UYARI: TENDİNİT VE TENDON YIRTILMASI, PERİFERAL NÖROPATİ, SANTRAL SİNİR SİSTEMİ ETKİLERİ VE MYASTENİA GRAVİS'İN ŞİDDETLENMESİNİ DEİÇEREN CİDDİ ADVERS REAKSİYONLAR

• EMESMOX da dahil olmak üzere florokinolonlar aşağıdaki gibi sakatlığa yol açan ve geridönüşümsüz advers etkilere neden olabilir:

o Tendinit ve tendon yırtılması o Periferal nöropatio Santral sinir sistemi etkileri

Bu reaksiyonlardan herhangi birinin gözlendiği hastalarda EMESMOX kullanımı derhal bırakılmalı ve florokinolon kullanımından kaçınılmalıdır.

• EMESMOX da dahil olmak üzere florokinolonlar, myastenia gravisli hastalarda kasgüçsüzlüğünü şiddetlendirebilir. Bilinen myastenia gravis öyküsü olanlarda EMESMOXkullanımından kaçınılmalıdır.

• EMESMOX'un da dâhil olduğu florokinolon grubu ilaçların ciddi advers reaksiyonlarlailişkili olduğu bilindiğinden aşağıdaki endikasyonlarda başka alternatif yoksa kullanılabilir.

o Akut bakteriyel sinüzit o Kronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmesi

5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalSt8yifflr8n(>]26ran http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmxXM0FyM0FyYnUyYnUyaklUQ3NR4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

EMESMOX ile aşağıdaki ilaçlar arasında QT aralık uzaması üzerinde ilave bir etki hariç tutulamaz; antiaritmikler sınıf IA (örn; kinidin, hidrokinidin, disopiramid) ya da antiaritmiklersınıf III (örn; amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), nöroleptikler (örn; fenotiyazinler,pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid), trisiklik antidepresan ilaçlar, bazı antimikrobiyaller(sparfloksasin, eritromisin IV, pentamidin, antimalaryaller özellikle halofantrin), bazıantihistaminikler (terfenadin, astemizol, mizolastin) ve diğerleri (sisaprid, vinkamin IV,bepridil, difemanil). Bu etki özellikle torsade de pointes gibi yüksek ventriküler aritmi riskineyol açabilir. Bu nedenle bu ilaçlarla tedavi edilen hastalarda EMESMOX kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3).

Antidiyabetik ilaçlar (örneğin; insülin, gliburid/glibenklamid):

Kinolonlar ve bir antidiyabetik ilacın eşzamanlı uygulandığı hastalarda hiperglisemi ve hipoglisemi gibi kan glukoz değerlerinde bozukluklar bildirilmiş olduğundan, bu ilaçlar ilebirlikte kullanıldığı zaman kan glukoz değerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Aşağıdaki maddeler için, moksifloksasin ile klinik açıdan anlamlı bir etkileşimin söz konusu olmadığı kanıtlanmıştır; atenolol, ranitidin, kalsiyum içeren preparatlar, teofilin, siklosporin,oral kontraseptifler, glibenklamid, itrakonazol, digoksin, morfin, probenesid. Bu ilaçlar için dozayarlamasına gerek yoktur.

Varfarin:

Varfarin ile birlikte tedavi sırasında, protrombin zamanı ve diğer koagülasyon parametreleri üzerinde hiçbir etkileşim gözlenmemiştir.

INR (Uluslararası Normalize Oran) değişiklikleri:

Antibiyotikler (EMESMOX'u de içeren) ile aynı anda antikoagülan alan hastalarda, antikoagülan aktivitenin arttığı vakalar rapor edilmiştir. Bulaşıcı hastalık (ve eşlik edeniltihabi durum), yaş ve hastanın genel durumu risk faktörleridir. Klinik çalışmalardamoksifloksasin ve varfarin arasında bir etkileşim görülmemesine rağmen, INR izlenmeli vegerekirse oral antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Digoksin:

Digoksinin farmakokinetiği moksifloksasin ile, ve moksifloksasinin farmakokinetiği digoksin ile anlamlı ölçüde etkilenmemektedir. Sağlıklı gönüllülerde tekrarlı dozlardan sonra moksifloksasin,digoksinin Cmaks'ını kararlı durumda, EAA ve vadi seviyelerini etkilemeksizin yaklaşık %30oranında arttırmıştır.

