Aredia 90 mg IV İnfüzyon İçin Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Kemik » Kemik İlaçları » Bisfosfonatlar » Pamidronat Disodyum

KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AREDIA® 90 mg i.v. inflizyon için toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİM Etkin madde:

LiyofiHze pamidronat disodyum 90 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakımz.

3. FARMASÖTİK FORM

Flakonda toz ve rekonstitüsyon için enjeksiyonluk su içeren çözücü ampuldür.
Flakonlar, beraberinde bir çözücü ampul ile takdim edilir. Çözücü ampuller, 10 mİ enjeksiyonluk su ihtiva eder.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Artmış osteoklast aktivitesi ile ilişkili durumların tedavisinde:
• Yaygın litik kemik metastazlan ve multipl miyelom,
• Tümöre bağlı hiperkalsemi,
• Kemiğin paget hastalığında kullamhr.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

PozoIojiAJygulama sıklığı ve süresi:

Yaygın litik kemik metastazlan ve multipl miyelom:
Yetişkin ve yaşlı hastalarda yaygın litik kemik metastazları ve multipl miyelom tedavisinde önerilen AREDIA dozu her 4 haftada bir 90 mg'lık tek inftizyondur.
Kemik metastazı olan, 3 haftalık aralıklarla kemoterapi alan hastalarda AREDIA, 3 haftalık periyodla da verilebilir.
Tümöre bağlı hiperkalsemi:
Hastalar AREDIA uygulamasından önce ve uygulama sırasında uygun bir şekilde rehidrate edilmelidir.
Yetişkin ve yaşlı hastalarda AREDIA'mn bir tedavi süresinde kullanılacak toplam dozu, hastamn tedavi öncesi serum kalsiyum düzeylerine bağlıdır. Aşağıdaki tablo, düzeltilmemiş kalsiyum değerleri üzerine klinik verilerden elde edilmiştir. Bunımla birlikte, verilen alanlar içindeki dozlar, rehidrate hastalarda serum proteini veya albumini için düzeltilmiş kalsiyum değerleri için de uygulanabilir.

Tablo 1: Serum kalsiyum seviyelerine göre önerilen dozlar

Başlangıçta serum kalsiyum konsantrasyonları

(mmol/lt)

Toplam AREDIA dozu, ya tek bir infüzyon şeklinde veya ardarda 2-4 gün boyunca birden fazla infüzyon şeklinde verilebilir. Hem başlangıç hem de tekrar tedavilerde, bir tedavi süresi için maksimum doz 90 mg'du-.
Genellikle AREDIA uygulandıktan 24-48 saat sonra serum kalsiyum düzeyinde belirgin bir düşme gözlenir ve normalizasyona 3-7 gün içerisinde ulaşılır. Eğer bu süre içinde normokalsemi sağlanamazsa bir doz daha verilebilir. Cevap süresi bir hastadan diğerine değişn ve hiperkalsemi tekrar görüldüğünde tedavi tekrarlanabilir. Klinik deneyim, tedavi sayısı arttıkça AREDIA'mn daha az etkili olabileceğini düşündürmektedir.
Kemiğin paget hastalığı:
Yetişkin ve yaşlı hastalar için bir tedavi süresi için tavsiye edilen toplam AREDLA dozu 180-210 mg'dır. Bu doz haftada bir kez 30 mg'lık 6 doz şeklinde (toplam doz 180 mg) veya bir hafta arayla 60 mg'lık 3 doz şeklinde uygulanabilir. 60 mg'hk birim doz kullamidığmda, tedaviye 30 mg'lık başlangıç dozu ile başlanması önerilir (toplam doz 210 mg).
Bu rejim, başlangıç dozu verilmeden, 6 ay sonra hastalığın remisyonuna ulaşmcaya kadar ve relaps oluştuğunda tekrar edilebilir.

Uygulama şekli:

AREDIA, asla bolus enjeksiyon şeklinde verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullamm uyanları ve önlemleri). AREDIA'nm kuru toz şeklinden elde edilen çözeltisi kalsiyum içermeyen bir infüzyon çözehisi (örn. % 0.9 sodyum klorür veya % 5 glukoz çözeltisi) ile seyreltilmen ve yavaşça infiize edilmelidir. AREDIA, kalsiyum veya Ringer solüsyonu gibi divalan katyon içeren diğer solüsyonlar İle karıştınlmamalıdır. AREDIA, diğer ilaçlardan farklı bir damar yolundan, tek başına verilmelidir.

