemli bir biçimde aktive olabilir; buyüzden, bu hastalann tedavisinde özel tedbirler alınmalıdır (Bkz. bölüm 4.2).
— Kan basıncındaki belirgin düşüşün özel risk oluşturduğu hastalar:
Kan basıncındaki istenmeyen belirgin düşüşün özel risk oluşturacağı hastalarda (örn. Hemodinamikle ilişkili koroner damarların ya da beyni besleyen kan damarlarının stenozuolan hastalar), tedavinin başlangıç evresi tıbbi kontrol gerektirir.
— Yaşlılar:
Bazı yaşlı hastalar özel olarak ACE inhibitörlerine karşı hassas olabilirler. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonun değerlendirilmesi tavsiye edilir. (Bkz bölüm 4.2)
— Böbrek fonksiyonunun izlenmesi:
Özellikle ACE inhibitörü ile tedavinin ilk haftalarında, böbrek fonksiyonunun izlenmesi tavsiye edilmektedir. Aşağıdaki sorunlara sahip hastalarda özel olarak izleme gereklidir;
• Kalp yetmezliği.
• Hemodinamikle ilişkili unilateral renal arter stenozu olan hastalar da dahil olmaküzere, renovasküler hastalığı olan hastalar. İlk gruptaki hastalarda, serum kreatinindekiküçük bir artış bile böbrek fonksiyonun unilateral kaybının belirtisi olabilir.
• Böbrek fonksiyon bozukluğu
• Böbrek nakli
— Elektrolit izlemesi
Serum potasyumun düzenli olarak takip edilmesi tavsiye edilmektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum potasyum düzeyinin daha sık takip edilmesi gerekir.
— Hematolojik izleme
Olası bir lökopeninin tespitine olanak tanımak için beyaz kan hücre sayımının takibi tavsiye edilmektedir. Tedavinin başlangıç evresinde ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile birliktekolaj en hastalığı olanlarda (örn. lupus eritematoz ya da skleroderma) ya da kan sayımındadeğişikliklere yol açabilecek diğer ilaçlarla tedavi edilenlerde daha sık takip önerilmektedir.(Bkz. bölüm 4.8).
RACE her dozunda 0,044 mg sodyum içerir. Bu miktar eşik değerin (23 mg) altında olduğundan hiçbir yan etki gözlenmez.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ramipril diğer maddeler veya materyallerle kullanıldığında aşağıdaki etkileşmeler dikkate alınmalıdır:
Gıda:
Ramiprilin absorbsiyonu gıdalardan önemli bir şekilde etkilenmez.
Kontrendike kombinasyonlar:
Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranlan (örn. Poliakrilonitril membranlan) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın kullanımı gibi, kanınnegatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporal tedaviler: Şiddetli anafılaktoidreaksiyonlar riski, (bkz. bölüm 4.3)
Tavsiye edilmeyen etkileşimler:
Potasyum tuzlan, potasyum tutucu diüretikler veya heparin ile birlikte verildiğinde serumdaki potasyum konsantrasyonunda bir artış olabileceği düşünülmelidir. Potasyum içerendiüretiklerle (örn. spironolakton) ya da potasyum tuzlanyla birlikte tedavi, serumpotasyumunun sıkı takibini gerektirir.
Kullanım önlemleri:
Antihipertansif ajanlar (örn. diüretikler) veya antihipertansif etkili diğer ilaçlar (örn. nitratlar, trisiklik antidepresanlar, anestezikler): Birlikte kullanıldıklarında antihipertansif etkininpotansiyalize olma ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır (Diüretikler için bkz. bölüm 4.2,4.4 ve 4.8). Aynı zamanda diüretik tedavi gören hastalarda, serum sodyumunun düzenli takibitavsiye edilmektedir.
Vazopresör sempatomimetikler:
Bunlar, RACE' in antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Özel olarak sıkı kan basıncı takibi tavsiye edilmektedir.
Allopurinol, immünsüpressif ilaçlar, kortikosteroidler, prokainamid, sitostatikler ve kan tablosunu değiştirebilen diğer ilaçlar:
Hematolojik reaksiyonlar artmış olabilir (Bkz. bölüm 4.4).
Lityum tuzlan:
Diğer ACE inhibitörleri ile lityum atılımım azaltılmaktadır. Bu durum serumdaki lityum düzeylerinin artmasına ve lityuma bağlı toksisitenin artmasına yol açabilir. Bu nedenle lityumseviyeleri izlenmelidir.
Antidiyabetik ajanlar (örn. İnsülin ve sülfonilüre türevleri):
ACE inhibitörleri insülin direncini azaltabilir. İzole edilmiş vakalarda, böyle bir azaltma antidiyabetiklerle birlikte tedavi edilen hastalarda hipoglisemik reaksiyonlara yol açabilir.Birlikte uygulamanın başlangıç evresinde, bu yüzden, özellikle sıkı kan glikozu takibi tavsiyeedilmektedir.
Dikkat edilmesi gereken durumlar:
Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (örn. İndometasin) ve asetil sal isilik asit: RACE'in antihipertansif etkisinin zayıflaması beklenmektedir. Ayrıca, ACE inhibitörlerinin veNSAID'lerin birlikte kullanılması, böbrek fonksiyonun kötüleşme riskinin artmasına ve serumpotasyumunda bir artışa yol açabilir.
Heparin:
Serum potasyum konsantrasyonunda artış mümkündür.
Alkol:
Artmış vazodilatasyon. RACE alkolün etkisini arttırabilir.
Tuz:
Yüksek gıdasal tuz alımı RACE'in antihipertansif etkisini zayıflatabilir.
Desensitizasyon tedavisi:
ACE inhibisyonu altında, böcek zehirlerine anafılaktik ve anafilaktoid reaksiyonların olasılığı ve şiddeti artar. Bu etkinin diğer aleıj enlerle ilişkili olarak da meydana gelebileceği varsayılır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

