Pio-met 15/850 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sindirim Sistemi ve Metabolizma » Diyabet (Şeker Hastalığı) İlaçları » Oral Antidiyabetik İlaçlar » Kombinasyonlar » Metformin HCL ve Pioglitazon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI PİO -MET 15 / 850 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Pioglitazon
Metformin hidroklorilr Yardımcı madde(ler):
Sodyum nişasta glikol at Lesitin (soya) (E322)
15 mg (16,540 mg Pioglitazon hidroklorür'e eşdeğer) 850 mg
40 mg 0,7 mg
Yardımcı maddeler için, 6.1 'c bakınız.
3. FARMASÖTIK FORM
Film kaplı tablet
Beyaz renkli, bikonveks, oblong, film kaplı tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
PİO-MET, yalnızca diğer diyabet ilaçlan ile kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına veya diğer diyabet ilaçları ile birlikte kullanılır.
PlOMET tedavisine başlanmasından 3-6 ay sonra hastalar, tedaviye alman yanıtın yeterliliğinin (öm: HbA,_c azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözden geçirilmelidir. Yeterli yanıt alınamayan hastalarda, PİOMET tedavisi kesilmelidir. Doktorlar, uzun süreli tedaviye eşlik edebilecck potansiyel riskler nedeniyle, daha sonraki nıtin değerlendirmelerinde PtOMKT ile sağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
Tip 2 diyabet tedavisinde uygulanacak PlO-MET dozu etkinlik ve tolere edilebilirliğe göre kişiselleştirilmelidir.
PİO-MET başlangıç dozu hastaya uygulanan mevcut pioglitazon ve/veya metfbrmin dozuna ve bu iki ılacm başlangıç dozlarına göre ayarlanmalıdır. Pioglitazonun olağan başlangıç dozu günde 15 mg-30 mg'dır. Metfoıminin olağan başlangıç dozu günde 850 mg-1000 mg'dır. PİO-MET tedavisine günde bir veya iki kez yiyeceklerle beraber alman 15/500 mg veya 15/850 mg film tablet ile başlanması önerilir.
PİO-MET tedavisi başlangıcında veya doz artırımlarında hastalar sıvı tutulumuyla ilişkili advers olaylar açısından dikkatle izlenmelidir.
Terapötik yanıtın yeterliliğine dayanarak PİO-MET dozu gerektiğinde kademdi olarak arttırılmalıdır.
PİO-MET'in toplam günlük dozu, pioglitazonun (45 mg) ve metforminin (2550 mg) önerilen maksimum günlük dozlarını geçmemelidir.
Daha önce diğer oral hipoglisemik ilaçlarla tedavi edilmiş ve PlO-MET tedavisine geçilen hastalarda PİO-MET'in etkinliği ve güvenliliğini araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Tip 2 diyabet tedavisinde herhangi bir değişiklik glisemik kontrolde değişiklik meydana gelebileceğinden dikkatle ve uygun izlem altında yapılmalıdır.
Terapötik yanıtın değerlendirilmesi için yeterli süre tanınmalıdır. İdeal olarak tedavi HbAlc kullanılarak değerlendirilmelidir. HbAlc, tek başına AKG (açlık kan gIukozu)'ye kıyasla uzun sureli glisemik kontrolün daha iyi bir göstergesidir. HbAlc son 2-3 aydaki glisemik kontrolü yansıtır. Klinik kullanımda, AKG ile ölçülen glisemik kontrol kötüleşmediği sürece hastaların HbAlc'de değişimin değerlendirilmesi için yeterli süre (8-12 hafta) PİO-MET ile tedavi edilmeleri önerilir.
Maksimum toplam günlük PİO-MET dozu yiyeceklerle beraber alınan 45/2550 mg'dır. Maksimum günlük doz bölünmüş dozlar halinde alınmalıdır.
Uygulama şekli:
PİO-MET oral yolla alınır. Yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra almak metfoıminle ilişkili gastrointestinal belirtileri azaltabilir.
özel populasyoniara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
PİO-MET, böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi <60 ml/dak.) olan hastalarda kullanılmamalıdır.
PİO-MET, fonksiyonel karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
Pıoglıtazonun 18 yaş altı çocuklarda kullanımını destekleyen herhangi bir veri olmadığından, bu yaş grubunda PTO-MET kullanılması önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Doktorlar tedaviye, özellikle pioglitazonun insülinle birlikte kullanıldığı hastalarda olmak üzere, mevcut en düşük dozla başlamalı ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılmalıdır.
Metformin böbrekler yoluyla atılmaktadır. İleri yaşlarda böbrek fonksiyonları
azalabileceğinden, 65 yaş üstü hastalarda PİO-MET kullanımında böbrek fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir.
4.3. Kon trendikasy onlar
PİO-MET aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:
- Pıoglilazon, metformin hidroklorür veya PİÖ-MET'in içeriğindeki bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda (bkz. Bölüm 6.1. Yardımcı maddelerin listesi),
- Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda (NYHA sınıf I - IV),
- Kalp ve solunum yetmezliği, yakın zamanda geçirilen miyokardiyai enfarktüs ve şok gibi dokularda hipoksiye yol açan akut veya kronik hastalıkları olanlarda,
- Karaciğer yetmezliği olan hastalarda,
~~ Akut alkol intoksikasyonu, alkolik olan hastalarda,
