Levral 1000 mg efervesan tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Levetirasetam

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEVRAL 1000 mg efervesan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ Etkin madde:

Levetirasetam 1000 mg

Yardımcı maddeler:

Sorbİtol (E420) 50,0 mg
Aspartam (E951) 50,0 mg
Sodyum hidrojen karbonat 500,0 mg
İçerikte bulunan sorbitol, sodyum ve aspartam hakkında uyan için aynca bölüm 4.4'e bakınız. Yardımcı maddeler için 6. Te bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Efervesan tablet.
Beyaz renkli, iki tarafı düz, silindirik efervesan tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

• 4 yaşın üstündeki çocuk ve yetişkin epilepsi hastalarında ikincil olarak jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde,
• 12 yaşın üstündeki juvenil myoldonik epilepsili adolesan ve erişkin hastalarda myoklonik
nöbetlerde,
• Idiyopatik jeneralize epilepsili 12 ya^ ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbeüerde ek-tedavi olarak kullanılır.
• Epilepsi tanısı yeni konmuş 16 yaş ve üzeri hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıç nöbetlerinin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

4:2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıkhğı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.
Monoterapİ
16 yaş üstü adolesanlar ve yetişkinler;
Önerilen başlangıç dozu günde iki defa 250 mg'dır. Bu doz, iki hafta sonra günde iki defa 500 mg'lık bir başlangıç tedavi dozuna artınlmahdır. Klinik yanıta göre, doz iki haftada bir günde iki defa 250 mg kadar artmlabilir. Maksimum doz günde iki defa 1500 mg'dır.
Ek tedavi
Yetişkinler (> 18

yaş)

ve 50 kg veya üstündeki adolesanlar (12-17 yaş):
Başlangıçtaki tedavi dozu günde ikİ defa 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden İtibaren başlanabilir.
Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre, günlük doz günde iki defa 1500 mg'a kadar artırılabilir. E>oz değişimleri 2-4 haftada bir, günde iki defa 500 mg olmak üzere artmlabilir veya azaltılabilir.
4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg'm altındaki adölesanlarda (12-17 yaş) çocuklarda kullanımında başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kere 10 mg/kg'dır.
Klinik cevap ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg 'a çıkartılabilir. Doz değişimleri 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartiyla arttmlabİlir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.
50 kg üzerindeki çocuklarda dozaj yetişkinler ile aynıdır.
Hekim ağırlık ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.
Çocuklar ve adölesanlar için tavsiye edilen dozaj

Ağıriık	Başlangıç dozu Günde iki kere 10 mg/kg	Maksimum doz Günde iki kere 30 mg/kg
15 kg	Günde iki kere 150 mg	Günde iki kere 450 mg
20 kg	Günde iki kere 200 mg	Günde iki kere 600 mg
25 kg	Günde iki kere 250 mg	Günde iki kere 750 mg
50 kg üzeri	Günde iki kere 500 mg	Günde iki kere 1500 mg

(1) 50 kg veya üzeri ağırlığa sahip çocuklarda dozaj yetişkinler ile aynıdır.

Uygulama şekli:

LEVRAL'i bir bardak suda eritiniz. Sonra bardağı tamamıyla İçiniz. LEVRAL yemeklerle birlikte ya da ayn alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler;

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Günlük doz böbrek fonksiyonlanna göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır.
50 kg ve üstündeki eriksinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
[(140-yaş)] x ağırlık (kg)


72 X serum kretanin (mg/dl)
Doz ayarlaması aşağıdaki tabloya göre yapılır. Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için
aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:
CLcr (ml/dak)
CLcr (ml/dak/1.73m0=-
-X 1.73
VYA (m^)
Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin hastalarda doz ayarlaması

Grup	Kreatinin klerensi (mL/dak)	Doz ve Doz sıklığı
Normal	>80	Günde iki kere 500-1500 mg
Hafif	50-79	Günde iki kere 500-1000 mg
Orta	30-49	Günde iki kere 250-750 mg
Şiddetli	<30	Günde iki kere 250-500 mg
Böbrek yetmezliğinin son evresinde olan ve diyalize giren hastalarda	-	Günde iki kere ^^^500-1000 mg
Levetirasetam tedavisinin i	k gününde 750 mg'hk bir yükleme dozu tavsiye edilir.

Diyalizi takiben 250-500 mg'lık ek doz önerilmektedir.
Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır.
Bu tavsiye, böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmayı baz almaktadır.
Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezlikliğinde heriıangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezhklerinde kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <70 mL/dak olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

LEVRAL, 4 yaşın altındaki çocuklarda, güvenlilik ve etkinlik ile ilgili yeterli veri bulunmaması sebebiyle kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda (65 yaş üstü kişilerde) doz ayarlaması böbrek fonksiyonlannı dikkate alacak ve herhangi bir risk oluşturmayacak şekilde tavsiye edilmektedir.

