Sindirim Sistemi ve Metabolizma » Diyabet (Şeker Hastalığı) İlaçları » Oral Antidiyabetik İlaçlar » Kombinasyonlar » Metformin HCL ve Pioglitazon KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIPİO-MET 15 /850 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Pioglitazon hidroklorür 16,540 mg (15 mg pioglitazona eşdeğer)
Metformin hidroklorür 850 mg
Yardımcı madde(ler):
Sodyum nişasta glikolat 40 mg
Lesitin (soya) 0,7 mg
Yardımcı maddeler için, ö.l'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Beyaz renkli, bikonveks, oblong, film kaplı tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyoDİar
PİO-MET, yalnızca diğer diyabet ilaçları ile kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına veya diğer diyabet ilaçları ile birlikte kullanılır.
PİOMET tedavisine başlanmasından 3-6 ay sonra hastalar, tedaviye alınan yanıtın yeterliliğinin (öm: HbAjc azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözden geçirilmelidir. Yeterli yamt alınamayan hastalarda, PİOMET tedavisi kesilmelidir. Doktorlar, uzun süreli tedaviye eşlik edebilecek potansiyel riskler nedeniyle, daha sonraki rutin değerlendirmelerinde PİOMET ile sağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
Tip 2 diyabet tedavisinde uygulanacak PİO-MET dozu etkinlik ve tolere edilebilirliğe göre kişiselleştirilmelidir.
PİO-MET başlangıç dozu hastaya uygulanan mevcut pioglitazon ve/veya metformin dozuna ve bu iki ilacın başlangıç dozlanna göre ayarlanmalıdır. Pioglitazonun olağan başlangıç dozu günde 15 mg-30 mg'dır. Metforminin olağan başlangıç dozu günde 850 mg-1000 mg'dır. PİO-MET tedavisine günde bir veya ikİ kez yiyeceklerle beraber alınan 15/500 mg veya 15/850 mg film tablet ile başlanması önerilir.
PİO-MET tedavisi başlangıcında veya doz artınmlannda hastalar sıvı tutulumuyla ilişkili advers olaylar açısından dikkatle izlenmelidir.
Terapötik yamtın yeterliliğine dayanarak PİO-MET dozu gerektiğinde kademeli olarak arttınlmahdır.
PlO-MET'in toplam günlük dozu, pioglitazonun (45 mg) ve metforminin (2550 mg) önerilen maksimum günlük dozlannı geçmemelidir.
Daha önce diğer oral hipoglisemik ilaçlarla tedavi edilmiş ve PİO-MET tedavisine geçilen hastalarda PİO-MET'in etkinliği ve güvenliliğini araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Tip 2 diyabet tedavisinde herhangi bir değişiklik glisemik kontrolde değişiklik meydana gelebileceğinden dikkatle ve uygun izlem altında yapılmalıdır.
Terapötik yanıtın değerlendirilmesi için yeterli süre tanınmalıdır. İdeal olarak tedavi HbAlc kullanılarak değerlendirilmelidir. HbAlc, tek başına AKG (açlık kan glukozu)'ye kıyasla uzun süreU glisemik kontrolün daha iyi bir göstergesidir. HbAlc son 2-3 aydaki glisemik kontrolü yansıtır. Klinik kullanımda, AKG ile ölçülen glisemik kontrol kötüleşmediği sürece hastalann HbAlc'de değişimin değeriendirilmesi için yeterli süre (8-12 hafta) PİO-MET ile tedavi edilmeleri önerilir.
Maksimum toplam günlük PİO-MET dozu yiyeceklerle beraber alınan 45/2550 mg'dır. Maksimum günlük doz bölünmüş dozlar halinde alınmalıdır.
Uygulama şekli:
PİO-MET oral yolla alımr. Yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra almak metforminle ilişkili gastrointestinal belirtileri azaltabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
PİO-MET, böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi <60 ml/dak.) olan hastalarda kullanılmamalıdır.
PİO-MET, fonksiyonel karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
Pioglİtazonun 18 yaş altı çocuklarda kullanımını destekleyen herhangi bir veri olmadığından, bu yaş grubunda PİO-MET kullanılması önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Doktorlar tedaviye, özellikle pioglitazonun insülinle birlikte kullanıldığı hastalarda olmak üzere, mevcut en düşük dozla başlamah ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılmalıdır.
Metformin böbrekler yoluyla atılmaktadır. İleri yaşlarda böbrek fonksiyonları azalabileceginden, 65 yaş üstü hastalarda PİO-MET kuHanımında böbrek fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir.
