Prograf 0.5mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » Kalsinörin İnhibitörleri » Takrolimus

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PROGRAF 0.5 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde;

* Kapsül boyar maddesi bileşiminin içindeki miktar Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
İçeriğinde bulunan yardımcı maddeler ile ilgili aynntılı bilgi için

Bh:. 4.4 Özel kullanım uyarılarıönlemleri.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül
Opak açık sarı No:5 sert jelatin kapsüller, üzeri kırmızı “0.5 mg” ve “[f]607” baskılıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PROGRAF, allojenik karaciğer, böbrek ve kalp nakli uygulanan hastalar ile konvansiyonel immünosüpresif tedavilere dirençli olan karaciğer, böbrek ve kalp nakli uygulanmış hastalarda kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

PROGRAF tedavisi, yeterii nitelikte ve donanıma sahip hekimler tarafından yapılan dikkatli izlemeyi gerektirmektedir. Tıbbi ürün, immünosüpresif tedavide ve transplant hastalannın tedavisinde deneyimli hekimler tarafından reçete edilmeli ve bu hekimler tarafından immünosüpresif tedavideki değişiklikler uygulanmalıdır.
Hızlı veya uzatılmış salimli takrolimus formülasyonlannın dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesi güvenli değildir. Bu durum sistemik takrolimus maruziyetindeki klinik farklılıklara bağh olarak, eksik veya aşırı immünosüpresyon dahil olmak üzere yan etki sıklıklannda artışa veya graft reddine neden olabilir. Hastalar, formülasyona karşılık önerilen günlük doz miktarı ile birlikte, aynı takrolimus formülasyonu ile tedaviye devam etmelidir.

Formfilasyondaki veya rejimdeki değişiklikler sadece transplant uzmanının yakın gözetimi altında gerçekleştirilmelidir(Bkz- 4.4 Özel kuUamm uyanları ve önlemlerive4.8 istenmeyen etkiler).Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formülasyonla değiştirildiğinde, terapötik ilaç gözlemi mutlaka gerçekleştirilmeli ve sistemik takrolimus maruziyetinin sürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamalarıyapılmalıdır.

Pozoloji:

Aşağıda önerilen başlangıç dozlan, kılavuz olarak görülmelidir. PROGRAF dozlaması esasen, her bir hastadaki reddin ve tolerabilitenin kan seviyelerinin izlenmesi yardımıyla yapılan klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır (önerilen hedef tam kan konsantrasyonlan için aşağıya bakınız). Eğer reddin klinik işaretleri belirgin ise, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.
PROGRAF intravenöz yolla veya oral yoldan alınabilir. Genelde, doz alımına oral yoldan başlanabilir; gerektiğinde, kapsül içeriği suda süspanse edilerek nazogastrik tübaj yöntemi ile uygulanabilir.
PROGRAF ameliyat sonrası dönemin başında diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte düzenli olarak kullanılmaktadır. PROGRAF dozu, seçilen immünosüpresif rejime bağlı olarak değişebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

^

Graft reddini baskılamak amacıyla, immünosüpresyon korunmalıdır ve dolayısıyla oral
^ tedavinin süresi için herhangi bir sınırlama bulunmamaktadır.

Uygulama şekli:

Günlük oral dozun iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) uygulanması önerilmektedir. Kapsüller blisterden çıkarıldıktan sonra hemen alınmalıdır. Hastalar desikantı yutmamaları konusunda uyarılmalıdır. Kapsüller sıvı ile birlikte alınmalıdır (tercihen su).
Maksimum emilimi sağlayabilmek amacıyla, kapsüller genel olarak aç kamına veya
yemeklerden en az bir saat önce veya 2-3 saat sonra almmalıdır

(Bkz. 5.2 Farmakokimtik

özellikler).

Doz tavsiyeleri - Karaciğer transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - erişkinler;
Oral PROGRAF tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,10-0,20 ^ mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 12
^ saat içerisinde başlamalıdır.
Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,01-0,05 mg/kg/gün'lük doz ile 24 saatlik sürekli infuzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.
Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - çocuklar:
0,30 mg/kg/gün'lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır. Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0,05 mg/kg/günMük başlangıç intravenöz doz 24 saatlik sürekli infiizyon şeklinde uygulanmalıdır.
Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayariaması:
Genellikle PROGRAF dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ve bu nedenle PROGRAF monoterapisinin başlatılması muhtemeldir. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.
Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:
PROGRAF dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlannm tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtileri gözlenirse PROG^F dozunun düşürülmesi gerekmektedir

(Bkz. 4.8 İslenmeyen etkiler).

