Linoxa 200 mg/40 ml IV İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Platin » Okzaliplatin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1-BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LİNOXA 200 mg/40 ml İ.V. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon

2-KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her flakon (40ml) 200 mg okzaliplatin içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3-FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti içeren flakon. Berrak ve renksiz çözelti.

4-KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

Okzaliplatin, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir:
•Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (DUKE's C) kolon kanserinin adjuvan tedavisi,
•Metastatik kolorektal kanserin tedavisi.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi

YALNIZCA ERİŞKİNLERDE KULLANILIR.
LİNOXA, 0.2 mg/ml- 0.70 mg/ml arasında bir konsantrasyona ulaşmak için, 250 ila 500 ml %5'lik dekstroz çözeltisi içinde, 2 ile 6 saatlik bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır; 0.70 mg/ml, 85 mg/m^ LİNOXA dozunun klinik uygulaması için en yüksek konsantrasyondur.
LİNOXA, daha çok 5-fluorourasilin (5-FU) sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infüzyonu kombine eden 5- fluorourasil (5-FU) tedavi programları kullanılmıştır.
Adjuvan tedavide önerilen okzaliplatin dozu, 12 kür boyunca (6 ay) 2 haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m^'dir.
Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde önerilen okzaliplatin dozu, iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m^'dir.
Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Uygulama şekli:

LİNOXA ya bir merkezi venöz kateter ya da periferik ven yoluyla intravenöz infüzyonla uygulanır.
LİNOXA uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

Okzaliplatin infüzyonu her zaman fluoroprimidinlerden (5-Fluorourasil / 5-FU) önce uygulanmalıdır.

Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir.
LİNOXA kullanımdan önce seyreltilmelidir. İnfüzyon için konsantre çözeltiyi seyreltmek için sadece % 5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi kullanılmalıdır (Seyreltme için Bkz. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler - İnfüzyondan önce seyreltme).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

LİNOXA ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30ml/dk) olan hastalarda incelenmemiştir (Bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar).
Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavi normal önerilen dozlarda başlatılabilir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Hafif böbrek disfonksiyonu olan hastalarda ise doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği olan hastaların dahil edildiği bir Faz I çalışmada, hepatobiliyer bozuklukların sıklık ve şiddeti, hastalığın ilerleyici niteliğiyle ve başlangıçtaki bozuk karaciğer fonksiyon testleriyle ilişkili bulunmuştur.
Klinik geliştirme çalışmaları sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

LİNOXA sadece erişkinler içindir. Çocuklarda ve ergenlerde kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir. Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Okzaliplatin 65 yaşın üzerindeki hastalarda tek başına ya da 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullanıldığında ağır toksisitelerde artış gözlenmemiştir. Sonuç olarak yaşlı hastalar için spesifik doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3.Kontrendikasyonlar

Okzaliplatin aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
•Okzaliplatine karşı bilinen aşırı duyarlılık öyküsü olanlarda,
•Emziren annelerde,
•Tedaviye başlamadan önce, nötrofil sayısı < 2 x 10⁹/l ve/veya trombosit sayısı < 100 x 10⁹/l olan kemik iliği baskılanması görülen hastalarda,
•Tedaviye başlamadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisi olan hastalarda,
•Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30ml/dk).

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Okzaliplatin yalnızca, uzmanlaşmış onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve deneyimli bironkolog gözetiminde uygulanmalıdır._

