İnhafix 25/50 mcg İnhalasyon İçin Ölçülü Dozlu Aerosol Kısa Ürün Bilgisi

Solunum Sistemi » Solunum Sisteminde Tıkanma - Astım İlaçları » Adrenerjikler (İnhalan) » Adrenerjikli Kombinasyonlar » Salmeterol Kombinasyonları

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
İNHAFtX 25/50 mcg inhalasyon için ölçülü dozlu aerosol
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Salmeterol ksinafoat* 36,25 mcg
FJutikazon propiyonat 50,00 mcg
® *: 25 mcg Salmetero! 'e eşdeğer
Yardımcı maddeler;
Dehidrat alkol 3,693 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakımz.
3. FARMASÖTİK FORM
İnhalasyon için Ölçülü dozlu aerosol
Alüminyum inhaler kabı içinde basınçlı propellant gaz ile doldurulmuş süspansiyon.
Alüminyum konteynere bir dozajlama valf eklidir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER ^ 4.1. Terapötik endikasyonlar
Astım semptomlannm düzeltilmesi ve kontrol altına alıtmıası amacıyla kullanılır. Astım hastalığmm basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir. Orta ve ağır KOAH olgularında semptomları ve atak sıklığını azaltır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve suresi:
Hastalara semptomların görülmediği zamanlar da dahil olmak üzere, İNHAFİX'in optimum yarar sağlamak üzere günlük olarak kullanılması gerektiği yönünde bilgi verilmelidir.
Hastalar düzenli olarak bir doktor tarafmdan değerlendirilmeli, aldıkları tNHAFİX dozunun optimum düzeyde kalması sağlanmalı ve doz sadece doktor önerisi ile değiştirilmelidir. Doz,
1
belirtileri etkili olarak kontrol eden en düşük doza ayarlanmalıdır. Günde iki kez uygulanan en düşük kombinasyon dozajıyla semptomlann kontrolü sağlandığmda, bir sonraki adımda inhale kortikosteroidin tek başına kullanımı test edilmelidir.
Alternatif olarak, uzun süre etkili beta-2 agonistlerinin kullanılması gereken hastalar, reçete eden bekimin görüşUne göre hastalık kontrolünü sağlamakta yeterli olacağı düşünülüyorsa, günde bir kez İNHAFlX alacak şekilde de titre edilebilirler Hastada gece görülen semptom öyküsü varsa ve gönde bir kez dozlam uygulanıyorsa, doz geceleri verilmeli; hastada genellikle gündüz görülen semptom öyküsü varsa, doz sabahlan verilmelidir.
Hastalara hastalıklarının şiddetine göre uygun flutikazon propiyonat dozu içeren İNHAFİX verilmelidir.
Not: İNHAFİX 25 mikrogram/ 50 mikrogram dozu şiddetli astımı olan erişkinlerde ve çocuklarda kullanıma uygun değildir. Reçete eden hekim, astımlı hastalarda flutikazon propiyonatın mikrogram cinsinden günlük dozun yaklaşık yansı kadar dozda diğer inhale steroidler kadar etkin olduğunun bilincinde olmalıdırlar, örneğin, 100 mcg flutikazon propiyonat yaklaşık 200 mcg beklometazon dipropiyonata (CFC İçeren) veya budesonide eşdeğerdir.
Bireysel olarak bir hastada Önerilen rejimin dışında dozajların gerekmesi durumunda, uygun beta-agonisti ve/veya kortikosteroid dozları reçete edilmelidir.
Erişkinler ve 12 yaş ve üstündeki adolesanlar;
Günde iki kez iki inhalasyon halinde 25 mikrogram salmeterol ve 50 mikrogram flutikazon propiyonat.
Veya günde iki kez iki inhalasyon halinde 25 mikrogram salmeterol ve 125 mikrogram flutikazon propiyonat
Veya günde iki kez iki inhalasyon halinde 25 mikrogram salmeterol ve 250 mikrogram flutikazon propiyonat
Astımın hızlı şekilde kontrol edilmesi gereken orta dereceli inatçı astımı olan erişkin veya adolesan hastalarda (hastanın günlük semptomlarına, günlük kurtarma ilacı kullanımına ve orta ila şiddetli hava yolu sınırlamasına göre tanımlanır), kısa süreli bir İNHAFtX denemesi başlangıç tedavisi olarak kabul edilebilir. Bu durumlarda, önerilen başlangıç dozu günde iki kez iki inhalasyon olarak 25 mikrogram salmeterol ve 50 mikrogram flutikazon propiyonattır. Astım kontrolü sağlandığında, tedavi tekrar gözden geçirilmeli ve hastaların tek başına inhale koltikosteroid alacak şekilde dozlarının azaltılması düşünülmelidir. Tedavide doz azaltılırken hastalann düzenli olarak incelenmesi önemlidir.
Bir veya iki hastalık şiddeti kriteri eksik olduğunda, başlangıç tedavisi olarak tek başına inhale flutikazon propiyonat kullanımına kıyasla net bir yarar gösterilmemiştir. Genel olarak inhale kortikosteroidler hastaların büyük çoğunluğunda birinci basamak tedavi olmaya devam etmektedir. İNHAFİX'in hafif astımın ilk tedavisinde kullanımı amaçlanmamaktadır. INHAFİX 25 mikrogram /50 mikrogram dozları, şiddetli astımı olan çocuklarda ve erişkinlerde kullanıma uygun değildir; şiddetli astım hastalarında herhangi bir sabit kombinasyonun kullanılmasından önce uygun inhale kortikosteroid dozunun gösterilmesi önemlidir.
Hastalara inhalasyon için spreyi nasıl kullanacaklan ve bakım mı nasıl yapacakları konusunda bilgi verilmeli ve inhale ilacın akciğerlere optimum dağıtımını sağlamak üzere kullanım teknikleri kontrol edilmelidir. Hasta inhalasyon için spreyi kullanmada sıkıntı yaşarsa, bir hazne (spacer cihazı) kullanabilir. Spacer cİhazlannın değiştirilmesi akciğerlere giden doz miktarında değişiklik meydana getirebileceğinden, hastalar aynı tip spacer cihazını kullanmaya devam etmelidirler.
Bir spacer cihazı kullanılmaya başlandığında veya cihaz değiştirildiğinde daima tekrar en düşük doz titrasyonu gerçekleşt irilmelidir.
12 yaşın altındaki çocuklar aerosol püskürtmeyi, nefes alma ile senkronize hale getirme konusunda güçlükler yaşayabilir. Püskürtmeyi, nefes alma ile koordine etme konusunda güçlükler yaşayan veya yaşama ihtimali olan hastalarda İNHAFİX inhalasyon için sprey ile birlikte hazne (spacer cihazı) kullanımı tavsiye edilir.