AREDIA'mn infüzyon hızı 60 mg/saat'i (1 mg/dak.) geçmemeli ve infüzyon çözeltisindeki konsantrasyonu 90 mg/250 ml'yi aşmamalıdır. 60 mg'lık bir doz 250 mİ infüzyon çözeltisi içinde normalde 2 saatte verilmelidir. Bununla beraber multipl miyelomlu ve tümöre bağlı hiperkalsemili hastalarda 4 saatin üzerinde 90 mg/500 ml'yi aşmaması önerilir.
infüzyon bölgesindeki lokal reaksiyonlan en aza indirmek için kanül nispeten büyük bir vene dikkatle takılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

AREDIA, hayatı tehdit eden tümöre bağh hiperkalsemisi olan ve ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dakika) olan hastalarda, yararı riskinden fazla olduğu düşünülmüyorsa kullanılmamalıdır.
Diğer i.v. bisfosfonatlarda olduğu gibi, böbrek fonksiyonlarının, örneğin serum kreatinin düzeyinin ölçümü gibi, her AREDIA dozundan önce kontrol edilmesi önerilmektedir. Kemik metastazı ya da multipl miyelom için AREDIA kullanan ve böbrek fonksiyonlannda bozulma görülen hastalarda tedavi, böbrek fonksiyonlan başlangıç değerinin % 10 yakınına dönene kadar tedaviye ara verilmelidir. Bu öneri, aşağıda sonuçlan belirtilen böbrek bozukluklarının saptandığı klinik çalışmalara dayanarak verilmiştir:
• Normal başlangıç kreatinin seviyesi olan hastalar için, 0.5 mg/dl artış
• Anormal başlangıç kreatinin seviyesi olan hastalar için, 1.0 mg/dl artış
Böbrek fonksiyonu normal veya yetersiz olan kanser hastalannda yapılan bir farmakokinetik çalışma, hafif (kreatinin klerensi 61-90 ml/dak.) ila orta derecede (kreatinin klerensi 30-60 ml/dak.) böbrek fonksiyonu bozukluğunda doz ayarlamasının gerekli olmadığım göstermiştir. Bu gruptaki hastalarda infüzyon hızı 90 mg/4 saat'i (yaklaşık 20-22 mg/saat) aşmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışma, doz ayarlamasımn gerekli olmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm
5.2 Farmakokinetik özellikler - Hepatik bozukluk). AREDIA ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanlan ve Önlemleri). Bu nedenle, ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda AREDIA dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

AREDIA'mn pediatrik hastalarda etkinliği ve güvenliliğine ilişkin sımrlı veri mevcut olduğundan, çocuklarda kullammı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

AREDIA aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
• Pamidronata ya da diğer bisfosfonatlara veya AREDIA'mn içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık gösteren hastalarda.

4.4. Özel kullamm uyarıları ve önlemleri

AREDIA, hiçbir zaman bolus enjeksiyon şeklinde verilmemeli, daima seyreltilmeli ve yavaş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Hastalar uygun bir şekilde hidrate edildiklerinden emin olmak için AREDIA uygulamasmdan önce değerlendirilmelidir. Bu özellikle diüretik tedavi alan hastalarda önemlidir.
Standart hiperkalseminin metabolik parametreleri olan serum kalsiyum, fosfat, magnezyum ve potasyum değerleri AREDIA tedavisinin başlangıcım takiben incelenmelidir. Özellikle, tiroid ameliyatı geçirmiş olan hastalar, göreceli hipoparatiroidizm nedeni ile hipokalsemi gelişimine açık olabilir.
Kalp rahatsızlığı olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, ilave olarak serum fizyolojik yüklemesi kalp yetmezliğini (sol ventrikül yetmezliği veya konjestif kalp yetmezliği) alevlendirebilir. Bu nedenle, kalp yetmezliği riski taşıyan kişiler başta olmak üzere, hastalann tümünde aşın sıvı tedavisinden kaçımimalıdır. Ateş de (influenza benzeri belirtiler) bu alevlenmeyi artırabilir.

Tümöre bağlı hiperkalsemisi olan bazı hastalarda, bu durum ve etkili tedavisiyle ilişkili elektrolit değişiklikleri konvülsiyonlara zemin hazırlamaktadır.
Anemi, lökopeni veya trombositopeni olan hastalara düzenli hematolojik değerlendirme yapılmalıdır.
Böbrek bozukluğu:
AREDIA'mn da dahil olduğu bisfosfonatlar, böbrek fonksiyon bozukluklan ve potansiyel böbrek yetmezliği şeklinde de ortaya çıkan böbrek toksisitesi ile ilişkilendirilmişlerdir. Başlangıç dozundan sonra ya da tek doz AREDIA'dan sonra böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği gelişmesi ve diyaliz bildirilmiştir. Multipl myelomlu hastalarda AREDIA ile uzun süreli tedaviyi takiben böbrek fonksiyonlarmda kötüleşme de (böbrek yetmezliği dahil) bildirilmiştir.