43.Kontrendikasyonlar
PİO-MET aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:
- Pioglitazon, metformin hidroklorür veya PİO-MET'in içeriğindeki bileşenlerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda (bkz. Bölüm 6.1. Yardımcı maddelerin listesi),
- Kalp yetmezUği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda (NYHA sımf I - IV),
- Kalp ve solunum yetmezliği, yakın zamanda geçirilen miyokardiyal enfarktüs ve şok gibi dokularda hipoksİye yol açan akut veya kronik hastalıklan olanlarda,
- Karaciğer yetmezliği olan hastalarda,
- Akut alkol intoksikasyonu, alkolik olan hastalarda,
- Diyabetik ketoasidoz ve diyabetik prekoması olan hastalarda,
- Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu örneğin, serum kreatinin düzeyi
erkeklerde >1,5 mg/dL ve kadınlarda >1,4 mg/dL olan hastalarda,
- Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yolla
uygulanması (bkz. bölüm 4.4) ve laktasyon gibi böbrek fonksiyonlarını değiştirme olasılığı olan akut durumlarda.
- Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikâyesi
- Nedeni araştınimamış makroskopik hematüri
PİO-MET lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya aleıjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.
Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçların kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4) kontrendikedir.
İnsülln ile birlikte çok sıkı takip altında kullanılabilir.
PİO-MET'in 18 yaş altı kullanımında güvenlik ve etkinliği bilinmediği için bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.
Laktik asidoz
Laktik asidoz, metformin birikimi nedeniyle meydana gelebilen ender fakat ciddi bir metabolik komplikasyondur. Metformin alan hastalarda bildirilen laktik asidoz vakaları öncelikle ciddi böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda meydana gelmiştir. Laktik asidoz insidansı iyi kontrol edilemeyen diyabet, ketoz, uzun süreli açlık, aşın alkol alımı, karaciğer yetmezliği ve hipoksiyle ilişkili olan herhangi bir durum gibi ilişkili risk faktörleri değerlendirilerek azaltılabilir ve azaltılmalıdır.
Tanı
Laktik asidoz, takiben koma gelişimine yol açan asidoza bağlı dispne, kann ağnsı ve hipotermi ile karakterizedir. Kan pH'sında azalma, 5 mmol/L'nin altında plazma laktat seviyesi, artmış anyon açığı ve laktat/piruvat oranı diagnostik laboratuar bulgulandır. Metabolik asidozdan şüpheleniliyorsa tıbbi ürünle yapılan tedavi hemen kesilmeli ve hasta derhal hastaneye yatınimalıdır (bkz. Bölüm 4.9. Doz aşımı ve tedavisi).
Böbrek fonksiyonu
Metformin böbrek yoluyla atıldığı için, serum kreatinin seviyeleri düzenli olarak gözlenmelidir:
- Böbrek fonksiyonlan normal olan hastalarda en az yılda bir kez,
- Serum kreatinin seviyeleri normal seviyenin üst sınırında olanlar ve yaşlı hastalarda yılda en az2-4kez.
Yaşlı hastalarda azalmış böbrek fonksiyonlan sık ve asemptomatiktir. Yaşlılarda veya dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, antihipertansif, diüretik ya da NSAİİ ile tedaviye başlama gibi böbrek fonksiyonlannın bozulabileceği durumlarda özel tedbirler alınmalıdır.
Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği
Pioglitazon, kalp yetmezliğinin belirti ve bulgularım alevlendiren veya aniden ortaya çıkmasına yol açan sıvı retansiyonuna yol açabilir. En az bir konjestif kalp yetmezliği risk faktörü olan tedavi gören hastalarda (örn., daha önce miyokardiyal enfarktüs veya semptomatik koroner arter hastalığı), hekimler uygun en düşük doz ile tedaviye başlamalı ve dozu azar azar artırmalıdır. Hastalar kalp yetmezliği bulgu ve semptomları, kilo alımı veya ödem açısından İzlenmelidir. Kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda pioglitazon kullanımı ile kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.
Tip 2 diabetes mellituslu ve önceden var olan majör makrovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı hastalarda pioglitazon ile kardiyovasküler sonlamm çalışması gerçekleştirilmiştir. Hastaların mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavilerine 3,5 yıla kadar pioglitazon veya plasebo eklenmiştir. Bu çalışmada kalp yetmezliği bildirimi artmış fakat bu, mortalitede bir artışa neden olmamıştır.
75 yaşın üzerindeki hastalarda sınırlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.
Insülin ile kombinasyon
Pazarlama sonrasında pioglitazon kalp yetmezliği öyküsü olan hastalara uygulandığında ya da insülİn ile kombinasyon halinde kullamidığında kalp yetmezliği vakalan rapor edilmiştir. Insülin ve pioglitazon sıvı tutulumu ile ilişkilendirildiğinden eşzamanlı uygulanmalan ödem riskini artırabilir. Kalp ile ilgi rahatsızlık durumlarında tedavi durdurulmalıdır.
Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi
Pazarlama sonrası deneyimler sırasında pioglitazon ile seyrek olarak hepatoselüler fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Tüm hastalarda PİO-MET tedavisinden önce karaciğer enzimleri kontrol edilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak klinik değerlendirme yapılmalıdır. Başlangıçtaki karaciğer enzim seviyeleri yüksek (ALT normal değerlerin üst limitinden 2,5 kat fazla) olan veya herhangi bir karaciğer hastalığı belirtisi olan hastalarda PİO-MET tedavisine başlanmamalıdır.