Uygulama şekli;

İNHAFİX, sadece inhalasyon yolu ile uygulanır.
İnhalasyon spreyinin doğru kullanımı doktor veya eczacı tarafından hastaya gösterilmelidir. İnhalasyon sırasında hastalar tercihen oturmalı veya ayakta durmalıdır. İnhalasyon spreyi dik konumda kullanım için tasarlanmıştır.
inhaiasyon cihazı kullanma talimatı için bakınız ekli talimat.
Özel poptilasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği;

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanmasına gerek yoktur.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda İNHAFİX kullanımına ilişkin bilgi yoktur.
Pediyatrik populasyon;
4-12 yaş arası çocuklarda:
Günde iki kez iki inhalasyon halinde 25 mikrogram salmetcrol ve 50 mikrogram flutikazon propiyonat.
Çocuklarda İNHAFİX inhalasyon için sprey İle verilen maksimum onaylı flutikazon propiyonat dozu, günde iki kez 100 mcg'dir.
4 yaşından küçük çocuklarda İNHAFİX inhalasyon için sprey kullanımına ilişkin veri yoktur. Geriyatrik popûlasyon:
Yaşlı hastalarda dozun ayarlanmasma gerek yoktur

43,

Kontrendikasyonlar
INHAFİX, etkin madde veya yardımcı maddelerden birine karşı aşırı duyariilığı olan hastalarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri
- Uzun etkili bela agonist preparatlanna bağh olarak nadiren, ciddi ve bazen Ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.
- İNHAFİX, astım hastalığmın başlangıç tedavisi için önerilmez.
- Uzun etkili beta agonistler astım semptom kontrolünü sağlayan en kısa süre boyunca kullanılmalı ve astım kontrolüne ulaşıldığında eğer mümkünse kullanımları durdurulmalıdır. Sonrasında hastaların kontrol edici bir tedaviyle idamesi sağlanmalıdır.
- İnhale kortikosteroide ek olarak uzun etkili beta agonist kullanan pediatrik ve adölesan hastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altına almak için, hem inhale kortikosteroid hem de uzun etkili beta agonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.
- Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.
- Astım tedavisinde normalde kademeli bir program izlenmeli ve hasta yanıtı klinik olarak ve akciğer fonksiyon testleriyle izlenmelidir.
- İNHAFLK hızlı ve kısa etkili bir bronkodilatörün gerektiği akut astım semptomlarının tedavisinde kullanılmamalıdır. Hastalara her zaman bir akut astım atağı durumunda semptomların hafifletilmesinde kullanılmak üzere ilaçlarını yanlarmda bulundurmaları söylenmelidir.
- Hastalarda bir alevlenme sırasında veya anlamlı şekilde kötüleşen veya akut şekilde şiddetlenen astun hastalıkları varsa İNHAFİX tedavisi başlatılmamalıdır.
- İNHAFİX ile tedavi sırasında ciddi astım kaynaklı yan etkiler ve alevl«ımeler meydana gelebilir. İNHAFİX tedavisine başlandıktan sonra astım semptomlan kontrol edilmezse veya kötüleşirse hastalara tedaviye devam etmeleri, ancak doktorlarma danışmaları gerektiği söylenmelidir.
- Astım semptomlarmın hafifletilmesi için kısa etkili bronkodilatörlerin artan kullanımı astım kontrolünün kötüleştiğini göstermektedir ve hasta, bir hekim tarafından incelenmelidir,
- Astım kontrolündeki ani ve progresif bir kötüleşme potansiyel anlamda yaşamı tehdit edicidir ve hastalar acil tıbbi yardım almalıdır. Kortikosteroid tedavisi dozunun artırıbnası düşünülmelidir. Hasta ayrıca mevcut İNHAFİX dozunun yeterli astım kontrolü sağlayamadığı durumlarda tıbbi açıdan incelenmelidir. Ek kortikosteroid tedavilerinin kullanımı düşünülmelidir.
- Astım semptomları kontrol edildiğinde İNHAFİX dozunun kademeli şekilde azaltılması düşünülmelidir. Tedavi dozu azaltılırken hastalann düzenli şekilde incelenmesi önemlidir. İNHAFİX'in en düşük etkin dozu kullanılmalıdır. INHAFİX ile tedavi aniden kesilmemelidir.
- Tüm inhale ilaç içeren kortikosteroidlerde olduğu gibi İNHAFİX, pulmoner tüberkülozlu hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.
- Seyrek olarak İNHAFİX yüksek terapötik dozlarda kardiyak aritmi (örn, supraventriküler taşikardi, ekstrasistol ve atrial fibrillasyon) ve serum potasyumda hafif geçici bir düşmeye neden olabilir. Bu nedenle İNHAFİX şiddetli kardiyovasküler bozukluk, kalp ritim anomalileri, diabetes mellİtus, tİrotoksikoz, düzeltilmemiş hipokalemi veya düşük serum potasyum düzeylerine eğilimli olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.
- Seyrek olarak kan glukoz düzeylerinde artışlar bildirilmiş olup, diabetes mellitus öyküsü olan hastalara bu ilaç reçete edilirken bu dikkate alınmalıdır.
- Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, dozlamdan sonra hırıltıda hızlı bir artışla paradoksikal bronkospazm meydana gelebilir. İNHAFİX derhal kesilmeli, hasta değerlendirilmeli ve gerektiğinde alternatif tedaviye başlanmalıdır.
- Özellikle adrenal fonksiyonun önceki sistem i k steroid tedavisi nedeniyle bozulduğunun düşünülmesi için herhangi bir gerekçe mevcutsa, hastalar İNHAFİX tedavisine geçirilirken dikkatli olunmalıdır.
- Özellikle uzun süreli periyotlarda önerilenden yüksek dozlarda olmak üzere tüm inhale kortikosteroid ilaçlarla sistemik etkiler meydana gelebilir. Bu etkiler oral kortikosteroidlere kıyasla çok daha seyrek meydana gelmektedir. Olası sistemik etkiler Cushing sendromu, Cushingoid özellikleri, adrenal süpresyonu, çocuklar ve adolesanlarda gelişim geriliği, azalan kemik mineral yoğunluğu, katarakt ve glokomu içermektedir. Bu nedenle hastaların düzenli şekilde incelenmesi ve inhale kortikosteroid dozunun astımın etkinlik kontrolünün sürdürüldüğü en düşük doza indirilmesi önemlidir.