RACE gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Ramipril, hamile kadınlarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3). Bu yüzden tedaviye başlanmadan önce, hamilelik durumu değerlendirilmelidir.
ACE inhibitörü tedavisinin zorunlu olduğu hallerde hamilelikten kaçınılmalıdır.
Hasta hamile kalmak isterse, ACE inhibitörleri ile tedavi kesilmelidir; örneğin başka bir tedavi yöntemi ile değiştirilebilir.
Hasta tedavi sırasında hamile kalırsa, ramipril tedavisi mümkün olan en kısa sürede ACE inhibitörleri içermeyen başka bir tedavi rejimi ile değiştirilmelidir. Aksi takdirde fetüse zararverme riski doğar.

Laktasyon dönemi

Emzirme döneminde ramipril kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığı için ramipril tavsiye edilmez ve özellikle yeni doğan veya erken doğan bebekleri emzirme döneminde,güvenliği kanıtlanmış alternatif tedavi yöntemleri tercih edilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojenik özellik ortaya çıkarmamıştır.
Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.
Fetal ve laktasyon dönemindeki dişi sıçanlara 50 mg/kg/vücut ağırlığı ya da üzerindeki günlük dozlarda uygulanan ramipril, bebekte geri dönüşümsüz böbrek haşan oluşturmuştur.ACE inhibitörleri gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde olan kadınlara uygulandığında,fetüs ve yeni doğan bebekte zararlı etkiler bildirilmiştir. Bu etkiler arasında, - bazenoligohidramnioz (muhtemelen bozuk fetal böbrek fonksiyonlannın bir dışavurumu olarak) ilebirlikte- kraniofasyal deformiteler, pulmoner hipoplaziler, fetal ekstremite kontraktürleri,hipotansiyon, anüri, geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz böbrek yetersizliği ve ölümsayılabilir. İnsanlarda, prematürite, intrauterin büyüme gecikmesi ve persistan ductus Botallibildirilmiştir; ancak bu fenomenlerin ACE inhibitörlerine maruz kalmanın bir sonucu olarakortaya çıkıp çıkmadığı kesin değildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bazı advers etkiler (örn. baş dönmesi, dengesizlik hissi gibi kan basıncındaki düşüşün bazı semptomları) hastanın konsantrasyon ve tepki verme yetilerini bozabilir, bu yüzden, buyetilerin kullanımın özel önemi olan durumlarda (örn. bir motorlu araç ya da makinekullanımı) bir risk teşkil eder.