- Diyabetik ketoasidoz ve diyabetik prekoması olan hastalarda,
- Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu örneğin, seram kreatinin düzeyi erkeklerde >1,5 mg/dL ve kadınlarda >1,4 mg/dL olan hastalarda,
- Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, iyotlu kontrast maddelerin intavaskOler yolla
uygulanması (bkz. bölüm 4.4) ve laktasyon gibi böbrek fonksiyonlarını değiştirme olasılığı olan akut durumlarda.
- Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikâyesi
- Nedeni araştırılmamış makroskopik hematüri
PİO-MET lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya aleıjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.
4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri
Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglltazoo, piogÜiion) koojestifkalp yetaezliğincn^
olabilir ya da mevcut konjesHf kaTpyetmezliiini şiddetlendirilir. Bu nedenle, bu grup
ilaflann kullaD.m. konjestif kalp yetmediği »lan hastalarda (NVHA Sınıf 1-4) kontrendikedir.
pnsülin üe birlikte yok sıkı takip altında knllan.l-hlü^
PlO-MET'in 18 yaş alt, kullanmada güvenlik ve etkinliği bilinmediği için bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.
Laktik asidoz
Laktik asidoz, metfonnin birikimi nedeniyle meydana gelebilen ender fakat ciddi bir
metabolik komplikasyondur. Metformü, alan haclarda bildirilen laktik asidoz vakalar,
öncelikle cdd. böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda meydana gelmiştir. Laktik asidoz
ınsıdansı ıy, kontrol edilemeyen diyabet, ketoz, uzun süreli açlık, aşm alkol alımı, karaciğer
yetmezliği _ve hipoksıylc ilişkili olan herhangi bir dunun gibi ilişkili risk faktörleri değerlendirilerek azaltılabilir ve azaltılmalıdır,
'lanı
Laktik asidoz, takiben koma gelişimine yol açan asidoza bağlı dispne, kann ağrısı ve hipotemü ile karakterizedir. Kan pH'sında azalma, 5 mmol/L'nin altında plazma laktat seviyesi, artmış anyon açığı ve laktat/piruvat oranı diagnostik laboratuar bulgularıdır. Metabolik asidozdan şüpheleniliyor*! tıbbi ürünle yapılan tedavi hemen kesilmeli ve hasta derhal hastaneye yatırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.9. Doz aşımı ve tedavisi).
Böbrek fonksiyonu
Metfonnin böbrek yoluyla atıldığı için, serum Icreatinin seviyeleri düzenli olarak gözlenmelidir:
- Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda en az yılda bir kez,
- Serum kreatinin seviyeleri noımal seviyenin üst sınırında olanlar ve yaşlı hastalarda yılda en az 2-4 kez,
Yaşlı hastalarda azalmış böbrek fonksiyonları ak ve asemptomatiktir. Yaşlılara _veya dehidıatasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, antihipertansif, diüretik ya da NSAİİ ile tedaviye başlama gibi böbrek fonksiyonlarının bozulabilcceği durumlarda özel tedbirler alınmalıdır.
Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği
Pioglitazon, kalp yetmediğinin belirti ve bulgula™ alevlendiren veya aniden ortaya
çıkmasına yol açan sıv, retansiyonuna yol açabilir. En az bir konjestif kalp yetmezliği risk
faktörü olan tedavi gören hastalarda (örn., daha önce miyokardiyal enfarktüs veya
semptomatik koroner arter hastalığı), hekimler uygun en düşük doz ile tedaviye başlamalı ve
dozu azar azar artırmahd.r. Hastalar kalp yetmezliği bulgu ve semptomlar,, kilo alım, veya
ödem açısından izlenmelidir. Kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda pioglitazon kullananı ile kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.
Tıp 2 dıabetes mellituslu ve önceden var olan majör makrovasküler hastalığı bulunan 75 yaş
alt. hastalarda pioglitazon ile kardiyovasküler sonlanın, çahşması gerçekleştirilmiştir.
Hastalann mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavilerine 3.5 yıla kadar pioglitazon
veya plasebo eklenmiştir. Bu çahşmada kalp yetmezliği bildirimi artmış Mat bu, monalitede bir artışa neden olmamıştır.
75 yaşın üzerindeki hastalarda s.rurlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.
İnsulin ile kombinasyon
Pazarlama sonrasında pioglitazon kalp yetmezliği öyküsü olan hastalara uygulandığında ya da ınsülin ile kombinasyon halinde kullamldıgmda kalp yetmezliği vakalar, rapor edilmiştir İnsuim ve pioglitazon _s,vı tutulumu ile ilişkilendirildiğinden eşzamanlı uygulanmalar, ödem riskim artırabilir. Kalp ile ilgi rahatsızlık durumlarında tedavi durdurulmalıdır.
Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi
Pazarlama sonrası deneyimler sırasında pioglitazon ile seyrek olarak hepatoselüler fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8. istenmeyen etkiler). Tûm hastalarda PİO-MET tedavisinden önce karaciğer enzimleri kontrol edilmeli ve tedavi _Slras,„da periyodik olarak klımk değerlendirme yapılmalıdır. Başlangıçtaki karaciğer enzim seviyeleri yüksek (ALT nomıal değerlerin üst limitinden 2,5 kat fazla) olan veya herhangi bir karaciğer hastalığı belirtisi olan hastalarda PİO- MET tedavisine başlanmamalıdır.
