Prograf 5mg/ml Konsantre İ.V. İnfüzyon İçin Solisyon İçeren Ampül Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » Kalsinörin İnhibitörleri » Takrolimus

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PROGRAF 5 mg/ml konsantre i.v. intuzyon için solüsyon içeren ampul

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Takrolimus 5.00 mg

Yardımcı madde(ler):

Polioksietilen hidrojenize hint yağı (HCO - 60) 200.00 mg
Dehidrate alkol 638.00 mg
Yardımcı maddeler için 6. Te bakınız.
İçeriğinde bulunan yardımcı maddeler ile ilgİlİ aynntdı bilgi için

Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre i.v. infüzyon için solüsyon içeren ampul Renksiz berrak solüsyon.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasy onlar

PROGRAF, allojenik karaciğer, böbrek ve kalp nakli uygulanan hastalar ile konvansiyonel immünosüpresif tedavilere dirençli olan karaciğer, böbrek ve kalp nakli uygulanmış hastalarda kullanılır.

4.2 Fozoloji ve uygulama şekli

PROGRAF İnfüzyon Solüsyonu sadece intravenSz inflizyon yoluyla kullanılır.

PROGRAF tedavisi, yeterli nitelikte ve donanıma sahip hekimler tarafından yapılan dikkatli izlemeyi gerektirmektedir. Tıbbi ürün, immünosüpresif tedavide ve transplant hastalannın tedavisinde deneyimli hekimler tarafından reçete edilmeli ve bu hekimler tarafından immünosüpresif tedavideki değişiklikler uygulanmalıdır.

Formülasyondaki veya rejimdeki değişiklikler sadece transplant uzmanının yakın gözetimi altında gerçekleştirilmelidir(Bkz. 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemlerive4.8 istenmeyen etkiler).Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formûlasyonla değiştirildiğinde, terapötik ilaç gözlemi mutlaka gerçekleştirilmeli ve sistemik takrolimus maruziyetinin sürdürüldü günden emin olmak amacıyla doz ayarlamalarıyapılmalıdır.

Fozoloji:

Aşağıda önerilen başlangıç dozları, kılavuz olarak görülmelidir. PROGRAF dozlaması esasen, her bir hastadaki reddin ve tolerabilitenin kan seviyelerinin izlenmesi yardımıyla yapılan klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır (önerilen hedef tam kan konsantrasyon lan için aşağıya bakınız). Eğer reddin klinik işaretleri belirgin ise, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.
PROGRAF intravenöz yolla veya oral yoldan alınabilir. Genelde, doz alımına oral yoldan başlanabilir; gerektiğinde, kapsül içeriği suda süspanse edilerek nazogastrik tübaj yöntemi ile uygulanabilir.
PROGRAF ameliyat sonrası dönemin başında diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte düzenli olarak kullanılmaktadır. PROGRAF dozu, seçilen immünosüpresif rejime bağlı olarak değişebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Hastanın bireyse! durumu elverdiğinde intravenöz tedaviden oral tedaviye geçilmelidir. İntravenöz tedavi yedi günden daha uzun süre uygulanmamalıdır.

Uygulama şekli:

Konsantre solüsyon ancak uygun bir çözücü İle seyreltildikten sonra intravenöz infuzyon olarak uygulanmalıdır.
Bu şekilde oluşturulan infuzyon solüsyonun konsantrasyonu 0,004-0,100 mg/ml aralığında olmalıdır. 24 saatlik süre boyunca infüzyonun toplam hacmi 20-500 ml aralığında olmalıdır.
Seyreltilmiş solüsyon bolus olarak uygulanmamalıdır('5Az.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer öze! önlemler).

Doz tavsiyeleri - Karaciğer transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - erişkinler:
Oral PROGRAF tedavisine, günde ikİ bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,10-0,20 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 12 saat içerisinde başlamalıdır.
Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,01-0,05 mg/kg/gün'lük doz ile 24 saatlik sürekli infuzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.
Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - çocuklar:
0,30 mg/kg/gün'lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır. Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0,05 mg/kg/gün'lük başlangıç intravenöz doz 24 saatlik sürekli infiizyon şeklinde uygulanmalıdır.
Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:
Genellikle PROGRAF dozlan, transplant sonrası dönemde azahıhr. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırı iması ve bu nedenle PROGRAF monoterapisinin başlatılması muhtemeldir. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmako kinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.
Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:
PROGRAF dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliltlonal antikorlann kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlannın tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtileri gözlenirse PROGRAF dozunun düşürülmesi gerekmektedir

(Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Tedavinin PROGRAF ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır.
Siklosporin tedavisinden PROGRAF tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri - Böbrek transplantasyonu:

Transplant rejeksiyon un un profılaksisi - erişkinler:
Oral PROGRAF tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,20-0,30 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 24 saat içerisinde başlamalıdır.Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa,

^

0,05-0,10 mg/kg/gün'lük doz ile, 24 saatlik sürekli infuzyon şeklinde intravenöz tedaviye
^ başlanmalıdır.
Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - çocuklar:
0,30 mg/kg/gün'lük oral başlangıç dozu, ikİ bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alımnalıdır. Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan ahrmiasmı engelliyorsa, 0,075-0,100 mg/kg/gün'lük intravenöz başlangıç dozu 24 saatlik sürekli infuzyon şeklinde uygulanmalıdır.
Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:
Genellikle PROGRAF dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosupresif tedavinin sonlandıniması ve bu nedenle PROGRAF bazlı dual tedavinin başlatılması muhtemeldir. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun iarmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.
Rejeksiyon tedavisi ~ erişkinler ve çocuklar:
PROGRAF dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorlann kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlannın tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtileri gözlenirse PROG^F dozunun düşürülmesi gerekmektedir

(Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Doz tavsiyeleri - Kalp transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - erişkinler:
PROGRAF, antikor indüksiyonu ile birlikte (takrolimus tedavisinin geç başlatılmasına yol açarak) veya alternatif olarak klinik durumu stabil hastalarda antikor indüksiyonu olmadan kullanılabilir.
Antikor indüksiyonunu takiben, oral PROGRAF tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,075 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulamaya, cerr^i müdahale uygulandıktan sonraki beş gün içerisinde veya hastanm klinik durumunun stabilleşmesi ile birlikte mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,01-0,02 mg/kg/gün'lük doz ile 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.
Oral takrolimusun transplantasyondan sonraki 12 saat içerisinde uygulandığı alternatif bir strateji yayınlanmıştır. Bu yaiclaşım, organ disfonksiyonu (örn. böbrek disfonksiyonu) bulunmayan hastalar için ayrılmıştır. Bu durumda, günde 2-4 mg'lık takrolimus oral
başlangıç dozu, mikofenolat mofetil ve kortikosteroid veya sirolimus ve kortikosteroid ile kombine olarak kullanılmıştır.
Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - çocuklar:
PROGRAF, pediyatrik kalp transplantasyonunda, antikor indüksiyonu ile birlikte veya antikor indüksiyonu olmadan kullanılmaktadır. Antikor indüksiyonu olmayan hastalarda, eğer PROGRAF tedavisi intravenöz olarak başlatılacaksa önerilen başlangıç dozu, takrolimusun tam kan konsantrasyonlanmn 15-25 ng/ml olmasını hedefleyen 24 saatlik sürekli infiizyon şeklinde 0,03-0,05 mg/kg/gün'dür. Hastalar klinik açıdan uygun olur olmaz mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye geçmelidir. Oral tedavinin ilk dozu, intravenöz tedavi sonlandınidıktan sonraki 8-12 saat içerisinde başlayacak şekilde günlük 0,30 mg/kg olmalıdır.
Antikor indüksiyonunu takiben, PROGRAF tedavisi oral olarak başlatıhyorsa, önerilen başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,10-0,30 mg/kg'dır.
Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:
Genellikle PROGRAF dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Transplantasyon sonrasında hastanm klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.
Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar;
PROGRAF dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlannın tedavisinde kullanılmaktadır.
Tedavisi PROGRAF ile değiştirilen erişkin hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,15 mg/kg olarak uygulanmalıdır.
Tedavisi PROGRAF İle değiştirilen pediyatrik hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,20-0,30 mg/kg olarak uygulanmalıdır.
Siklosporin tedavisinden PROGRAF tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Hedef tam kan konsantrasyonu önerileri:

Dozlama primer olarak, her bir hastadaki rejeksiyon ve tolerabilitenin klinik
değerlendirmelerine dayanmalıdır.
Dozlamayı en iyi şekilde yapmanın yanı sıra, tanı kandaki takrolimus konsantrasyonlannı belirlemek için yarı otomatik mikropartikül enzim immünolojik testi (MEIA) gibi birkaç immünolojik test yapılması gerekmektedir. Yayınlanan literatürlerden alınan konsantrasyon değerleri ile klinik deneyimden elde edilen bireysel değerlerin karşılaştırmalan, dikkatlice ve kullamlan analiz yöntemlerinde deneyimli kişilerce değerlendirilmelidir. Mevcut klinik deneyimde, immünolojik test yöntemleri kullanılarak tam kan seviyeleri izlenmektedir.
Transplantasyon sonrası dönemde takrolimusun kan çukur seviyeleri izlenmelidir. Doz oral yoldan alındığında, kan çukur seviyelerinin ölçümü son uygulamadan 12 saat sonra (bir sonraki dozdan hemen önce) gerçekleştirilmelidir. Kan seviyelerinin ölçüm sıklığı, klinik gereksinimlerine göre düzenlenmelidir. PROGRAF düşük klerensli bir tıbbi ürün olduğundan, kan seviyelerindeki değişiklikler belirginleşmeden önce doz rejiminin ayarlanması birkaç gün sürebilir. Kan çukur seviyeleri, transplantasyon sonrası erken dönemde yaklaşık haftada iki kez ve sonrasındaki idame tedavisi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Doz ayarı ve immünosüpresif rejimdeki değişiklikleri takiben veya takrolimusun tam kan konsantrasyonlarını değiştirebilecek maddelerin beraber kullanımını takiben, takrolimusun kan çukur seviyeleri gözlenmelidir

(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klinik çalışmaların analizleri, takrolimus kan çukur seviyeleri 20 ng/ml'nin altında muhafaza edilirse, hastaların büyük bir çoğunluğunun başanyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam kan seviyeleri değerlendirilirken hastanın klinik durumunun göz önünde bulundurulması gerekmektedir.
Klinik deneyimde, transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer transplantasyonu uygulanmış hastalarda genellikle 5-20 mg/ml, böbrek ve kalp transplantasyonu uygulanmış hastalarda ise genellikle 10-20 ng/ml arasında değişebilmektedir. Bunu takip eden idame tedavisi sırasında, karaciğer, böbrek ve kalp transplant alıcılarında kan konsantrasyonları genellikle 5-15 ng/ml aralığında değişmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği;

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediğinden, doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonlann (serum kreatinin konsantrasyonun ölçülmesi, kreatİnin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Önerilen hedef aralığındaki kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Pediyatrik popfilasyon:

Genellikle pediyatrik hastalarda, erişkinlerdeki ne benzer kan seviyelerinin elde edilebilmesi için erişkin dozunun 1

Vı-2

katı dozların kullanılması gerekmektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayariamasmın gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Diğer:

Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:
Hastalar siklosporin bazlı tedaviden, PROGRAF bazlı tedaviye geçirilirken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkiledim şekilleri).

Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsantrasyonlan dikkate alındıktan sonra PROGRAF tedavisi başlatılmalıdır. Siklosporin kan seviyeleri yüksek olan hastalarda tedavi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandınidıktan 12-24 saat sonra PROGRAF tedavisi başlatılmaktadır. Siklosporin klerensi etkilenmiş olabileceğinden, siklosporin tedavisi sonlandınidıktan sonra da siklosporin kan seviyelerinin izlenmesi sürdürülmelidir.

4.3 KontrendikasyoDİar

PROGRAF, takrolimusa, diğer makrolid immünosüpresiflere ya da bileşiminde bulunan diğer maddelere, özellikle polioksietilen hidrojene hint yağı veya benzer yapıdaki bileşiklere, aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

PROGRAF tedavisinin başlamasına ve uygulanan immünosüpresif tedavide değişiklik yapılmasına sadece immünosüpresif tedavi ve organ nakli uygulanmış hastaların tedavisinde uzmanlaşmış hekimler karar vermelidir. PROGRAF tedavisine, yeterli laboratuvar ve tıbbi destek olanaklarının ve uzmanlaşmış personelin bulunduğu merkezlerde başlanmalıdır. Bağışıklık sisteminin baskılanması sonucu, enfeksiyonlara karşı duyarlılık artabilir ve muhtemel lenfoma gelişimi oluşabilir. İdame tedavinin sorumluluğunu üstlenen hekim, hastayı takip etmek için gerekli bilgilerin tamamına sahip olmalıdır.

Organ nakli uygulanmış hastaların tedavisinde uzmanlaşmış ve hastanın sorumluluğunu almış hekimlerin bilgisi olmaksızın tedavinin sonlandırılması veya benzer ilaçlarla tedaviye devam edilmesi veya tedavinin değiştirilmesi ciddi durumlaryaratabilir.

Transplantasyon sonrası ilk dönemde rutin olarak şu parametrelerin çok yakından takibi
gerekmektedir; Kan basmcı, EKG, nörolojik ve görme durumu, açlık kan şeker seviyeleri,
^ elektrolitler (özellikle potasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojik
W parametreler, pıhtılaşma değerleri ve plazma proteinlerinin belirlenmesi. Klinik olarak anlamlı
değişiklikler gözlenirse, immünosüpresif tedavi gözden geçirilmelidir.

Formülasyondaki veya rejimdeki değişiklikler sadece transplant uzmanının yakın gözetimi altında gerçekleştirilmelidir(Bkı. 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şeklive4.8istenmeyen etkiler).

Takrolimusun klinik etkinliğinde ve kan konsantrasyonlarında azalmaya neden olan etkileşim riskine bağlı olarak, PROGRAF alırken St. John's wort (Hiperikum perforatum) içeren bitkisel preparatlar veya diğer bitkisel preparatlarm kullanımından kaçınılmalıdır