4 J Kontrendikasyonlar

LEVRAL, diğer pirolidon türevlerine veya bu ilacın içeriğindeki diğer yardımcı maddelere karşı hipersensitivitesi olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, LEVRAL tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandınimasıdır. (Örn: erişkinlerde; her

2-4

haftada bir, 2 x 5(X) mg/gün azaltarak; 50kg'ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak)
Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir.
Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun sureli etkileri bilinmemektedir.
Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan levetirasetam tedavisindeki erişkin ve çocuk hastalann (4- 16 yas) %14'ünde epilepsi nöbeti sıklığında %25'in üzerinde artış bildirilirken bu artış plasebo alan erişkin ve çocuk hastalann sinisi İle %26 ve %21'inde bildirilmiştir. LEVRAL, idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin ve adölesanlarda primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerin tedavisinde kullanıldığında, absans sıklığına etkisi olmamıştır.
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlannın değerlendirilmesi önerilmektedir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçlann randomize plasebo kontrollü çalışmalanna ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.
Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı acısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate almmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir

Aspariam için uyarı

LEVRAL'de aspartam bulunmaktadır. Aspartam bir fenilalanin kaynağıdır. Fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.

Sodyum için uyan

Bu tıbbi ürün her dozunda 136,9 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar İçin göz Önünde bulundurulmalıdır.

Sorbiiol için uyan

LEVRAL sorbitol içermektedir. Nadir kalıtımsal firüktoz intolerans problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yetişkinlerde yürütülen klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın diğer antiepileptik ilaçlann (fenitoin, karbamazepin, valproik asit, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin, pirimidon) serum konsantrasyonlannı ve bu İlaçlann da levetirasetamın farmakokinetiğinİ etkilemediklerini göstermektedir.
Böbrek tübüllerinde salgılanmayı bloke eden bir ajan olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aynı zamanda aktif tübüler sekresyonla atılan ilaçlann da metabolitin renal klerensi düşürmesi beklenebilir.
Levetirasetamm probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrete edilen öm., steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar, sulfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Levetirasetamın günlük 1000 mg'lık dozu oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokİnetigini ve endokrin parametreleri (luteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.
Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarinin birlikte kullammının levetirasetamın farmakokinetigine etkisi yoktur. Levetirasetam 20(X) mg/gün digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Protrombin zamanı değişmemiştir.
Antasitlerin levetirasetamın enfülimi üzerine etkisi saptanmamıştır.
Gıdalar, levetirasetam emilim miktarını etkilememektedir, ancak emilim hızı hafifçe azalmaktadır.
Levetirasetamm alkol ile etkileşimine yönelik bir veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler;

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda klinik olarak belirgin bir ilaç etkileşim kanıtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ile 17 yaş) epilepsi hastalannda retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, beraberinde uygulanan karbamazepin ve valproik asidin dengeli-durum serum konsantrasyonlanm etkilemediğini doğrulanuştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin levetirasetam klerensini % 20 oranında arttırdığını göstermiştir. Doz ayarlaması gerekmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ilaç etkileşim çalışmalannın yapıldığına dair mevcut bilgi bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ilaç etkileşim çalışmalarının yapıldığına dair mevcut bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiyeÇocuk dc^rma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LEVRAL 'in gebe kadınleırda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlannm azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. LEVRAL ile tedavi edilen hamile kadınların klinik acıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Gebelik dönemi

LEVRAL, hamilelik bosrunca çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.. Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, LEVRAL ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da LEVRAL tedavisinin durdurulup durdurulmayacagına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar ^eıirkHiı

pmirmp.mııf nnıiTirinn fnyrlfun IBVBAI t^avUinin pimyirp.n nnnp. ar.ısındnn

faydası dikkate alınmalıdır.