4.8 İstenmeyen etkiler

RACE bir antihipertansif olduğu için, birçok advers etkisi, adreneıjik kontr-regülasyon ya da organ hipoperfüzyonuyla sonuçlanan kan basıncı düşürücü etkisine göre ikincil etkilerdir.Diğer birçok etkisi (örn. elektrolit denge üzerindeki etkiler, bazı anafilaktoid reaksiyonlar yada mukus membranlannın inflamatuvar reaksiyonları), ACE inhibisyonu ya da bu ilaçsınıfının diğer farmakolojik etkilerinden kaynaklanır.
Advers ekiler MedDRA sistemine göre sıralandın lmışlardır.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100); seyrek (> 1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/X 0000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmiyor
Kardiyak hastalıklar		Angina pektoris veya miyokardinfarktüsü dahilolmak üzeremiyokardiskemisi,taşikardi, aritmi,palpitasyonlar,periferik ödem
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Eozinofili	Lökosit hücresi sayısında azalma (nötropeni veya agranülositoz dahil), eritrosit sayısında azalma, hemoglobinde azalma, trombosit sayısında düşüş		Kemik iliği yetersizliği,pansitopeni,hemolitik anemi
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı, baş dönmesi	Vertigo, parestezi,disgezia (tatbozuklukları),agezia (tat almaduyusu kaybı)	Tremor denge bozukluğu		İskemik inme ve geçici iskemikatak dahil olmaküzere serebraliskemi,psikomotorbecerilerdebozukluk(reaksiyonlarınbozulması),yanma hissi,prozmi (kokubozuklukları)
Göz hastalıkları		Görme bulanıklığı dahil görme bozuklukları	Konj unkti vit

Kulak ve labirent hastalıkları			İşitme bozukluğu, tinnitus
Solunum sistemitor aks vemediastenhastalıkları	Prodüktif olmayan gıcık yapan öksürük,bronşit, sinüzit,dispne	Burun tıkanıklığı, astımın şiddetlenmesi dahil olmak üzere bronkospazm
Gastrointest inal hastalıklar	Gastrointestınal enflamasyon(gastroi ntestinal kanaldaki enflamatuvar reaksiyonlar), sindirim bozuklukları, abdominal rahatsızlık, dispepsi, diyare, bulantı, kusma	Fatal pankreatit (ACE inhibitörleri ile fatal sonuçveren olgularçok istisnaiolarak bildirilmiştir), pankreasenzimlerindeartış, incebağırsaktaanjiyoödem,gastrit dahil üstabdominal ağn,konstipasyon,ağız kuruluğu	Glossit		Aftöz stomatit (oral kavitedekienflamatuvarreaksiyonlar)
Böbrek ve ürinersistemhastalıkları		Akut böbrek yetersizliği dahilolmak üzerefonksiyonbozukluğu,idarar çıkışındaartış, öncedenmevcut olanproteinürininkötüleşmesi, kanüre artışı, kankreatininde artış

Deri ve subkutan doku hastalıkları	Özellikle makülo-papülerde raş	Fatal sonuçlanabilen anjiyoödem (çokistisnai olarak,anjiyoödemdenkaynaklananhava yolutıkanıklığı fatalsonuç verebilmektedir) pruritus, hiperhidrozis (terleme)	Eksfolyatif dermatit, ürtiker,onikoliz	Fotosensiti vite reaksiyonu	Toksik epidermal nekroliz, Stevens- Johnson sendromu, eritema multiforme, pemfigus, psoriasisin şiddetlenmesi, pemfigoid ya da likenoid ekzantem veya enantem, alopesi
Kas-iskelet sistemi vebağ dokuhastalıkları	Kas spazmları (kas krampları), miyalji	Artralji
Metabolizm a ve beslenme hastalıkları	Kan potasyum düzeyinde artış	Anoreksi, iştah azalması			Kan sodyum düzeyinde düşüş
Vasküler hastalıklar	Hipotansiyon, ortostatik kanbasıncı düşüşü(ortostatikregülasyonbozukluğu), senkop	Cilt kızarması	Vasküler stenoz, hipoperfüzyon (perfuzyon bozukluklarının alevlenmesi), vaskülit		Raynaud fenomeni
Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki hastalıklar	Göğüs ağrısı, bitkinlik (yorgunluk)	Pireksi (ateş)	Asteni (zayıflık)

immün sistem hastalıkları					Anafilaktik ya da anafilaktoidreaksiyonlar(CE inhibisyonunda insect venomakarşı ciddianafilaktik veanafilaktoidreaksiyonlarartmaktadır),antinükleerantikor artışı
Hepatobiliy er hastalıklar		Karaciğer enzimi ve /veyakonjugebilirubin artışı	Kolestatik sanlık, Hepatoselüler zarar		Akut karaciğer yetersizliği,kolestatik veyahepatosellülerhasar (çok nadirfatal sonuçlanabilir)
Üreme sistemi vememehastalıkları		Geçici erektil impotans, libidoazalması			Jinokomasti
Psikiyatrik hastalıklar		Depresif duygu durum anksiyete, sinirlilik, somnolans dahil olmak üzere uyku bozuklukları (sresemlik uykuhali)	Konfuzyonel durum		Dikkat bozukluklan