Tedavinin PROGRAF ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır.
Siklosporin tedavisinden PROGRAF tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri - Böbrek transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - erişkinler:
Oral PROGRAF tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,20-0,30 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 24 saat içerisinde başlamalıdır.Hastamn klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,05-0,10 mg/kg/gün'lük doz ile, 24 saatlik sürekli infiizyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.
Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - çocuklar:
0,30 mg/kg/günTük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır. Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0,075-0,100 mg/kg/gün'lük intravenöz başlangıç dozu 24 saatlik sürekli infiizyon şeklinde uygulanmalıdır.
Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:
Genellikle PROGRAF dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosupresif tedavinin sonlandınİması ve bu nedenle PROGRAF bazlı dual tedavinin başlatılması muhtemeldir. Transplantasyon somasında hastamn klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamaiannı gerektirebilir.
Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:
PROGRAF dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorlann kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlannm tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtileri gözlenirse PROGRAF dozunun düşürülmesi gerekmektedir

(Bkz. 4.8 İslenmeyen etkiler).

Tedavinin PROGRAF ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır.
Siklosporin tedavisinden PROGRAF tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi İçİn “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri - Kalp transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - erişkinler:
PROGRAF, antikor indüksiyonu ile birlikte (takrolimus tedavisinin geç başlatılmasına yol açarak) veya alternatif olarak klinik durumu stabil hastalarda antikor indüksiyonu olmadan kullanılabilir.
Antikor indüksiyonunu takiben, oral PROGRAF tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,075 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulamaya, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki beş gün içerisinde veya hastanın klinik durumunun stabilleşmesi ile birlikte mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan almamazsa, 0,01-0,02 rag/kg/gün'lük doz ile 24 saatlik sürekli infiizyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.
Oral takrolimusun transplantasyondan sonraki 12 saat içerisinde uygulandığı alternatif bir strateji yayınlanmıştır. Bu yaJclaşım, organ disfonksiyonu (örn. böbrek disfonksiyonu) bulunmayan hastalar için aynlmıştır. Bu durumda, günde 2-4 mg'lık takrolimus oral başlangıç dozu, mikofenolat mofetil ve kortikosteroid veya sirolimus ve kortikosteroid ile kombine olarak kullanılmıştır.

^

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - çocuklar:
PROGRAF, pediyatrik kalp transplantasyonunda, antikor indüksiyonu ile birlikte veya antikor indüksiyonu olmadan kullanılmaktadır. Antikor indüksiyonu olmayan hastalarda, eğer PROGRAF tedavisi intravenöz olarak başlatılacaksa önerilen başlangıç dozu, takrolimusun tam kan konsantrasyonlarının 15-25 ng/ml olmasını hedefleyen 24 saatlik sürekli infuzyon şeklinde 0,03-0,05 mg/kg/gün'dür. Hastalar klinik açıdan uygun olur olmaz mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye geçmelidir. Oral tedavinin ilk dozu, intravenöz tedavi sonlandırıldıktan sonraki 8-12 saat İçerisinde başlayacak şekilde günlük 0,30 mg/kg olmalıdır.
Antikor indüksiyonunu takiben, PROGRAF tedavisi oral olarak başlatılıyorsa, önerilen başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,10-0,30 mg/kg'dır.
Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:
Genellikle PROGRAF dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Transplantasyon sonrasmda hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik Özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.
^ Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:
PROGRAF dozunun artıniması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorlann kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlanmn tedavisinde kullanılmaktadır.
Tedavisi PROGRAF ile değiştirilen erişkin hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,15 mg/kg olarak uygulanmalıdır.
Tedavisi PROGRAF ile değiştirilen pediyatrik hastalarda, oral başlangıç dozu İki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,20-0,30 mg/kg olarak uygulanmalıdır.
Siklosporin tedavisinden PROGRAF tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Hedef tam kan konsantrasyonu önerileri:

Dozlama primer olarak, her bir hastadaki rejeksiyon ve tolerabilitenin klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır.
Dozlamayı en iyi şekilde yapmanın yanı sıra, tam kandaki takrolimus konsantrasyonlarını belirlemek için yan otomatik mikropartikül eın;im immünolojik testi (META) gibi birkaç immünolojik test yapılması gerekmektedir. Yayınlanan literatürlerden alınan konsantrasyon değerleri ile klinik deneyimden elde edilen bireysel değerlerin karşılaştırmaları, dikkatlice ve kullanılan analiz yöntemlerinde deneyimli kişilerce değerlendirilmelidir. Mevcut klinik deneyimde, immünolojik test yöntemleri kullanılarak tam kan seviyeleri izlenmektedir.
Transplantasyon sonrası dönemde takrolimusun kan çukur seviyeleri izlenmelidir. Doz oral yoldan alındığında, kan çukur seviyelerinin ölçümü son uygulamadan 12 saat sonra (bir sonraki dozdan hemen önce) gerçekleştirilmelidir. Kan seviyelerinin ölçüm sıklığı, klinik gereksinimlerine göre düzenlenmelidir. PROGRAF düşük klerensli bir tıbbi ürün olduğundan, kan seviyelerindeki değişiklikler belirginleşmeden önce doz rejiminin ayarlanması birkaç gün sürebilir. Kan çukur seviyeleri, transplantasyon sonrası erken dönemde yaklaşık haftada iki kez ve sonrasındaki idame tedavisi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Doz ayarı ve immünosüpresif rejimdeki değişiklikleri takiben veya takrolimusun tam kan konsantrasyonlarını değiştirebilecek maddelerin beraber kullanımmı takiben, takrolimusun kan çukur seviyeleri gözlenmelidir

(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşitn şekilleri).

Klinik çalışmaların analizleri, takrolimus kan çukur seviyeleri 20 ng/ml'nin altında muhafaza edilirse, hastaların büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam kan seviyeleri değerlendirilirken hastanın klinik durumunun göz önünde bulundurulması gerekmektedir.
Klinik deneyimde, transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer transplantasyonu uygulanmış hastalarda genellikle 5-20 mg/ml, böbrek ve kalp transplantasyonu uygulanmış hastalarda ise genellikle 10-20 ng/ml arasında değişebilmektedir. Bunu takip eden idame tedavisi sırasında, karaciğer, böbrek ve kalp transplant alıcılarında kan konsantrasyonları genellikle 5-15 ng/ml aralığında değişmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediğinden, doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonlann (serum kreatinin konsantrasyonun ölçülmesi, kreatinin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Önerilen hedef aralığındaki kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Genellikle pediyatrik hastalarda, erişkinlerdekine benzer kan seviyelerinin elde edilebilmesi için erişkin dozunun 1

Vı-2

katı dozlann kullanılması gerekmektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Diğer:

Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:
Hastalar siklosporin bazlı tedaviden, PROGRAF bazlı tedaviye geçirilirken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsanirasyonlan dikkate alındıktan sonra PROGRAF tedavisi başlatılmalıdır. Siklosporin kan seviyeleri yüksek olan hastalarda tedavi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandınidıktan 12-24 saat sonra PROGRAF tedavisi başlatılmaktadır. Siklosporin klerensi etkilenmiş olabileceğinden, siklosporin tedavisi sonlandınidıktan sonra da siklosporin kan seviyelerinin izlenmesi sürdürülmelidir.

4.3 Kontreodikasyoniar

PROGRAF, takrolimusa, diğer makrolid immünosüpresiflere ya da bileşiminde bulunan diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kuliamııı uyarıları ve ÖDİemleri

PROGRAF tedavisinin başlamasına ve uygulanan immünosüpresif tedavide değişiklik ^ yapılmasına sadece immünosüpresif tedavi ve organ nakli uygulanmış hastaların tedavisinde uzmanlaşmış hekimler karar vermelidir. PROGRAF tedavisine, yeterli laboratuvar ve tıbbi destek olanaklarının ve uzmanlaşmış personelin bulunduğu merkezlerde başlanmalıdır. Bağışıklık sisteminin baskılanması sonucu, enfeksiyonlara karşı duyarlılık artabilir ve muhtemel lenfoma gelişimi oluşabilir. İdame tedavinin sorumluluğunu üstlenen hekim, hastayı takip etmek için gerekli bilgilerin tamamına sahip olmalıdır.