- Salmeterol ve flutikazon propiyonatm sistemik emilİmi büyük ölçüde akciğerierde gerçekleşmektedir. Bir ölçülü doz inhaler ile bir spacer cihazınm kullanımı akciğeriere ilaç şahmını arttırabildiğinden, bunun sistemik yan etki riskinde bir artışa neden olma potansiyeli olduğu göz önünde bulundurulmalıdır.
“ İnhale flutikazon propiyonat tedavisinin yararları oral steroid ihtiyacını minimize edecektir, ancak oral steroid!erden bu ilaçla tedaviye geçirilen hastalarda uzun bir süre adrenal rezervde azalma riski devam edebilir. Daha önce yüksek doz acil kortikosteroid tedavisine ihtiyaç duyan hastalar da riskli olabilir. Strese neden olması muhtemel acil ve elektif durumlarda daima rezidüel yetmezlik olasıhğı göz önünde bulundurulmalı ve uygun kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir. Adrenal yetmezlik boyutu, elektif prosedürlerden önce uzman Önerisi gerektirebilir, Ritonavir plazmadaki flutikazon propiyonat konsantrasyonunu ciddi şekilde artırabilir. Bu nedenle, hasta İçin potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkileri riskinden daha yüksek olmadığı sürece eşzamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır. Ayrıca flutikazon propiyonat ile diğer potent CYP3A inhibitörieri birlikte kullanıldığında sistemik yan etki riski artmaktadır.
- Plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu alan Kronik Obstrüktif Pulmoner Hastalık (COPD) bulunan hastalarda 3 yıllık bir çalışmada alt solunum yolu enfeksiyonları (özellikle pnömoni ve bronşit) daha sık bildirilmiştir. Üç yıllık COPD çalışmasında yaşlı hastalar, daha düşük vücut kitle endeksi olan (< 25 kg/m^) hastalar ve çok
şiddetli hastalığı (FEVİ beklenenin <%30'u) bulunan hastalarda, tedaviden bağımsız şekilde pnömoni gelişme riski en yüksek düzeydedir. Bu enfeksiyonlann klinik özellikleri ve alevlenme sıklıkla aynı anda meydana geldiğinden, hekimler COPD hastalarında pnömoni ve diğer alt solunum yolu enfeksiyonlarının olası gelişimi konusunda dikkatli olmalıdır. Şiddetli COPD bulunan hastada pnömoni gelişirse, İNHAFİX ile tedavi yeniden değerlendirilmelidir.
- Büyük ölçekli bir klinik çalışmada (Salmeterol Çok Merkezli Astım Araştırma Çalışması-SMART) veriler Afro-Amerikalı hastalarda, plaseboya kıyasla salmeterol kullanımı sırasında solunum ile ilişkili ciddi olay veya ölüm riskinin daha yüksek olduğunu düşündürmüştür. Bu artışın farmakogenetiğe veya diğer faktörlere bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle
^ siyah Afrikalı veya Afro-Karayip kökenli hastalara, İNHAFİX tedavisi sırasmda astım
semptomları kontrol edilmezse veya kötüleşirse tedaviye devam etmeleri gerektiği, ancak doktorlarına danışmaları gerektiği söylenmelidir.
- Eşzamanlı sistemik ketokonazol kullanımı, salmeterol maruziyetini anlamlı şekilde artırmaktadır. Bu sistemik etki insidansında (Öm, QTc aralığında uzama ve palpitasyonlar) bir artışa neden olabilir. Dolayısıyla, salmeterol tedavisinin yararları potansiyel anlamda artan sistemik yan etki riskinden daha fazla olmadığı sürece ketokonazol veya diğer potent CYP3A4 inhibitörieri ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır.