PİO-MET ile tedavi başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerine çıkarsa karaciğer enzim seviyeleri olabildiğince çabuk tekrar değerlendirilmelidir. Eğer ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerinde kalmaya devam ederse tedavi durdurulmalıdır. Eğer hastalann herhangi birinde açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağnsı, bitkinlik, anoreksİ ve/veya koyu renkli idrann da dahil olduğu hepatik fonksiyon yetmezliğini işaret eden belirtiler gelişirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada PİO-MET tedavisine devam edilip edilmeyeceği İle İlgili karar, laboratuar incelemeleri sonucu yapılan klinik değerlendirmeye göre verilmelidir. Eğer tedavi sırasmda sanlık gözlenirse tedavi durdurulmalıdır.
Kilo artışı
Yapılan klinik çalışmalarda doza bağlı kilo artışı görülmektedir. Bazı vakalarda sıvı retansiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Bazı durumlarda kilo artışı, kalp yetmezliği ile ilişkili olabileceğinden kilo artışı yakından izlenmelidir.
Hematoloji
Pioglitazon tedavisi sırasında ortalama hemoglobin (%4 relatif azalma) ve hematokrit (%4,1 relatif azalma) seviyesinde küçük düşüşler gözlenmiştir. Benzer değişiklikler metformin için de geçerlidir; pioglitazon İle karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda düşüşler (%3-4 hemoglobin ve hematokrit için %3,6-4,1) gözlenmiştir.
Hipoglisemi
PİO-MET'in sülfonilüre ile kombine edilerek kullanılması doz ilişkili hipoglisemi riskİ oluşturmaktadır; sülfonilüre dozunda düşüş yapılması gerekebilir.
Göz Bozukluklan
Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında pioglitazon dahil tiazolidindionlar İle görme keskinliğinde azalma ile birlikte yeni oluşan veya giderek kötüleşen, diyabetik maküla ödemi bildirilmiştir. Bu hastalann birçoğunda aynı zamanda periferik ödem de bildirilmiştir. Pioglitazon ve maküla ödemi arasında direkt bir ilişki olup olmadığı şüphelidir, ancak hekimler, hastalardan gelen görme rahatsızlıklan ile ilgili şikâyetler olduğunda, maküla ödemi İhtimaline karşı dikkatli olmalı ve uygun oftalmolojik yönlendirme göz önünde bulundurulmalıdır.
Cerrahi
Metformin, dolayısıyla da PİO-MET tedavisi, genel anestezi uygulanacak elektif cerrahi girişimlerden 48 seıat önce kesilmeli ve ameliyattan sonra en az 48 saat geçmeden tekrar başlanmamal ıdır.
iyotlu kontrast madde
Radyolojik çalışmalarda, iyotlu kontrast maddelerin İntravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir. Bu yüzden, metformin bileşeni nedeniyle, incelemeden önce veya inceleme sırasında PİO-MET tedavisi kesilmeli ve işlemden sonra 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonlan incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Polikistik över sendromu
İnsülin etkinliğinin artması sonucu, polikistik ever sendromu olan hastalarda pioglitazon tedavisi ile ovülasyon tekrar başlayabilir. Bu hastalar gebelik riski taşıyabiHrler. Hastalar gebelik riski konusunda uyarılmalı ve eğer gebelik planlamyorsa veya gebelik durumu söz konusuysa, tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon).
Diğer
Pioglitazon klinik çalışma veri tabam değerlendirildiğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın hastalarda diğer diyabet ilaçlan ile tedavi edilenlere göre (metformin/sülfonilüre/plasebo) en az bir kemik kınğı olduğu ve bu kınklann çoğunun distal alt ekstremi te (ayak, ayak bileği, fıbula, tibia) ya da distal üst ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerinin içerdiği saptanmıştır. Bu kınk oluşumunun mekanizması bilinmemektedir. Artmış kınk risk erkeklerde gözlenmemektedir.
Kadınlarda uzun süreli pioglitazon tedavisinde kınk riski göz önünde bulundurulmalıdır. Sitokrom P450 2C8 inhİbİtörler (öm. gemfibrozil) veya indükleyiciler (öm. rifampisin) ile eş zamanlı pioglitazon kullanımında dikkat edilmelidir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir. Önerilen pozoloji dahilinde pioglitazon dozu ayarlanmalı veya diyabetik tedavide değişiklikler yapılmalıdır (bkz, bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Yaşhlar
İnsülinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.
İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında, faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sırasında dikkatle değerlendirilmelidir.