üreme yeten^i/Fertilite

Sıçanlarda, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m' üzerinden veya maruziyet bazında, insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 6 katı), erkek veya dişi fertilite veya üreme performansı üzerine herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullammı üzerindeki etkiier

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisine yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, kişiden kişiye değişen hassasiyete bağlı olarak tedavinin başlangıcında veya doz artışlannda, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile İlişkili semptomlar görülebilir. Bundan dolayı bu tür görevleri yapacak kişilerin, kamyon sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması gereklidir ve hastalar bu konuda uyanimalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü erişkin hastalarda levetirasetam oral formülasyonlan ile yürütülen klinik çalışmalardan toplanan güvenlilik verilerine göre; levetirasetam grubunda hastalann %46.4unde; plasebo grubunda ise hastaların %42.2'sinde istenmeyen etkiler gözlenmiştir. Ciddi istenmeyen etkiler, levetirasetam gruplarında hastaların %2.4'ünde, plasebo gruplannda hastalann %2'sinde görülmüştür. En sık bildirilen istenmeyen etkiler; somnolans, asteni ve sersemlik hissidir. Toplu güvenlilik analizinde, acık bir doz-yanıt ilişkisi bulunmamıştır ve santral sinir sistemine bağlı istenmeyen etkilerin görülme sıklığı ve şiddeti zaman içinde azalmaktadır.
Monoterapi çalışmasında, hastalann %49.8'inde ilaca bağlı en az bir istenmeyen etki görülmüştür. En sık bildirilen istenmeyen etkiler, halsizlik ve somnolans'dır.
Parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü pediyatrik hastalarda (4 ila 16 yaş) yapılan bir çalışmada, levetirasetam ya da plasebo uygulanan pediyatrik hastalarda istenmeyen etki görülme sıklığının sırasıyla,

%55.4

ve %40.2; ciddi istenmeyen etki görülme sıklığının ise, sırasıyla, levetirasetam ile %0.0 ve plasebo ile %1.0 olduğu gösterilmiştir. Pediyatrik popülasyonda en sık bildirilen istenmeyen etkiler; somnolans, düşmanca davranış, sinirlilik, duygusal dalgalanmalar,
ajitasyon, anoreksi, asteni ve bas ağnsı'dır. Pediyatrik nastaiardaki guvtiıllllik bulgulan.
davranışsal ve psikiyatrik istenmeyen etkilerin erişkinlere oranla çocuklarda daha sık görülmesi dışında (%18.6'ya karşılık %38.6), levetirasetamın erişkinlerdeki güvenlilik profili ile uyumludur. Karşılaştırıldığında, nisbi risk çocuklarda erişkinlerdeki ne benzerdir.
Non-inferiorite dizaynlı bir çift kor, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yas arası çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir.
Ancak uzun sureli acık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış Ölçütleri başlangıçtan daha kotu olmamıştır.
Miyoklonik nöbetleri olan erişkin ve adolesanlarda (12-65 yaş) yürütülen bir çalışmada; levetirasetam grubunda hastalann %33.3'ünde ve plasebo grubunda hastalann %30'unda istenmeyen etkiler gözlenmiş ve tedavi ile ilişkilendirilmiştir. En sık bildirilen İstenmeyen etkiler; bas agnsı ve somnolans'dır. Miyoklonik nöbetli hastalarda, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan erişkin hastalara göre, levetirasetam ile istenmeyen etki sıklığının daha düşük olduğu gösterilmiştir (%33.3'e karsı

%46A).

Primer jeneralize tonik-klonik nöbetli idiyopatik jeneralize epilepsili çocuklar ve erişkinlerde (465 yaş) yürütülen bir çalışmada; levetirasetam grubunda hastalann %39.2'sinde, plasebo grubunda hastalann %29.8'inde tedavi ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler gözlenmiştir. En sık bildirilen istenmeyen etki halsizlikti. Klinik çalışmalann {erişkinler ve çocuklar) veya ilacın pazara çıkmasının ardından kazanılan deneyimden elde edilen levetirasetam ile muhtemelen ilişkili olduğu kabul edilmiş istenmeyen etkiler ve bunlann dağılımı şu şekildedir:
Çok yaygın (Sl/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/10(X)), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Genel Bozulduklar ve Uygulama Yeri Koşullan

Çok yaygın: Asteni / yorgunluk

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Somnolans
Yaygın: Amnezi, ataksi, konvülsiyon, sersemlik hissi, baş ağnsı, hiperkinezi, tremor, denge bozukluğu, dikkat dağınıklığı, hafıza yetmezliği Pazarlama sonrası deneyim: Parestezi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Ajitasyon, depresyon, duygusal dalgalanmalar, düşmanca davranış / saldırganlık, insomni, sinirlilik / irritabilite, kişilik bozukluklan, anormal düşünceler
Pazarlama sonrası deneyim: Davranış bozukluklan, kızgınlık, anksiyete, konftizyon, halüsinasyon, psikotik bozukluklar, intihar, intihar girişimi ve intihar düşüncesi

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Abdominal ağn, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Pazarlama sonrası deneyim: Pankreatit