Aktif kömür:

İlacın intravenöz olarak uygulanmasından sonra, aktif kömür sistemik ilaç temasını çok az azalttığından (yaklaşık %20), intravenöz doz aşımı durumunda kullanımı sınırlıdır.

5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalSt8yıfflr9n(>]26ran http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmxXM0FyM0FyYnUyYnUyaklUQ3NR4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi:Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Moksifloksasinin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur. Doğum kontrol ilaçları ile etkileşimi bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Doğum kontrol yöntmelerine etkisibilinmemektedir.

Gebelik dönemi:

Moksifloksasinin gebe kadınlarda güvenli kullanımı saptanmamıştır. Geri dönüşümlü eklem hasarları kinolon alan çocuklarda görülmüştür, ancak bu etki ilaca maruz kalan fetuslardagörülür şeklinde raporlanmamıştır. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi olduğunugöstermiştir. İnsanlar için potansiyel riskleri bilinmemektedir. Dolayısıyla EMESMOX'unhamilelik sırasında kullanımı kontrendikedir.

Laktasyon dönemi:

Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasinin de immatüre hayvanların ağırlık taşıyıcı eklemlerinin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu gösterilmiştir. Klinik öncesi bulgular, azmiktarda moksifloksasinin insan sütünde salgılanabileceğini göstermektedir. Emziren kadınlarailişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Bu nedenle, EMESMOX'un emziren kadınlardakullanımı kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme araştırmaları, moksifloksasinin plasentadan geçtiğini göstermektedir. Sıçanlarda (oral ve i.v.) ve maymunlarda (oral) gerçekleştirilenaraştırmalar, moksifloksasin uygulamasından sonra teratojenite ya da fertilite bozukluğunailişkin herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. 20 mg/kg intravenöz doz ile tedavi edilentavşanlarda iskelet malformasyonu gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları kinolonların iskeletgelişimi üzerindeki etkileri ile tutarlıdır. Maymun ve tavşanlarda, insan terapötikkonsantrasyonlarında, düşük insidansında bir artış saptanmıştır. Sıçanlarda, insan terapötikdoz aralığındaki plazma konsantrasyonları ile mg/kg bazında önerilen maksimum dozun 63katı olan dozlarda fetüs ağırlığında azalma, prenatal kayıpta artış, gebelik süresinde hafif birartış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artış gözlenmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Moksifloksasinin de aralarında bulunduğu florokinolon grubu antibiyotikler, MSS reaksiyonlarına bağlı olarak hastaların araç ya da makine kullanma becerilerinde düşüşe vegöz hastalıklarına neden olabilirler (Bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

400 mg moksifloksasin (oral ve ardışık [i.v./oral]/ sadece i.v. uygulama) ile yapılan tüm klinik araştırmalara dayanan ve CIOMS III sıklık kategorileri ile sınıflandırılan (n= 4.583'üardışık/intravenöz tedavi çalışmasında olan toplam n= 17.951; statü: Mayıs 2010) advers ilaçreaksiyonları aşağıda sıralanmıştır. “Yaygın” başlığı altında listelenen advers ilaçreaksiyonlarının, bulantı ve diyare hariç görülme sıklıkları %3'ün altındadır.

Pazarlama sonrası raporlardan derlenen advers ilaç reaksiyonları (Mayıs 2010)

italik olarak

yazılmıştır.

Her bir sıklık grubundaki advers reaksiyonlar ciddiyetlerine göre azalacak şekilde sıralanmıştır. Sıklıklar aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10)

Yaygın (> 1/100 ila < 1/10),

Yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100),

Seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000),

Çok seyrek (< 1/10,000)

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Mikotik süperenfeksiyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi, lökopeni(ler), nötropeni, trombositopeni, trombositemi, protrombin

zamanında uzama/ INR artışı

Seyrek: Anormal tromboplastin seviyesi

Çok seyrek: Protrombin seviyesinde artış/ INR azalması, anormal protrombin seviyesi/ anormal INR

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyonlar, kaşıntı, döküntü, ürtiker, kanda eozinofili

Seyrek: Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, alerjik ödem/ anjiödem (potansiyel olarak hayatı

tehdit edici larenjiyal ödem dahil)

Çok seyrek: Anafilaktik/ anafilaktoid şok (potansiyel olarak hayatı tehdit edici)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperlipidemi Seyrek: Hiperglisemi, hiperürisemiÇok seyrek: Hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete reaksiyonları, psikomotor hiperaktivite/ ajitasyon