AREDIA başlıca böbreklerden atılır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler), bu nedenle böbrek ile ilgili advers reaksiyon görülme riski, böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda daha yüksek olabilir.
Klinik açıdan önemli olan, böbrek yetmezliğine neden olabilen böbrek fonksiyonlanmn bozulması riskine bağlı olarak, AREDIA'mn tek dozu 90 mg'ı aşmamalı ve önerilen infiizyon süresine uyulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Diğer i.v. bisfosfonatlarda olduğu gibi, herbir AREDIA dozunun uygulanmasından önce serum kreatinin düzeyinin ölçülmesi gibi, böbrek fonksiyonlanmn izlenmesi gerekir.
Uzun bir süre sık sık AREDIA infuzyonuna maruz kalan, özellikle önceden geçirilmiş böbrek hastalığı olan veya böbrek yetmezliği eğilimi olan hastalarda (örn; multipl miyelomu ve/veya tümöre bağlı hiperkalsemi olan hastalar) böbrek fonksiyonunun standart laboratuvar ve klinik parametreleri her bir AREDIA dozunun verihnesinden önce değerlendirilmelidir.
Kemik metastazı ya da multipl miyelom için AREDIA ile tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyonian bozulmuş ise, tedaviye ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
AREDIA, diğer bisfosfonatlarla birlikte verilmemelidir, çünkü kombine etkileri araştınimamıştır.
Karaciğer bozukluğu:
Ağır karaciğer bozukluğu olan bastarda klinik veri mevcut olmadığından, bu hasta grubu için özel bir öneride bulunulamaz ancak AREDIA bu hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Gebelik ve emzirme;
AREDIA, yaşamı tehdit eden hiperkalsemi olguları hariç gebelerde kuUamImamalı, tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon).
Kalsiyum ve D vitamini katkısı:
Hiperkalseminin yokluğunda, litik kemik metastazları veya multip miyelomu baskın olan ve kalsiyum veya D vitamini eksikliği riski taşıyan hastalar ve kemiğin paget hastalığı olan hastalarda, hipokalsemi riskini en aza indirmek için oral olarak kalsiyum ve D vitamini katkısı verilmelidir.
Çene kemiği osteonekrozu:
AREDIA da dahil olmak üzere bisfosfonat içeren tedavi kürü alan kanserli hastalarda çene kemiğinde osteonekroz bildirilmiştir. Bu hastalann çoğu kemoterapi ve kortikosteroid de alan hastalardır. Birçok hastada osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomları görülmüştür.

Pazarlama sonrası deneyim ve bu konudaki literatür, çene kemiği osteonekrozu raporlanmn büyük bir kısmımn tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) ve kişinin diş durumuna (diş çekimi, periodontal hastalık, zayıf bağlantılı takma dişleri de içeren lokal travma) dayandığım ileri sürmektedir.
Kanser hastalan iyi oral hijyeni sürdürmeli ve bisfosfonatlarla tedaviden önce koruyucu diş hekimliği ile diş muayenelerini yaptırmalıdırlar.
Bu hastalar, tedavi süresince, eğer mümkün ise invasiv dental uygulamalardan uzak durmalıdırlar. Bisfosfonat tedavisi esnasmda, çene kemiğinde osteonekroz gelişen hastalarda, diş ameliyatları durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bisfosfonat tedavisinin kesilmesi çene kemiğinin osteonekroz riskini azaltsa da, bu konuda hiçbir veri bulunmamaktadır. Tedavi eden doktorun klinik görüşü, kişisel yarar/risk değerlendirmesine dayanarak her hastamn tedavi plamnı yönlendirmelidir.
Atipik femur kınkları;
Uzun süreli osteoporoz tedavisi gören hastalar başta olmak üzere, bisfosfonat tedavisi sırasında atipik subtrokanterik ve diafizal femur kınklannm görüldüğü bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik kınklar, küçük trokanterden suprakondiler kısma kadar, femurun herhangi bir bölgesinde meydana gelebilir. Bu kırıklar, minimum düzeyde travma sonrasında, kimi zaman da travma olmaksızın oluşur. Bazı hastalarda, komplet femur kınğı meydana gelmeden haftalar, hatta aylar önce, genellikle stres kınklannm görüntülenme özellikleri ile ilişkilendirilen uyluk veya kasık ağnsı görülür. Kınklar çoğunlukla bilateral olduğundan, devam eden femur cisim kınğı olan ve AREDIA tedavisi verilen hastalarda kontralateral femur da muayene edilmelidir. Bu kınklann iyileşme düzeylerinin kötü olduğu bildirilmiştir. Atipik femur kınğı şüphesi olan hastalarda, yarar ve risk değerlendirmesi yapılarak, AREDIA tedavisi sonlandınimalıdır. AREDIA ile tedavi edilen hastalarda atipik femur kınklan bildirilmiş olup, kınklann oluşumunda AREDIA tedavisinin rolü kesin olarak bilinmemektedir.
AREDIA tedavisi sırasında hastalara her türlü uyluk, kalça veya kasık ağnsım bildirmeleri önerilir. Bu tür semptomlann geliştiği hastalar, inkomplet femur kınğı açısından değerlendirilmelidir.
Kas-iskelet ağnsı:
Pazarlama sonrası deneyimde, AREDIA dahil bisfosfonat alan hastalarda, ağır ve bazen işlev kaybına neden olan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir. Semptomlann başlamasma kadar geçen süre ilaca başladıktan sonra 1 gün ile birkaç ay arasında değişmektedir. Çoğu hastada tedavi kesildikten sonra semptomlar ortadan kalkmaktadır. Bir alt grupta aynı ilaca yeniden başlandığında ya da başka bir bisfosfonat kullamidığmda semptomlar tekrarlamaktadır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