Pedivatrik popülasyon

- İnhale kortikosteroidlerin yüksek dozlarıyla hastalarda uzun süreli tedavi adrenal süpresyon ve akut adrenal krize neden olabilir. Yüksek flutikazon dozu (tipik olarak >1000 mcg/gün) kullanan çocuklar ve <16 yaşındaki adolesanlarda özellikle riskli olabilir. Çok seyrek vakalarda aynca 500
* ila <1000 mcg arasındaki flutikazon propiyonat dozlarıyla adrenal süpresyon ve akut adrenal kriz
tanımlanmıştır. Akut adrenal krizi tetikleme potansiyeli olan durumlar travma, cerrahi, enfeksiyon veya dozdaki herhangi bir hızlı azalmayı içermektedir. Görülen semptomlar tipik olarak belirsizdir ve anoreksi, karın ağnsı, kilo kaybı, yorgunluk, baş ağrısı, bulantı, kusma, hipotansiyon, azalan bilinç düzeyi, hipoglisemi ve nöbetleri içerebilir. Stres veya elektif cerrahi periyotlarında ek sistemik kortikosteroid kullanımı düşünülmelidir.
Bu tıbbi ürün az miktarda -her dozda 100 mg'dan daha az- alkol içerir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Selektif ve selektif olmayan beta blokerler, kullanımları için güçlü gerekçeler olmadığı sûrece astım hastalarında kullanılmamalıdır.
Diğer beta adreneıjik içeren ilaçların eşzamanlı kullanımı potansiyel aditif etkiye sahip olabilir. Flutikazon Propiyonat
Normal şartlar altında, bağırsak ve karaciğerde sitokrom P450 3A4 enziminin aracılık ettiği yoğun ilk geçiş metabolizması ve yüksek sistemik klirens nedeniyle inhale dozlamdan sonra flutikazon propiyonatm düşük plazma konsantrasyonları elde edilmektedir. Bu nedenle flutikazon propiyonat aracılı klinik açıdan anlamh ilaç etkileşimleri muhtemel değildir.
Sağlıklı deneklerde intranazal flutikazon propiyonat ile yapılan bir etkileşim çalışmasında, günde iki kez ritonavir (oldukça potent bir sitokrom P450 3A4 inibitörü) 100 mg dozu flutikazon propiyonat plazma konsantrasyonlannı yüzlerce kat artırmış ve serum kortizol konsantrasyonlarının belirgin şekilde azalmasına neden olmuştur- Bu etkileşime ilişkin bilgiler inhale flutikazon propiyonat için mevcut değildir, ancak flutikazon propiyonat plazma düzeyinde belirgin bir artış beklenmektedir. Cushing sendromu ve adrenal süpresyon vakaları bildirilmiştir. Yararları, artan sistemik kortikosteroid yan etkiler riskinden daha yüksek olmadığı sürece bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.
Sağlıklı gönüllülerde yapılan küçük ölçekli bir çalışmada daha düşük potense sahip bir CYP3A inhibitörü olan ketokonazol, tek inhalasyondan sonra flutikazon propiyonat maruziyetini %150 artırmıştır. Bu etki tek başına flutikazon propiyonata kıyasla plazma kortizol düzeyinde daha fazla düşüşe neden olmuştur. itrakonazol gibi diğer potent CYP3A inhibitörleri ile birlikte tedavinin de, sistemik flutikazon propiyonat maruziyetini ve sistemik yan etki riskini artırması beklenmektedir. Dikkatli olunması ve bu ilaçlarla uzun süreli tedaviden mümkünse kaçınılması önerilmektedir.
Salmeterol
Potent CYP3A4 inhibitörleri
15 sağlıklı denekte 7 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde iki kez 50 mcg) ve ketokonazol (oral yolla günde bir kez 400 mg) uygulanımı, plazma salmeterol maruziyetinde anlamh bir artışa neden olmuştur (Onak, 1.4 kat ve EAA 15 kat). Bu etki tek başına salmeterol ve ketokonazol tedavisine kıyasla salmeterol tedavisinin diğer sistemik yan etki insidansında (öm, QTc aralığında uzama ve palpitasyonlar) bir artışa neden olabilir.
Kan basıncı, kalp hızı, kan glukoz ve kan potasyum düzeylerinde klinik açıdan anlamlı etkiler görillmemiştir. Ketokonazol ile birlikte uygulanımı, salmeterol eliminasyon yan ömrünü veya tekrarlı dozlamla salmeterol birikimini artırmamıştır,
Ketokonazol ile eşzamanlı kullanımından, tedavinin yararları salmeterolûn artan sistemik yan etkiler riskinden daha yüksek olmadığı sürece kaçınılmalıdır. Diğer potent CYP3A4 inhibitörleri ile benzer bir etkileşim riskinin olması muhtemeldir (öm, itrakonazol, telitromisin, ritonavir).
Orta düzeyde CYP 3A4 inhibitörleri
15 sağlıklı denekte 6 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde iki kez 50 mcg) ve eritromisin (ora! yolla günde bir kez 500 mg) uygulanımı, salmeterol maruziyetinde küçük ancak istatistiksel açıdan anlamlı olmayan bir artışa neden olmuştur (Cmaks 14 kat ve EAA 1.2 kat). Eritromisinin birlikte uygulanımı herhangi bir ciddi yan etki ile ilişkÜendirilmemiştir.

Özel popûlasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

inhale kortikosteroid ile uzun süreli tedavi gören çocukların boyunun düzenli şekilde izlenmesi önerilmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tek ilaç veya kombinasyon halindeki İlaçlarla hayvanlar üzerinde yapılan üreme toksisite çalışmaları, güçlü bir beta2-adrenoreseptör agonistinin ve glukokortikosteroidin aşın sistemik maruziyet seviyelerinde beklenen fötal etkilerini açığa çıkarmıştır.