(/kan http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmxXM0FyM0FyYnUyYnUyaklUQ3NR adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmxXM0FyM0FyYnUyYnUyaklUQ3NR

Seyrek: Duygusal kararsızlık, depresyon

(çok ender durumlarda intihar fikri/düşüncesi ya da intihar girişimi gibi potansiyel olarak kendine zarar verme ile sonuçlanabilecek),

halüsinasyonlar

Çok seyrek: Kişinin gerçeklerden uzaklaşması, psikotik reaksiyonlar

(intihar fikri/düşüncesi ya da intihar girişimi gibi potansiyel olarak kendine zarar verme ile sonuçlanabilecek)Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Parestezi/Disestezi, tat bozuklukları (çok nadir vakalarda tat alma hissinin kaybı da dahil), konfüzyon ve oryantasyon bozukluğu, uyku bozuklukları, titreme, vertigo,uyku hali

Seyrek: Hipoestezi, koku bozuklukları (koku alma hissinin kaybı da dahil), anormal rüyalar, koordinasyon bozukluğu (özellikle baş dönmesi veya vertigodan kaynaklanan yürüyüşbozuklukları dahil;

çok nadir bazı vakalarda yaralanmaya neden olabilecek düşmelere yolaçabilir-özellikle yaşlılarda),Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görsel bozukluklar (özellikle MSS reaksiyonları esnasında), diplopi, bulanık görme

Çok seyrek: Geçici görme kaybı (özellikle MSS reaksiyonları esnasında)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Kulak çınlaması, sağırlık da dahil olmak üzere duyma bozuklukları (genellikle geri dönüşlüdür)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Hipokalemili hastalarda QT uzaması

Yaygın olmayan: QT uzaması, palpitasyon, taşikardi, atriyal fibrilasyon, anjina pektoris Seyrek: Ventriküler taşiaritmiler, senkop

Çok seyrek: Spesifik olmayan aritmiler,

Torsade de Pointes*, Kardiyak arrest* (*özellikle klinik olarak anlamlı bradikardi veya akut miyokard iskemisi gibi altta yatan ciddi proaritmikdurumları olan hastalarda)Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Vazodilatasyon Seyrek: Hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne (astımla ilgili durumlar dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrılar, diyare

Yaygın olmayan: İştah ve yemek yemenin azalması, konstipasyon, dispepsi, gaz şişkinliği, gastroenterit (erozif gastroenterit hariç), amilaz artışı

Seyrek: Disfaji, stomatit, antibiyotik ilişkili kolit (çok nadir vakalarda hayatı tehdit eden komplikasyonlar eşliğinde)

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış

Yaygın olmayan: Hepatik fonksiyon bozukluğu (LDH artışı dahil), bilirubin artışı, gamma-glutamil-transferaz artışı, kanda alkali fosfataz artışı Seyrek: Sarılık, hepatit (ağırlıklı olarak kolestatik)

Çok seyrek:

Hayati tehlike arz eden karaciğer yetmezliğine sebep olabilecek fulminan hepatit (ölümcül vakalar dahil)Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Çok seyrek:

Stevens-Johnson-Sendromu veya toksik epidermal nekroliz (hayati tehlikeye sebep olabilecek) gibi büllöz deri reaksiyonlarıKas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji

Seyrek: Tendinit, kas tonusunda artış ve kramp, kas güçsüzlüğü

Çok seyrek: Tendon rüptürü

,(kas, tendon veya eklem semptomlarından kaynaklanan),Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Dehidrasyon

(diyare ya da sıvı alımında azalma sonucunda)

Seyrek: Böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği (özellikle önceden böbrek bozukluğu olan yaşlılarda dehidrasyon sonucunda)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon ve infüzyon yeri reaksiyonları

Yaygın olmayan: Hasta hissetme, spesifik olmayan ağrı, terleme, infüzyon yerinde (trombo-) flebit

Seyrek: Ödem

Aşağıdaki istenmeyen etkiler iv/oral ardışık tedavi gören hastaların alt grubunda daha sık görülmektedir:

Yaygın: Gama-glutamil transferaz artışı

Yaygın olmayan: Ventriküler taşiaritmiler, hipotansiyon, ödem, antibiyotik ilişkili kolit (çok nadir vakalarda hayatı tehdit eden komplikasyonlar eşliğinde), çeşitli klinik görünümlerdenöbetler (grand mal konvülsiyonlar da dahil), halüsinasyonlar, böbrek bozukluğu ve böbrekyetmezliği (özellikle önceden böbrek bozukluğu olan yaşlılarda dehidrasyon sonucunda).