AREDIA'mn ilaç-ilaç etkileşim olasılığı oldukça düşüktür (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler). AREDIA, sıkça kullamlan antikanser ajanlar ile bir etkileşme görülmeksizin, birlikte kullamimıştır.
Dikkate alınması gereken, gözlemlenmiş etkileşimler:
Şiddetli hiperkalsemisi olan hastalarda AREDIA, kalsitonin ile kombine uygulanmış, sineıjist bir etki sonucu serum kalsiyum düzeylerinde daha hızlı bir düşme meydana gelmiştir.
Dikkate alınması gereken, beklenen etkileşimler:
AREDIA, diğer nefrotoksik potansiyeli olan ilaçlar ile birlikte kullamlacağı zaman dikkat edilmelidir.
Multipl miyelom hastalannda, AREDIA, talidomid ile kombine kullanıldığı zaman böbrek işlev bozukluğu riski artabilir.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurganlık çağındaki kadınların, tedavi sırasında yüksek düzeyde etkili bir doğum kontrol yöntemi ile korunması gerekmektedir.

Gebelik dönemi

AREDIA'mn gebe kadınlarda kullammına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Yapılan hayvan çalışmalannda, teratojenite açısından kesin bir kanıta rastlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Pamidronat, kalsiyum homeostazı üzerinde farmakolojik bir etki sergileyerek, fetus ve yenidoğan için bir risk teşkil edebilir. Hayvanlarda tüm gebelik süresince kullamidığmda, pamidronatın, özellikle uzun kemiklerde açısal çarpıklığa yol açarak, kemik mineralizasyon bozukluğuna neden olduğu saptanmıştır.
İnsanlarda pamidronatın muhtemel riski kesin olarak bilinmediğinden, AREDIA yaşamı tehdit eden hiperkalsemi olguları hariç, gebelerde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Çok sınırlı sayıda deneyim, pamidronatm matemal süt seviyesinin, saptanma sımnmn altında olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, pamidronatın oral biyoyararlammı düşük olduğundan, emzirme yollu total pamidronat emiliminin muhtemel olmadığı düşünülmektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Ancak, son derece sımrlı sayıda deneyim ve pamidronatın kemik mİneralizasyonu üzerinde önemli bir etki sergileme potansiyeli nedeniyle, tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Sıçanlarda oral yolla 150 mg/kg AREDIA almış olan ana-babamn ilk jenerasyon yavrulannda azalmış fertilite ortaya çıkmıştır; ancak bu durum, sadece hayvanlar aynı doz grubunun üyeleriyle çiftleştikleri zaman meydana gelmiştir. AREDIA, bu tip bir çalışmada intravenöz verilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, AREDIA infüzyonunu takiben sonmolans ve/veya baş dönmesi olasılığma karşı uyanimalıdırlar. Bu durumda, araç sürmemeli, tehlikeli olabilecek makineleri kullanmamalı veya uyamklıhktaki azalma nedeniyle tehlikeli olabilecek diğer aktiviteleri yapmamalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yan etkiler genellikle hafif ve geçicidir. En yaygın yan etkiler; infiizyonun ilk 48 saatinde görülen ateş (vücut sıcaklığında 1-2°C artış) ve asemptomatik hipokalsemidir. Ateş genellikle kendiliğinden düşer ve tedavi gerektirmez.
Klinik çalışmalarda görülen advers ilaç reaksiyonlannın özeti:
Klinik çalışmalarda görülen advers ilaç reaksiyonları, MedDRA'da sistem organ sımflanna göre listelenmektedir. Her sistem organ sımfı içerisinde, advers olay reaksiyonlan, en yaygından en seyreğe doğru, görülme sıklıklanna göre su*alanmaktadır. Her görülme sıklığı kategorisinde, en şiddetliden başlayarak, advers ilaç reaksiyonlan sunulmaktadır. Bununla birlikte, her advers ilaç reaksiyonu için karşılık gelen görülme sıklığı kategorisi, aşağıdaki aralıklar kullamlarak (CIOMS III) verilmektedir:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek> 1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek: Herpes simplex reaktivasyonu, Herpes zoster reaktivasyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, trombositopeni, lenfositopeni Çok seyrek: Lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anaflaktoid reaksiyonlan da kapsayan aleijik reaksiyonlar, bronkospazm/dispne, Quincke (anjiyonörotik) ödemi Çok seyrek: Anaflaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastahkları

Çok yaygın: Hipokalsemi, hipofosfatemi Yaygm: Hipokalemi, hipomagnezemi Çok seyrek: Hiperkalemi, hipematremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Semptomatik hipokalsemi (tetani, parestezi), baş ağrısı, uykusuzluk, somnolans Yaygın olmayan: Nöbetler, letaıji, ajitasyon, baş dönmesi Çok seyrek: Konfüzyon, görsel halüsinasyonlar

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjunktivit
Yaygın olmayan; Üveit (irit, iridosiklit)
Çok seyrek: Sklerit, episklerit, ksantopsı Bilinmiyor: Orbital inflamasyon

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Atriyal fibrilasyon
Çok seyrek: Sol ventrikül yetmezliği (dispne, akciğer ödemi), aşın sıvı yüküne bağlı konjestif kalp yetmezliği (ödem)

Vasküler hastalıklar

Yaygm: Hipertansiyon Yaygm olmayan: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal hastalıklar:

Bilinmiyor: Erişkin solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), interstisyel akciğer hastalığı (ILD)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm: Bulantı, kusma, anoreksi, kann ağnsı, diyare, kabızlık, gastrit Yaygm olmayan: Dispepsi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygm: Döküntü Yaygın olmayan: Kaşıntı

Kas'iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm: Geçici kemik ağnsı, eklem ağnsı, kas ağnsı, yaygm ağrı Yaygm olmayan: Kas krampları
Bilinmiyor: Şiddetli ve zaman zaman kemik, eklem ve/veya kaslarda ağn, çene osteonekrozu (ONJ). AREDIA dahil olmak üzere, bisfosfonat tedavisi sırasmda atipik subtrokanterik ve diafızal femur kınklanmn (advers reaksiyon sımfı) görüldüğü bildirilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği
Seyrek: Yıkılmış varyantı içeren fokal segmental glomerulosklerosis, nefrotik sendrom Çok seyrek: Daha önceden varolan böbrek hastalığımn kötüleşmesi, hematüri Bilinmiyor: Renal tübüler bozukluklar (RTD), tübülointerstisyel nefrit ve
glomerülonefropatiler

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygm: Ateş ve keyifsizlik, titreme, yorgunluk ve yüzde kızanklığm eşlik ettiği influenza benzeri belirtiler
Yaygm: İnfüzyon yerinde reaksiyonlar (ağn, kırmızılık, şişme, sertlik, flebit, tromboflebit)