Gebelik dönemi

İlaç kullanımı ancak anneye sağlaması beklenen yararı fetusa olan olası bir riskten fazla ise düşünülmelidir.
Bu sınıftaki ilaçlarla ilgili geniş klinik deneyim, etkilerinin terapötik dozlarla ilişkili olduğuna dair bir kanıt ortaya koymamıştır. Ne salmeterol ksinafoatın ne de flutikazon propiyonatın genetik toksisite potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir,

Laktasyon dönemi

Salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonatın gebelik ve emzirme döneminde kullanımı ile ilgili deneyimler yetersizdir. Emzirme döneminde tercihen kullanılmamalıdır.
Salmeterol süte geçer. Terapötik dozlarda inhale edilen salmeterol ve flutikazon propiyonatın plazma düzeyleri çok düşüktür ve buna bağlı olarak anne sütündeki konsantrasyonların düşük olması muhtemeldir. Bu, sütünde döşük ilaç konsantrasyonları ölçülen emziren hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarla desteklenmiştir.
Anne sütüyle beslenen yeni doğanlar/bebekler için mevcut risk göz ardı edilemez. Emzirmenin çocuk için ve tedavinin anne için faydası göz önünde bulundurularak emzirmeye veya İNHAFİX tedavisine son verilmelidir.
Üreme yeteneği/FertiIite Veri bulunmamaktadır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilere ilişkin bir çalışma yapılmamıştır.
4.8. İstenmeyen etkiLer
İNHAFİX salmeterol ve flutikazon propiyonat İçerdiğinden, bileşiklerden her biriyle iUşkilendirilen tipte ve şiddette yan etkiler beklenebilir. İki bileşiğin eşzamanlı uygulanmasını takiben ek yan etki insidansı söz konusu değildir.
Salmeterol/flutikazon propiyonat ile ilişkilendirilen yan etkiler aşağıda organ sistemi sınıfına ve frekansa göre liste halinde sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır
Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Çok yaygın, yaygın ve yaygın olmayan olaylar klinik çalışma verilerinden elde edilmiştir.
Plasebo insidansı dikkate alınmamıştır. Çok seyrek olaylar pazarlama sonrası spontan verilerden elde edilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygm: Ağız ve boğazda kandidiyazis, pnömoni, bronşit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Deride aşın duyarlılık reaksiyonları
Çok seyrek; Anjiyoödem (temelde ve orofaringeal ödem), solunum semptomlan (dispne ve/veya bronkospazm), anafilaktik şok dahil, anafilaktik reaksiyonlar

Endokrin hastalıkları

Çok seyrek: Cushing sendromu, Cushingoid özellikleri, adrenal süpresyonu, çocuklar ve adolesanlarda gelişim geriliği, azalan kemik mineral yoğunluğu.

Metabolizma ve beslenme hastalıklarıPsikiyatrik bastahklan

Çok seyrek: Anksiyete, uyku bozuklukları ve hiperaktivite ve iritabilite (temelde çocuklarda) depresif agresif boukluklar dahil davranış değişiklikleri

Sinir sistemi hastalıklarıGöz hastalıkları

^ Çok seyrek: Katarak, glokom

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Palpitasyon Yaygın olmayan: Taşikardi
Çok seyrek: Kardiyak aritmi (atrial fibrilasyon, supraventriküler taşikardi ve ekstrasistoller dahil)

Solunum, goğus bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Nazofarenj it
Yaygın: Boğaz irritasyonu, ses kısıklığı/disfoni, sinüzit Çok seyrek: Paradoksikal bronkospazm

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kontüzyonlar

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklan

Yaygın: Kas krampları, travmatik özellikler Çok seyrek: Artraljİ, mıyalji
Seçilen advers etkilerin tanımlanması
Beta2agonist tedavisinin tremor, çarpıntı ve baş ağrısı gibi farmakolojik yan etkileri bildirilmiştir ancak bu etkiler geçici olma ve düzenli tedavi ile azalma eğilimi gösterir.
Flutikazon propiyonat içerdiği için, bazı hastalarda ses kısıklığı ve ağızda kandidiyaz (pamukçuk) görülebilir. Ürünün kullanımından sonra suyla gargara yapılarak hem ses kısıklığı hem de kandidiyaz insidansı hafifletilebilir. Semptomatik kandidiyaz, rNHAFİX kullanımına devam edilirken, topik anti-fungal ile tedavi edilebilir.
Pediatrik popülasyon
Olası sistemik etkiler Cushing sendromu, Cushingoid özellikler, adrenal süpresyon ve çocuklar ve ergenlerde büyüme geriliğidir. Çocuklarda, anksiyete, uyku bozukluklan ve hiperaktivite ve irritabilite de dahil olmak üzere davranış değişiklikleri görülebilir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İNHAFİX ile doz aşımına ilişkin klinik çalışmalardan elde edilmiş veri yoktur, ancak her iki madde ile doz aşımına yönelik veriler aşağıda sunulmaktadır:
Salmeterol doz aşımının belirti ve semptomları tremor, baş ağnsı ve taşikardidir. Tercih edilen antidotlar, kardiyoselektif beta bloker maddelerdir, bu ilaçların bronkospazm öyküsü olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılması gerekir. INHAFİX tedavisi ilacın beta agonist bileşenindeki doz aşımı nedeniyle kesilirse, uygun replasman steroid tedavisinin sağlanması düşünülmelidir. Buna ek olarak hipokalemi meydana gelebilir ve potasyum replasmanı düşünülmelidir.
Akut: önerilenden yüksek flutikazon propiyonat dozlannın akut inhalasyonu adrenal fonksiyonunda geçici süpresyona neden olabilir. Adrenal fonksiyonu birkaç günde normale döndüğünden (plazma kortizol ölçümleri doğrulamaktadır) bu doz acil tedavi gerektirmemektedir.
İnhale flutikazon propiyonat ile kronik doz aşımı adrenal süpresyon riskini doğurmaktadu-.
Adrenal rezervin izlenmesi gerekli olabilir. Flutikazon propiyonat ile doz aşımı vakalarında semptom kontrolü için uygun dozda İNHAFİX tedavisine yine de devam edilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Adrenerjikler ve diğer antihistaminikler ATC Kodu: R03AK06
Salmeterol/flutikazon propiyonat astım klinik çalışmaları
Uzun süreli astımlı 3416 erişkin ve adolesanda 12 aylık bir çalışmada (Optimal Astım
Kontrolünün Sağlanması, OAKS) astım tedavisi hedeflerinin erişilebilir olup olmadığının
belirlenmesi için, tek başına inhale kortikostero idler (Flutikazon Propiyonat) ile
salmeterol/flutikazon propiyonatm etkinlik ve güvenilirliği karşılaştınlmıştır. Tedavi dozu
**Toplam kontrol sağlanana veya çalışma ilacının en yüksek dozuna erişilene kadar 12 haftada bir artırılmıştır. OAKS salmeterol/flutikazon propiyonat verilen daha fazla hastada, tek başına İKS verilen hastalara kıyasla astım kontrolü sağlandığı ve bu kontrolün daha düşük kortikosteroid dozunda elde edildiğini göstermiştir.
İyi kontrollü astım tek başına İKS'ye kıyasla, salmeterol/flutikazon propiyonat ile daha hızlı şekilde elde edilmiştir. İlk bireysel iyi kontrollü haftanın elde edilmesi için deneklerin %50'sindeki tedavi süresi salmeterol/flutikazon propiyonat için 16 gün ve İKS grubunda 37 gündü. Daha önce steroid tedavisi görmeyen bir hasta alt grubunda bireysel iyi kontrollü haftaya ^ kadar geçen süre salmeterol/flutikazon propionat ile 16 gün olurken, İKS ile 23 gündü.
Genel çalışma bulgulan aşağıdakileri göstermiştir:

12 Ayda *Iyi Kontrollü (İK) ve ¦¦Tam Kontrollü (TK) Astım Sağlanan Hastaların Oranı
Çalışma Öncesi Tedavi	Salmeterol/FP		FP
	İK	TK	İK	TK
İKS yok (tek başına kısa etki süreli beta agonisti KESBA)	%78	%40	%70	%40
Düşük doz ÖCS (< 500 mcg BDP veya eşdeğer/gün)	%75	%44	%60	%28
Orta doz iKS (>500-1000mcg dipropiyanat BDP veya eşdeğer/gün)	%62	%29	%47	%16
3 tedavi düzeyinde birleştirilmiş bulgular	%71	%41	%59	%28
*İyi kontrollü astım; ara sıra semptom görülmesi veya KESBA kullanımı veya bek				enen akciğ

fonksiyonunun %80'inden azı + gece uyanmalan yok, alevlenme ve tedavide bir değişikliği gerektiren yan etkiler yok.
**Tam astım kontrolü; semptom yok, KESBA kullanımı yok, beklenen akciğer fonksiyonunun >%80'i veya gece uyanmaları yok, alevlenme ve tedavide bir değişikliği gerektiren yan etkiler yok.
Bu çalışmadaki bulgular günde iki kez salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100 mcg dozunun, hızlı astım kontrolünün gerekli olduğu düşünülen orta şiddette dirençli astım hastalarında ilk idame tedavisi olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir.
>18 yaşındaki dirençli astım hastası 318 kişide yapılan bir çift kör, randomize, paralel gruplu çalışmada iki haftalık sürede günde iki kez iki inhalasyonla (çift doz) salmeterol/flutikazon propiyonat kullanımının güvenilirlik ve tolerabilitesi değerlendirilmiştir. Bu çalışma 14 güne kadar her salmeterol/flutikazon propiyonat dozu inhalasyonunun iki katma çıkanlmasının, günde iki kez tek inhalasyona kıyasla beta agonist ile ilişkili yan etkilerde küçük bir artışa (tremor; O'a karşı 1 hasta [%1], palpitasyon; 1 hastaya [<%1] karşı 6 [%3], kas krampları; l [<%1] hastaya karşı 6 [%3]) ve İnhale kortikosteroid ile ilişkili yan etkilerde benzer bir insidansa neden
14
olduğunu göstermiştir (öm, oral kandidiyazis; 16 hastaya [%8] karşı 6 [%6], ses kısıklığı; 4 hastaya [%2] karşı 2 [%2]). Salmeterol/flutikazon propiyonat dozunun ek kısa süreli (14 güne kadar) inhaJe kortikosteroid tedavisine ihtiyaç duyulan erişkin hastalarda iki katına çıkarılmas] düşünülürse, betaagonist ile ilişkili yan etkilerdeki küçük artış dikkate alınmalıdır.
Salmetero] Çok Merkezli Astım Araştırma Çalışması (SMART)
SMART çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu 28 haftalık bir çahşma olup ABD'de yapılan, hastanın normal astım tedavisinde ek olarak 13.176 hastanın salmeterol (günde iki kez 50 jıg) ve 13.179 hastanın plasebo grubuna atandığı bir çalışmaydı. >12 yaşında olan, astım tanısı konulan ve astım ilacı kullanmakta olan (ancak bir UESBA değil) hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışma başlangıcında IKS kullanımı kaydedilmiş, ancak çalışmada buna gerek duyulmamıştır. SMART çalışmasında primer sonlanma noktası, solunum ile ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit eden olayların kombine sayısıydı.
SMART Çalışmasındaki Temel Bulgular: Primer Sonlanma Noktası (Endpoint)

Hasta grubu	Primer sonlanma olayı sayısı/hasta sayısı		Bağıl Risk (%95 güven aralığı)
	salmeterol	plasebo
Tüm hastalar	50/13,176	36/13,179	1.40(0.91,2.14)
İnhale steroid kullanan hastalar	23/6,127	19/6,138	1.21 (0.66, 2.23)
inhale steroid kullanmayan hastalar	27/7,049	17/7,041	1.60(0.87, 2.93)
; Afro-Amerikah hastalar 1	20/2^6	5/2^19	4.10 (1.54,10,90)