Gebelikte kullanım için bkz. 4.6. Gebelik ve laktasyon.
Orta dercede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda güvenlik ile ilgili bilgiler sınırlı olduğundan, uygulama ancak hasta için yarar/risk oranı değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Bu durumda böbrek fonksiyonları yakından takip edilmeli ve ilacın dozu toksik belirtilere göre ayarlanmalıdır.
Platin bileşiklerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. LİNOXA'ya karşı anaflaksi benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. LİNOXA tedavisinin yeniden başlatılması kontrendikedir.
LİNOXA'mn damar dışına çıkması durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedavi başlatılmalıdır.
Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı uygulandığında, LİNOXA'mn nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Her uygulamadan önce ve sonra periyodik olarak mutlaka nörolojik muayene yapılmalıdır.
2 saatlik infüzyon sırasında veya uygulamayı takip eden saatlerde akut laringofaringeal duyu yitimi (bkz. 4.8. İstenmeyen etkiler) gelişen hastalarda, sonraki LİNOXA infüzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu tür duyu yitimlerinin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve LİNOXA uygulaması sırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekler almaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir. Eğer nörolojik semptomlar (parastezi, dizestezi) ortaya çıkarsa takip eden LİNOXA dozunun semptomların şiddetine ve süresine göre şu şekilde ayarlanması önerilir:
•Eğer semptomlar 7 günden daha uzun sürerse ve ağrılıysa sonraki LİNOXA dozu 85 mg/m²'den 65 mg/m²'ye (metastatik tedavide) ya da 75 mg/m²'ye (adjuvan tedavide) düşürülmelidir.
•Parestezi, fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir sonraki LİNOXA dozu 85 mg/m²'den 65 mg/m²'ye (metastatik tedavide) ya da 75 mg/m²'ye (adjuvan tedavide) düşürülmelidir.
•Parestezi, fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse, LİNOXA kesilmelidir.
•LİNOXA tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir.
Hastalar, tedavi bittikten sonra periferik duyusal nöropati semptomlarının devam etme olasılığına karşı uyarılmalıdır. Orta şiddette lokalize parestezi ya da işlevsel aktiviteleri kısıtlayabilen parestezi adjuvan tedavinin kesilmesinden 3 yıl sonraya kadar devam edebilir. Bulantı ve kusmayla kendini gösteren gastrointestinal toksisite profilaktik ya da tedavi edici antiemetik tedaviyi gerekli kılar (Bkz. 4.8. İstenmeyen etkiler).
Özellikle LİNOXA 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, bağırsak tıkanması, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir.
Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller < 1.5 x 10⁹/l veya trombositler < 50 x 10⁹/l) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliği baskılanması mevcutsa, sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabul edilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki her bir kürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır.
Hastalar LİNOXA ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski hakkında yeterince bilgilendirilmeleri tedavi eden hekimleriyle uygun tedavi için acilen ilişki kurabilmeleri için gereklidir. Eğer nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın mukozit/stomatit görülürse, bir sonraki tedavi mukozit/stomatit 1. evreye ya da daha azına gerileyene kadar veya nötrofil sayısı >1.5 x 10⁹/l olana kadar ertelenmelidir.
LİNOXA ile 5-fluorourasil (5-FU) kombinasyonunda (Folinik asitle beraber ya da değil) 5-fluorourasil ile ilişkilendirilmiş toksisiteler için alışılmış doz ayarlaması uygulanmalıdır.
Eğer 4. derece diyare, 3.-4. derece nötropeni (nötrofil < 1.0 x 10⁹/l) 3.-4. derece trombositopeni (trombosit < 50 x 10⁹/l) olursa LİNOXA dozu 85 mg/m²'den 65 mg/m²'ye (metastatik tedavide) ya da 75 mg/m²'ye (adjuvan tedavide) düşürülmelidir, ek olarak 5-fluorourasil dozunun azaltılması gereklidir.
Balgamsız öksürük, nefes darlığı, hışırtılı solunum ya da radyolojide pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunum semptomlarının olması durumunda ileri pulmoner tetkikler bir interstisyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar LİNOXA uygulamasına ara verilmelidir (bkz. 4.8. İstenmeyen etkiler)
Karaciğer metastazlarına bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilaca bağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır.
Hazırlama ve uygulama ile ilgili uyarılar önlemler için bkz. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler.
Okzaliplatin ile gerçekleştirilen preklinik çalışmalarda genotoksik etkiler gözlenmiştir. Bu nedenle okzaliplatin tedavisi görecek erkek hastaların, tedavi süresince ve tedaviden 6 ay sonrasına kadar çocuk sahibi olmamaları tavsiye edilir. Hatta okzaliplatin tedavisi geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabileceğinden, tedaviden önce spermlerin saklanması konusunda doktora başvurmaları önerilmektedir.
Okzaliplatin tedavisi süresince, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadır (Bkz. 4.6. Gebelik ve laktasyon).
Okzaliplatin ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.

Laboratuar testleri

LİNOXA tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) standart takibi önerilir. LİNOXA tedavisi laboratuar test sonuçlarını şu şekilde değiştirir.
Çok yaygın: Hepatik enzim artışı, serum alkalen fosfataz artışı, serum bilirubin artışı, serum laktat dehidrojenaz artışı Yaygın: Serum kreatinin artışı

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı:
Platin bileşikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildiğinden, LİNOXA'nın nefrotoksik ilaçlarla aynı anda kullanımı klerensini azaltabilir. Bununla birlikte, bu konuda yapılmış bir çalışma yoktur.
Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkileşen ilaçlarla birlikte kullanımı: İn-vitro, plazma proteinlerine LİNOXA bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodyum valproat. Bu yüzden, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmez.
5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:
2haftada bir, 5-FU uygulamasından hemen önce, 85 mg/m²'lik tek bir LİNOXA dozu verilen hastalarda, 5-FU'e maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir.
3haftada bir, 130 mg/m²'lik LİNOXA dozu verilen hastalarda, 5-FU plazma konsantrasyonları yaklaşık %20 düzeyinde artmıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

LİNOXA sadece erişkinler içindir. Çocuklarda kullanımı bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Diğer sitotoksik ajanlarda da olduğu gibi, doğurganlık çağında olan hastalarda, LİNOXA ile tedaviye başlamadan önce, etkin doğum kontrol yöntemlerinin uygulandığından emin olunmalıdır.
Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde 6 ay sonrasına kadar gebelikten korunmak için uygun korunma önlemleri alınmalıdır.

Gebelik dönemi:

Bugüne kadar gebe kadınlarda LİNOXA kullanımının emniyetine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla gebelik sırasında ve korunma önlemleri almayan ve gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda LİNOXA kullanılmamalıdır. LİNOXA kullanımı ancak fötusa yönelik risk bakımından hastanın uygun bir şekilde bilgilendirilmesi ve rızası ile düşünülmelidir.

Laktasyon Dönemi:

LİNOXA'mn insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. LİNOXA'mn süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. LİNOXA emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik
verileri). LİNOXA'mn üreme yeteneği üzerine olumsuz etkisiolabilir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

LİNOXA'mn araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerine ilişkin bir veri yoktur. Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlara yol açan okzaliplatin tedavisi, araç veya makine kullanma kabiliyetini hafif veya orta derecede etkileyebilir. Bu ilaç uygulanan hastalara araç sürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyarı yapılması gerekmektedir.