Organ nakli uygulanmış hastaların tedavisinde uzmanlaşmış ve hastanın sorumluluğunu almış hekimlerin bilgisi olmaksızın tedavinin sonlandıniması veya benzer ilaçlarla tedaviye devam edilmesi veya tedavinin değiştirilmesi ciddi durumlaryaratabilir.____ _

Transplantasyon sonrası ilk dönemde rutin olarak şu parametrelerin çok yakından takibi gerekmektedir; Kan basıncı, EKG, nörolojik ve görme durumu, açlık kan şeker seviyeleri, elektrolitler (özellikle potasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojik parametreler, pıhtılaşma değerleri ve plazma proteinlerinin belirlenmesi. Klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenirse, immünosüpresif tedavi gözden geçirilmelidir.
Hızlı veya uzatılmış salimli takrolimus formülasyonlannm dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesinin dahil olduğu ilaç tedavisi hataları gözlenmiştir. Bu durum, organ reddi veya az veya aşırı takrolimus maruziyetinin sonucunda gelişen diğer yan etkilerin dahil olduğu ciddi advers olaylara neden olabilir. Hastalar, formülasyona karşılık önerilen günlük doz miktan ile birlikte, aynı takrolimus formülasyonu İle tedaviye devam etmelidir.

Formülasyondaki veya rejimdeki değişiklikler sadece transplant uzmanınm yakın gözetimi altmda gerçekleştirilmelidir(Bkz. 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şeklive4.8istenmeyen etkiler).

I'akrolimusun klinik etkinliğinde ve kan konsantrasyonlannda azalmaya neden olan etkileşim riskine bağlı olarak, PROGRAF alırken St. John's wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar veya diğer bitkisel preparatlann kullanımından kaçınılmalıdır

(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Diyare epizodları sırasında kandaki takrolimus seviyeleri anlamlı olarak değişebileceğinden, diyare epizodları süresince takrolimus konsantrasyonlanmn daha dikkatli izlenmesi tavsiye edilmektedir.
Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçınılmalı ve daha önceden siklosporin almış hastalara takrolimus uygulanırken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kardiyomiyopati olarak bildirilen, ventriküler hipertrofı veya septum hipertrofisi seyrek durumlarda gözlenmiştir. Bu vakaların çoğu reversibl olmakta ve özellikle, takrolimus kan çukur konsantrasyonlan önerilen maksimum değerlerden daha yüksek olan çocuklarda meydana gelmektedir. Daha önceden var olan kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, böbrek veya karaciğer disfonksiyonu, enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi ve ödemin dahil olduğu diğer farktörlerin, klinik koşullara ait riskleri artırdığı gözlenmiştir. Buna göre, özellikle küçük çocuklann ve yüksek miktarda immünosüpresan alan hastalann, transplantasyon öncesi ve sonrasında (örn: başlangıçta 3 ayda ve sonrasında 9-12 ayda) ekokardiyografı veya EKG gibi prosedürler kullanılarak izlenmesi gerekmektedir. Eğer tedaviye bağlı anormallikler gelişirse, PROGRAF tedavi dozunun azaltılması veya tedavinin diğer immünosüpresif ajana geçilerek değiştirilmesi düşünülmelidir. Takrolimus QT aralığını uzatabilir, fakat bununla birlikte Torsades de Pointes gelişimine neden olduğuna dair yeterli kanıt bulunmamaktadır. Konjenital uzun QT sendromu varlığından şüphe edilen veya teşhis edilen hastalara dikkatli davranıİmalıdır.
PROGRAF ile tedavi edilen hastalarda, Epsteİn-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir. PROGRAF tedavisine geçilen hastalarda beraberinde anti-Ienfosit tedavi uygulanmamalıdır. Çok küçük (2 yaşın altındaki) EBV-VCA sero-negatif çocuklarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda PROGRAF tedavisine başlamadan önce, EBV-VCA serolojisi araştınimalıdır. Tedavi sırasında, EBV-PCR ile dikkatli izleme önerilmektedir. Pozitif EBV-PCR aylarca devam edebilir ve kendi başma lenfoproliferatif hastalık veya lenfomaya işaret etmez.
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) geliştiği bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda, baş ağnsı, değişmiş mental durum ve görme bozuklukları gibi PRES'e bağlı semptomlar mevcut ise radyolojik prosedürler (öm, MRJ) gerçekleştirilmelidir. Eğer PRES teşhis ediliyorsa, yeterli kan basınç kontrolü sağlanması ve sistemik takrolimusun hemen kesilmesi önerilmektedir. Çoğu hasta uygun önlemler alındıktan sonra tamamen iyileşmektedir.
PROGRAF dahil, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalar, fırsatçı enfeksiyonların (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) yüksek riski altındadır. Bu koşullar arasında, BK virüsü ile ilişkili nefropati ve Jacobs Creutzfeld virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bulunmaktadır. Bu enfeksiyonlar çoğunlukla, yüksek toplam immünosüpresif yüke bağlıdır ve kötüleşen renal fonksiyonu veya nörolojik semptomları bulunan hastalarda hekimlerin göz önünde bulundurması gereken ciddi veya ölümcül durumlara neden olabilmektedir.
Diğer immünosüpresif ajanlarda olduğu gibi, malignan deri değişiklikleri riski nedeniyle güneşe ve UV ışığına maruziyet, koruyucu bir giysi ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullamlarak azaltılmalıdır.
Diğer etkili immünosüpresif bileşiklerde olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir

(Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Laktoz:
Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da gUkoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Soya:
PROGRAF soya ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya aleıjisi olan hastalann bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metabolik etkileşimler;
Sistemik olarak mevcut takrolimus, karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir. Ayrıca barsak duvannda, CYP3A4 tarafından gerçekleştirilen gastrointestinal metabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4'ü inhibe ettiği veya indüklediği bilinen tıbbi ürünler veya bitkisel ilaçlar, takrolimus'un metabolizmasını etkileyebilir ve dolayısıyla takrolimus kan seviyelerini artırabilir veya azaltabilirler. Bu nedenle, CYP3A metabolizmasını değiştirme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında takrolimus kan seviyelerinin izlenmesi ve benzer takrolimus maruziyetini sağlamak amacıyla takrolimus dozunun uygun bir şekilde ayarlanması önerilmektedir

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

ve

4.4 Öze! kullanım uyarılan ve önlemleri).

Metabolizma inhibitörleri:
Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir;
Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol, makrolit antibiyotik eritromisin veya HIV proteaz inhibitörleri (örn: ritonavir) gibİ antifungal ajanlarla birlikte güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Bu maddelerin birlikte kullanımı, takrolimus dozunun hemen hemen tüm hastalarda azaltılmasını gerektirebilmektedir.
Klotrimazol, klaritromisin, josamisin, nifedipin, nikardipin, dihiazem, verapamil, danazol, etinilöstradiol, omeprazol ve nefazodon ile birlikte zayıf etkileşimler gözlenmektedir.

İn vitro

olarak aşağıdaki şu maddelerin takrolimus metabolizmasının potansiyel inhibitörleri olduğu gösterilmektedir; Bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidİn, tamoksifen, troleandomisin.
Greyfurt suyunun, takrolimus kan seviyelerini artırdığı bildirilmiştir ve bu nedenle greyfurt suyunun içilmesinden kaçınılmalıdır.
Metabolizma indükleyicileri:
Klinik açıdan, aşağıdaki şu maddelerin takrolimus kan seviyelerini azalttığı gösterilmektedir;
Rifampisin, fenitoin veya St. John's Wort (Hiperikum perforatum) ile birlikte, hemen hemen tüm hastalarda takrolimus dozunu artırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Klinik olarak anlamlı etkileşimler ayrıca fenobarbital ile de gözlenmektedir. Kortikosteroidlerin idame dozlarının takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmektedir.
Akut rejeksiyon tedavisi için uygulanan yüksek doz prednizolon veya metiiprednizolonun, takrolimusun kan seviyelerini artırma veya azaltma potansiyeli bulunmaktadır.
Karbamazepin, metamizol ve izoniazidin takrolimus konsantrasyonlannı azaltma potansiyeli bulunmaktadır.
Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi:
Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile birlikte takrolimusun kullanımı, bu gibi ürünlerin metaboli zmasmı etkileyebilmektedir.
Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler de oluşabilir. Bu nedenle, siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımı önerilmez ve daha Önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunması tavsiye edilir

(Bkz. 4.2 Pozoiojiuygulama şekli4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

^ Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.
Takrolimus, steroid bazlı kontraseptiflerin klerensini, artmış hormon maruziyetine bağlı olarak azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.
Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı bilgi bulunmaktadır. Mevcut veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statİn farmakokinetiklerinin büyük oranda değişmediğini öne sürmektedir. Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirin'in klerensini azaltabildiğini ve yanlanma süresini artırabildiğini göstermektedir.
Klinik olarak zararlı etkilere neden olan diğer etkileşimler:
Nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinen tıbbi ürünler (örn: aminoglikozidler, giraz inhibitörleri, sülfametoksazol+trimetoprim, non-steroid anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), gansiklovir veya asiklovir gibi) ile takrolimusun biriikte kullanımı bu etkilerde artışa yol açabilir.
^ Amfoterisin B ve ibuprofen, takrolimus ile kombine kullanıldığında nefrotoksisitenin arttığı gözlenmiştir.
Takrolimus tedavisi hiperkalemi ile ilişkilendirilebileceğinden veya daha önceden var olan hiperkalemiyi şiddetlendirebileceğinden; fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin (amilorid, triamteren veya spironolakton gİbi) kullanımından kaçınılmalıdır.
İmmünosupresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.
Proteinlere bağlanma:
Takrolimus plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanır. Plazma proteinlerine afinitelerinin yüksek olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler (öm. NSAİİ, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetik 1er) ile birlikte olası etkileşimlerin olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımmdan yetersizdir.

Gebelik dönemi

İnsan verileri takrolimusun plasentadan geçebildiğini göstermektedir. Organ transplant alıcılardan elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresif tıbbi ürünlere kıyasla takrolimus tedavisinde hamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğuna dair bir bulgu göstermemektedir. Bugüne kadar, herhangi bir başka epidemiyolojik veri ortaya çıkmamıştır. Tedaviye ihtiyaç duyulması nedeniyle, daha güvenli bir alternatif olmadığında ve elde edilecek yarar fetusa olan potansiyel riski karşıladığında takrolimus kullanımı gebe kadınlarda düşünülebilir.

Jn utero

maruziyet durumunda, takrolimusun olası yan etkilerine {özellikle böbrekler üzerindeki etkileri) karşı yenidoğamn izlenmesi tavsiye edilmektedir. Prematüre doğum (<37 hafta) ve aynı zamanda yeni doğanda genellikle kendi kendine normale dönen hiperkalemi riski bulunmaktadır.
PROGRAF gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon donemi

İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yenidoğandaki zararii etkileri göz ardı edilemeyeceğinden, PROGRAF kullanırken kadın hastalar emzirmemelidir.

Üreme yeten eğl/Fertilite

Fare ve tavşanlarda, takrolimus matemal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur

(Bkz. 3.3 Klinik öncesi güvertliiik verileri).(Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

lakrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. PROGRAF alkol ile birlikte alındığmda bu etkiler güçlenebilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Altta yatan hastalığın variiğı ve birden fazla ilacın birlikte kullanımı nedeniyle, immünosüpresif ajanlarla ilişkilendirilen yan etki profilinin saptarunası güçtür.
Aşağıda bildirilen yan etkilerin çoğu geri dönüşlüdür ve/veya dozun azaltılması ile azalır. Oral kullanım sırasında gözlenen yan etkilerin sıklığı İV kullanım sırasmda gözlenen yan etkilerden daha az gibi gözükmektedir. Yan etkiler gözlenme sıklıklanna göre şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 İla <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <lh.OOO); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kardiyak hastabklar

Yaygın: İskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi
Yaygın olmayan; Ventriküler aritmi ve kardiyak arest, kalp yetmezlikleri, kardiyomiyopatiler,
ventriküler hipertrofı, supraventriküler aritmi, palpitasyonlar, EKG tetkiklerinde anormallik, kalp hızı ve nabız tetkiklerinde anormallik Seyrek: Perikardiyal efözyon
Çok seyrek; Ekokardiyogram anormalliği

Kan ve lenf sistemi bastahklan

Yaygın: Anemi, lökopeni, trombositopeni, lökositoz, kırmızı kan hücre analizlerinde
anormallik
Yaygm olmayan: Koagülopati, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik, pansitopeni, nötropeni
Seyrek: Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi

SİDİr sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Tremor, baş ağrısı
Yaygın; Epizodlar, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi, periferal nöropati,
sersemlik, yazma bozukluğu, sinir sistemi bozukluklan Yaygm olmayan; Koma, merkezi sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar, paralizi ve parezi, ensefalopati, konuşma ve dil bozuklukları, amnezi Seyrek: Hipertoni
Çok seyrek: Miyasteni