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler: Doz aşımı, aşırı periferal vazodilatasyon (belirgin hipotansiyon, şok İle), bradikardi, elektrolit bozuklukları ve böbrek yetmezliğine yol açabilir.
Tedavi: Örneğin, mide lavajı, adsorbanlann uygulanması, sodyum sülfat ile (mümkünse ilk 30 dakika içinde) primer detoksifikasyon: Hipotansiyon durumunda, sıvı ve tuz açığınınkapatılmasına ek olarak aı-adreneıjik agonistler (örn. norepinefrin, dopamin) ve sadece bazınadir araştırma laboratuvarında mevcut olan anjiyotensin II (anjiyotensinamid) uygulamaları,dikkate alınmalıdır.
Ramipril ya da ramiprilatın eliminasyonunu hızlandırmada, zorlu diürezin, idrar pH'ındaki değişimin ya da diyalizin etkisi ile ilgili hiçbir deneyim mevcut değildir. Ancak eğer, diyalizya da hemofiltrasyonun uygulanması düşünülüyorsa bölüm 4.3'e bakınız.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ATC kodu: C09AA05
Etki mekanizması
Prodrug ramiprilin aktif metaboliti olan ramiprilat, dipeptidilkarboksipepdidaz I enzimini (eşanlamları: anjiyotensin-dönüştürücü enzim; kinaz II) inhibe etmektedir. Bu enzim plazmave dokuda anjiyotensin I'in aktif vazokonstriktör madde anjiyotensin IEye dönüşmesini veayrıca aktif vazodilatatör bradikininin yıkımım katalize etmektedir. Azalmış anjiyotensin IIoluşumu ve bradikinin yıkımının inhibisyonu vazodilatasyona yol açmaktadır.
Anjiyotensin II aynı zamanda aldosteron salimini da stimüle ettiğinden, ramiprilat, aldosteron sekresyonunda bir azalmaya neden olmaktadır. Bradikinin aktivitesindeki bu artış, hayvandeneylerinde gözlenen kalbi koruyucu ve endotelyumu koruyucu etkilere büyük olasılıklakatkıda bulunmaktadır. Bunun ayrıca belirli bazı istenmeyen etkilerden (örn. gıcık öksürüğü)ne ölçüde sorumlu olduğu henüz saptanmamıştır.
ACE inhibitörleri düşük renin hipertansiyonu olan hastalarda bile etkilidir. ACE inhibitörü monoterapisine ortalama yanıtın siyah (Afro-Karayip) hipertansif hastalarda (çoğunlukladüşük renin hipertansif popülasyon) siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşük olduğusaptanmıştır.
Ramipril uygulaması periferik arter direncinde belirgin bir azalmaya neden olmaktadır. Genel olarak, renal plazma akışında ve glomerüler filtrasyon hızında önemli hiçbir değişiklik yoktur.
Hipertansiyonu olan hastalara ramipril uygulaması, kalp atım hızında telafi edici bir artış olmaksızın sırtüstü ve ayakta kan basıncında bir azalmaya yol açmaktadır.
Hastaların çoğunda tek dozun antihipertansif etki başlangıcı oral uygulamadan 1 -2 saat sonra belirgin olarak görülmektedir. Tek dozun pik etkisine çoğunlukla oral uygulamadan 3-6 saatsonra ulaşılmaktadır. Tek dozun antihipertansif etkisi çoğunlukla 24 saat sürmektedir.
Ramipril ile devam eden tedavinin maksimum antihipertansif etkisi genellikle 3 İla 4 hafta sonra belirgin olarak görülmektedir. İki yıl devam eden uzun süreli tedavide antihipertansifetkinin korunduğu gösterilmiştir.
Ramiprilin aniden kesilmesi kan basıncında hızlı ve aşın bir rebound artışa yol açmamaktadır.
AIRE (Akut infarktüste Ramipril Etkinliği) Araştırması, kalp yetmezliği klinik olarak kanıtlanmış, akut miyokard infarktüsü sonrası 3-10 gün içinde ramipril ile tedaviye başlananhastalarda, mortalite riskinin plaseboya göre % 27 oranında azaldığını göstermiştir. Yapılananalizler ile tahmin edilen riskler olan ani ölüm oranında % 30, ağır/dirençli kalp yetmezliğigelişme oranında ise