4.8.İstenmeyen etkiler

LİNOXA ve 5-fluorourasil / folinik asit kombinasyonu (5-FU/FA) ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (ishal, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati) olaylardır. Genel olarak bu advers olaylar LİNOXA ve 5-FU/FA kombinasyonunda 5-FU/FA'nın yalnız uygulanmasına göre daha sık ve şiddetlidir.
Aşağıdaki tabloda adjuvan ve metastatik düzendeki klinik çalışmalardan (416 ve 1108 hastanın sırasıyla okzaliplatin +5-FU/FA tedavi kollarına dahil olduğu) ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilmiş advers olaylar ve sıklıkları gösterilmiştir.
Rapor edilen istenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10), yaygın >1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila < 1/100), seyrek (>1/10000 ila < 1/1000), çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Ayrıntılı bilgi tablodan sonra verilmiştir.

Tablo 1: Sistem organ sınıflamasına göre advers etkiler:

Sistem organ Sınıflaması	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon	Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu, febril nötropeni / nötropenik sepsis
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Anemi, nötropeni, trombositopeni, lökopeni, lenfopeni			Otoimmün trombositopeni , hemolitik anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Alerji / alerjik reaksiyon+
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi, glisemik anormallikler, hipokalemi, natremi anormallikleri	Dehidratasyon	Metabolik asidoz
Psikiyatrik bozukluklar		Depresyon, uykusuzluk	Sinirlilik
Sinir sistemi hastalıkları	Periferik duyusal nöropati, baş ağrısı, disgezi, duyusal bozukluk	Baş dönmesi, Motor nörit, meninjizim		Dizartri

Göz hastalıkları		Konjunktivit, anormal görme		Görme keskinliğinde geçici azalma, görme alanı bozuklukları, optik nörit
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Ototoksisite	Sağırlık
Vasküler hastalıklar	Epistaksis	Hemoraji, ateş basması, hematüri, derin ven trombozu, pulmoner embolizm, rektal hemoraji
Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Dispne, öksürük	Hıçkırık, göğüs ağrısı		İnterstisyel akciğer hastalığı, pulmoner fibroz**
Gastrointestinal hastalıklar*	İshal, bulantı, kusma, stomatit / mukozit, karın ağrısı, kabızlık	Hazımsızlık, gastroözofageal reflü	İleus, bağırsak tıkanıklığı	Clostridium difficile diyaresinin dahil olduğu kolit
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Cilt bozuklukları, saç dökülmesi	Ciltte dökülme (örn. El ve ayak sendromu), deri döküntüleri, eritematöz döküntüler, terlemenin artması, tırnak bozuklukları
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Sırt ağrısı	Artralji, iskelet ağrısı
Böbrek ve idrar hastalıkları		Disüri, idrar yapma sıklığında anormal artış
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine iliskin hastalıkları	Yorgunluk, ateş++, asteni,ağn, enjeksiyon yerinde reaksiyon+++, karaciğer fonksiyon anomalileri ile ilişkili olanlar dahil kan testi sonuçlarında değişiklikler

Araştırmalar	Hepatik enzimlerde artış, kanda alkalin fosfataz artışı, kanda bilirubin artışı, kanda laktat dehidrojenaz artışı, kilo artışı (adjuvan tedavide)	Kanda kreatinin artışı, kilo kaybı (metastatik tedavide)
+ Deri döküntüsü (özellikle ürtiker), konjon		ktivit, rinit gibi yaygın alerjik reaksiyonlar.

Bronkospazm, anjioödem, hipotansiyon ve anaflaktik şok dahil olmak üzere yaygın anaflaktik reaksiyonlar.
++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) bağlı çok yaygın ateş ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen bilinmeyen ateş
+++ Damar dışına çıkma, özellikle LİNOXA periferik bir venden infüzyon halinde verildiğinde, ciddi olabilen ve komplikasyonlara yol açabilecek lokal ağrı ve inflamasyonla sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). *Aşağıdaki ayrıntılı bölüme bakınız. ** Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri.
Hepato-bilier bozukluklar: Çok seyrek
Karaciğerin veno-oklüsif bozukluğu veya hepatik pelyoz, nodüler rejeneratif hiperplazi ve perisinüzoidal fibrozu da kapsayan karaciğer bozukluğu gibi patolojik oluşumlar olarak da bilinen, karaciğer sinüzoidal obstrüksiyon sendromu. Klinik belirtileri portal hipertansiyon ve/veya transaminazlarda artış olabilir.
Böbrek ve idrar bozuklukları: Çok seyrek
Akut renal yetmezliğe yol açan akut tübülo-interstisyal nefropati.
Hematolojik toksisite:

Tablo 2: Hastalara (%) ve dereceye göre insidans

Okzaliplatin ve 5-FU/FA	Metastatik tedavi			Adjuvan tedavi
iki haftada bir 85mg/m2	Tüm evreler	Evre 3	Evre 4	Tüm evreler	Evre 3	Evre 4
Anemi	82.2	3	<1	75.6	0.7	0.1
Nötropeni	71.4	28	14	78.9	28.8	12.3
Trombositopeni	71.6	4	<1	77.4	1.5	0.2
Febril nötropeni	5.0	3.6	1.4	0.7	0.7	0.0
Nötropenik sepsis	1.1	0.7	0.4	1.1	0.6	0.4
Sindirim ile ilgili toksisite: Tablo 3: Hastalara (%) ve dereceye göre insidans
Okzaliplatin ve 5-FU/FA	Metastatik tedavi			Adjuvan tedavi
iki haftada bir 85mg/m2	Tüm evreler	Evre 3	Evre 4	Tüm evreler	Evre 3	Evre 4
Bulantı	69.9	8	<1	73.7	4.8	0.3
Diyare	60.8	9	2	56.3	8.3	2.5
Kusma	49.0	6	1	47.2	5.3	0.5
Mukozit/stomatit	39.9	4	<1	42.1	2.8	0.1