(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Diyare epizodları sırasında kandaki takrolimus seviyeleri anlamlı olarak değişebileceğinden, diyare epizodları süresince takrolimus konsantrasyonlannm daha dikkatli izlenmesi tavsiye edilmektedir.
Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçmılmalı ve daha önceden siklosporin almış hastalara takrolimus uygulanırken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kardiyomiyopati olarak bildirilen, ventriküler hipertrofi veya septum hipertrofisi seyrek durumlarda gözlenmiştir. Bu vakalann çoğu reversibl olmakta ve özellikle, takrolimus kan çukur konsantrasyonları önerilen maksimum değerlerden daha yüksek olan çocuklarda meydana gelmektedir. Daha önceden var olan kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, böbrek veya karaciğer disfonksiyonu, enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi ve ödemin d^il olduğu diğer farktörlerin, klinik koşullara ait riskleri artırdığı gözlenmiştir. Buna göre, özellikle küçük çocukların ve yüksek miktarda immünosüpresan alan hastalann, transplantasyon öncesi ve sonrasında (örn: başlangıçta 3 ayda ve sonrasında 9-12 ayda) ekokardiyografı veya EKG gibi prosedürler kullanılarak izlenmesi gerekmektedir. Eğer tedaviye bağlı anormallikler gelişirse, PROGRAF tedavi dozunun azaltılması veya tedavinin diğer immünosüpresif ajana geçilerek değiştirilmesi düşünülmelidir. Takrolimus QT aralığım uzatabilir, fakat bununla biriikte Torsades de Pointes gelişimine neden olduğuna dair yeterli kanıt bulunmamaktadır. Konjenital uzun QT sendromu varlığından şüphe edilen veya teşhis edilen hastalara dikkatli davranılmalıdır.
PROGRAF ile tedavi edilen hastalarda, Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir. PROGRAF tedavisine geçilen hastalarda beraberinde anti-lenfosit tedavi uygulamnamalıdır. Çok küçük (2 yaşın altındaki) EBV-VCA sero-negatif çocuklarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda PROGRAF tedavisine başlamadan önce, EBV-VCA serolojisi araştınimalıdır. Tedavi sırasında, EBV-PCR ile dikkatli izleme önerilmektedir. Pozitif EBV-PCR aylarca devam edebilir ve kendi başına lenfoproliferatif hastalık veya lenfomaya işaret etmez.
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) geliştiği bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda, baş ağrısı, değişmiş mental durum ve görme bozuklukları gibi PRES'e bağlı semptomlar mevcut ise radyolojik prosedürler (örn. MRI) gerçekleştirilmelİdir. Eğer PRES teşhis ediliyorsa, yeterli kan basınç kontrolü sağlanması ve sistemik takrolimusun hemen kesilmesi önerilmektedir. Çoğu hasta uygun önlemler alındıktan sonra tamamen iyileşmektedir.
PROGRAF dahil, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalar, fırsatçı enfeksiyonlann (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) yüksek riski altındadır. Bu koşullar arasında, BK virüsü ile ilişkili nefropati ve Jacobs Creutzfeld virüsü ile ilişkili progresİf multifokal lökoensefalopati (PML) bulunmaktadır. Bu enfeksiyonlar çoğunlukla, yüksek toplam immünosüpresif yüke bağlıdır ve kötüleşen renal fonksiyonu veya nörolojik semptomları bulunan hastalarda hekimlerin göz önünde bulundurması gereken ciddi veya ölümcül durumlara neden olabilmektedir.
Diğer immünosüpresif ajanlarda olduğu gibi, malignan deri değişiklikleri riski nedeniyle güneşe ve UV ışığına maruziyet, koruyucu bir giysi ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanılarak azaltılmalıdır.
Diğer etkili immünosüpresif bileşiklerde olduğu gibi, sek önder kanser riski bilinmemektedir

(Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

PROGRAF infiizyon solüsyonu, sadece intravenöz infüzyon yolu ile kuUanütr. Yanlışlıkla arteriyel veya perivazal olarak uygulanırsa, yeniden seyreltilmiş PROGRAF konsantre solüsyonu enjeksiyon bölgesinde iritasyon yapabilir.

PROGRAF 5 mg/ml infüzyon solüsyonu, anafılaktik reaksiyonlara neden olduğu bildirilmiş polioksietilen hidrojene hint yağı içermektedir. Bu nedenle, daha önceden polioksietilen hint yağı türevi içeren infüzyon veya intravenöz ilaç kullanan hastalarda ve alerjik yatkınlığı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Anaflaksi riski, PROGRAF'ın yavaş infüzyonu veya inliizyon öncesi antihistaminik kullanımı ile azaltılabilir.
PROGRAF 5 mg/ml infiizyon solüsyonunun etanol içeriği (ml'de 638 mg) hesaba katılarak kullanılmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metabolik etkileşimler:
Sistemik olarak mevcut takrolimus, karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir. Ayrıca barsak duvannda, CYP3A4 tarafından gerçekleştirilen gastrointestinal metabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4'ü inhibe ettiği veya indüklediği bilinen tıbbi ürünler veya bitkisel ilaçlar, takrolimus'un metabolizmasını etkileyebilir ve dolayısıyla takrolimus kan seviyelerini artırabilir veya azaltabilirler. Bu nedenle, CYP3A metabolizmasını değiştirme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında takrolimus kan seviyelerinin izlenmesi ve benzer takrolimus maruziyetini sağlamak amacıyla takrolimus dozunun uygun bir şekilde ayarlanması önerilmektedir

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Metabolizma inhibitörleri:
Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir:
Ketokonazol, Ilukonazol, itrakonazol ve vorikonazol, makroIİt antibiyotik eritromisin veya HIV proteaz inhibitörleri (Öm: ritonavir) gibi antifungal ajanlarla birlikte güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Bu maddelerin birlikte kullanımı, takrolimus dozunun hemen hemen tüm hastalarda azaltılmasını gerektirebilmektedir.
Klotrimazol, klaritromisin, josamisin, nifedipin, nikardipin, dİltİazem, verapamil, danazol, etinilöstradiol, omeprazol ve nefazodon ile birlikte zayıf etkileşimler gözlenmektedir.

İn vitro

olarak aşağıdaki şu maddelerin takrolimus metabolizmasının potansiyel inhibitörleri ^ olduğu gösterilmektedir: Bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretİsteron, kinidin, tamoksifen,
troleandomisin.
Greyfurt suyunun, takrolimus kan seviyelerini artırdığı bildirilmiştir ve bu nedenle greyfurt suyunun içilmesinden kaçınılmalıdır.
Metabolizma indükleyicileri:
Klinik açıdan, aşağıdaki şu maddelerin takrolimus kan seviyelerini azalttığı gösterilmektedir:
Rifampisin, fenitoin veya St. John's Wort (Hiperikum perforatum) ile birlikte, hemen hemen tüm hastalarda takrolimus dozunu artırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Klinik olarak anlamlı etkileşimler aynca fenobarbital ile de gözlenmektedir.
Kortikosteroidlerin idame dozlarının takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmektedir.
Akut rejeksiyon tedavisi için uygulanan yüksek doz prednizolon veya metilprednizolonun, takrolimusun kan seviyelerini artırma veya azaltma potansiyeli bulunmaktadır.
Karbamazepin, metamizol ve izoniazidin takrolimus konsantrasyonlannı azaltma potansiyeli bulunmaktadır.
Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi;
Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile birlikte takrolimusun kullanımı, bu gibi ürünlerin metabolizmasını etkileyebilmektedir.
Siklosporinin yanlanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sineıjistik/aditif nefrotoksik etkiler de oluşabilir. Bu nedenle, siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımı önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunması tavsiye edilir

(Bkz. 4.2 Pozoioji ve uygulama şekli4.4 Özel kullarım uyarıları ve önlemleri).