PİO-MET ile tedavi başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerine çıkarsa karaciğer enzim seviyeleri olabildiğince çabuk tekrar değerlendirilmelidir. Eğer ALT y leri normal üst limitin 3 katının üzerinde kalmaya devam ederse tedavi durdurulmalıdır. Eğer hastalann herhangi birinde açıklanamayan bulant., kusma, kann ağnsı, bitkinlik, anoteksi ve/veya koyu renkli idrarın da dahil olduğu hepatik fonksiyon yetmezliğini işaret'
eden belirtiler gelişirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada PİO-MET tedavisine devam edilip edilmeyeceği ile ilgili karar, laboratuar incelemeleri sonucu yapılan klinik değerlendirmeye göre verilmelidir. Eğer tedavi sırasında sanlık gözlenirse tedavi durdurulmalıdır.
Kilo artışı
Yapılan klinik çalışmalarda doza bağlı kilo artışı görülmektedir. Bazı vakalarda sıvı retansiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Bazı durumlarda kilo artışı, kalp yetmezliği ile ilişkili olabileceğinden kilo artışı yakından izlenmelidir.
Hematoloji
Pioglitazon tedavisi sırasında ortalama hemoglobin (%4 relatif azalma) ve hematokıit (%4,1 relatif azalma) seviyesinde küçük düşüşler gözlenmiştir. Benzer değişiklikler metformin için de geçerlidir; pioglitazon ile karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda düşüşler (%3-4 hemoglobin ve hematokrit için %3,6-4,1) gözlenmiştir.
Hipoglisemi
PİO-MET'in sülfonilüre ile kombine edilerek kullanılması doz ilişkili hipoglisemi riski oluşturmaktadır; sülfonilüre dozunda düşüş yapılması gerekebilir.
Göz Bozuklukları
Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında pioglitazon dahil tiazolidindionlar ile görme keskinliğinde azalma ile birlikte yeni oluşan veya giderek kötüleşen, diyabetik maküla ödemi bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda aym zamanda periferik ödem de bildirilmiştir. Pioglitazon ve maküla ödemi arasında direkt bir ilişki olup olmadığı şüphelidir, ancak hekimler, hastalardan gelen görme rahatsızlıktan ile ilgili şikâyetler olduğunda, maküla ödemi ihtimaline karşı dikkatli olmalı ve uygun oftalmolojik yönlendirme göz önünde bulundurulmalıdır.
Cerrahi
Metformin, dolayısıyla da PİO-MEl' tedavisi, genel anestezi uygulanacak elektif cerrahi girişimlerden 48 saat önce kesilmeli ve ameliyattan sonra en az 48 saat geçmeden tekrar başlanmamalıdır.
iyotlu kontrast madde
Radyolojik çalışmalarda, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir. Bu yüzden, metfomıin bileşeni nedeniyle, incelemeden önce veya inceleme sırasında PİO MET tedavisi kesilmeli ve işlemden sonra 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Polikistik över sendromu
insülin etkinliğinin artması sonucu, polikistik över sendromu olan hastalarda pioglitazon tedavisi ile ovülasyon tekrar başlayabilir. Bu hastalar gebelik riski taşıyabilirler. Hastalar gebelik nski konusunda uyarılmalı ve eğer gebelik planlanıyorsa veya gebelik durumu söz konusuysa, tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.6. Gebelik vc laktasyon).
Diğer
Pioglitazon klinik çalışma veri tabanı değerlendirildiğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın hastalarda diğer diyabet ilaçlan ile tedavi edilenlere göre (nıetformin/sülfonilüre/plasebo) en az bir kemik kırığı olduğu ve bu kırıkların çoğunun distal alt ekstremite (ayak, ayak bileği, fıbula, tibia) ya da distal üst ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerinin içerdiği saptanmıştır. Bu kırık oluşumunun mekanizması bilinmemektedir. Artmış kırık risk erkeklerde gözlenmemektedir.
Kadınlarda uzun süreli pioglitazon tedavisinde kırık riski göz önünde bulundurulmalıdır.
Sıtokrom P450 2C8 inhibitörler (örn. gemfibrozil) veya indükleyiciler (örn. rifampisin) ile eş
zamanlı pioglitazon kullanımında dikkat edilmelidir. Glisemik kontrol yakından takip
edilmelidir, önerilen pozoloji dahilinde pioglitazon dozu ayarlanmalı veya diyabetik tedavide
değişiklikler yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Yaşlılar
İnsülinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.
İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kınklar ve kalp yetersizliği) ışığında,
faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde bem de tedavi sırasında dikkatle değerlendirilmelidir.
Mesane Kanseri
Pioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan hastalarda (19 vaka / 12506 hasta, 0.15%), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka / 10212 hasta, 0.07%) daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR] = 2.64 (%95 güven aralığı 1.11 — 6.31, P=0.029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan da