Güçlü antiemetiklerle profilaksi ve/veya tedavi endikedir.
Özellikle okzaliplatin ile 5-fluorourasil kombine edildiğinde şiddetli diyare/bulantı dehidratasyon, paralitik ileus, bağırsak tıkanıklığı, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek yetmezliğine neden olabilir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Sinir sistemi ile ilgili toksisite:
Okzaliplatinin doz kısıtlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğukla tetiklenen, kramplı veya krampsız, ekstremitelerde duyu yitimi ve/veya parestezi ile karakterize duyusal periferik nöropatiyi kapsar. Bu semptomlar tedavi edilen hastaların %95'i kadarında görülür. Genellikle tedavi kürleri arasında gerileyen bu semptomların süresi tedavi kürlerinin sayısıyla artar.
Ağrının ve/veya işlev bozukluğunun başlaması, semptomların süresine bağlı olarak doz ayarlaması için ve hatta tedavinin kesilmesi için belirtilerdir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Bu işlevsel bozukluklar ince hareketlerin yapılmasındaki zorlukları ve duyusal yetmezliğin olası sonuçlarını içerir. Kalıcı semptomların oluşma riski 850 mg/m² kümülatif doz (10 kür) için tahminen %10, 1020 mg/m kümülatif doz (12 kür) için %20 dir. Vakaların çoğunluğunda nörolojik belirti ve bulgular tedavi kesildiğinde iyileşir veya tamamen geçer. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedavinin kesilmesinden 6 ay sonra hastaların %87'sinde belirtiler kaybolur ya da hafifler. Üç yıllık takiplerde hastaların %3 kadarında orta şiddette (%2.3) lokalize parestezi veya islevsel aktivitelerini kısıtlayan parestezi (%0.5) görülmüştür.
Akut nörosensoral şikayetler rapor edilmiştir (Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Bunlar uygulama saatleri içinde başlar ve çoğu kez soğuğa maruz kalma sonucu ortaya çıkar. Bu durumlar genellikle geçici parestezi, duyu yitimi, duyu azlığı veya akut paralarengeal duyu yitimi şeklinde görülebilirler. Tahmin edilen insidansı %1 ve 2 arasında görülen akut paralarengeal duyu yitimi sendromu herhangi bir solunum distresi kanıtı olmadan subjektif disfazi veya nefes darlığı hissi (siyanoz ve hipoksi olmadan) veya laringospazm ya da bronkospazm şeklinde (stridor ve hırıltı olmadan); çene spazmı, anormal dil sensasyonu, dizartri ve göğüste baskı hissi de gözlenmiştir. Bu tür vakalarda antihistaminik ve bronkodilatatörler verilmesine karşın semptomlar herhangi bir tedavi olmadan da gerilemektedir. İnfüzyon süresinin uzatılması bu tür sendromların insidansının düşürülmesine yardımcı olur (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Dizartri, derin tendon refleksi kaybı, Lhermitte işareti gibi diğer nörolojik semptomlar okzaliplatin tedavisi sırasında görülmüştür. İzole optik nörit vakaları bildirilmiştir.
Alerjik reaksiyonlar:
Tablo 4: Hastalara (%) ve dereceye göre insidans

Okzaliplatin ve 5-FU/FA iki haftada bir 85mg/m2	Metastati	k tedavi		Adjuvan tedavi
	Tüm evreler	Evre 3	Evre 4	Tüm evreler	Evre 3	Evre 4
Alerjik reaksiyonlar / Alerji	9.1	1	<1	10.3	2.3	0.6

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı:
Doz aşılması halinde belirti olarak advers olaylarda şiddetlenme beklenebilir. Tedavisi:
Tedavi için okzaliplatinin bilinen bir antidotu yoktur. Hematolojik değerlerin gözlenmesi başlatılmalı ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5- FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sitostatikler (Antineoplastik ve immünomodülatör madde -
platin bileşiği).
ATC kodu: L01XA03.
Okzaliplatin platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (DACH) ve okzalat grubu ile kompleks oluşturduğu yeni sınıf platin bazlı bileşiklere ait bir antineoplastik ilaçtır. Okzaliplatin tek enantiyomerdir, (SP-4-2)-[(1^,2^)-Siklohekzan-1,2-diamin-k^,

kN']

[etanedioato (2-)-k0¹, kO^] platinyum.
Okzaliplatin insan kolorektal kanser modelini de içeren değişik tümör model sistemlerinde in-vitro sitotoksisite ve in-vivo antitümör aktivite ile geniş bir etkinlik gösterir. Okzaliplatin aynı zamanda birçok sisplatine dirençli modellerde in-vitro ve in-vivo aktivite göstermiştir. 5-Fluorourasil ile kombinasyonunda in-vivo ve in-vitro olarak sinerjistik sitotoksik etki gözlenmiştir.
Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, Okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem inter hem de intra çapraz bağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.
Metastatik kolorektal kanserli hastalarda 3 klinik çalışmada okzaliplatinin (Her iki haftada bir tekrarlanan 85 mg/m ) 5-fluorourasil/folinik asit (5-FU/FA) ile kombinasyonunun etkinliği bildirilmiştir.
•Birinci sıra tedavi, 2 kolun karşılaştırıldığı faz III çalışmada 420 hasta sadece 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da okzaliplatin ile 5-FU/FA kombinasyon (FOLFOX4, N=210) koluna randomize edilmiştir.
•Daha önceden tedavi edilmiş hastalarda, 3 kolun karşılaştırıldığı faz III çalışmada irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna dirençli 821 hasta sadece 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), tek ajan olarak okzaliplatin (N=275) ya da okzaliplatin ile 5-FU/FA kombinasyon (FOLFOX4, N=271) koluna randomize edilmiştir.
•Son olarak kontrolsüz, faz II çalışmada 5-FU/FA tedavisine dirençli olan hastalar alınmış ve okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonu ile tedavi edilmişlerdir (FOLFOX4 N=57).
Birinci sıra tedavide ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda yapılan iki randomize klinik çalışmada, 5-FU/FA kombinasyonu ile tedavi edildiğinde yalnızca 5-FU/FA tedavisine kıyasla, anlamlı olarak yüksek cevap oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım/ilerleme zamanı oranı gösterilmiştir. Rothenberg ve arkadaşları çalışmalarında önceden tedavi edilmiş dirençli hastalarda okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla 5-FU/FA tedavisinin karşılaştırılmasında medyana gelen sağ kalım istatistiğinde anlamlı bir değişikliğe ulaşamamışlardır.
Tablo 5: FOLFOX4'e karşı ve LV5FU2 tedavisinde yanıt oranı