Göz hastalıkları

Yaygm: Görüş bozukluklan, fotofobi, göz bozuklukları
Yaygın olmayan: Katarakt Seyrek: Körlük

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygm: Tinnitus
Yaygm olmayan: Hipoakuzi Seyrek; Nörosensoriel sağırlık
Çok seyrek: Duyma bozukluğu

Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastıual hastalıklar

Yaygın: Dispne, parankimal akciğer bozuklukları, plevral eflizyon, farenjit, öksürük,
burun tıkanıklığı ve enflamasyon Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, solunum yolu bozukluklan, astım Seyrek: Akut respiratuar di stres sendromu

Gastrointestinai hastalıklar

Çok yaygm: İshal, bulantı
Yaygm: Gastrointestinai inflamatuvar durumları, gastrointestinai ülserasyon ve
perlbrasyon, gastrointestinai hemoraji, stomatit ve ülserasyon, assit, kusma, gastrointestinai ve abdominal ağnlar, dispeptik semptomlar, konstipasyon, flatulans. şişkinlik ve distansiyon, seyrek dışkı lama, gastrointestinai semptom ve bulgular
Yaygın olmayan: Paralilik ileus, peritonit, akut ve kronik pankreatit, kan amilaz artışı, gastroözofajeal rellü hastalığı, gastrik boşaltım bozukluğu Seyrek; Subileus, pankreatik psödokist

Böbrek ve idrar yolu bastalıkları

Çok yaygın; Böbrek bozukluğu
Yaygın: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, oligüri, renal tübüler nekroz,
toksik nefropati, üriner anormallikler, mesane ve üretral belirtiler Yaygm olmayan: Anüri, hemolitik üremik sendrom Çok seyrek: Nefropati, hemorajik sistit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Pruritus, döküntü, alopesi, akne, fazla terleme
Yaygın olmayan: Dermatit, ışığa duyarlılık
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz (Lyell's sendromu)
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kas kramplan, uzuvlarda ağrı, sırt ağnsı
Yaygın olmayan: Eklem bozuklukları

Endokrin hastalıklar

Seyrek; Hirsutizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi
Yaygın: Hipomagnezemi, hipofosfatemi, hipokalemi, hipokalsemi, hiponatremi,
fazla sıvı yüklenmesi, hiperürisemi, iştah azalması, anoreksi, metabolik asidozlar, hiperlipİdemi, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, diğer elektrolit anormallikleri Yaygın olmayan; Dehidratasyon, hipoproteinemi, hİperfosfatemi, hipoglisemi

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer kuvvetli immünosüpresif ajanlar için de bilindiği gibi, takrolimus kullanan hastalar sıklıkla enfeksiyon riski altındadır (viral, bakteriyel, fııngal ve protozoal). Önceden var olan enfeksiyonlar alevlenebilir. Hem yaygm, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.
PROGRAF dahil olmak üzere, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalarda, BK virüsü ile ilişkili nefropati vakaları ve aynı zamanda Jacobs Creutzfeld virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakalan bildirilmiştir.

Yaralanma, zehirlenme ve prosedUrsel komplikasyonlar

Yaygm; Primer graft disfonksiyonu
Hızlı veya uzatılmış salimli takrolimus formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesinin dahil olduğu ilaç tedavisi hataları gözlenmiştir. Transplant reddi ile ilişkili bazı vakalar rapor edilmiştir (mevcut veriler üzerinden sıklıkları belirlenememektedir).

iyi buylu, kötü huylu ve tanımlaoamayan neoplazmalar

immünosupresif tedavi alan hastalarda, gelişen malignite riski artmaktadır. Takrolimus tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların da bulunduğu kötü huylu ve iyi huylu neoplazmlarm ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın; Hipertansiyon
Yaygın: Hemoraji, tromboembolik ve iskemik olaylar, periferal vasküler
bozukluklar, vasküler hipotansif bozukluklar Yaygın olmayan: İnfarktüs, derin venöz tromboz tehlikesi, şok