ha

kısa bir süredir kullanmakta olan hastalar analiz-dışı bırakıldığında, mesane kanserinin, pioglitazon kullananlarda 7 (%0.06) hastada, kontrol gruplarında 2 (%0.02) hastada görüldüğü belirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksek kümülatif dozlarda kullananlarda olmak üzere pioglitazon ile tedavi edilen diyabet hastalarındaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısa süreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.
Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma hikâyesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması örneğin, siklofosfamid ya da pelvis bölgesine daha önce ışın tedavisi uygul

anmı

ş olması) değerlendirilmelidir. Mevcut herhangi bir makroskopik hematüri, pioglitazon tedavisine başlanmadan önce tetkik edilmelidir.
Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.
Sodyum uyarısı
PİO-MET her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
4.S. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vc diğer etkileşim şekilleri
PİO-MET ile etkileşim çalışmaları bulunmamaktadır Aşağıdaki ifadeler her aktif madde için ayrı ayn var olan verileri yansıtmaktadır.
Pioglitazon
Etkileşim çalışmaları, pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik veya farınakodinamiği üzerinde bir etki oluşturmadığım göstermiştir. Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımının sülfonülürenin farmakokinetik özelliklerini etkilemediği düşünülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalarda, başlıca indüklenebilir sitokrom P450, 1A, 2C8/9 ve 3A4 olduğunu düşündürmektedir.