Araştırmalar

Yaygm: Serum kreatinin değerinde artış
Yaygm olmayan: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, serum üre değerinde artış
Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlanmn tanımı (smıf etkisi);
Atrial fibrilasyon: Zoledronik asit (4 mg) ve pamidronatın (90 mg) etkilerinin karşılaştınidığı bir klinik çalışmada pamidronat grubundaki atrial fibrilasyon advers olay sayısımn (12/556, %2.2), zoledronik asit grubundakinden (3/563, %0.5) daha yüksek olduğu görülmüştür. Diğer bisfosfonatlarla gerçekleştirilen birkaç çalışmada da izole yüksek atrial fibrilasyon insidansı vakalan bildirilmiştir. AREDIA da dahil bazı bisfosfonatlarla gerçekleştirilen izole çalışmalardaki bu atrial fibrilasyon insidans artışımn mekanizması bilinmemektedir.
Çene osteonekrozu; AREDIA da dahil olmak üzere bisfosfonatlarla tedavi edilen kanser hastalannda osteonekroz (özellikle çene kemiğinde) bildirilmiştir. Bu hastalann çoğunda ostemiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon belirtileri görülmüştür ve raporlann önemli bir kısmı, diş çekimleri veya diğer diş ameliyatları geçiren kanser hastalannı kapsamıştır. Çene kemiğinde görülen osteonekrozun kanser teşhisi, bir arada yürütülen çeşitli tedaviler, (öm. kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve yamnda görülen hastalıklar (öm. anemi, koagülopati, enfeksiyon, daha önceden mevcut ağız hastalıklan) gibi risk faktörleri gösterilmiştir. Bağlantısı tayin edilmemiş olmakla beraber, iyileşmesi uzun sürebileceğinden dolayı, diş ameliyatlannm yapılmasından kaçımiması uygundur (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve Önlemleri). Veriler çene kemiği osteonekrozu raporlarmın büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) dayandığını ileri sürmektedir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tavsiye edilenden daha fazla doz uygulanan hastalar dikkatle izlenmelidir. Tetani, hipotansiyon ve parestezi ile birlikte klinik olarak önemli hipokalsemi durumu kalsiyum glukonat infuzyonuyla tersine çevrilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Etki mekanizması:
AREDIA'nın etkin maddesi olan pamidronat disodyum, güçlü bir osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörüdür. Hidroksiapatit kristallerine kuvvetle bağlanır ve bu kristallerin

in vitroin vivo

inhibisyonu, hiç olmazsa kısmen ilacın kemik mineraline bağlanmasına bağlı olabilir.
Pamidronat osteoklast öncülerinin kemiğe tutunmasını ve sonuçta olgun, rezorbe eden osteoklastlara dönüşmesini engeller. Bununla beraber, kemiğe bağlı bisfosfonatın lokal ve direkt antirezorptif etkisi hakim,

in vitroin vivo

etki şekli olarak görülür.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik rezorpsiyon inhibitörü ATC kodu: M05BA03
Deneysel çalışmalar, tümör hücrelerinin aşılanması veya transplantasyonu sırasında veya önce verildiğinde pamidronatın tümöre bağlı osteolizi inhibe ettiğini göstermiştir. Pamidronatın tümöre bağlı hıperkalsemi üzerine inhibitör etkisini gösteren biyokimyasal değişiklikler serum kalsiyum ve fosfat düzeylerinde düşme ve sekonder olarak idrar ile kalsiyum, fosfat ve hidroksiprolin atılmasımn azalması ile karakterize edilir.
Hiperkalsemi ekstraselüler sıvı hacminde eksikliğe ve glomerüler fıltrasyon hızmda azalmaya yol açabilir. Hiperkalsemiyi kontrol ederek, pamidronat glomerüler fıltrasyon hızım düzeltir ve hastaların çoğunda yükselmiş olan serum kreatinin düzeyini düşürür.
Klinik çalışmalar:
Yaygın litik kemik metastazı veya multipl miyelomu olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda pamidronatın iskelete bağlı olaylan (hiperkalsemi, kınklar, radyasyon tedavisi, kemiğe cerrahi müdahale, omurilik sıkışması) geciktirdiği veya önlediği ve kemik ağnsını azalttığı görülmüştür. Standart antikanser tedavi ile kombinasyon şeklinde kullanıldığında AREDIA kemik metastazımn ilerlemesinde gecikmeye neden olur. Buna ilaveten, sitotoksik ve hormonal tedaviye refrakter oldukları anlaşılan osteolitik kemik metastazlannda hastalığın stabilizasyonu veya sklerozu radyolojik olarak anlaşılabilir.
Kemik rezorpsiyonunun artmış olduğu lokal alanlar ve kemiğin yeniden şekillenmesinde kalitatif değişiklikler oluşması ile karakterize edilen kemiğin Paget hastalığında, AREDIA ile tedaviye iyi cevap alınır. Hastalığın klinik ve biyokimyasal olarak iyileşmesi kemik sintigrafisi, idrardaki hidroksipirolin ve serum alkali fosfatazmdaki azalma ve semptomatik iyileşme ile gösterilmiştir.

5.2 Farmakokinetik Özellikler Genel özellikler

Pamidronatın kalsifiye dokulara güçlü bir ilgisi vardır ve pamidronatın vücuttan total eliminasyonu deneysel çalışmalardaki zaman dilimi içinde gözlenmez. Kalsifiye dokular bu nedenle “zahiri eliminasyon” yerleri olarak kabul edilirler.