Cevap Oranı (%95 GA) Bağımsız Radyolojik Değerlendirme ITT Analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Okzaliplatin tek ajan olarak
Birinci sıra tedavi her 8 haftada bir yanıt değerlendirilmesi	22 (16-27)	49 (42-46)	YOK
	P değeri= 0.0001

Daha önceden tedavi edilmiş hastalarda (CPT-11+5-FU/FA'ya dirençli) her 6 haftada bir yanıt değerlendirilmesi	0.7 (0.0- 2.7)	11.1 (7.6-15.5)	1.1 (0.2-3.2)
	P değeri= 0.0001
Önceden tedavi edilmiş hastalar (5-FU/FA'ya dirençli) her 12 haftada bir yanıt değerlendirilmesi	YOK	23 (13-36)	YOK

Tablo 6: Medyan ilerleme olmadan sağ kalım (PFS)/Medyan ilerlemeye kadar geçen süre (TTP)

FOLFOX4 ile LV5FU2 karşılaştırılması

Medyan PFS/TTP, Aylar (95% GA), Bağımsız radyolojik değerlendirme ITT analizi		LV5FU2	FOLFOX4	Okzaliplatin tek ajan olarak
Birinci sıra tedavi (PFS)		6.0 (5.5-6.5)	8.2 (7.2-8.8)	YOK
		Log. değ. P d	eğeri = 0.0003
Daha önceden tedavi edilmiş hastalarda (TTP) (CPT-11+5-FU/FA'ya dirençli)		2.6 (1.8- 2.9)	5.3 (4.7-6.1)	2.1 (1.6-2.7)
		Log. değ. P d	eğeri = 0.0001
Önceden tedavi edilmiş hastalar (5-FU/FA'ya dirençli)		YOK	5.1 (3.1-5.7)	YOK
Tablo 7: FOLFOX4 ile LV5FU2 karşılaştırmasında medyan genel sağ kalım (OS)
Medyan OS, Aylar (95% GA) ITT analizi	LV5FU2		FOLFOX4	Okzaliplatin tek ajan olarak
Birinci sıra tedavi	14.7 (13.0-18.2)		16.2 (14.2-18.2)	YOK
	Log. değ. P değeri = 0.12
Daha önceden tedavi edilmiş hastalarda (TTP) (CPT-11+5-FU/FA'ya dirençli)	8.8 (7.3- 9.3)		9.9 (9.1-10.5)	8.1 (7.2-8.7)
	Log. Değ. P değeri = 0.09
Önceden tedavi edilmiş hastalar (5-FU/FA'ya dirençli)	YOK		10.8 (9.3-12.8)	YOK

Başlangıçta semptomları olan, önceden tedavi edilmiş hastalarda, okzaliplatin ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerin büyük çoğunluğunda hastalığa bağlı semptomlarda sadece 5-FU/FA ile tedavi edilenlere göre (%27.7'ye karşı %14.6, p=0.0033) belirgin bir düzelme görülmüştür. Önceden tedavi edilmemiş hastalarda iki tedavi grubu arasında herhangi bir yaşam kalitesi boyutunda istatistiksel olarak belirgin bir fark görülmemiştir.
Bununla birlikte yaşam kalitesi skorları genellikle, genel sağlık durumu ve ağrı açısından kontrol grubunda daha iyi olmuş ve bulantı ve kusma açısından okzaliplatin grubunda daha kötü bulunmuştur.
Adjuvan tedavide MOSAIC karşılaştırılmalı faz III çalışmasında 2246 hasta randomize edilmiş (899 evre II / Duke's B2 ve 1347 evre III / Duke's C), kolon kanserinin primer tümörünün çıkarılmasına ilave olarak tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] ya da okzaliplatin ile 5-FU/FA [FOLFOX4, N=1123 (B2/C=451/672)] kombinasyonuna randomize edilmişlerdir.
Tablo 8: MOSAIC-Bütün popülasyon için 3 yıl hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)

Tedavi kolu	LV5FU2	FOLFOX4
3 yıl hastalıksız sağ kalım yüzdesi (%95 GA)	73.3 (70.6-75.9)	78.7 (76.2-81.1)
Risk oranı (%95 GA)	0.76 (0.64-0.89)
Kademeli log dizin testi	P=0.0008