Karaciğer-safra bozukluklan

Pazarlama sonrası deneyim: Karaciğer yetmezliği, hepatit, anormal karaciğer fonksiyon testi

Metabolizma ve beslenme bozukluklan

Yaygın: Anoreksi (anoreksi riski levetirasetam topiramat ile birlikte uygulandığında daha yüksektir), kilo artışı
Pazarlama sonrası deneyim: Kilo kaybı

Kulak ve labirent bozukluklan

Yavem: Vertigo

___

Göz bozukluktan

Yaygın: Çift görme, bulanık görme

İskelet-kas ve bağ dokusu bozukluktan

Yaygın: Kas ağnsı

Yaralanma, zehirlenme ve prosedural komplikasyonlar

Yaygın: Kazaya bağlı yaralanmalar

Enfeksiyonlar

Yaygın: Enfeksiyon, nazofarenjit

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Öksürük artışı

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Eritemli deri döküntüsü, ekzama, kaşıntı
Pazarlama sonrası deneyim: Alopesi, birçok vakada levetirasetam tedavisi kesildiğinde iyileşme gözlenmiştir.

Kan ve lenfatik sistem bozukluktan

Yaygın: Trombositopeni
Pazarlama sonrası deneyim: Lökopeni, nötropeni, pansitopeni

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Yüksek dozda LEVRAL alimini takiben alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, biline bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturarak nüde boşaltılmalıdır. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır. Hemodiyaliz uygulanabilir, diyaliz ekstraksiyon etkinliği levetriasetam için %60 ve primer metabolit için %74'tür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptik ATC Kodu: N03AX14

Etki Mekanizması

Levetirasetam'ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçlarm etki mekanizmasmdan farklı görülmektedir.

İn vitroin vivo

deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.

İn vitroin vitro

çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analoglan, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afıniteleri ile nöbete karsı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Farmakodinamik Etkiler
Levetirasetamın çeşith hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik Deneyim

4 yaşın üstündeki çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan.par.ûyel haşlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde:

_
Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi suresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandıgmda (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastalann yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31,6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.
Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %44.6'smda ve plasebo alan hastalann %19.6'sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre

%50

veya daha fazla azalma olduğu .saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %11.4'ü en az 6 ay ve %7.2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır.
Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %73.0'unde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastalann %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark %0.2'dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i).
Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamm etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift koör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastalann büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı.
Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür. Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %58.3'ünde ve plasebo alan hastalann %23.3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'i en az l yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneraliz tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamm etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün'dü.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %72.2'sinde ve plasebo alan hastalann %45.2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az

%50

azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %47.4'ü en az 6 ayı ve %31.5'i en az 1 yıh tonik-klonik nöbetsiz geçirmiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetam farmakokinetik profili doğrusal ve zamandan bağımsız olup, bireysel ya da bireyl

er atası değişkısuligi düşüktüf:

-
Tekrarlanan dozlarda, ilacın klerensinde bir değişiklik olmaz. İlacın farmakokİnetik profili sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında karşılaştırılabilir düzeydedir. Tam ve doğrusal gastrointestinal emilimi sayesinde, levetirasetam plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozundan öngörülebilir. Bu nedenle, plazma seviyesindeki takibine gerek yoktur. Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonlan arasında belirgin bir bağlantı olduğu görülmekledir (Oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyonlan oranlan I İle 1.7 arasındadır).

Erişkiııler ve adolesanlar

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve biyoyararlanımı

%

100'e yakındu-. Doruk plazma konsantrasyonlanna (Cmaks) U3 saat sonra ulaşır. iki gün boyunca günde iki uygulamanın ardından kararlı duruma geçilmiştir.
1000 mg'Iık tek dozun ve günde iki defa tekrarlanan 1000 mg'hk dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonlan (Cmaks) sırasıyla 31 ve 43 ^g/mL'dir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan değişmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bir bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metaboliti (asetamit grubunun enzimatik hidrolizi ile oluşan karboksilik asit metaboliti; diğer ismi ile ucb LOS 7), plazma proteinlerine % 10'dan düşük oranda bağlanır. Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,50,7 1/kg'dır (toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir).