%

23 gerileme olduğu saptanmıştır. Miyokard infarktüsü sonrası kalpyetmezliği nedeni ile hastanede yatma ise % 26 oranında azalmıştır.
Ramipril, non-diyabetik ya da diyabetik belirgin nefropatili hastalarda böbrek yetmezliğinin ilerleme ve son-dönem böbrek yetmezliği gelişme hızını dolayısıyla da diyalize ya da böbrektransplantasyonuna duyulan ihtiyacı azaltır. Ramipril, non-diyabetik ya da başlangıçevresindeki diyabetik nefropati hastalarında albümin atılım hızım azaltır.
Vasküler hastalıklara (örn. manifest koroner kalp hastalığı, inme öyküsü, periferik vasküler hastalık öyküsü) ya da en az bir başka kardiyovasküler risk faktörünün (mikroalbüminüri,hipertansiyon, yükselmiş total kolesterol düzeyleri, düşük yüksek dansiteli lipoproteinkolesterol düzeyleri, sigara içme) eşlik ettiği diabetes mellitusa bağlanabilen kardiyovaskülerrisk faktörlerinde bir artış bulunan 55 yaş veya üzerindeki hastalarda gerçekleştirilen beş yılsüreli plasebo kontrollü bir araştırma olan Kalp Sonuçlan Önleme DeğerlendirmeAraştırmasında [Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (HOPE)], ramipril standarttedaviye ek olarak 4.645 hastaya koruyucu bir bazda uygulanmıştır. Bu araştırma, ramiprilinmiyokard infarktüsü, inme ya da kardiyovasküler ölüm insidansını son derece anlamlı birtarzda azalttığını göstermiştir. Bunun yanı sıra, ramipril gerek toplam mortaliteyi gerekrevaskülarizasyon gereksinimini azaltmakta ve konjestif kalp yetersizliği başlangıcını veilerlemesini geciktirmektedir. Toplam popülasyonda ve diyabetik hastalarda, ramiprilnefropati gelişme riskini azaltmaktadır. Ramipril aynca mikroalbüminürinin ortaya çıkmasınıda anlamlı ölçüde azaltmaktadır. Bu etkiler hem hipertansif hem normotansif hastalardagözlenmiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Ramipril, oral uygulamayı takiben hızla emilmektedir. Atılım yollanndan yalnızca biri olan idrarda radyoaktivitenin ölçülmesi ile ramipriPin emiliminin en az %56 olduğu gösterilmiştir.Ramipril'in yemek ile aynı zamanda alınmasının emilimi üzerine etkili olmadığıbelirlenmiştir.

Dağılım:

Ön ilaç ramipril hepatik ilk geçiş sonrasında büyük oranda metabolize edilir, bu metabolizma ramipril'in tek aktif metaboliti olan ramiprilat'ın oluşumu için gereklidir (temelde karaciğerdemeydana gelen hidroliz). Ramiprilat'ın bu aktivasyonunun yanı sıra, ramipril glukronizeedilerek ramipril diketopiperazin'e (ester) dönüştürülmektedir. Ramiprilat da glukronizeedilerek ramiprilat diketopiperazin'e (asid) dönüştürülmektedir.
Ön ilacın bu aktivasyon/metabolizasyonu sonucunda, oral olarak uygulanan ramipririn biyoyararlammı yaklaşık olarak %20'dir.
Ramipril ve ramiprilatın proteine bağlanma oranı sırasıyla, yaklaşık %73 ve %56'dır.
İntravenöz uygulamadan sonra, ramipril in sistemik dağılım hacmi yaklaşık 90 litre ve ramiprilat'ın rölatif sistemik dağılım hacmi yaklaşık 500 litredir.