in vitro

çalışmalarda, sitokrom P450'nin herhangi bir alt tipinde inhibisyon olmadığı
gözlenmiştir. Bu enzimlerle metabolize olan oral kontraseptifler, siklosporin, kalsiyum kanal blokeden ve HMGCoA redflktaz inhibitörleri gibi maddelerle etkileşim beklenmemektedir. Pioglitazon ile birlikte gemfıbrozilin (Sitokrom P450 2C8 inhibitörti) eş zamanlı uygulaması pıoglıtazonun EAA'sım 3 kat artt.rd.ğ, rapor edilmiştir. Dozla ilişkili advers reaksiyon' riskinin artma ihtimali olduğundan, gemtibrozil ile eş zamonl, kullanıldığında pioglitazon dozunun azaltılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yalandan takip edilmelidir (bkz. bölüm
4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).
Pıoglitazonun rifampisin (Sitokrom P450 2C8 indOkleyici) ile birlikte uygulanması, pıoglıtazonun EAA' sını %54 azalttığı rapor edilmiştir. Pioglitazon ile rifempisinin eş kullanımında pioglitazon dozunun artınlmas. gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).
Metfoımin
Akut alkol intoksikasyon durumlarında (özellikle açlık, yetersiz beslenme veya hepatik
yetmezlik durum.annda), PİO-MET'in etken maddesi olan metformin nedeniyle meydana
gelen laktık asıdoz oranında yükselme gözlenmiştir. Alkol ve alkol içeren tıbbi ürünlerin kullanımından kaçınılmalıdır.
iyotlu kontrast maddelerin intravaskülcr yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir, bu da metformin birikimine ve laktik asidoz riskine yol açar. Metfomrin test yapılmadan önce veya test şuasında kesilmeli, 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır.
Renal tübfller sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (_öm„ _{simetidin); omk rena|} hlbüler taşıma sistemleri için rekabet halinde olduklanndan, teorik olarak etkileşime ginne potansıyelme sahiptirler. Sağlıklı yedi gönüllü üzerinde yapılan çalışmada, günde iki kez uygulanan 400 mg simetidinm metfbnninin sistemik maruziyetini (EAA) %50 ve CWım /»81 oranında artırdığım gözlenmiştir. Bu nedenle, metfoımin renal tübüler sekresyonla limine edilen katyonik ilaçlarla birlikte uygulandığında, gliseminin yakından takip edilmesi
ve diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4. özel kullanım uyarılan ve önlemleri).
Dikkat edilmesi gereken kombinasyonlar
Glukokortikoidler (sistemik veya lokal yolla verilenler), adrenerjik beta-2 agonistler vc dıüretikler imrensek hiperglisemik aktivileye sahiptir. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikle tedavmin başlangıcında kan glukoz seviyeleri daha sık kontrol edilmelidir. Gerekli olduğu takdirde, diğer ilaç ile tedavi sırasında ve sonlandınlmasmdan sonra antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.
• • ACE inhibitörleri kan şekeri seviyesini düşürebilir. Gerekli olduğu takdirde, diğer tıbbi ürün ile tedavi sırasında antihipergUsemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.
Özel popfilasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.
Pediyatrik popülasyön:
18 yaş alü pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir. Geriyatrik Popülasyon:
65 yaş üstü hastalarda etkinlik ve güvenilirlik açısından anlamlı bir farklılık
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi “C” dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Dogum kontrolü (kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlann uygun bir doğum kontrolü yöntemi uygulaması önerilmektedir.
Gebelik donemi
Hayvanlar üzerinde yap.lan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Kısım 5.3). lnsajılara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
PtO-MET'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvan çalışmalarında, pioglitazonun teratojenik etki göstermediği, ancak fcımakolojik
etkisiyle ilişkili fetotoksisiu: gösterdiği belirtilmiş,ir (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri/
Metformin ile yapılan hayvan çalışmaları, teratojenik etki göstermemiştir. Küçük klinik
çalışmalarda, metfonnin ile ilişkili malfomıasyon gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3. Klinik
öncesi güvenlilik verileri).
Pto-MET gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon donemi
Pıoglıtazon ve metforminin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir Hayvanlar uzennde yapılan çalışmalar, pioglitazon ve metforminin sütle atıldığmı göstermektedir. Bu nedenle, PİO-MET emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunmadığım göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik düşünen kadınlar gerekli olmadıkça PİO-MET kullanmamalıdır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
PİO-MET'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur.
4.8. İstenmeyen etkiler
Pioglitazon ve metforminin eş zamanlı uygulamasına dair klinik çalışmalar yürütülmüştür. İstenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR), sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır. Sıklık kategorileri: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Pioglitazon ve metformin kombinasyonu
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar:
Yaygın olmayan: Mesane kanseri Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Anemi.
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Kilo artışı
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı
Göz hastalıkları
Yaygın: Görme bozuklukları.
Gastrointestinal hastalıkları
Yaygın olmayan: Flatulans.
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın: Artralji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın: Hematüri.
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın: Erekti 1 fonksiyon bozukluğu.
Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarında, metformin ve pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda %6,3 oranında ödem gözlenirken metformin tedavisine sülfonilüre eklenen hastalarda %2,2 oranında ödem gözlenmiştir. Ödem genellikle haflf-orta derecede gözlenmiştir ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.
Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarında pioglitazon monoterapisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 2-3 kg olarak bildirilmiştir. Pioglitazon ve metformin kombinasyonu tedavisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 1,5 kg olarak bildirilmiştir.
Görme bozuklukları, erken tedavi sürecinde bildirilmiştir ve kan glukoz değeri değişiklikleri ile ilişkilidir.
Pioglitazon ile yürütülen klinik çalışmalarda, ALT seviyelerinin normal üst limitin >3 katına yükselme insidansı plaseboya eş değer bulunmakla birlikte metformin veya sülfonilüre karşılaştırma gruplarında görülenden daha düşük bulunmuştur. Pioglitazon tedavisi ile ortalama karaciğer enzim seviyeleri azalmıştır. Pazarlama sonrasında nadir olgularda karaciğer enzimleri yükselişi veya hepatoselüler fonksiyon bozukluğu gözlenmiştir. Her ne kadar nadir olsa da, fatal sonuçlar bildirilmiştir; nedensel ilişki henüz belirlenmemiştir. Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon tedavisi ile kalp yetmezliği insidansı plasebo, metformin ve sülfonilüre tedavi grupları ile benzer bulunmuştur, ancak insülin ile kombinasyonu sonucunda kalp yetmezliği insidansı artmıştır. Daha önce majör makrovasküler hastalığı olan hastalarda pioglitazon tedavisine insülin tedavisi eklendiğinde gözlenen ciddi kalp yetmezliği insidansı plaseboya oranla %1,6 oranında daha yüksektir. Bununla birlikte bu durum mortalitede artışa neden olmamıştır. Pioglitazon ile kalp yetmezliği nadiren bildirilmiştir, ancak insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda kullanıldığında kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.
Sabit doz kombinasyonundaki her bir etken maddeye ilişkin ek bilgiler;
Pioglitazon
Pioglitazon ile yapılan çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmalarda üst solunum yolu enfeksiyonu ve hipoestezi yaygın olarak gözlenirken, sinüzit ve insomnia yaygın olmayan olarak gözlenmiştir.
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar:
Yaygın olmayan: Mesane kanseri Pazarlama sonrası veriler Pioglitazon Göz hastalıkları Bilinmiyor: Maküler ödem.
Metformin
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok seyrek. Uzun süreli metformin kullanımı sırasında Vitamin B12 absorbsiyonunda ve serum seviyelerinde azalma. Hastalarda megaloplastik anemi gözlendiğinde böyle bir etiyoloji düşüncesi önerilmektedir.
Çok seyrek: Laktik asidoz (bkz. Bölüm 4.4 Kontrendikasyonlar)
Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Tat alma bozukluğu.
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal hastalıklar. Bu istenmeyen etkiler, tedavi başlangıcında sık gözlenmektedir ve birçok olguda kendiliğinden geçmektedir.
Hepato-bilier hastalıkları
izole edilmiş raporlar: Karaciğer fonksiyon test anormalikleri veya hepatit Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok seyrek: Eritem, pruritus, ürtiker.
Randomize, karşılaştırıcı kontrollü, çift kör klinik çalışmaların havuz analizinde, 3.5 yıldan uzun süre pioglitazon tedavisi gören hastalarda kemiklerde kırılma yan etkisinin gözlendiği belirtilmiştir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
PİO-MET ile ilgili doz aşımına dair veri mevcut değildir. PİO-MET'in içeriğindeki pioglitazon ve metformin'e ilişkin doz aşımına ilişkiler aşağıda mevcuttur.
Pioglitazon
Hastalar, pioglitazonu önerilen en yüksek doz günde 45 mg'ın üstünde almışlardır. Bildirilen maksimum pioglitazon dozu 4 gün için 120 mg/gün, sonra 7 gün için 180 mg/gün'dür ve herhangi bir semptom ile ilişkili değildir. Aşırı doz vakasında, hastanın klinik belirti ve semptomlarına göre uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
Metformin
ileri derecedeki metformin doz aşımı tıbbi aciliyeti olan ve hastanede tedavi edilmeyi gerektiren laktik asidoza yol açabilir.
Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yöntemi hemodiyalizdir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları.
ATC kodu: A10BD05
PİO-MET, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesi olan pioglitazon ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir. Biguanidler esas olarak endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etki gösterirken, tiazolidindionlar insülin duyarlılığını artıran ajanlardır ve esas olarak periferik glukoz kullanımını artırarak etki gösterirler.
Pioglitazon
Pioglitazon periferde ve karaciğerde insülin direncini azaltarak insüline bağlı glukoz kullanımını artırır ve hepatik glukoz oluşumunu azaltmaktadır. Sülfonilürelerden farklı olarak, pioglitazon insülin salgılanmasını uyarmamaktadır. Pioglitazon, peroksizom proliferatör-aktif reseptör gammanın (PPARy) güçlü ve seçici agonistidir. PPAR reseptörleri, insülin aktivasyonu için önemli olan adipoz doku, iskelet-kas ve karaciğer gibi önemli dokularda bulunmaktadır. PPARy nükleer reseptör aktivasyonu glukoz ve lipid metabolizmasının kontrolünde rol oynayan insüline yanıt veren genlerin transkripsiyonunu modüle etmektedir. Diyabetik hayvan modellerinde, pioglitazonun tip 2 diyabette insülin direncinin karakteristik belirtileri olan hiperglisemi, hiperinsülinemi ve hipertrigliseridemiyi azalttığı bildirilmiştir. Pioglitazon, insülin direncini azaltarak dolaşımdaki insülin etkinliğini artırdığından, endojen insülin yokluğunda kan glukozunu düşürmemektedir.
Tip 2 diyabet hastalarında açlık ve tokluk glisemik kontrolde iyileşme gözlenmiştir. Glisemik kontrolde iyileşme açlık ve tokluk plazma insülin konsantrasyonlarındaki artış ile ilişkilidir. Gliklazide karşılık pioglitazon monoterapisi klinik çalışmasında, pioglitazon tedavisi alan hastalarda glisemik kontrol % 69 sağlanmışken gliklazid tedavisi alanlarda