Mesane Kanseri
Pioglİtazonla yapılan klinik çahşmalann bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan hastalarda (19 vaka / 12506 hasta, 0.15%), kontrol gruplarma kıyasla (7 vaka /10212 hasta, 0.07%) daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR] = 2.64 (%95 güven aralığı 1.11 — 6.31, P=0.029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredir kullanmakta olan hastalar analİz-dışı bırakıldığında, mesane kanserinin, pioglitazon kullananlarda 7 (%0.06) hastada, kontrol gruplarında 2 (%0.02) hastada görüldüğü belirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksek kümülatif dozlarda kullananlarda olmak üzere pioglitazon ile tedavi edilen diyabet hastalanndaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısa süreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.
Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma hikâyesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması Örneğin, siklofosfamid ya da pelvis bölgesine daha Önce ışın tedavisi uygulanmış olması) değerlendirilmelidir. Mevcut herhangi bir makroskopik hematüri, pioglitazon tedavisine başlanmadan önce tetkik edilmelidir.
Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlanna bilgi vermeleri Önerilmelidir.
Sodyum uyarısı
PİO-MET her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum İhtiva eder; bu dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
PlO-MET ile etkileşim çalışmaları bulunmamaktadır Aşağıdaki ifadeler her aktif madde için ayn ayn var olan verileri yansıtmaktadır.
Pioglitazon
Etkileşim çalışmaları, pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metformİnin faımakokinetik veya farmakodinamiği üzerinde bir etki oluşturmadığmı göstermiştir. Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımının sülfonülürenin farmakokinetik özelliklerini etkilemediği düşünülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalarda, başlıca indüklenebilir sitokrom P450, lA, 2C8/9 ve 3A4 olduğunu düşündürmektedir.İn vitroçalışmalarda, sitokrom P450'nin herhangi bir alt tipinde inhibisyon olmadığı gözlenmiştir. Bu enzimlerle metabolize olan oral kontraseptifler, siklosporin, kalsiyum kanal blokörleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi maddelerle etkileşim beklenmemektedir. Pioglitazon ile birlikte gemfıbrozilin (Sitokrom P450 2C8 inhibitörü) eş zamanlı uygulaması, pioglitazonun EAA'sını 3 kat arttırdığı rapor edilmiştir. Dozla ilişkili advers reaksiyon riskinin artma ihtimali olduğundan, gemfibrozil ile eş zamanlı kullanıldığında pioglitazon dozunun azaltılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm
4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Pioglitazonun rifampisin (Sİtokrom P450 2C8 indükleyici) ile birlikte uygulanması, pioglitazonun EAA' smı %54 azalttığı rapor edilmiştir. Pioglitazon ile rifampisinin eş zamanlı kullanımında pioglitazon dozunun artıniması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Metformin
Akut alkol intoksikasyon durumlannda (özellikle açlık, yetersiz beslenme veya hepatİk yetmezlik durumlannda), PİO-MET'in etken maddesi olan metformin nedeniyle meydana gelen laktik asidoz oranında yükselme gözlenmiştir. Alkol ve alkol içeren tıbbi ürünlerin kullanımından kaçınılmalıdır.
İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir, bu da metformin birikimine ve laktik asidoz riskine yol açar. Metformin test yapılmadan önce veya test sırasında kesilmeli, 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonlan İncelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır.
Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örn., simetidin), ortak renal tübüler taşıma sistemleri için rekabet halinde olduklanndan, teorik olarak etkileşime girme potansiyeline sahiptirler. Sağlıklı yedi gönüllü üzerinde yapılan çalışmada, günde iki kez uygulanan 400 mg simetidinin metforminin sistemik maruziyetini (EAA) %50 ve Cmaks'mı %81 oranında artırdığını gözlenmiştir. Bu nedenle, metformin renal tübüler sekresyonla elimine edilen katyonik ilaçlarla birlikte uygulandığında, gliseminİn yakından takip edilmesi ve diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullamm uyanlan ve önlemleri).
Dikkat edilmesi gereken kombinasyonlar
Glukokortikoidler (sistemik veya lokal yolla verilenler), adreneıjik beta-2 agonistler ve diüretikler İntrensek hiperglisemik aktİvİteye sahiptir. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başlangıcında kan glukoz seviyeleri daha sık kontrol edilmelidir. Gerekli olduğu takdirde, diğer ilaç ile tedavi sırasında ve sonlandınltnasmdan sonra antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.
ACE inhibitörleri kan şekeri seviyesini düşürebilir. Gerekli olduğu takdirde, diğer tıbbi ürün ile tedavi sırasında antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
18 yaş altı pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.Geriyatrik Popülasyon;
65 yaş üstü hastalarda etkinlik ve güvenilirlik açısından anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi “C” dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
PİO-MET gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullamimamalıdır.
Gebelik dönemi
PİO-MET'İn gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvan çalışmalarında, pioglitazonun teratojenik etki göstermediği, ancak farmakolojik etkisiyle ilişkili fetotoksisite gösterdiği belirtilmiştir (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri/
Metformin ile yapılan hayvan çahşmalan, teratojenik etki göstermemiştir. Küçük klinik çalışmalarda, metformin ile ilişkili malformasyon gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).