^

Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.
Takrolimus, steroid bazlı kontraseptiflerin klerensİni, artmış hormon maruziyetine bağlı olarak azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.
Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı bilgi bulunmaktadır. Mevcut veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statin farmakokinetiklerinin büyük oranda değişmediğini öne sürmektedir. Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirin'in klerensİni azaltabildiğini ve yanlanma süresini artırabildiğini göstermektedir.
Klinik olarak zararlı etkilere neden olan diğer etkileşimler:
Nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinen tıbbi ürünler (örn: aminoglikozidler, giraz inhibitörleri, sülfaınetoksazol+trimetoprim, non-steroid anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAİl), gansiklovir veya asiklovir gibi) ile takrolimusun birlikte kullanımı bu etkilerde artışa yol açabilir.

^

Amfoterisin B ve ibuprofen, takrolimus ile kombine kullanıldığında nefrotoksisitenin amığı
^ gözlenmiştir.
Takrolimus tedavisi hiperkalemi ile ilişkilendirilebileceğİnden veya daha önceden var olan hiperkalemiyi şiddetlendirebileceğinden; fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin (amilorid, triamteren veya spironolakton gibi) kullanımından kaçınılmalıdır.
İmmünosupresanlar aşılanma cevabım etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.
Proteinlere bağlanma:
Takrolimus plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanır. Plazma proteinlerine afinitelerinin yüksek olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler (öm. NSAİİ, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetikler) ile biriikte olası etkileşimlerin olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yaprlan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ cmbriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımmdan yetersizdir.

Gebelik dönemi

İnsan verileri takrolimusun plasentadan geçebild iğini göstermektedir. Organ transplant alıcılardan elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresif tıbbi ürünlere kıyasla takrolimus tedavisinde hamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğuna dair bir bulgu göstermemektedir. Bugüne kadar, herhangi bir başka epidemiyolojik veri ortaya çıkmamıştır. Tedaviye ihtiyaç duyulması nedeniyle, daha güvenli bir alternatif olmadığında ve elde edilecek yarar fetusa olan potansiyel riski karşıladığında takrolimus kullanımı gebe kadınlarda düşünülebilir.

İn utero

maruziyet durumunda, takrolimusun olası yan etkilerine (özellikle böbrekler üzerindeki etkileri) karşı yenidoğanm izlenmesi tavsiye edilmektedir. Prematüre doğum (< 37 hafta) ve aynı zamanda yenidoğanda genellikle kendi kendine normale dönen hiperkalemi riski bulunmaktadır.
PROGRAF gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon donemi

İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yenidoğandaki zararlı etkileri göz ardı edilemeyeceğinden, PROGRAF kullanırken kadın hastalar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fare ve tavşanlarda, takrolimus matemal toksİsİte gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur

(Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).(Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

c

^ 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. PROGRAF alkol ile birlikte alındığında bu etkiler güçlenebilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Altta yatan hastalığın varlığı ve birden fazla ilacın birlikte kullanımı nedeniyle, immünosüpresif ajanlarla ilişkilendirilen yan etki profilinin saptanması güçtür.
Aşağıda bildirilen yan etkilerin çoğu geri dönüşlüdür ve/veya dozun azaltılması ile azalır. Oral kullanım sırasında gözlenen yan etkilerin sıklığı IV kullanım sırasında gözlenen yan etkilerden daha az gibi gözükmektedir. Yan etkiler gözlenme sıklıklanna göre şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan {>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: iskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi
Yaygın olmayan: Ventriküler aritmi ve kardiyak arest, kalp yetmezlikleri, kardiyomiyopatiler,
ventriküler hipertrofi, supraventriküler aritmi, palpitasyonlar, EKG tetkiklerinde anormallik, kalp hızı ve nabız tetkiklerinde anormallik
Seyrek: Perikardiyal efiizyon
Çok seyrek: Ekokardiyogram anormalliği

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, lökopeni, trombositopeni, lökositoz, kırmızı kan hücre analizlerinde
anormallik
Yaygm olmayan: Koagülopati, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik, pansitopeni, nötropeni
Seyrek: Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygm; Tremor, baş ağrısı
Yaygın: Epizodlar, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi, periferal nöropati,
sersemlik, yazma bozukluğu, sinir sistemi bozukluklan Yaygın olmayan: Koma, merkezi sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküier olaylar, paralizi ve parezi, ensefalopati, konuşma ve dil bozukluklan, amnezi Seyrek: Hipertoni
Çok seyrek: Miyasteni