(Koyu karakterle yazılan risk %95 dü2eyinde istatistiksel olarak anlamlıdır.)
s MART Çalışmasında Başlangıçta İnhale Steroidlerle İlişkili Temel Bulgular; Sekonder Sonlanma Noktaları
Sekonder sonlanma olayı sayısı/hasta sayısı

Salmeterol

Solunum ile ilişkili mortalite








Kombine astım kaynaklı mortalite veya yaşamı tehdit eden deneyim














hıhale steroid kullanmayan hastalar


(*=plasebo grubunda hiç olay bulunmadığmdan hesaplanamamıştır. Koyu rakamla yazılan risk %95 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlıdır. Yukarıdaki tablodaki sekonder sonlanma noktalan tüm popülasyonda İstatistiksel anlamlılığa erişmiştir). Kombine tüm nedenlere bağlı mortalite veya yaşamı tehdit edici deneyim, tüm nedenlere bağlı mortalite veya tüm nedenlere bağlı hastaneye yatma sekonder sonlanma noktalan, tüm popülasyonda istatistiksel anlamlılığa erişmemiştir.
Etki mekanizması:
İNHAFİX, farklı etki şekline sahip salmeterol ve flutikazon propiyonat içermektedir.
İki etkin maddenin ilgili etki mekanizmaları aşağıdaki gibidir:
Salmeterol:
Salmeterol reseptörün sekonder bağlanma bölgesine bağlanan uzun bir yan zincire sahip selektif uzun etkili (12 saat) bir beta-2-adrenoseptör agonisttir.
Salmeterol klasik kısa etkili beta>2-agonistlerin önerilen dozlanna kıyasla, en az 12 saat süren daha uzun süreli bronkodilatasyon sağlar ve bu etki en az 12 saat sürer.
Flutikazon propiyonat:
Önerilen dozlarda inhalasyon yoluyla verilen flutikazon propiyonat, akciğerlerde bir giukokortikoid antienflamatuvar etkiye sahiptir ve bu etki, kortikosteroidler sistemik yolla uygulandığında görülenden daha az yan etkiyle semptomlarda ve astım alevlenmelerinde azalma sağlamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Salmeterol ve flutikazon propiyonat inhalasyon yoluyla kombinasyon halinde uygulandığında her bileşenin farmakokinetiği, ilaçlar ayrı ayn uygulandığında gözlenene benzerdi. Bu nedenle farmakokinetik açıdan her bileşik ayrı ayn ele alınabilir.
Salmeterol:

Emilim:

Salmeterol akciğerde lokal olarak etki eder, bu nedenle plazma düzeyleri terapötik etkinin bir belirleyicisi değildir. Terapötik dozlarda inhalasyondan sonra çok düşük plazma konsantrasyonları gösterdiği için (yaklaşık 200 pg/ml veya daha az), plazmadaki ilaç miktarının tayini teknik olarak zor olduğundan salmeterolön farmakokinetiği İle ilgili sadece smırlı veriler bulunmaktadır. Salmeterol ksinafoatın düzenli kullanımını takiben, hidroksinaftoik asit sistemik dolaşımda tayin edilebilir ve kararii durum konsantrasyonları yaklaşık 100 ng/ml'ye ulaşır. Bu konsantrasyonlar, toksisite çalışmalarında gözlenen kararlı durum konsantrasyonlanndan 1000 kez daha düşüktür. Hava yolu tıkanıklığı olan hastalarda uzun süreli düzenli kullanımında (12 aydan fazla) herhangi bir zararlı etki görülmemiştir.

DaSılım:

Salmeterolün plazma proteinlerine bağlanma oranı % 96'dır

Bivotransformasvon:

İn vitro bir çalışma salmeterolün sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından böyük oranda a-hidroksisalmeterole (alifatik oksidasyon) metabolize edildiğini göstermiştir.

Eliminasvon:

Eliminasyon yarılanma ömrü 5.5 saattir. Salmeterol %60 dışkı ile, %25 idrar ile itrah edilir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmavan durum:

Veri bulunmamaktadır.
Flutikazon propiyonat:

Emilim:

Sağlıklı deneklerde inhalasyon yoluyla alınan tek doz flutikazon propiyonatın mutlak biyoyararlanımı, kullanılan inhalasyon cihazına göre nominal dozun yaklaşık %5-iri arasında değişmektedir. Astımlı hastalarda inhale flutikazon propiyonata sistemik maruziyetin daha düşük bir düzeyi gözlenmiştir.
Sistemik emilim temelde akciğerlerde meydana gelmekte olup, ilk başta hızlı ve sonrasmda uzun sürelidir. İnhale dozun kalanı yutulabilir, ancak dUşUk suda çözünürlük ve presistemik metabolizma nedeniyle sistemik maruziyete minimum katkıda bulunur ve oral biyoyararlanımının %rden az olmasını sağlar.

Dağılım:

Flutikazon propiyonat kinetiği yüksek plazma klirensİ (U50 ml/dak), karartı durumda yüksek dağılım hacmi (yaklaşık 300 1) ve yaklaşık 8 saatlik terminal yan ömürle karakterizedir.
Plazma proteinine bağlanma oranı %91'dir.

Bivotransformasvon:

Flutikazon propiyonat sistemik dolaşımdan çok hızlı elimine edilmektedir. Temel yolak, sitokrom P450 enzim CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik asit metabolitine metabolizasyondur. Aynca feçeste tanımlanmamış diğer metabolitler tespit edilmektedir.

Eliminasvon:

Flutikazon propiyonatm renal klerensi önemsiz düzeydedir. Dozun %5'inden daha azı idrarda temelde metabolitler olarak atılmaktadır. Dozun büyük bir bölümü feçeste metabolitler ve değişmemiş ilaç olarak atılmaktadır.