PİO-MET gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Pioglitazon ve metforminin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir Hayvanlar üzerinde yapıliin çalışmalar, pioglitazon ve metforminin sütle atıldığını göstermektedir. Bu nedenle, PİO-MET emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.
üreme yeten eği/FertiIite
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunmadığım göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik düşünen kadınlar gerekli olmadıkça PİO-MET kullanmamalıdır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
PİO-MET'in araç ve makine kullammı üzerine etkisi yoktur.
4.8. İstenmeyen etkiler
Pioglitazon ve metforminin eş zamanlı uygulamasına dair klinik çalışmalar yürütülmüştür. İstenmeyen ilaç reaksiyonlan (ADR), sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır. Sıklık kategorileri: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Pioglitazon ve metformin kombinasyonuKan ve lenf sistemi hastalıklarıYaygın: Anemi.
Göz hastalıklarıYaygın: Görme bozukluklan.
Gastrointestinal hastalıklarıYaygın olmayan: Flatulans.
Metabolizma ve beslenme hastalıklarıYaygın: Kilo artışı
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın: Artralji
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın; Baş ağnsı
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın: Hematüri.
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın; Erektil fonksiyon bozukluğu.
Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplasmlar (kistler ve polipler dahil):
Yaygın olmayan: Mesane kanseri
Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalannda, metformin ve pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda %6,3 oramnda ödem gözlenirken metformin tedavisine sülfonilüre eklenen hastalarda%2,2oranında ödem gözlenmiştir. Ödem genellikle hafıf-orta derecede gözlenmiştir ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.
Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalannda pioglitazon monoterapisinden bir yıldan uzım bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 2-3 kg olarak bildirilmiştir. Pioglitazon ve metformin kombinasyonu tedavisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama kİlo artışı 1,5 kg olarak bildirilmiştir.
Görme bozukluklan, erken tedavi sürecinde bildirilmiştir ve kan glukoz değeri değişiklikleri ile ilişkilidir.
Pioglitazon ile yürütülen klinik çalışmalarda, ALT seviyelerinin normal üst limitin >3 katına yükselme insidansı plaseboya eş değer bulunmakla birlikte metformin veya sülfonilüre karşılaştırma gruplannda görülenden daha düşük bulunmuştur. Pioglitazon tedavisi ile ortalama karaciğer enzim seviyeleri azalmıştır. Pazarlama sonrasında nadir olgularda karaciğer enzimleri yükselişi veya hepatoselüler fonksiyon bozukluğu gözlenmiştir. Her ne kadar nadir olsa da, fatal sonuçlar bildirilmiştir; nedensel ilişki henüz belirlenmemiştir. Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon tedavisi ile kalp yetmezliği insidansı plasebo, metformin ve sülfonilüre tedavi gruplan ile benzer bulunmuştur, ancak insülin ile kombinasyonu sonucunda kalp yetmezliği insidansı artmıştır. Daha önce majör makrovasküler hastalığı olan hastalarda pioglitazon tedavisine insülin tedavisi eklendiğinde gözlenen ciddi kalp yetmezliği insidansı plaseboya oranla %1,6 oranında daha yüksektir. Bununla birlikte bu durum mortalitede artışa neden olmamıştır. Pioglitazon ile kalp yetmezliği nadiren bildirilmiştir, ancak insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda kullanıldığında kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.
Sabit doz kombinasyonundaki her bir etken maddeye ilişkin ek bilgiler;
Pioglitazon
Pioglitazon ile yapılan çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmalarda üst solunum yolu enfeksiyonu ve hipoestezi yaygın olarak gözlenirken, sinüzit ve insomnia yaygın olmayan olarak gözlenmiştir.
Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplasmlar (kistler ve polipler dahil):
Yaygın olmayan: Mesane kanseri
Pazarlama sonrası veriler
Pioglitazon
Göz hastalıkları
Bilinmiyor; Maküler ödem.
Metformin
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok seyrek: Uzun süreli metformin kullanımı sırasında Vitamin B12absorbsiyonunda ve serum seviyelerinde azalma. Hastalarda megaloplastik anemi gözlendiğinde böyle bir etiyoloji düşüncesi önerilmektedir.
Çok seyrek: Laktik asidoz (bkz. Bölüm 4.4 Kontrendikasyonlar)
Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Tat alma bozukluğu.
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygm: Bulantı, kusma, diyara, abdomİnal ağn ve iştah kaybı gİbi gastrointestinal hastalıklar. Bu istenmeyen etkiler, tedavi başlangıcında sık gözlenmektedir ve birçok olguda kendiliğinden geçmektedir.
Hepato-bilier hastalıkları
İzole edilmiş raporlar: Karaciğer fonksiyon test anormalikleri veya hepatitDeri ve deri altı doku hastalıkları
Çok seyrek: Eri tem, pruritus, ürtiker.