Diğer florokinolonlar ile tedaviyi takiben çok seyrek olarak görülebilen, moksifloksasin ile tedavi sırasında da meydana gelme olasılığı olan aşağıdaki yan etkiler rapor edilmiştir: geçicigörme kaybı, hipernatremi, hiperkalsemi, hemoliz, rabdomiyoliz, ışığa duyarlılıkreaksiyonları.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımına ilişkin yalnızca sınırlı veri mevcuttur. Sağlıklı gönüllülere, herhangi bir anlamlı istenmeyen etki görülmeksizin, 10 gün süreyle 1200 mg'a varan tek dozlar ve 600 mg'lıktekrarlı moksifloksasin dozları uygulanmıştır. Doz aşımı durumunda, EKG ölçümleriylebirlikte, hastanın klinik durumunun gerektirdiği uygun destekleyici tedavinin uygulanmasıönerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kinolon antibakteriyeller, florokinolonlar ATC kodu: J01MA14

Etki mekanizması

Moksifloksasin, geniş spektrumlu ve bakterisid aktiviteye sahip, 8-metoksi-fluorokinolon türevi bir antibiyotiktir. Moksifloksasin, geniş bir aralıkta yer alan gram-pozitif ve gram- negatiforganizmalar, anaeroblar, aside dirençli bakteriler ve

Chlamydia spp, Mycoplasma spp.Legionella spp.in-vitro

aktiviteye sahiptir.

Bakterisid etkisi topoizomeraz II ve IV'ün aktivitesini inhibe etmesi sonucu görülür. Topoizomerazlar, DNA topolojisini kontrol eden ve DNA replikasyonu, onarımı vetranskripsiyonuna yardım eden çok önemli enzimlerdir.

Moksifloksasin, konsantrasyona bağlı bakterisid etkinlik göstermektedir. Minimum bakterisid konsantrasyonlar genellikle minimum inhibe edici konsantrasyonlar ile benzerdir.

Moksifloksasin P-laktam ve makrolide dirençli bakterilere karşı etkilidir. Hayvan enfeksiyon modellerinde gerçekleştirilen araştırmalar, yüksek

in-vivo

aktivitesini kanıtlamıştır.

Direnç

Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri inaktive eden direnç mekanizmaları moksifloksasinin antibakteriyel aktivitesini etkilememektedir.Moksifloksasin ile bu ajanlar arasında çapraz direnç yoktur. Plazmid kaynaklı direnç bugünedeğin gözlenmemiştir.

C-8'deki metoksi grubu C-8'deki hidrojen grubuna kıyasla, gram (+) bakterilerdeki dirençli mutantlara karşı aktivite artışına ve bu mikroorganizmaların daha düşük oranda selekteedilmesine katkıda bulunmaktadır. C-7'ye bağlı olan büyük bisikloamin sübstitüentinin varlığı,florokinolon direncinin bir mekanizması olan aktif dışarı akışı önler.

h-vitro

araştırmalar, moksifloksasine karşı direncin çok aşamalı mutasyonlarla, yavaşça geliştiğini göstermiştir. Genel direnç sıklığının çok düşük olduğu (10^-7 - 10^-10) ortayakonulmuştur. OrganizmalarınmoksifloksasinMIK konsantrasyonları altındaki bir

konsantrasyona maruz bırakılmaları, moksifloksasinin MIK değerlerinde yalnızca küçük bir artış göstermiştir.

Kinolonlar arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Ancak, diğer kinolonlara dirençli olan bazı gram-pozitif ve anaerobik organizmalar moksifloksasine duyarlıdır.