Medyan takip süresi 44.2 ay (Bütün hastalar en az 3 yıl takip edilmiştir)
Çalışma, 3 yıl hastalıksız sağ kalımda okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), 5-FU/FA (LV5FU2) tedavisine göre anlamlı genel avantajını göstermiştir.
Tablo 9: MOSAIC hastalığın evrelerine göre 3 yıl hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)

Hasta evresi	Evre II		Evre III
	(Duke's B2)		(Duke's C)
Tedavi kolu	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
3 yıl hastalıksız sağ kalım	84.3	87.4	65.8	72.8
yüzdesi (%95 GA)	(80.9-87.7)	(84.3-90.5)	(62.2-69.5)	(69.4-76.2)
Risk oranı (%95 GA)	0.79 (0.57-1.09)		0.75 (0.62-0.90)
Kademeli log dizin testi	P= 0.151		P= 0.002

Medyan takip 44.2 ay (Bütün hastalar en az 3 yıl takip edilmiştir)
Genel sağ kalım (ITT analizi): MOSAIC çalışmasının primer sonlanma noktası olan 3 yıl hastalıksız sağ kalımın analiz zamanında FOLFOX 4 kolundaki hastaların %85.1'i ve LV5FU2 kolundaki hastaların %83.8'i hayattadır. Bu FOLFOX4 lehine olan ölüm riskindeki %10'luk genel azalma istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (Risk oranı= 0.90). Sonuçlar FOLFOX4 ve LV5FU2 için evre II (Duke's B2) olan alt popülasyonda %92.2'ye karşı % 92.4 (risk oram= 1.01) ve Evre III (Duke's C) alt popülasyonda %80.4'e karşın %78.1 (risk oram=
0.87)bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler:

Aktif bileşiğin kendi başına farmakokinetiği henüz saptanmamıştır. Ultrafiltre edilebilen platinin farmakokinetiği karışım olarak bağlı olmayan, aktif ve inaktif platin şeklinde görülen
1.'den5.'ye kadar kürler için her üç haftada bir 2 saatlik 130 mg/m² okzaliplatin infüzyonunu takiben ve 1.'den 3.'ye kadar kürler için her iki haftada bir 2 saatlik 85 mg/m² okzaliplatin infüzyonunu takiben aşağıdaki gibidir:
Tablo 10: Okzaliplatin'in her iki haftada bir 85 mg/m² ya da her üç haftada bir 130 mg/m² çoklu dozlarda platin farmakokinetik parametrelerinin ultrafiltrattaki değerlendirilmesinin özeti

Doz	C	EAA0-48	EAA	t1/2a	t1/2P	t1/2Y	VSS	CL
	^g/ml	^g.saat/ml	^g.saat/ml	saat	saat	saat	L	L/saat
85mg/m2 ortalama	0.814	4.19	4.68	0.43	16.8	391	440	17.4
SD	0.193	0.647	1.40	0.35	5.74	406	199	6.35
130mg/m2 ortalama	1.21	8.20	11.9	0.28	16.3	273	582	10.1
SD	0.10	2.40	4.60	0.06	2.90	19.0	261	3.07

Ortalama EAA0-48 ve Cmaks değerleri 3. kürde (85mg/m²) ve 5. kürde (130 mg/m²) tespit edilmiştir.
Ortalama EAA, VSS, CL, CLR0-48 değerleri 1. kürde tespit edilmiştir.
Cson, Cmaks, EAA, EAA0-48, VSS ve CL değerleri bölümsel olmayan analizlerle tespit edilmiştir. t_1/2a, t_1/2p, t_1/2y bölümsel analizlerle tayin edilmiştir (1.-3. kürler kombine edilmiştir).

Emilim:

LİNOXA intravenöz olarak uygulandığı için hemen kana karışır.

Dağılım:

2 saatlik infüzyonun sonunda, uygulanan platinin %15'i sistemik dolaşımda mevcut olarak bulunmuştur. Geriye kalan %85'i hızla dokulara dağılmış ya da idrar ile atılmıştır. Eritrositlere ve plazmaya geri dönüşümsüz bağlanma yarı ömrünün buralarda olması ile sonlanır ki bu da doğal eritrosit ve serum albümin döngüsüne yakındır. Her iki haftada bir uygulanan 85 mg/m²'lik dozun ya da her 3 haftada bir uygulanan 130 mg/m²'lik dozun uygulanmasını takiben ve plazma ultrafiltratında birikim gözlenmemiştir ve bu matrikste 1. kürde kararlı duruma ulaşılmıştır. Kişide ve kişiler arasında değişkenlik genel olarak düşüktür.

Biyotransformasyon

:
İn-vitro biyotransformasyon enzimatik olmayan degredasyonun sonucu olarak kabul edilir ve sitokrom P450'nin aracı olduğu diaminosiklohekzan (DACH) halkasının metabolizasyonu ile ilgili bir bulgu yoktur.
Okzaliplatin hastalarda kapsamlı biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik infüzyon sonunda plazma ultrafiltratında biotransformasyona uğramamış ilaç bulunmaz. Daha sonraki zamanlarda monokloro-, dikloro- ve diaquo-DACH platin türlerini de içeren birkaç sitotoksik biyotransformasyon ürünü inaktif konjugatlar ile birlikte sistemik dolaşımda tanımlanmıştır.