%50

gözlenmiştir. Plasebo kontrollü klinik çalışmada, hastalar 12 ay boyunca pioglitazon veya plasebo almışlardır. Pioglitazon alan hastaların HbA|_C'lerindeki ortalama azalma %0.45 gözlenmiştir.
HOMA analizi pıogiitazonun beta hücresi fonksiyonlarında iyileşme sağladığını ve insülin duyarlılığını artırdığını belirtmiştir.
Bir yıllık klinik çalışmalarda, albümin/kreatinin oranında pioglitazon tutarlı bir şekilde başlangıca göre istatistik olarak anlamlı düşüşler göstermiştir.
On sekiz haftalık bir çalışmada, tip 2 diyabet hastaları üzerinde pioglitazon (45 mg monoterapıye karşılık plasebo) etkinliği çalışılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı ile ilişkili bulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanma anlamlı derecede azalmıştır. Pioglitazon ile vücut yağ dağılımında benzer değişimlere insülin duyarlılığındaki iyileşme de eşlik etmiştir. Birçok klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında pioglitazon alan hastaların total plazma trigliseridlerinde ve serbest yağ asitlerinde artış ve HDL-kolesterol seviyelerinde düşüş gözlenmiştir. LDL-kolesterol seviyelerinde ise, küçük ve klinik olarak anlamsız artışlar gözlenmiştir. Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon ile açlık trigliseridlerinde ve postprandiyal hipertrigliseridemide düşüş gözlenmiştir. Bu etkiler pıogiitazonun glisemik etkisinden bağımsızdır ve glibenklamidden istatistik? olarak anlamalı derecede farklıdır.
Son yapılan bir PROaktif çalışmada, tip 2 diyabeti ve majör makrovasküler hastalığı olan
hastalar mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavinin yanı sıra 3,5 yıl boyunca
pioglitazon veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Ortalama
9,5 yıllık diyabet öyküleri var idi. Hastaların yaklaşık üçte biri insülin ile birlikte metformin
ve/veya sülfonilüre tedavisi almıştır. Çalışma sonunda, pioglitazon kullanımına bağlı uzun
dönem kardiyovasküler durumun söz konusu olmadığı belirtilmiştir. Ancak, ödem, kilo alımı
ve kalp yetmezliği insidansında artış gözlenmiştir. Kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmemiştir.
Metformin
Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte ve böylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.
Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:
Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltır.
- Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımını iyileştirir.
- İntestinal glukoz emilimini geciktirir.
Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır (GLUT-1 ve GLUT-4).
İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu durum kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini düşürmektedir.
Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başarısız olmasının ardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:
- Metformin grubunda sadece diyete karşı (43,3 olay/l.000 hasta-yıiı), p= 0,0023 ve kombine sulfonilüre ve insulin monoterapi gruplarına karşı (40,1 olay/l.000 hasta-yılı), p— 0,0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalma meydana gelmiştir.
- Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 7,5 olay/l.000 hasta-yılı, sadece diyet 12,7 olay/l.000 hasta-yılı, p= 0,017.
- Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı [(20,6 olay/l.000 hasta-yılı) (p= 0,011)] ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına karşı [18,9 olay/l.000 hasta-yılı (p= 0,02l)m] metformin 13,5 olay/l.000 hasta-yılı.
- Miyokard enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 11 olay/l .000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/l .000 hasta-yılı, (p= 0,01).
5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Sağlıklı gönüllülerde yapılan biyoeşdeğerlilik çalışmaları PİO—MET'in biyoeşdeğerliliğinin ayrı ayrı uygulanan pioglitazon ve metformin tabletlerin biyoeşdeğerliğine eşit olabileceğini göstermiştir.
Sağlıklı bireylere PİO-MET uygulandığında besinlerin pioglitazonun EAA ve C_mak_s değerlerine etki etmediği gözlenirken metforminin ortalama EAA ve C_mak_s değerlerini düşürdüğü (sırasıyla %13 ve % 28) gözlenmiştir. Besinlerle birlikte pioglitazonun yarılanma ömrü yaklaşık 1,9 saat, metforminin ise 0,8 saat geciktiği belirtilmiştir.
Pioglitazon

Emilim

:
Pioglitazon, oral alımı takiben gastrointestinal yoldan hızla absorbe olmakta ve tüm dozlarda maksimum serum konsantrasyonuna (C_mak_S) 2 saatte ulaşmaktadır. Kararlı duruma doz alımından 4-7 gün içinde ulaşılır. Besinler ile maksimum plazma konsantrasyonunda hafif gecikme (t_mak_s) gözlenir, ancak absorbsiyon miktarını değiştirmez. Tam anlamıyla ortalama biyoyararlanımı %80'den fazladır.

DaSılım

:
İnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0,25 1/kg'dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> % 99).

Bivotransformasvon

:
Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu yoluyla yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize edilir. Bu başlıca sitokrom P450 3A4 ve 2C9 ve daha az derecede de birçok diğer izoformu sayesinde gerçekleşir. Belirlenen altı metabolitinden üçü aktiftir (M-II, M-III ve MIV). Konsantrasyonlar ve plazma proteinlerine bağlanma göz önüne alınırsa pioglitazon ile M-III metaboliti etkinliğe eşit olarak katkıda bulunur. M-IV^?ün etkinliğe katkısı pioglitazonun üçte biri kadar ve M-Ifnin ki minimal seviyelerdedir.

İn vitro

çalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığını göstermemiştir. İndüklenebilen P450 izoenzimleri olan İA, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir. Çalışmalar digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakodinamik ve farmakokinetiklerine pioglitazonun etkisini göstermemiştir. P450 izoenzimlerini tetikleyen veya baskılayanların pioglitazon veya aktif metabolitlerini etkilememesi beklenir.