Emilim:

Pamidronat disodyum intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Emilim, infüzyon sonunda tamamlanır.

Dağılım:

Pamidronatın plazma konsantrasyonlan infüzyon başladıktan sonra hızla yükselir ve infeyon durdurulduğunda hızla düşer. Plazmadaki zahiri yanlanma ömrü yaklaşık 0.8 saattir. Bu nedenle zahiri kararlı durum konsantrasyonlan yaklaşık 2-3 saatten daha fazla süren infüzyonlarla elde edilir. 60 mg intravenöz infiizyonun 1 saat verilmesinden sonra, 10 nmol/ml pik plazma pamidronat konsantrasyonlan elde edilir.
Herbir pamidronat disodyum dozundan sonra hayvanlarda ve insanda, benzer oranda dozlar vücutta tutulur, Böylece, pamidronatın kemikte birikimi kapasite ile sınırlı değildir ve yalnızca verilen total kümülatif doza bağlıdır.
Plazma proteinlerine bağlı olarak dolaşan pamidronat oram nispeten düşüktür (~ % 54) ve kalsiyum konsantrasyonlan patolojik olarak yükseldiğinde artar.

Bivotransformasvon:

Pamidronatın hepatik ve metabolik klerensleri minör düzeydedir. Bu nedenle AREDIA, gerek metabolik düzeyde gerekse protein bağlama düzeyinde çok az ilaç-ilaç etkileşimi potansiyeli gösterir.

Eliminasvon:

Pamidronat, biyotransformasyon ile elimine olmaz ve hemen hemen yalmz böbrek yoluyla elimine edilir. İntravenöz infuzyondan sonra verilen dozun ~ % 20*55'i 72 saat içinde, değişmemiş pamidronat şeklinde idrarda toplanır. Deneysel çalışmalara göre, dozun kalan kısmı vücutta tutulur. Vücutta tutulan dozun oram doza (15-180 mg doz aralığında) ve infüzyon hızına (1.25-60 mg/saat) bağlı değildir. İdrardaki pamidronat eliminasyonu bieksponansiyeldir, zahiri yan ömrü 1,6-27 saat civarındadır. Zahiri total plazma klerensi 180 ml/dak. civanndadır ve zahiri renal klerensi 54 ml/dakikadır. Pamidronatm renal klerensinin kreatinin klerensi ile bağlantılı olma eğilimi vardu*.

^ Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek vetmezligi:

Kanser hastalannda yapılan bir farmakokinetik çalışma, normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile hafif-orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalar arasında, pamidronatm plazma EAA'sı bakımından fark olmadığım göstermiştir. Pamidronatın EAA'sı, ciddi böbrek bozukluğu olan (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) hastalarda, böbrek fonksiyonlan normal olan hastaların (kreatinin klerensi >90 ml/dak.) yaklaşık 3 katıdır.

Karaciğer vetmezligi:

Pamidronatın farmakokinetiği, kemik metastazlan riski taşıyan karaciğer fonksiyonu normal olan (n=6) ve hafif -orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (n=9) erkek kanser hastalannda incelenmiştir. Her hastaya 4 saat içinde 90 mg'lık tek bir doz AREDIA verilmiştir. Normal ve hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalar arasındaki farmakokinetikte istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmasına rağmen, fark klinik olarak ilgili bulunmamıştır. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda daha yüksek EAA (eğri altındaki alan) (%39,7) ve Cm^s (%28,6) değerleri bulunmuştur. Yine de, pamidronat plazmadan hızla atılmıştır. İlacın verilmesinden 12-36 saat A sonrasına kadar hastalarda ilaç seviyeleri teşhis edilememiştir. AREDIA aylık olarak
kullamidığı için, ilaç birikmesi beklenmez. Hafif-orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için AREDIA dozunda herhangi bir değişiklik önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