Göz hastalıkları

Yaygın: Görüş bozukluklan, fotofobi, göz bozuklukları
Yaygm olmayan: Katarakt Seyrek: Körlük

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus
Yaygm olmayan; Hipoakuzi Seyrek: Nörosensoriel sağırlık
Çok seyrek: Duyma bozukluğu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, parankimal akciğer bozukluklan, plevral efüzyon, farenjit, öksürük,
burun tıkanıklığı ve enflamasyon Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, solunum yolu bozukluklan, astım Seyrek: Akut respiratuar distres sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygm: İshal, bulantı
Yaygın: Gastrointestinal inflamatuvar durumları, gastrointestinal ülserasyon ve
perforasyon, gastrointestinal hemoraji, stomatit ve ülserasyon, assit, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrılar, dispeptik semptomlar, konstipasyon.
flatulans, şişkinlik ve distansiyon, seyrek dışkılama, gastrointestinal semptom ve bulgular
Yaygın olmayan: Paraütik ileus, peritonit, akut ve kronik pankreatit, kan amilaz artışı, gastroözofajeal reflü hastalığı, gastrik boşaltım bozukluğu Seyrek: Subileus, pankreatik psödokist

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Böbrek bozukluğu
Yaygın: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, oligüri, renal tübüler nekroz,
toksik nefropati, üriner anormallikler, mesane ve üretral belirtiler Yaygın olmayan: Anüri, hemolitik üremik sendrom Çok seyrek: Nefropati, hemorajik sistit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Pruritus, döküntü, alopesi, akne, fazla terieme
Yaygın olmayan: Denmatit, ışığa duyarlılık Seyrek: Toksik epidermal nekroUz (Lyell's sendromu)
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu

Kas-lskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kas krampları, uzuvlarda ağn, sırt ağnsı
Yaygın olmayan: Eklem bozukluklan

Endokrin hastalıklar

Seyrek; Hirsutizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperglİsemik durumlar, diabetes metlitus, hiperkalemi
Yaygın: Hipomagnezemi, hipofosfatemİ, hipokalemi, hipokalsemi, hiponatremi,
fazla sıvı yüklenmesi, hİperürisemi, iştah azalması, anoreksi, metabolik asidozlar, hiperl ipi demi, hiperkolesterolemi, hipertriglİseridemi, diğer elektroHt anormallikleri ^ Yaygın olmayan: Dehitratasyon, hipoproteinemi, hiperfosfatemi, hipoglisemi

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer kuvvetli immünosüpresif ajanlar için de bilindiği gibi, takrolimus kullanan hastalar sıklıkla enfeksiyon riski ahmdadır (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal). Önceden var olan enfeksiyonlar alevlenebilir. Hem yaygın, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.
PROGRAF dahil olmak üzere, immiinosüpresanlarla tedavi edilen hastalarda, BK virüsü ile ilişkili nefropati vakaları ve aynı zamanda Jacobs Creutzfeld virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakalan bildirilmiştir.

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürsel komplikasyonlar

Yaygın: Primer graft disfonksiyonu

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanamayan neoplazmalar

İmmünosupresif tedavi alan hastalarda, gelişen malignite riski artmaktadır. Takrolimus tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklann da bulunduğu kötü huylu ve iyi huylu neoplazmlann ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon
Yaygın: Hemoraji, tromboembolik ve iskemik olaylar, periferal vasküler
bozukluklar, vasküler hipotansif bozukluklar Yaygın olmayan: İnfarktüs, derin venöz tromboz tehlikesi, şok

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Astenik durumlar, febril bozukluklar, ödem, ağrı ve huzursuzluk, kan alkalin
fosfataz artışı, kilo artışı, vücut sıcaklığı algısmda bozulma Yaygın olmayan: Çoklu organ yetmezliği, grip benzeri hastalık, sıcaklık intoleransı, göğüste baskı hissi, gergin hissetme, anormal hissetme, kan laktat dehidrogenaz artışı, kilo azalması
Seyrek: Susuzluk, düşkünlük, göğüste gerginlik, hareketlilikte azalma, ülser
Çok seyrek: Yağ dokusunda artış

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Takrolimus kullanan hastalarda, aleıjik ve anafılaktoİd reaksiyonlar gözlenmiştir

(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Hepatik enzimler ve fonksiyon anormallikleri, kolestaz ve sarılık,
hepatoselüler hasar ve hepatit, kolanjit Seyrek: Hepatik arter trombozu, venooklüzif karaciğer hastalığı
Çok seyrek: Hepatik bozukluk, safra kanalında daralma

Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Yaygın olmayan: Dismenore ve uterus kanaması

Psikiyatrik hastahklar

Çok yaygın: Uykusuzluk
Yaygm: Anksiyete belirtileri, konfözyon ve dezoryantasyon, depresyon, sıkıntılı ruh
hali, ruh hali bozuklukları ve karışıklığı, kabuslar, halüsinasyon, mental bozukluklar Yaygın olmayan: Psikotik bozukluk

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Bildirilen birkaç kazara doz aşımı vakasında tremor, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, letaıji ve kan üre azotunda, serum kreatinin konsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz seviyelerinde artış gözlenmiştir.
PROGRAF tedavisinin spesifik bir panzehiri bulunmamaktadır. Doz aşımı olması durumunda, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.
Yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak, suda çözünürlüğünün az olması ve plazma proteinleri ile eritrositlere kuvvetle bağlanması nedeniyle, takrolimusun diyalizle uzaklaştınlamayacağı söylenebilir. Yüksek plazma düzeyi bulunan izole hastalarda, hemofiltrasyon veya -diyafiltrasyon, toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oral intoksikasyon durumlannda, eğer alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veya aktif kömür gibi absorbanlann kullanımı yararlı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 FarmakodİDamik özellikler