Doğrusallıky Doğrusal olmayan durum:

Artan inhale dozla sistemik maruziyette doğrusal bir artış söz konusudur.

5.3. Klinikgûvenlilik verileri

Hayvanlarda ayrı ayn verilen salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonat çalışmalarmda görülen insanlarda kullanıma yönelik tek güvenilirlik sorunu, aşırı farmakolojik etkilerle ilişkilendirilmiştir.
Hayvan üreme çalışmalarında glukokortikosteroidlerin mal formasyonlara (yarık damak, iskelet malformasyonları) neden olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte bu hayvan deneylerinin önerilen
dozların verildiği insanlar için anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Salmeterol ksinafoat ile yapılan hayvan çalışmalan sadece yüksek maruziyet düzeylerinde embriyofetal toksisite göstermiştir. Birlikte uygulanımı takiben bilinen glukokortikoid kaynaklı anomalilerle ilişkilendirilen dozlarda, sıçanlarda artan transpoze umblikal arter ve ossipital kemikte eksik osifikasyon insidansı tespit edilmiştir.
CFC olmayan itici Norflııranin iki yıllık periyotlarda günlük maruziyet uygulanan çok çeşitli hayvan türlerinde, hastaların bulunması muhtemel düzeylerden çok daha yüksek buhar konsantrasyonlarında toksik etki sergilemediği gösterilmiştir.

m

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi HFAl34a
Oleik asit Dehidrat alkol
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen geçimsizliği yoktur.
63. Raf ömrü
24 ay

6A,

Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Direkt gün ışığından ve donmaktan koruyunuz. Aerosol kutusu delinmemeli, boş olsa bile kınlmamalı, ateşten uzak tutulmalıdır.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
İNHAFİX 25/50 mcg inhalasyon için Ölçülü dozlu aerosol, 120 dozluk aerosol tüplerde karton kutuda kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Inventim İlaç San. Tic. Ltd. Şti.
General Ali Rıza Gürcan Cad, Merter İş Merkezi
Bağımsız Bölüm No:8
Güngören/İSTANBUL
Telefon: O 212 481 76 41
Faks: 0 212 481 76 41
e-mail: [email protected]
8. RUHSAT NUMARASI (LARI)
243/34
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİPIİ İlk ruhsat tarihi: 28.06.2012
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KCB'ÜN YENİLENME TARİHİ
İlk kez kuHanımdan önce hastalar ağızlık kapağını, kapağın yanlarından hafifçe sıkarak çıkarmah, inhalasyon spreyini iyi bir şekilde sallamalı, baş parmak ağızlığın altında inhalasyon spreyinin tabanında olacak şekilde parmaklar ve baş parmak arasında tutmalı ve boşluğa sıkım yapmalıdır, inhalasyon spreyi her sıkımdan önce sallanmalıdır.
İnhalasyon spreyi bir hafta veya daha uzun süre kullanılmadığında hastalar ağızlık kapağını çıkarmalı ve inhalasyon spreyi ile boşluğa iki kez sıkım yapmalıdır.


inhalasyon spreyinizi kullanacağınız zaman oturunuz veya ayakta dİk durunuz.
1. İlk resimde gösterildiği gibİ ağızlık kapağını çıkarınız. Ağızlığın temiz olduğundan emin olmak için içini ve dışını kontrol ediniz.
2. tnhalasyon spreyinizi her kullanımdan önce iyice çalkalayınız.
3, inhalasyon spreyinizi baş parmağınız ağızlığın altında, inhalasyon spreyinizin tabanında olacak şekilde dik tutunuz.
5. Ağzınızdan yavaş ve derin nefes alınız ve aynı anda bİr puf doz boşaltmak için inhalasyon spreyinizin üst kısmına basınız.


6. Nefesinizi birkaç saniye veya rahatça tutabildiğiniz kadar tutunuz ve ağızlığı ağzmızdan çıkanp parmağınızı inhalasyon spreyinizin üst kısmından çekiniz.
7. bir puf ilaç alımı arasında yaklaşık yarım dakika bekleyiniz ve sonra 2-6. basamakları tekrarlaymız.
8. Daha sonra, ağzınızı su ile çalkalayınız ve tükürünüz. Bunu yapmanız ağzınızda pamukçuk oluşumunun ve ses kısıklığının önlenmesine yardımcı olmak için Önemlidir.
9. Kullanımdan sonra tozdan korumak için ağızlığın kapağını hemen kapatınız. Ağızlık kapağı doğru bir şekilde yerleştirildiğinde tam yerine oturacaktır. Eğer yerine oturmuyorsa, ağızlık kapağını diğer yöne çeviriniz. Çok fazla güç uygulamayınız.
Hastalar 4, 5 ve 6. basamakları hızlı bir şekilde yapmamalıdır. Hastaların inhalasyon spreyini etkin hale ^tirmeden hemen önce mümkün olduğunca yavaş bir şekilde nefes almaya başlaması önemlidir. Hastalar aynanın önünde ilk birkaç uygulama için pratik yapmalıdırlar. Eğer hastalar inhalasyon spreyinin üstünden veya ağızlarının yanından buhar geldiğini görürse, 2. basamaktan itibaren uygulamaya tekrar başlamalıdırlar.

İohalasyoıı spreyinin temizlenmesi

İnhalasyon spreyinizi haftada en az bir kez temizleyiniz.
1. Ağızlık kapağınız çıkarınız.
2. Tüpü plastik gövdeden çıkarmayınız.
3. Kuru bir bez veya kumaş ile ağızlığın içini ve dışını ve plastik gövdeyi siliniz.
4. Ağızlık kapağını doğru bir şekilde yerleştiriniz. Kapağı yerleştirmek için çok fazla güç uygulamayınız.