Randomize, karşılaştıncı kontrollü, çift kör klinik çalışmalann havuz analizinde, 3.5 yıldan uzun süre pioglitazon tedavisi gören hastalarda kemiklerde kınima yan etkisinin gözlendiği belirtilmiştir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
PİO-MET ile ilgili doz aşımma dair veri mevcut değildir. PİO-MET'in içeriğindeki pioglitazon ve metformin'e ilişkin doz aşımına ilişkiler aşağıda mevcuttur.
Pioglitazon
Hastalar, pioglitazonu önerilen en yüksek doz günde 45 mg'ın üstünde almışlardır. Bildirilen maksimum pioglitazon dozu 4 gün için 120 mg/gün, sonra 7 gün içİn 180 mg/gün'dür ve herhangi bir semptom ile ilişkili değildir. Aşın doz vakasında, hastanın klinik belirti ve semptomlanna göre uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
Metformin
İleri derecedeki metformin doz aşımı tıbbi aciliyeti olan ve hastanede tedavi edilmeyi gerektiren laktik asidoza yol açabilir.
Laktat ve metformini uzaklaştırmamn en etkili yöntemi hemodiyalizdir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonlan.
ATC kodu: A10BD05
PİO-MET, tip 2 diyabet hastalannda glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalanna sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesi olan pioglitazon ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir. Biguanidler esas olarak endojen hepatİk glukoz üretimini azaltarak etki gösterirken, tiazolidindionlar insülin duyarlılığım artıran ajanlardır ve esas olarak periferik glukoz kullanımmı artırarak etki gösterirler.
Pioglitazon
Pioglitazon periferde ve karaciğerde insülin direncini azaltarak insüline bağlı glukoz kullammını artınr ve hepatik glukoz oluşumunu azaltmaktadır. Sülfonilürelerden farklı olarak, pioglitazon insülin salgılanmasını uyarmamaktadır. Pioglitazon, peroksizom proliferatör-aktif reseptör gammanın (PPARy) güçlü ve seçici agonistidir. PPAR reseptörleri, insülin aktivasyonu için önemli olan adipoz doku, iskelet-kas ve karaciğer gibi önemli dokularda bulunmaktadır. PPARy nükleer reseptör aktivasyonu glukoz ve lipid metabolizmasının kontrolünde rol oynayan insüline yanıt veren genlerin transkripsiyonunu modüle etmektedir. Diyabetik hayvan modellerinde, pioglitazonun tip 2 diyabette insülin direncinin karakteristik belirtileri olan hİperglisemi, hiperinsülinemi ve hipertrigliseridemiyi azalttığı bildirilmiştir. Pioglitazon, insülin direncini eızaltarak dolaşımdaki insülin etkinliğini artırdığından, endojen insülin yokluğunda kan glukozunu düşürmemektedir.
Tip 2 diyabet hastalannda açlık ve tokluk glisemik kontrolde iyileşme gözlenmiştir. Glisemik kontrolde iyileşme açlık ve tokluk plazma insülin konsantrasyonlanndaki artış ile ilişkilidir. Gliklazide karşılık pioglitazon monoterapİsi klinik çalışmasında, pioglitazon tedavisi alan hastalarda glisemik kontrol % 69 sağlanmışken gliklazid tedavisi alanlarda %50 gözlenmiştir. Plasebo kontrollü klinik çahşmaiia, hastalar 12 ay boyunca pioglitazon veya plasebo almışlardır. Pioglitazon alan hastalannHbAic'lerindekiortalama azalma %0.45 gözlenmiştir.HOMAanalizi pioglitazonun beta hücresi fonksiyonlannda iyileşme sağladığını ve insülin duyarlılığını artırdığını belirtmiştir.
Bir yıllık klinik çalışmalarda, albümin/kreatinin oranında pioglitazon tutarlı bir şekilde başlangıca göre istatistik olarak anlamlı düşüşler göstermiştir.
On sekiz haftalık bir çalışmada, tip 2 diyabet hastalan üzerinde pioglitazon (45 mg monoterapiye karşılık plasebo) etkinliği çalışılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı İle ilişkili bulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanma anlamlı derecede azalmıştır. Pioglitazon ile vücut yağ dağılımmda benzer değişimlere insülin duyarlılığındaki iyileşme de eşlik etmiştir. Birçok klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştınidığında pioglitazon alan hastaların total plazma trigliseridlerinde ve serbest yağ asitlerinde artış ve HDL-kolesterol seviyelerinde düşüş gözlenmiştir. LDL-kolesterol seviyelerinde ise, küçük ve klinik olarak anlamsız artışlar gözlenmiştir. Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon ile açlık trigliseridlerinde ve postprandiyal hipertrigliseridemide dü^üş gözlenmiştir. Bu etkiler pioglitazonun glisemik etkisinden bağımsızdır ve glibenklamidden istatistik! olarak anlamalı derecede farklıdır.