İnsanlarda barsak florası üzerindeki etki

Gönüllüler üzerinde yapılan iki araştırmada, oral moksifloksasin doz uygulamasından sonra barsak florasında aşağıdaki değişiklikler görülmüştür:

E. coli, Bacillus spp., Bacteroidesvulgatus, EnterococciKlebsiellaBifidobacterium,EubacteriumPeptostreptococcusClostridium difficile

toksini saptanmamıştır.

ln-vitroDuyarlılık Verileri

Duyarlı Orta düzeyde Dirençli Gram-pozitif bakteriler Gardnerella vaginalis Streptococcus pneumoniae*; birçok ilaca dirençlistreptococcus pnömoniaesuşları dahilpenisilin ve makrolide dirençli suşlar veaşağıdaki antibiyotiklerden iki veya dahafazlasına dirençli olan suşlar dahil: penisilin(MIK >2 pg/ml), 2. kuşak sefalosporinler (ör.,sefuroksim), makrolidler, tetrasiklinler ve trimetoprim/sülfometoksazol Streptococcus pyogenes (grup A)* Streptococcus milleri grup (S.anginosus*,S.constellatus*,ve S.intermedius*) Streptococcus viridansgrup(S. viridans,S.mutans,S.mitis,S.sanguinis,S.salivarius,S.thermophilus, S.constellatus) Streptococcus agalactiae Streptococcus dysgalactiae Staphylococcus aureus(metisiline duyarlı suşlar)* Staphylococcus aureus(metisilin/ ofloksasinedirençli suşlar)+ Metisiline duyarlı koagülaz negatif stafilokok suşlar(Staphylococcus S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans) Metisiline duyarlı koagülaz negatif stafilokok suşlar(S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S.saprophyticus, S. simulans) Enterococcus feacalis*(sadecevankomisin,gentamisineduyarlı suşlar) Enterococcus avium* Enterococcus faecium*

*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

+ Moksifloksasin metisiline dirençliS. aureus(MRSA) enfeksiyonlarının tedavisinde önerilmez. MRSA'nın etken olduğu veya etken olmasından şüphelenildiği enfeksiyonlarda tedaviye uygun birantibiyotikle başlanmalıdır.

Duyarlı	Orta düzeyde	Dirençli
Gram-negatif bakteriler
Haemophilus influenzae (Plaktamaz negatif ve pozitifsuşlar dahil)*
Haemophilus parainfluenzae*
Moraxella catarrhalis (Plaktamaz negatif ve pozitifsuşlar dahil)*
Bordetella pertussis
Legionella pneumophilia	Escherichia coli*
Acinetobacter baumanii	Klebsiella pneumoniae*
	Klebsiella oxytoca
	Citrobacter freundii*
	Enterabactertürleri(E. aerogenes, E.intermedius, E. sakazaki)
	Enterabacter cloacae*
	Pantoea agglomerans
		Pseudomonas aeruginosa
	Pseudomonas fluorescens
	Burkholderia cepacia
	Stenotrophomonas maltophilia
	Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris
	Morganella morganii
	Neisseria gonorrhoea**
	Providencia türleri (P. rettgeri, P. stuartii)

*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

Duyarlı Orta düzeyde Dirençli Anaeroblar Bacteroides sp (B. fragilis*, B. distasoni*, B. thetaiotaomicron*, B.ovatus*, B. uniformis*,B. vulgaris*) Fusobacterium spp Peptostreptococcus spp.* Porphyromonas spp Prevotella spp Propionibacterium spp. Clostridium türleri

*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkin gösterilmiştir.

Duyarlı	Orta düzeyde	Dirençli
Atipik organizmalar
Chlamydia pneumoniae *
Chlamydia trachomatis**
Mycoplasma pneumoniae *
Mycoplasma hominis
Mycoplasma genitalum
Legionella pneumophila*
Coxiella burnettii

*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir. Özellikle ağır enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgigereklidir. Yukarıdaki bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığına ilişkinbir kılavuz olarak verilmektedir. Tek doz 400 mg Moksifloksasinin intravenöz ve oraluygulamalarında, farmakokinetik ve farmakodinamik temsil parametrelerinin karşılaştırması:

Hastane tedavisi gerektiren hastalarda EAA/MIK90 parametrelerinin 125'den daha büyük ve Cmax/MIK90 = 8-10 olması, klinik iyileşmenin öngörücüsüdür. Ayaktan tedavi olanhastalarda, bu yedek parametreler genellikle daha küçüktür, örn. EAA /MIK90 > 30-40.