Fannakoterapötik grubu: Kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04AD02
Etki mekanizması
Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin, bileşimin intraselüler birikiminden sorumlu olan sitosolik proteine (FKBP-12) bağlanması aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Takrolimus-FKBP-12 kompleksinin spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve kalsinörini inhibe etmesi, T-hücre sinyal transdüksiyon yollannda kalsiyuma bağlı inhibisyona neden olur ve bu nedenle lenfokin genlerinin ayn bir setinin transkripsiyonu engellenir.
Takrolimus, in vitro ve in vivo deneylerde etkinliği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif ajandır.
Özellikle takrolimus, graft reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. Takrolimus T-hücre aktivasyonunu ve T-helper hücrelerine bağımlı B hücrelerinin proliferasyonunu baskılar. Aynı zamanda, interlökin-2, 3 ve y-interferon gibi lenfokinlerin oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu da baskılar.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

İnsanlarda, takrolimusun gastrointestinal yolla emilebileceği gösterilmiştir. PROGRAF kapsüllerin oral uygulamasını takiben, takrolimusun kandaki doruk plazma konsantrasyonlanna (Cmax) yaklaşık 1-3 saatte ulaşılır. Bazı hastalarda, takrolimus daha uzun sürede ve sürekli olarak emilerek daha düz bİr emilim profili ortaya çıkabilmektedir. Takrolimusun ortalama oral bİyoyararlanımı %20-25 aralığındadır.
Karaciğer transplant hastalannda günde 0,30 mg/kg oral PROGRAF uygulandıktan sonra, hastaların çoğunda PROGRAF'm sabit plazma konsantrasyonlarına 3 gün içerisinde ulaşılmıştır.
Sağlıklı gönüllülerde, PROGRAF 0,5 mg, l mg ve 5 mg kapsüllerin eşdeğer dozlarda kullanıldığında biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.
Takrolimus emiliminin hızı ve derecesi, açken en fazladır. Yiyecek varlığı, takrolimus emiliminin hem hızını hem de derecesini azaltır, bu etkinin en fazla çok yağlı yemek sonrası olduğu belirtilmektedir. Yüksek karbonhidratlı yemeğin etkisinin ise az olduğu belirtilmektedir.
Stabil karaciğer transplant hastalarında orta derecede yağ içeren yemek (kalorinin %34'ü) sonrasında alındığında takrolimusun oral biyoyararlanınıı azalmıştır. Tam kanda, EAA (% 27) ve Cmax'ta (% 50) azalma ve Tmax'ta (% 173) artma belirgindir.
Standart geleneksel kahvaltıdan hemen sonra takrolimus alan stabil böbrek transplant hastalannın dahil olduğu çalışmada, oral biyoyararlanımdaki etkinin az olduğu belirtilmiştir. Tam kanda, EAA (%2-%12) ve Cmax'ta (%15-%38) azalma ve Tmax'ta (%38-%80) artma belirgindir.
Safra akımı PROGRAF'm emilimini etkilemez.
Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan düzeyleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Böylece, tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi, sistemik maruziyet konusunda iyi tahmin sağlar.

Dağılım ve eliminasvon:

İnsanlarda, intravenöz infüzyondan sonra takrolimus dağılımı bifazik olarak ^ tanımlanabilmektedir.
Sistemik dolaşımda takrolimusun eritrositlere güçlü olarak bağlanması, tam kan konsantrasyonu/plazma konsantrasyonu dağılım oranının yaklaşık 20:1 olması ile sonuçlanır. Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albumin ve alfa-1-asit glikoproteine, yüksek oranda (>% 98.8) bağlanır
Takrolimus, vücuda yaygın olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 litredir. Buna karşılık gelen tam kan değeri ise ortalama 47.6 litredir.
Takrolimus düşük klerensli bir maddedir. Sağlıklı gönüllülerde, tam kan konsatrasyonlarmdan hesaplanan ortalama toplam vücut klerensi saatte 2.25 L olarak bulunmuştur. Erişkin karaciğer transplantasyonlu hastalarda toplam vücut klerensi saatte 4.1 L, erişkin böbrek transplantasyonlu hastalarda saatte 6.7 L ve erişkin kalp transplantasyonlu hastalarda saatte
3.9 L olarak gözlenmiştir. Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında, toplam vücut klerensi erişkin karaciğer transplant hastalarının yaklaşık 2 katıdır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlarından, takrolimusun serbest kısmının artışıyla sonuçlanan ^ düşük hematokrit veya protein düzeyleri veya kortikosteroidlerin indüklediği artan
metabolizma gibi faktörlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir.
Takrolimusun yanlanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tam kandaki ortalama yanlanma süresi yaklaşık 43 saattir. Böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardaki ortalama 15.6 saate kıyasla, karaciğer transplantasyonlu erişkin hastalarda 11.7, karaciğer transplantasyonlu pediyatrik hastalarda 12.4 saattir. Artan klerens oranları, transplant alıcılannda gözlenen daha kısa yarı ömüre neden olmaktadır.