Bivotransformasvon:

2.5 ve 5 mg ramipririn oral yoldan uygulanmasından sonra, ramiprilat'ın biyoyararlammı, aynı dozlarda intravenöz uygulamalarından sonraki yararlanımına kıyasla yaklaşık %45”tir.
Ramiprilat'ın plazma konsantrasyonunun azalması polifazik bir şekilde olmaktadır. Başlangıç dağılım ve atılım fazının yanlanma ömrü yaklaşık olarak 1 saattir. Bunu, bir ara faz(yanlanma ömrü yaklaşık olarak 15 saat) ve plazma ramiprilat konsantrasyonlannın çokdüşük ve yanlanma ömrünün yaklaşık olarak 4-5 gün olduğu bir terminal faz izlemektedir. Buterminal faz, ramiprilat'ın ACE' ye yakın fakat doyurulabilen bağlanmasının yavaşçözülmesine bağlıdır.
Bu uzun terminal faza karşın, 2.5 mg ya da daha yüksek dozlardaki ramipririn günde tek doz halinde uygulanması ile ramiprilatın sabit durum plazma konsantrasyonlan yaklaşık 4 günsonra elde edilebilmektedir.
Ramipril oral uygulamadan 1 saat sonra pik plazma konsantrasyonuna erişmektedir. Ramipril'in eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 1 saattir. Ramiprilat'ın pik plazmakonsantrasyonlanna, ramipririn oral yoldan uygulanmasından 2-4 saat sonra erişilir.
Dozaj ile ilişkili olan "etkin" yanlanma ömrü, çoğul doz durumlannda 13 ila 17 saattir.

Eliminasyon:

Radyoaktif olarak işaretlenen 10 mg ramipril'in oral yoldan uygulanmasını takiben toplam radyoaktivitenin yaklaşık %40'ı feçes ile %60'ı ise idrar ile atılmaktadır. Ramiprilinintravenöz yoldan uygulanmasından sonra dozlann yaklaşık olarak %50-60'ı ise açıkça non-renal yollar ile atılmaktadır. Ramiprilat'ın intravenöz yoldan uygulanmasını takiben bumaddelerin ve metabolitlerinin yaklaşık %70'i idrarda saptanmaktadır ki, bu da ramiprilat'ın%30 oranında non-renal yollardan atıldığım göstermektedir. Safra kesesi drenajı yapılanhastalara 5 mg ramipril oral yoldan uygulandıktan sonra, ilk 24 saat boyunca, ramipril vemetabolitlerinin idrar ve safra ile aynı miktarda atıldığı görülmüştür. İdrar ve safradabelirlenen metabolitlerin yaklaşık %80-90'ı ramiprilat ya da ramiprilat metaboliti olaraktanımlanmıştır. Ramipril glukuronid ve ramipril diketopiperazin toplam miktarın %10-20'sinitemsil ederken, metabolize edilmemiş ramipril yaklaşık

%2

kadarını temsil etmektedir.
Süt veren hayvanlar üzerindeki çalışmalar, ramipririn süte geçtiğini göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik hastalar:

65-76 yaşlan arasındaki sağlıklı deneklerde, ramipril ve ramiprilat'ın kinetiği genç deneklerdekine benzerdir.

Böbrek yetersizliği olan hastalar:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ramiprilat'ın böbrek yoluyla atılımı azalmaktadır ve böbrek ramiprilat klirensi orantısal olarak kreatinin klirensi ile ilişkilidir. Bunun sonucundaramiprilafın plazma konsantrasyonları artmakta ve normal böbrek fonksiyonuna sahipbireylere kıyasla daha yavaş azalmaktadır.

Karaciğer yetersizliği olan hastalar:

Yüksek doz (lOmg) ramipril uygulandığı zaman karaciğer fonksiyon bozukluğu ramipril'in ramiprilat'a aktivasyonunu geciktirmektedir ve bunun sonucunda ramipril plazma düzeyleriyükselmekte ve ramiprilatın atılımı yavaşlamaktadır.