Aşağıdaki tablo, 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulaması için tek doz

Siayfaı1Sş/ı26oküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmxXM0FyM0FyYnUyYnUyaklUQ3NR adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmxXM0FyM0FyYnUyYnUyaklUQ3NR

verilerinden hesaplanan ilgili farmakokinetik/farmakodinamik yedek parametreleri göstermektedir:

Uygulama yolu İntravenöz Oral Parametre (medyan) EAA [saat] Cmax/MIK90a; EAA [saat] Cmax/MIK90 MIK90 0.125 mg/L 313 32.5 279 23.6 MIK90 0.25 mg/L 156 16.2 140 11.8 MIK90 0.5 mg/L 78 8.1 70 5.9

a)1 saatlik enfüzyon

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

400 mg tek dozun intravenöz olarak bir saatlik infüzyonundan sonra, plazmada oral uygulamaya göre yaklaşık %26 ortalama artışa tekabül eden, 4.1 mg/l'lik pikkonsantrasyonlarına ulaşılır. Yaklaşık 39 mg*saat/l olan EAA (Eğri altındaki alan"AUC") değerine göre, ilaca maruz kalma, yaklaşık %91 oranındaki mutlakbiyoyararlanıma uygun olarak, oral uygulamadan (35 mg*saat/l) sonraki ilaca maruzkalma ile karşılaştırıldığında çok az yüksektir.

Tekrarlı intravenöz doz uygulamasını (bir saatlik infüzyon) takiben, kararlı durumda tepe ve vadi plazma konsantrasyonları (günde bir defa 400 mg) sırasıyla 4.1 - 5.9 ve 0.43 -0.84 mg/l arasındadır. Kararlı durumda, doz uygulama aralığında ilaca maruz kalma, ilkdozdan sonraki değerden yaklaşık %30 daha fazladır. Bir saatlik infüzyonun sonunda,hastalarda, 4.4 mg/l düzeyinde ortalama kararlı durum konsantrasyonları gözlenmiştir.

Bu belge]

Sftyfaı19ş/ı26

oküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmxXM0FyM0FyYnUyYnUyaklUQ3NR

Dağılım:

Moksifloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. EAA (EAAnorm = 6 kg*saat/l) ile ifade edilen ilaca maruz kalma düzeyi yüksektir; sabitdurumda dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 2 l/kg'a varır. Tükürükte, plazmadakinden dahayüksek pik konsantrasyonlara ulaşılabilir.

ln-vitroex-vivo

deneylerde, 0.02 - 2 mg/laralığındaki proteine bağlanma oranı, ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarakyaklaşık %45'tir. Moksifloksasin esas olarak serum albüminine bağlanmaktadır. Budeğerin düşük olmasından dolayı, yüksek serbest pik konsantrasyonları >10xMIKgörülür.

Moksifloksasin akciğerde (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biyotik doku), sinüslerde (maksiller ve etmoid sinüs, nazal polip) ve enflamasyonlu lezyonlarda (blister sıvısı)yüksek konsantrasyonlara ulaşır; buralarda plazma konsantrasyonlarını aşankonsantrasyonlar oluşur. İnterstisyel vücut sıvılarında (tükrük, intramüsküler, subkutan)yüksek serbest ilaç konsantrasyonları görülür. Ayrıca, abdominal doku ve sıvılarda vekadın genital kanalında da yüksek ilaç konsantrasyonları tespit edilmiştir.

400 mg tek dozun intravenöz uygulamasını takiben insan dokularında bulunan pik konsantrasyonları (geometrik ortalama):

Doku Konsantrasyon Plazma oranı Plazma 4.1 mg/L -- Tükrük 5.0 mg/L 0.82-1.37 Kabarcık sıvısı 1.751 mg/L 1.711 İnterstisyel sıvı 1.02 mg/L 0.8-2.52,3 Abdominal doku4 7.03 mg/kg 1.56 Abdominal eksüda5 3.32 mg/L 1.45 Apse sıvısı6 1.94 mg/L 0.74 Kadın genital kanalı4 10.2 mg/kg 1.72 Plazma 4.1 mg/L -- Tükrük 5.0 mg/L 0.82-1.37

Tek doz 400 mg moksifloksasinin her iki uygulama şeklinden sonra, çeşitli hedef dokulardaki pik konsantrasyonları ve bölge plazma konsantrasyon oranlarıkarşılaştırılabilir sonuçlar vermiştir.

Biyotransformasyon:

Moksifloksasin Faz II biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo-bileşiği (M1) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollarıyla atılır. M1 ve M2insanlarda ilgili tek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir.