Bivotransformasvon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabohze olmamaktadır. Majör metabolik yolağı (dozun

%

24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin açığa çıkanimasında, İnsan karaciğer sitokrom P450 izoformlan rol oynamamaktadır. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil çok sayıda dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057İ farmakolojik olarak aktif değildir.
Aynca iki minör metabohti tanımlanmıştır. Biri, pirolidin halkasının hidroksilasyonu (dozun %

1,6'şı) ve diğesri ise pirolidin halkasının açılması (dozun % 0,9'u) ile elde edilm%

0,6'sını oluşturmaktadır.
in vivo levetirasetam veya primer metaboliti için enantiyometrik bir dönüşüm kanıtlanmanuştır.
Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitoltrom P450 izoformlannın (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGTİAI ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitroİn vitroin vivoin vivo

olarak beklenmediğini göstermektedir.
Bu nedenle levetirasetam m diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçlann levetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasvon:

Plazmadaki yanlanma ömrü, yetişkinlerde 7±1 saat olup doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmemektedir. Ortalama toplam vücut İderensi 0,96 mL/dakika/kg'dır. Verilen dozun % 95'i vücuttan idrar yoluyla atılır (yaklaşık olarak dozun % 93'ü 48 saat içinde atılır). Verilen dozun % 66'sı değişmeden idrar yoluyla atılır. Dozun sadece % 0,3'ü dışkı yoluyla atılır.
Levetirasetam ve birincil metabolitin idrar yoluyla kümülatif atılımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla dozun % 66 ve % 24'üne tekabül eder.
Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0,6 ve 4,2 mL/dakika/kg'dır. Bu durum levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsoıpsiyon ile; birincil metabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi İle İlişkilidir.

DoSnısallık/ Doğrusal olmayan durum:

Çözünürlüğü ve permeabilitei yüksek bir madde olan Levetirasetam'ın farmakokinetik profili lineer ve zamandan bağımsız olup, bireysel ya da bireyler arası değişkenliği düşüktür. Tam ve lineer emilimi sayesinde, Levetirasetam'm plazma seviyesi mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozundan öngörülebilir. Bu nedenle plazam seviyesi takibine gerek yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik oopülasvon:

Yaşlılarda yanlanma ömrü, bu popülasyondaki böbrek fonksiyonlanmn azalmasına bağlı olarak

%

40 artmakta ve 10-11 saate çıkmaktadır.

Pedivatrik popülasvon:

6-12 yaştaki epileptik çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesini takiben, levetirasetamın yanlanma ömrü 6 saat olmuştur. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epileptik yetişkinlere göre % 30 daha yüksektir.
4-12 yaştaki epileptik çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozlann verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonuna 0,5 ila 1,0 saat sonra ulaşır. Eğrinin altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonlan için doz orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yan ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi
1,1 mL/dakika/kg'dır.

Böbrek /Karacifcr Yetmezliği

:
Hem levetirasetam hem de onun birincil metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve şiddetli böbrek yetmezliğine sahip hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak levetirasetamın günlük doz ayanmn yapılması tavsiye edilmektedir.
Anürik son devre böbrek yetmezliğine sahip erişkin hastalarda yanlanma ömrü interdialik ve intradialitik periyodlar boyunca sırasıyla yaklaşık

25

ve 3,1 saat'tir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştıniması %51 'dir.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda levetirasetamın klerensi ile ilgili bir değişiklik yoktur. Ağu- karaciğer yetmezliğine sahip hastalann çoğunda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensi, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir.

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)53Klinik öncesi güvenlik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmalan temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bİr tehlike ortaya koymamıştır.
Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanİardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofı, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artısı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fotal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fotal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL ( Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600mg/kg/gün (mg/m“ bazında İnsanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetüsler için 1200mg/kg/gün ' dür.
Sıçanlarda, 200, 600, 800,1200 ve 1800 mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fotal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemal toksisite ve fotal ağırlıkta bİr düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovaskuler/iskelet yapı anomalileri olan fetuslann görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gün, fetüsler için 200mg/kg/gün'dür (mg/ m2 bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).
70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozlan ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, FO dişileri için ve sütten kesilİnceye dek Fİ yavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için >1800 mg/kg/gün'dür (mg/m" bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı).
Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çahşmalannda, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m“ bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik Asit Anhİdr Sodyum Hidrojen Karbonat Maltodekstrin Sorbitol (E 420)
Aspartam (E 951)
Polietilen glikol Portakal aroması Kayısı Aroması

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 "C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.
Kullandıktan sonra tüpün ağzını kapatmayı unutmayınız.

6 J Ambalajın niteliği ve içeriği

50, 100 ve 200 adet efervesan tabletler, plastik tüp / silikajelli plastik kapak ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Mentis İlaç San. Tic. Ltd. Şti
Florya Asfaltı Florya İş Merkezi B Blok No: 88/6
Bakırköy/İSTANBUL
Telefon: O 212 481 79 52
Faks: O 212 481 79 52
8. RUHSAT NUMARASI (LARI)
225/42
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 23.06.2010 Ruhsat yenileme tarihi: -
10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