Eliminasvon

:
Oral uygulamayı takiben, insanlarda pioglitazon dozunun yaklaşık %55'i feçes ve %45'i idrarda tespit edilmiştir. Hayvanlarda idrar ya da feçesde çok az miktarda değişmemiş pioglitazon tespit edilmiştir. Ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü değişmemiş pioglitazon için 5-6 saat ve aktif metabolitleri için 16-23 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

:
2-60 mg dozlarına orantılı olarak plazma konsantrasyonları artar.
Metformin

Emilim

:
Oral metformin uygulamasının ardından, 2,5 saat içinde t_mak_S değerine erişilmektedir. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50 ila %60'tır. Oral dozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ila %30 oranındadır.
Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulabilirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Mutad metformin dozlarında ve dozlam programlarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 24-48 saat içinde erişilmekte ve bunlar genellikle 1 jig/ml'den düşük olmaktadır. Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (C_maı<_s) maksimum dozlarda dahi 4 ng/ml'i geçmemiştir.
Gıda alımı metformin emilimini boyutunu azaltmakta ve bir miktar geciktirmektedir. 850 mg'lık bir dozun uygulamasının ardından, %40 daha düşük plazma doruk konsantrasyonu, %25 daha düşük EAA değeri ve pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen sürede 35 dakikalık bir gecikme gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Dağılım

:
Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlere bağlanmaktadır. Pik kan düzeyleri, pik plazma düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamanda görülmektedir. Kırmızı kan hücreleri büyük ihtimalle dağılımın ikinci kompartmanını temsil etmektedir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63 - 276 litredir.

B i votransformasvon

:
Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metabolite rastlanmamıştır.

Eliminasvon

:
Metforminin renal klerensi >400 ml/dak'dır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben, belirgin terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6,5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa, renal klerens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla eliminasyon yarı ömrü de uzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır.
Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Pioglitazon çeşitli derecelerde böbrek bozukluğu olan hastalarda iyi tolere edilmiştir. Her ne kadar ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda ortalama serum değerleri düşük olsa da, minimal farmakokinetik etki göstermiştir. Ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda doz değişimini gerektirmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Normal kontroller ile karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda pioglitazon ve total pioglitazon ortalama doruk konsantrasyonu yaklaşık %48 daha düşüktür, ancak EAA değerlerinde değişiklik yoktur. Ancak, aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminaz seviyesi normal üst limitten (ULN) 2,5 kat yüksek olan hastalarda pioglitazon kullanımı önerilmemektedir

Cinsiyet:

Cinsiyet pioglitazonun farmakokinetik parametrelerini anlamlı derecede etkilememektedir.

Yaslılarda:

Yaş pioglitazonun farmakokinetik parametrelerini anlamlı derecede etkilememektedir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
PİO-MET'teki kombine ürünlerle herhangi bir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler pioglitazon veya metforminle ayrı ayrı çalışmalardan elde edilen verilerdir.
Pioglitazon
Toksikoloji çalışmalarında, hemodilüsyon, anemi ve tersinir eksantrik kardiyak hipertropi ile plazma hacim genişlemesi fare, sıçan, köpek ve maymunlarda istikrarlı bir şekilde gözlenmiştir. Ayrıca, artmış yağ birikimi ve infiltrasyon gözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarında fetal gelişmede kısıtlılıklar gözlenmiştir. Bu durum pioglitazonun etkisine dayandırılabilir.
Geniş çaplı

in vivoin vitro

genotoksisite çalışmalarında pioglitazon genotoksisite potansiyeli göstermemiştir. İki yıla kadar pioglitazon tedavisinde, hiperplazi insidansında (erkek ve dişilerde) ve idrar kesesi epitel tümörü insidansında (erkeklerde) artış gözlenmiştir. Bu bulguların ilişkisi henüz bilinmemektedir. Farelerde hiçbir cinsiyette tümör oluşturucu etki gözlenmemiştir. On iki aya kadar tedavi edilen köpek veya maymunlarda idrar torbası hiperplazisi görülmemiştir.
Metformin
Erkek ve dişi sıçanlar ile pioglitazon 40 mg/kg dozuna kadar (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 9 katı, mg/m²) yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.
Erkek ve dışı sıçanlar ile metformin 600 mg/kg/gün (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir. Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ 6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mısır nişastası Sodyum nişasta glikolat Polivinil prolidon Karmeloz Kalsiyum Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearat
Opadry II 85G18490 vvhite içeriği:
Titanyum dioksit (E 171)
Talk '
Lesitin (soya)(E322)
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen geçimsizliği yoktur.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25 C nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
PİO-MET, 30, 60 ve 90 film tablet içeren, Alü/Alü blister ambalajlarda, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ İnventim İlaç San. Tic. Ltd. Şti.
General Ali Rıza Gürcan Cad.
Merter İş Merkezi Bağımsız Bölüm No: 8
Güngören / İSTANBUL
Telefon: 0850 201 23 23
Faks: 0212 482 24 78
e-mail: [email protected]
8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
226/16
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 06.09.2010 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
21