Son yapılan bir PROaktif çalışmada, tip 2 diyabeti ve majör makrovasküler hastalığı olan hastalar mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavinin yanı sıra 3,5 yıl boyunca pioglitazon veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Ortalama 9,5 yıllık diyabet öyküleri var idi. Hastalann yaklaşık üçte biri insülin ile birlikte metformin ve/veya sülfonilüre tedavisi almıştır. Çalışma sonunda, pioglitazon kullanımına bağlı uzun dönem kardiyovasküler durumun söz konusu olmadığı belirtilmiştir. Ancak, ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliği insidansında artış gözlenmiştir. Kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmemiştir,
Metformin
Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte ve böylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.
Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:
- Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltır.
- Kaslarda insülin duyarlılığmı hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımını İyileştirir.
- İntestinal glukoz emilİmini geciktirir.
Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır (GLUT-1 ve GLUT-4).
İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu durum kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini düşürmektedir.
Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yaran gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başansız olmasının ardından metforminle tedavi edilen aşın kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:
- Metformin grubunda sadece diyete karşı (43,3 olay/l.000 hasta-yılı), p= 0,0023 ve kombine sulfonilüre ve insülin monoterapi gruplanna karşı (40,1 olay/1.000 hasta-yılı), p= 0,0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalma meydana gelmiştir.
- Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 7,5 olay/l.000 hasta-yıh, sadece diyet 12,7 olay/l.000 hasta-yılı, p= 0,017.
- Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamh azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı [(20,6 olay/l.000 hasta-yılı) (p= 0,011)] ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplanna karşı [18,9 olay/l.000 hasta-yıh (p= 0,021 )m] metformin 13,5 olay/l.000 hasta-yılı,
- Miyokard enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 11 olay/l.000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yılı, (p= 0,01).
5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Sağlıklı gönüllülerde yapılan biyoeşdeğerlilik çahşmalan PİO-MET'in biyoeşdeğerliliğinin ayn ayn uygulanan pioglitazon ve metformin tabletlerin biyoeşdeğerliğine eşit olabileceğini göstermiştir.
Sağlıklı bireylere PİO-MET uygulandığında besinlerin pioglitazonun EAA ve Cmaks değerlerine etki etmediği gözlenirken metforminin ortalama EAA ve Cmaks değerlerini düşürdüğü (sırasıyla %13 ve % 28) gözlenmiştir. Besinlerle birlikte pioglitazonun yanlanma ömrü yaklaşık 1,9 saat, metforminin ise 0,8 saat geciktiği belirtilmiştir.
Pioglitazon
Emilim:
Pioglitazon, oral alımı takiben gastrointestinal yoldan hızla absorbe olmakta ve tüm dozlarda maksimum serum konsantrasyonıma (Cmaks) 2 saatte ulaşmaktadır. Kararlı duruma doz alımmdan 4-7 gün İçinde ulaşılır. Besinler ile maksimum pleızma konsantrasyonunda hafif gecikme (tmaks) gözlenir, ancak absorbsiyon miktanm değiştirmez. Tam anlamıyla ortalama biyoyararlammı %80'den fazladır.
Dağılım:
İnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0,25 l/kg'dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> % 99).
Bivotransformasvon:
Pioglitazon alifatik metilen gruplannm hidroksilasyonu yoluyla yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize edilir. Bu başlıca sitokrom P450 3A4 ve 2C9 ve daha az derecede de birçok diğer izoformu sayesinde gerçekleşir. Belirlenen altı metabolitinden üçü aktiftir (M-II, M-III ve MIV). Konsantrasyonlar ve plazma proteinlerine bağlanma göz önüne alımrsa pioglitazon ile M-III metaboliti etkinliğe eşit olarak katkıda bulunur. M-lV'ün etkinliğe katkısı pioglitazonun üçte biri kadar ve M-lI'nin ki minimal seviyelerdedir.
İn vitroçalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığım göstermemiştir. İndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1 A, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir. Çalışmalar digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakodinamik ve farmakokinetiklerine pioglitazonun etkisini göstermemiştir. P450 izoenzimlerini tetikleyen veya baskılayanlann pioglitazon veya aktif metabolitlerini etkilememesi beklenir.
Eliminasvon:
Oral uygulamayı takiben, insanlarda pioglitazon dozunım yaklaşık %55'İ feçes ve %45'i idrarda tespit edilmiştir. Hayvanlarda idrar ya da feçesde çok az miktarda değişmemiş pioglitazon tespit edilmiştir. Ortalama plazma eliminasyon yan ömrü değişmemiş pioglitazion için 5-6 saat ve aktif metabolitleri için 16-23 saattir,
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
2-60 mg dozlanna orantılı olarak plazma konsantrasyonlan artar.
Metforaıin
Emilim:
Oral metformin uygulamasının ardından, 2,5 saat içinde tmaks değerine erişilmektedir. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50 ila %60'tır. Oral dozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ila %30 oranındadır.