Bi votransformasvon:

Takrolimus, temel olarak sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından, geniş ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Takrolimus barsak duvarında da oldukça metabolize olur. Tanımlanan
birkaç metabolit bulunmaktadır. Bu metabolitlerden sadece bir tanesinin takrolimusunkine
benzer bir immünosüpresif aktivitesinin olduğu

in vitro

olarak gösterilmiştir. Diğer metabolitlerin zayıf veya hiç immünosüpresif aktivitesi bulunmamaktadır. Sistemik dolaşımda, inaktif metabolitlerden sadece bir tanesi düşük konsantrasyonlarda bulunmaktadır. Bu nedenle, metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine neden olmamaktadır.

Atılım:

14C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu feçes ile elimine olmuştur. Radyoaktivitenin yaklaşık % 2'si idrarda elimine olmuştur. Takrolimusun %Tinden daha düşük bir oranı idrarla ve feçesle değişmeden atılmıştır, bu da takrolimusun eliminasyon öncesinde neredeyse tamamen metabolize olduğuna işaret etmektedir. Safra başlıca eliminasyon yoludur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler;

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonları tarafından etkilenmediğinden, doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonlann (serum kreatinin konsantrasyonun ölçülmesi, kreatinin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi Önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği;

Karaciğer fonksiyonları normal olan kişilerle karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda takrolimus konsantrasyonları daha yüksek, plazma yanlanma süresi daha uzun ve klerens seviyeleri daha düşük olabilir.
PROGRAF esas olarak karaciğerde metaboİİze olduğundan, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar dikkatle izlenmeli ve gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır.

Pediyatrik

popülasyoD:
Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında toplam vücut klerensİ yetişkin karaciğer transplant alıcılanna göre yaklaşık ikİ kat daha fazladır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlannın, takrolimusun bağlanmamış kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein düzeyi faktörleri veya kortikosteroİdlerin takrolimus metabolizmasım artırması gibi etkenlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Geriyatrik popülasyon:

Kısıtlı sayıdaki veriler, yaşlılarda PROGRAF'ın farmakokinetik özelliklerinin değişmediğini göstermektedir.

5.3 Klinik öncesi giivenlilik verileri

Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalarında, etkilenen başlıca organlar böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksik etkilere neden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra, tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.
Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite gözlenmiştir ve anne hayvanlardaki belirli toksisiteye neden olan dozlarla smıriıdır. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonlan toksik dozlarda bozulmuştur ve yavrularda düşük doğum ağırlığı, yaşama becerisi ve büyüme gözlenmiştir.
Sıçanlarda takrolimusun, azalmış sperm sayısı ve hareketi gibi erkek üremesindeki negatif etkileri gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Polioksietilen hidrojenize hint yağı (HCO - 60)
Dehidrate alkol

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün seyreltirken, bölüm 6.6'da bahsedilenler dışındaki diğer tıbbi ürünler ile kanştınimam İldir.
Takrolimus PVC plastikler tarafından emilir. PROGRAF infiizyon solüsyonu hazırlanırken ve uygulanırken kullanılan tüpler, şırıngalar ve diğer malzeler PVC içermemelidir.
Takrolimus, alkali ortamda kimyasal olarak stabil değildir. PROGRAF infüzyon solüsyonunun, belirli alkali çözeltisi üreten diğer farmasötik ürünler (gansiklovir ya da asiklovir gibi) ile kombinasyonu önlenmelidir.

63 Raf ömrü

24 ay
24 saat süresince 25°C'de kimyasal ve fiziksel olarak stabil olduğu kanıtlanmıştır.
Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, ürünün uygun sakalam süresi ve koşullan kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve onaylanmış septik koşullarda yapılmadığı sürece bu süre 2°-8°C'de 24 saati geçmemelidir.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Işıktan korumak amacıyla ampuller orijinal ambalajmda saklanmalıdır.
25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız.

^ 6.5 Ambalaj m niteliği ve içeriği

2 ml'lik Tip I Avr. Farm, şeffaf renksiz cam ampul içerisinde 1 mİ konsantre solüsyon içeren, 10 ampuriük ambalajlarda piyasaya sunulmaktadır.
Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

PROGRAF konsantre infuzyon solüsyonu seyreltilmeden uygulanmamalıdır.
PROGRAF konsantre infuzyon solüsyonu

% 5(Bkz. 6.2 Geçimsizlikler).

Sadece şeffaf ve renksiz çözeltiler kullanılmalıdır.
Bu şekilde oluşturulan solüsyonun konsantrasyonu 0,004-0,1 mg/ml aralığında olmalıdır. 24 saatte uygulanacak infuzyon un toplam hacmi 20-500 mİ aralığında olmalıdır.
Solüsyon bolus olarak uygulanmamalıdır.
Açık ampuldeki kullanılmamış çözelti veya kullanılmamış solüsyon kontaminasyonunu engellemek için hemen imha edilmelidir.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği'* ve “Ambalaj Atıklannm Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Astellas Pharma İlaç Ticaret ve Sanayi A.Ş.
Tekstilkent Koza Plaza A Blok Kat: 16 No: 60 34235 Esenler, İstanbul Tel : 0212 440 08 00 Faks : 0212 438 36 71

^ 8. RUHSAT NUMARASI

04.07.2008 - 125/8

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.07.2008 Ruhsat yenileme tarihi: 14.11.2011

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