Konjestif kalp yetersizliği olan hastalar:

Sağlıklı bireylerde ve hipertansif hastalarda olduğu gibi konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda da 2 hafta boyunca günde bir kez 5 mg ramipril'in oral yoldan uygulanmasındansonra, ramipril ve ramiprilat ile ilişkili birikimlere rastlanmamaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite
Fareler ve sıçanlarda 10.000 mg/kg vücut ağırlığını ve beagle köpeklerinde 1000 mg/kg vücut ağırlığını aşan dozlarda, LD_S0 ile ramipril'in oral uygulamalarında akut toksisitegörülmemiştir.
Kronik toksisite
Kronik uygulamaları kapsayan çalışmalar sıçanlar, köpekler ve maymunlar üzerinde yürütülmüştür. Sıçanlarda, 40 mg/kg/vücut ağırlığı olarak verilen günlük dozlar plazmaelektrolitlerinde kaymalara ve anemiye yol açmaktadır. Günde 3.2 mg/kg/vücut ağırlığı ya dadaha yüksek doz uygulamalarında, renal morfolojide (distal, tübüler atrofi) değişiliklerolduğuna ilişkin kanıtlar bulunmaktadır. Ancak, bu etkiler farmakodinamik terimlerleaçıklanabilir ve bu maddenin dahil olduğu sınıfın özelliğidir.
2 mg/kg/vücut ağırlığı dozunda uygulamalar sıçanlar tarafından herhangi bir toksik etki görülmeksizin tolere edilmiştir. Tübüler atrofıye sıçanlarda rastlanmış, ancak köpekler vemaymunlarda ortaya çıkmamıştır.
Ramipril'in farmakodinamik etkinliğinin bir dışavurumu olarak (azalmış anjotensin II oluşumuna bir reaksiyon olarak artmış renin oluşumu belirtisi), Özellikle 250 mg/kg vücutağırlığı ya da üstündeki günlük dozlarda, köpekler ve maymunlarda belirgin derecedejukstaglomerüler aparat büyümesi görülmüştür. Plazma elektrolit kaymaları ve kan tablosudeğişikliklerine ait belirtiler de köpek ve maymunlarda ortaya çıkmıştır.
Köpekler ve maymunlar herhangi bir zararlı etki ortaya çıkmadan sırasıyla 2.5 mg/kg vücut ağırlığı ve 8 mg/kg vücut ağırlığı günlük dozlarında uygulamaları tolere etmişlerdir.
Üreme toksikolojisi
Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojenik özellik ortaya çıkarmamıştır.
Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.
Fetal ve laktasyon dönemindeki dişi sıçanlara 50 mg/kg/vücut ağırlığı ya da üzerindeki günlük dozlarda uygulanan ramipril, bebekte geri dönüşümsüz böbrek haşan oluşturmuştur.
ACE inhibitörleri gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde olan kadınlara uygulandığında, fetus ve yeni doğan bebekte zararlı etkiler bindirilmiştir. Bu etkiler arasında, - bazenoligohidramnioz (muhtemelen bozuk fetal böbrek fonksiyonlanmn bir dışavurumu olarak) ilebirlikte- kraniofasyal deformiteler, pulmoner hipoplaziler, fetal ekstremite kontraktürleri,hipotansiyon, anüri, geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz böbrek yetersizliği ve ölümsayılabilir. İnsanlarda, prematürite, intrauterin büyüme gecikmesi ve persistan ductus Botallibildirilmiştir; ancak bu fenomenlerin ACE inhibitörlerine maruz kalmanın bir sonucu olarakortaya çıkıp çıkmadığı kesin değildir.
İmmünotoksikoloj i
Toksikoloji çalışmalarında, ramipril'in herhangi bir immünolojik etki gösterdiğine ilişkin bir belirti ortaya çıkmamıştır.
Mutajenite
Çeşitli test sistemleri kullanılarak yapılan yoğun mutajenite araştırmalarda ramipril'in mutajenik ya da genotoksik özellikler taşıdığına ilişkin herhangi bir belirti ortaya çıkmamıştır.
Karsinojenite
Sıçanlar ve farelerde yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tümorojenik etkiye ilişkin herhangi bir belirti ortaya çıkmamıştır.
Sıçanlarda görülen oksifilik hücreli renal tübüller ve oksifilik hücreli hiperplazik tübüller, neoplastik ya da preneoplastik yanıt olmaktan çok, fonksiyonel remorfolojik değişikliliklereverilen bir yanıt olarak değerlendirilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksi propil metil selüloz (3cps)
Mikrokristalin selüloz Pregelatinize nişastaSodyum stearil fumarat

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Al/Al blister ambalajlar içerisinde 28 tablet.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik" lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ALİ RAİF İLAÇ SANAYİ A.Ş.
Eski Büyükdere Caddesi Dilaver Sokak No:4
34418 Oto Sanayi - 4. Levent/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

221/61

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.11.2009 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18