Ne

in-vitro,

ne de faz I klinik çalışmalarında, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan faz I biyotransformasyona uğrayan diğer ilaçlarla herhangi bir metabolik farmakokinetiketkileşim gözlenmemiştir.

Uygulama yolundan bağımsız olarak, M1 ve M2 metabolitlerinin plazma konsantrasyonları ana ilaçtan daha düşüktür. Preklinik çalışmalarda her iki metabolit de ele alınmış,böylelikle güvenlilik ve tolerabiliteye yönelik potansiyel etkileşimler ekarte edilmiştir.

Eliminasyon:

Moksifloksasinin eliminasyonu, yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile plazmadan gerçekleşmektedir. 400 mg'lık tek dozu takiben ortalama görünür toplamvücut klerensi 179 - 246 ml/dakika arasında değişmektedir. Renal klerens yaklaşık 24 - 53ml/dakika olup, ilacın böbreklerden kısmi tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir.Ranitidin ve probenesid ile birlikte uygulama ilacın renal klerensini değiştirmemiştir.

Ana bileşiğin kütle dengesi ve moksifloksasinin faz II metabolitleri, uygulama yolundan bağımsız olarak, oksidatif metabolizma verileri bulunmaksızın, yaklaşık %96-98'likreabsorpsiyon göstermektedir. Eliminasyon yollarına göre (renal, renal olmayan,metabolik, metabolik olmayan gibi) kütle dengesinin detaylı incelenmesi ve uygulamayolu aşağıdaki tabloda verilmiştir:

400 mg'lık tek dozun reabsorpsiyonu (aritmetik ortalama ± standart sapma (SD))

	Moksifloksasi n	Sulfo-bileşiği (M1)	Glukuronid (M2)	E
İdrar p.o.	19.4 ± 1.2	2.5 ± 0.6	13.6 ± 2.8	35.4 ± 1.8
Dışkı p.o	25.4 ± 3.1	35.5 ± 3.2	-	60.9 ± 5.1
E p.o. (n=6)	44.8 ± 3.3	37.9 ± 3.6	13.6 ± 2.8	96.3 ± 4.3
İdrar i.v.	21.9 ± 3.6	2.5 ± 0.9	13.8 ± 2.0	38.1 ± 2.1
Dışkı i.v	25.9 ± 4.3	34.4 ± 5.6	-	60.2 ± 9.2
E i.v. (n=5)	47.8 ± 7.2	36.8 ± 5.9	13.8 ± 2.0	98.4 ± 10.5

k iıSayfaı^l/ü26üman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lZmxXM0FyM0FyYnUyYnUyaklUQ3NR

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

:

50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg'a kadar dozlarda farmakokinetik doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Etnik gruplar arasında farklılıklar:

Beyaz, Japon, Siyah ve diğer etnik gruplarda olası etnik farklılıklar incelenmiştir. Farmakokinetik açıdan klinik olarak anlamlı herhangi bir etnik farklılık saptanamamıştır.

Cinsiyet:

Moksifloksasinin farmakokinetiğinde (EAA ve Cmaks) erkek ve kadın denekler arasında

%

33 farklılık vardır. İlacın absorpsiyonu cinsiyetten etkilenmemiştir. EAA and Cmaks'daki bufarklılıklar, cinsiyete değil vücut ağırlığındaki farka bağlanmıştır. Bunlar klinik açıdananlamlı bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Şimdiye kadar gerçekleştirilmiş olan farmakokinetik çalışmaların temelinde, karaciğer bozukluğu (Child Pugh A, B) olan hastalarda, sağlıklı hastalar ile karşılaştırıldığındaherhangi bir farklılık olup olmadığını saptamak mümkün değildir. Karaciğer fonksiyonbozukluğu, plazmada maruz kalınan daha yükseksulfo-bileşiği(M1) ile

ilişkilendirilirken, maruz kalınan ana ilaç sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırılabilirdir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda moksifloksasinin klinik kullanımdeneyimi yetersizdir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Moksifloksasin farmakokinetiği böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30

ml/dakika/1.73m² dahil) ile ve hemodiyaliz ve sürekli ayakta periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarında anlamlı olarak değişmemektedir.

Yaşlılar:

Moksifloksasinin farmakokinetiği yaştan etkilenmemektedir.

Çocuklar ve adolasanlar hastalar:

Moksifloksasin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.