5.3 Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite; Pamidronatm toksisitesi i.v. uygulamadan sonra özellikle böbrekler gibi, kan akımmın fazla olduğu organlan direkt (sitotoksik) etkilemesi ile karakterizedir.
Üreme toksisitesi: Sıçan ve tavşanlarda yürütülen bolus intravenöz çalışmalar, tek bir intravenöz infüzyon için insanda önerilen en yüksek dozun 0.6 ila 8.3 katı dozlarda pamidronatın organojenez sırasmda matemal toksisite ve embriyo/fetal etkiler oluşturduğunu saptamıştır. Pamidronatm sıçanlarda plasentayı geçebildiği ve sıçan ve tavşanlarda belirgin matemal ve non-teratojenik embriyo/fetal etkiler oluşturduğu gösterilmiş olduğundan gebelik sırasında kadınlara verilmemelidir.
Bisfosfonatlar, haftalarla yıllar arasında değişen bir süre boyunca kademeli olarak serbestlendikleri kemik matriksiyle birleşirler. Bisfosfonatm erişkin kemiğine birleşiminin miktarı ve bu nedenle sistemik dolaşıma geri salınım için mevcut miktan, doğrudan bisfosfonat kullammının süresi ve toplam dozla ilişkilidir, insanlardaki fetal risk hakkında çok sınırlı verilerin olmasına rağmen, bisfosfonatlar hayvanlarda fetal hasar oluşturmaktadır ve hayvan verileri bisfosfonatlarm matemal kemiğe kıyasla fetal kemiğe girişinin daha fazla olduğunu düşündürmektedir. Bu nedenle, eğer bir kadın bisfosfonat tedavisi kürünü tamamladıktan sonra gebe kalırsa teorik olarak fetusun zarar görme riski vardır (örn. iskelet anormallikleri ve başka anormallikler). Bisfosfonat tedavisinin kesilmesiyle gebe kalma arasındaki süre, kullanılan özel bisfosfonat ve uygulama yolu (orale karşı intravenöz) gibi değişkenlerin bu risk üzerindeki etkileri belirlenmemiştir.
^ Emziren sıçanlarda yapılan bir çalışmada, pamidronatm anne sütüne geçtiği
belirlenmiştir.
Mutajenisite ve karsinojenik potansiyel: Bileşik mutajenik değildir ve karsinojenik potansiyeli olduğu gözlenmemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLIKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Flakon:
• Mannitol, pirojensiz, 375 mg
• Fosforik asit % 85 (pH ayan için),
• Azot, saf (% 99.99) ~ 13 mİ
Çözücü içeren ampul:
• Enjeksiyonluk su 10 mİ

6.2. Geçimsizlikler

Polivinil klorür ve polietilen (% 0.9 a/h sodyum klorür solüsyonu veya % 5 a/h glukoz solüsyonu ile önceden doldurulmuş) infüzyon torbalannda olduğu gibi, cam şişeler ile de yapılan çalışmalarda AREDIA ile hiçbir geçimsizlik saptanmamıştır.
Geçimsizlik olasılığını engellemek için, kullanıma hazır hale getirilmiş AREDIA solüsyonu % 0.9 a/h sodyum klorür solüsyonu veya % 5 a/h glukoz solüsyonu ile seyreltilir.
Kullamma hazır hale getirilmiş AREDIA solüsyonu, Ringer solüsyonu gİbi kalsiyum içeren solüsyonlanna kanştınimamahdır.

6.3. Raf ömrü

Çözücü içeren ampulleriyle birlikte 90 mg toz içeren flakon: 36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakon ısıdan korunarak, 30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
Steril enjeksiyonluk su ile sulandınlarak hazırlanmış AREDIA çözeltisi oda sıcaklığında kimyasal ve fiziksel olarak 24 saat stabildir. Bununla birlikte, mikrobiyolojik açıdan düşünüldüğünde, aseptik sulandırmayı ve seyreltmeyi takiben derhal kullamiması tercih edilir.
Hemen kullamimayacak ise, kullamm öncesi bekletme koşulları ve süresi uygulayıcımn sorumluluğundadır. Sulandırma, seyreltme arasındaki total zamanda buzdolabında 2-8°C'de saklanır ve uygulama sonu 24 saati aşmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

1 flakon + 10 ml'lik çözücü içeren ampul
Butİl kauçuk türevi bir tıpa ile kapatılan 10 mİ' lik renksiz cam flakonlarda bulunmaktadır.
Solvent, mühürlü, renksiz cam ampullerde bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullamimamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklarm Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklanmn Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
Flakonda toz halindeki madde önce 10 mİ steril enjeksiyonluk suda çözülmelidir. Enjeksiyonluk su, flakonlarla birlikte temin edilen ampuller içinde bulunmaktadır. Hazırlanan çözeltinin pH'sı 6.0-7.0'dır. Hazırlanan çözelti uygulanmadan Önce, kalsiyum içermeyen inflizyon çözeltisi (% 0.9 sodyum klorür veya % 5 glikoz çözeltisi) ile seyreltilmelidir. Hazırlanan çözelti seyreltmek için enjektöre çekilmeden önce tozun tamamen çözünmüş olması önemlidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Ürünleri 34912 Kurtköy - İstanbul Tel.no: 0 216 560 10 00 Faks no: O 216 482 64 08

8. RUHSAT NUMARASI

106/91

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.12.1999

Ruhsat yenileme tarihi

: 13.11.2009

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

5.