Eliminasyon

:
Platin, uygulamayı takiben 48 saat içinde, çoğunlukla idrar ile atılır. 5 günde toplam dozun yaklaşık %54'ü idrarda ve %3'ten azı dışkıda tespit edilebilir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında, okzaliplatin dozu ve plazma platin EAA₀_₂₄ değerleri arasında doğrusal bir ilişki vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinde, klerenste 1 saatte 17.6 ± 2.18'den 9.95 ± 1.91'e anlamlı bir düşüş ile birlikte dağılım hacminde 330 ± 40.9'dan 241 ± 36.11'e istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş görülür. Böbrek yetmezliğinin platin klerensi üzerine etkisi değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kemik iliği, gastrointestinal sistem, böbrek, testisler, sinir sistemi, ve kalbin de dahil olduğu hedef organlar klinik öncesi türlerde (fare, sıçan, köpek ve/veya maymun) tek ve çoklu doz çalışmalarında belirlenmiştir. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platin içeren ilaçlar ve DNA hasarı yapan sitotoksik ilaçların, kalp üzerindekiler hariç olmak üzere diğer toksik etkileri ile tutarlıdır. Elektrofizyolojik bozukluklar ve öldürücü ventriküler fibrilasyonu da kapsayan kardiyak etkiler sadece köpekte gözlenmiştir. Kardiyotoksisite sadece köpeklerde gözlendiği için değil ayrıca benzer dozlar köpeklerde (150 mg/m²) öldürücü kardiyotoksisite oluşturduğu halde insanlarda iyi tolere edildiğinden, köpeklere özgü olarak düşünülmektedir. Sıçan duyusal sinirleri kullanılarak yapılan klinik öncesi çalışmalar okzaliplatine bağlı akut nörosensoral semptomların sodyum kanal kapağı voltajındaki etkileşimin de karışmasıyla olacağı izlenimini vermiştir.
Okzaliplatin memeli test sistemlerinde mutajenik ve klastojeniktir ve sıçanlarda embrio-fetal toksisite oluşturmuştur. Okzaliplatin, karsinojenik çalışmalar yapılmamasına rağmen olası karsinojen olarak kabul edilir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.Yardımcı maddelerin listesi

•Enjeksiyonluk su

6.2.Geçimsizlikler

Seyreltilmiş tıbbi ürün aynı infüzyon torbasında ya da infüzyon yolunda diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır. Bölüm "6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler" kısmında, "Hazırlama talimatlan"nın altında okzaliplatinin, Y - katater kullanılarak folinik asitle birlikte uygulanabildiği yer almaktadır.
•Alkali ilaçlarla ve çözeltilerle KULLANILMAMALIDIR (Özellikle 5-fluorourasil, temel çözeltiler, trometamol ve yardımcı madde olarak trometamol içeren folinik asit ürünleri). Alkali ilaçlar veya çözeltiler okzaliplatinin stabilitesini olumsuz yönde etkileyebilir (Bkz. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).
•İnfüzyon çözeltisi serum fizyolojik veya klorür iyonu içeren diğer çözeltilerle (kalsiyum, potasyum veya sodyum klorür) SEYRELTİLMEMELİDİR.
•Aynı infüzyon torbasında ya da infüzyon yolunda diğer ilaçlarla KARIŞTIRILMAMALIDIR.
•Alüminyum içeren enjeksiyon malzemesi KULLANILMAMALIDIR.

6.3.Raf ömrü

Raf ömrü 2 yıldır.
Konsantre çözelti infüzyon için seyreltildikten sonra kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesinin 2-8°C'de 24 saat olduğu gösterilmiştir.
Mikrobiyolojik nedenlerden dolayı infüzyon çözeltisi oda sıcaklığında bekletilmeden hemen kullanılmalıdır; 2-8°C'de en fazla 24 saat veya 25°C'de en fazla 6 saat bekletilebilir.

6.4.Saklamaya yönelik özel uyarılar

Dondurmayınız. Flakonu 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan korumak için kutusunda saklayınız.
Tıbbi ürün sadece tek kullanım içindir. Kullanılmayan herhangi bir çözelti atılmalıdır. Seyreltilmiş olan steril ürünün saklanması için bkz. 6.3. Raf ömrü.

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünün ambalajında; koruyucu blister içerisinde, lastik tıpalı, flip-off aluminyum başlıklı renksiz Tip I camdan yapılmış, içinde 200 mg okzaliplatin içeren 1 adet flakon bulunur.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Diğer potansiyel toksik bileşiklerle olduğu gibi, LİNOXA çözeltilerinin hazırlanması ve uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Hazırlama talimatları

Bu sitotoksik ilacın sağlık personeli tarafından hazırlanması, bu işlemi yapanın ve bulunduğu ortamın korunmasını garanti altına almak amacıyla her türlü tedbirin alınmasını gerektirir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak atılmalıdır.
Sitotoksik ilaçların enjektabl çözeltilerinin hazırlanması, kullanılan ilaçlar hakkında bilgi sahibi olan eğitilmiş uzman personel tarafından, hastane politikasına uygun olarak, tıbbi ürünün doğru olarak hazırlanmasını ve bulunulan ortamın ve özellikle de ilaçları hazırlayan personelin korunmasını garanti altına alacak koşullarda yürütülmelidir. Bu amaç için ayrılmış bir hazırlama yeri olması gerekir. Bu alanda sigara içmek, yemek ya da içmek yasaklanmalıdır. Personele uygun hazırlama malzemesi, özellikle uzun kollu önlükler, koruyucu maskeler, kepler, koruyucu gözlükler, steril tek kullanımlık eldivenler, çalışma alanı için koruyucu örtüler, kaplar ve atık toplama torbaları sağlanmalıdır. İfrazat ve kusmukla uğraşılırken dikkatli olunmalıdır.
Gebe kadınlar sitotoksik ilaçlarla uğraşmaktan kaçınmak konusunda uyarılmalıdırlar. Herhangi bir kırık flakon için de aynı tedbirler uygulanmalı ve kontamine atık sayılmalıdır. Kontamine atıklar uygun biçimde etiketlenmiş sert kaplarda yakılmalıdır. Bkz. aşağıdaki "Atıklar" bölümü.
Eğer LİNOXA konsantre çözeltisi ya da infüzyon çözeltisi cilde temas ederse, hemen suyla iyice yıkanmalıdır.
Eğer LİNOXA konsantre çözeltisi ya da infüzyon çözeltisi mukoz membranlara temas ederse,

hemen suyla iyice yıkanmalıdır.