Oral uygulamanın ardından, metformin emİlimi doyunılabilirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin emilim farmakokinetiğİnin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Mutad metformin dozlannda ve dozlam programlannda, kararlı durum plazma konsantrasyonlanna genellikle 24-48 saat içinde erişilmekte ve bunlar genellikle 1 ng/ml'den düşük olmaktadır. Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri(Cmaks)maksimum dozlarda dahi 4 )ig/mri geçmemiştir.
Gıda alımı metformin emİlimini boyutunu azaltmakta ve bir miktar geciktirmektedir. 850 mg'lık bir dozun uygulamasının ardından, %40 daha düşük plazma doruk konsantrasyonu, %25 daha düşük EAA değeri ve pİk plazma konsantrasyonuna kadar geçen sürede 35 dakikalık bir gecikme gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.
Dağılım:
Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlere bağlanmaktadır. Pik kan düzeyleri, pik plazma düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamanda görülmektedir. Kırmızı kan hücreleri büyük İhtimalle dağılımın ikinci kompartmanını temsil etmektedir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63 - 276 litredir.
Bivotransformasvon:
Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metabolite rastlanmamıştır.
Eliminasvon:
Metforminin renal klerensi >400 ml/dak'dır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben, belirgin terminal elİminasyon yarı ömrü yaklaşık 6,5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa, renal klerens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla elİminasyon yan ömrü de uzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği:
Pioglitazon çeşitli derecelerde böbrek bozukluğu olan hastalarda iyi tolere edilmiştir. Her ne kadar ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda ortalama serum değerleri düşük olsa da, minimal farmakokinetik etki göstermiştir. Ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda doz değişimini gerektirmemektedir.
Karaciğer yetmezliği:
Normal kontroller ile keırşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda pioglitazon ye total pioglitazon ortalama doruk konsantrasyonu yaklaşık %48 daha düşüktür, ancak EAA değerlerinde değişiklik yoktur. Ancak, aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminaz seviyesi normal üst limitten (ULN) 2,5 kat yüksek olan hastalarda pioglitazon kullanımı önerilmemektedirCinsiyet:
Cinsiyet pioglitazonun farmakokinetik parametrelerini anlamlı derecede etkilememektedir.Yaslılarda:
Yaş pioglitazonun farmakokinetik parametrelerini anlamlı derecede etkilememektedir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
PİO-MET ^teki kombine ürünlerle herhangi bir hayvan çalışması yapılmiimıştır. Aşağıdaki veriler pioglitazon veya metforminle ayrı ayn çalışmalardan elde edilen verilerdir.
Pioglitazon
Toksikoloji çalışmalannda, hemodilüsyon, anemi ve tersinir eksantrik kardiyak hipertropi ile plazma hacim genişlemesi fare, sıçan, köpek ve maymunlarda istikrarlı bir şekilde gözlenmiştir. Aynca, artmış yağ birikimi ve infiltrasyon gözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalannda fetal gelişmede kısıtlılıklar gözlenmiştir. Bu durum pioglitazonun etkisine dayandınlabilir.
Geniş çaplıin vivovein vitrogenotoksisite çalışmalannda pioglitazon genotoksisite potansiyeli göstermemiştir. İki yıla kadar pioglitazon tedavisinde, hiperplazi insidansında (erkek ve dişilerde) ve idrar kesesi epitel tümörü insidansında (erkeklerde) artış gözlenmiştir. Bu bulgulann ilişkisi henüz bilinmemektedir. Farelerde hiçbir cinsiyette tümör oluşturucu etki gözlenmemiştir. On iki aya kadar tedavi edilen köpek veya maymunlarda idrar torbası hiperplazisi görülmemiştir.
Metformin
Erkek ve dişi sıçanlar ile pioglitazon 40 mg/kg dozuna kadar (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 9 katı, mg/m^) yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etkİ gözlenmemiştir.
Erkek ve dişi sıçanlar ile metformin 600 mg/kg/gün (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir. Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalanna dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum nişasta glikolat PVP K30 Mısır nişastası
Karboksi metil selüloz kalsiyum Kolloidal silikon dioksİt (Aerosil 200)
Hidroklorik asit (kuru baz üzerinden)
Magnezyum stearat
Opadry 11 85G18490 white [Titanyum dioksit (E171), talk, lesitin (soya), makrogol, polivinil alkol]
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen geçimsizliği yoktur.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25''C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.
6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği
30, 60 ve 90 film tablet içeren, Alüminyum / Alüminyum blister ve karton kutu içerisinde.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
İnventim İlaç San. Tic. Ltd. Şti.
General Ali Rıza Gürcan Cad.
Merter İş Merkezi Bağımsız Bölüm No: 8
Güngören / İSTANBUL
Telefon: 0212 481 76 41
Faks: 0212 481 76 41
8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
226/16
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 06.09.2010 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
|
|