_

Uygulama için özel önlemler:

•Alüminyum içeren enjeksiyon malzemesi KULLANILMAMALIDIR.
•Seyreltmeden UYGULANMAMALIDIR.
•Seyreltmek için sadece % 5'lik dekstroz çözeltisi kullanılmalıdır. Seyreltmek için çözelti ve infüzyon için çözelti hazırlanmasında serum fizyolojik veya klorür iyonu içeren diğer çözeltiler (kalsiyum, potasyum veya sodyum klorür) KULLANILMAMALIDIR.
•Aynı infüzyon torbasında başka bir ilaçla karıştırılmamalı ya da aynı infüzyon yolunu başka bir ilaçla birlikte KULLANILMAMALIDIR.
•Alkali ilaçlarla ve çözeltilerle KULLANILMAMALIDIR (Özellikle 5-fluorourasil, temel çözeltiler, trometamol ve yardımcı madde olarak trometamol içeren folinik asit ürünleri). Alkali ilaçlar veya çözeltiler okzaliplatinin stabilitesini olumsuz yönde etkileyebilir.

Folinik asit (FA) (kalsiyum folinat veya disodyum folinat olarak) ile birlikte kullanma talimatı

250 ila 500 ml %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde 85 mg/m² dozunda intravenöz infüzyon şeklindeki LİNOXA, 2-6 saatte, enjeksiyon yerinin hemen öncesine yerleştirilmiş bir Y-kateter kullanılarak, %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içindeki folinik asit (FA) intravenöz infüzyonuyla eş zamanlı uygulanabilir. Bu iki tıbbi ürün aynı infüzyon torbasında birleştirilmemelidir. Folinik asit (FA) yardımcı madde olarak trometamol içermemeli ve yalnızca izotonik %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi kullanılarak seyreltilmelidir; seyreltmede hiçbir zaman alkali çözeltiler, sodyum klorür çözeltileri ya da klorür içeren çözeltiler KULLANILMAMALIDIR.

5- Fluorourasil ile kullanma talimatı

LİNOXA her zaman fluoropirimidinlerden - örneğin 5 fluorourasil (5-FU) - önce uygulanmalıdır.
LİNOXA uygulamasından sonra set yıkanır ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulaması yapılır.
LİNOXA ile kombine edilen ilaçlar hakkında ilave bilgi için, söz konusu ilaç üreticisinin kısa ürün bilgilerine bakınız.

İnfüzyon için konsantre çözelti

Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.
Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan konsantre çözelti atılmalıdır.
Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler
kullanılmalıdır.

İntravenöz infüzyon için seyreltme

Flakon(lar)daki konsantre çözeltiden gereken miktar çekilip 0.2 mg/ml - 2 mg/ml arasında bir LİNOXA konsantrasyonuna ulaşmak üzere 250 ml ila 500 ml %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilir. LİNOXA'mn fiziko-kimyasal stabilitesinin kanıtlandığı konsantrasyon aralığı 0.2 mg/ml ila 2.0 mg/ml'dir. İV infüzyonla uygulanır.
% 5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilmesi sonrasında, kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesinin +2°C - +8°C'de 48 saat, +25°C'de 24 saat devam ettiği gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.
Hemen kullanılmadığında kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltmenin kontrol edilmiş ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı hallerde normal olarak 2°C - 8°C'de 24 saatten fazla saklanmamalıdır.
Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.
Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan infüzyon çözeltisi atılmalıdır. (Bkz. aşağıdaki "Atıklar" bölümü). LİNOXA infüzyon çözeltisinin PVC bazlı uygulama seti ile geçimliliği test edilmiştir.
Seyreltme için ASLA sodyum klorür çözeltisi veya klorür içeren çözeltiler kullanılmaz.
LİNOXA infüzyon çözeltisinin geçimliliği, PVC-bazlı örnek uygulama setleriyle test edilmiştir.

İnfüzyon

LİNOXA uygulaması prehidrasyon gerektirmez.
0.2 mg/ml'den düşük olmayan bir konsantrasyon elde etmek üzere 250 ml ila 500 ml %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilen LİNOXA ya bir periferik ven ya da merkezi venöz kateterden 2 ila 6 saat boyunca infüzyon yoluyla verilmelidir. LİNOXA 5-fluorourasille (5-FU) birlikte uygulandığında, LİNOXA infüzyonu 5-fluorourasil (5-FU) verilmeden önce uygulanmalıdır.

Atıklar

Ürünün atıklarının yanısıra seyreltilmesi ve uygulanmasında kullanılan tüm malzemeler, "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"nin tehlikeli atıkların ortadan kaldırılmasıyla ilgili gereklerine göre, sitostatik ajanlar için uygulanan standart hastane prosedürlerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş. Pak İş Merkezi
Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok. No: 5/1 34349 Gayrettepe - İstanbul Tel: 0212 337 38 00 Faks: 0212 337 38 01

8.RUHSAT NUMARASI

225/23

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.06.2010 Ruhsat yenileme tarihi: -

10.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