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Astenik durumlar, febril bozukluklar, ödem, ağrı ve huzursuzluk, kan alkalin
fosfataz artışı, kilo artışı, vücut sıcaklığı algısında bozulma Yaygın olmayan: Çoklu organ yetmezliği, grip benzeri hastalık, sıcaklık intoleransı, göğüste baskı hissi, gergin hissetme, anormal hissetme, kan laktat dehidrogenaz artışı, kilo azalması
Seyrek; Susuzluk, düşkünlük, göğüste gerginlik, hareketlilikte azalma, ülser
Çok seyrek: Yağ dokusunda artış

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Takrolimus kullanan hastalarda, aleijik ve anafılaktoİd reaksiyonlar gözlenmiştir

(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın; Hepatik enzimler ve fonksiyon anormallikleri, kolestaz ve sanlık,
hepatoselüler hasar ve hepatit, kolanjit Seyrek: Hepatik arter trombozu, venooklüzif karaciğer hastalığı
Çok seyrek: Hepatik bozukluk, safra kanalında daralma

Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Yaygın olmayan: Dismenore ve uterus kanaması

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk
Yaygın: Anksİyete belirtileri, konfiizyon ve dezoryantasyon, depresyon, sıkıntılı ruh
hali, ruh hali bozuklukları ve karışıklığı, kabuslar, halüsinasyon, mental bozukluklar Yaygın olmayan: Psikotik bozukluk

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Bildirilen birkaç kazara doz aşımı vakasında tremor, baş ağnsı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, letaıji ve kan üre azotunda, serum kreatinin konsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz seviyelerinde artış gözlenmiştir.
PROGRAF tedavisinin spesifik bir panzehiri bulunmamaktadır. Doz aşımı olması durumunda, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.
Yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak, suda çözünürlüğünün az olması ve plazma proteinleri ile eritrositlere kuvvetle bağlanması nedeniyle, takrolimusun diyalizle uzaklaştmlamayacağı söylenebilir. Yüksek plazma düzeyi bulunan izole hastalarda, hemofiltrasyon veya -diyafıltrasyon, loksik konsantrasyonlan azaltmada etkili olmuştur. Oral intoksikasyon durumlarında, eğer alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veya aktif kömür gibi absorbanlann kullanımı yararlı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu; Kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04AD02
Etki mekanizması
Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin, bileşimin intraselüler birikiminden sorumlu olan sitosolik proteine (FKBP-12) bağlanması aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Takrolimus-FKBP-12 kompleksinin spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve kalsinörini inhibe etmesi, T-hücre sinyal transdüksiyon yollannda kalsiyuma bağlı inhibisyona neden olur ve bu nedenle lenfokin genlerinin ayn bir setinin transkripsiyonu engellenir.
Takrolimus,

in vHroin vivo

deneylerde etkinliği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif ajandır.
Özellikle takrolimus, graft reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. Takrolimus T-hücre aktivasyonunu ve T-helper hücrelerine bağımlı B hücrelerinin proliferasyonunu baskılar. Aynı zamanda, interlökin-2, 3 ve y-interferon gibi lenfokinlerin oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu da baskılar.

5.2 Farmakokinetik özellikler GeDei özellikler Emilim;

İnsanlarda, takrolimusun gastrointestinal yolla emilebileceği gösterilmiştir. PROGRAF kapsüllerin oral uygulamasını takiben, takrolimusun kandaki doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmax) yaklaşık 1 -3 saatte ulaşılır. Bazı hastalarda, takrolimus daha uzun sürede ve sürekli olarak emilerek daha düz bir emİlim profili ortaya çıkabilmektedir. Takrolimusun ortalama oral biyoyararlammı %20-25 aralığındadır.
Karaciğer transplant hastalarında günde 0,30 mg/kg oral PROGRAF uygulandıktan sonra, hastaların çoğunda PROGRAF'm sabit plazma konsantrasyonlarına 3 gün içerisinde ulaşılmıştır.
Sağlıklı gönüllülerde, PROGRAF 0,5 mg, 1 mg ve 5 mg kapsüllerin eşdeğer dozlarda kullanıldığında biyoeşdeger olduğu gösterilmiştir.
Takrolimus emiliminin hızı ve derecesi, açken en fazladır. Yiyecek variiğı, takrolimus emiliminin hem hızım hem de derecesini azaltır, bu etkinin en fazla çok yağlı yemek sonrası olduğu belirtilmektedir. Yüksek karbonhidratlı yemeğin etkisinin ise az olduğu belirtilmektedir.
Stabil karaciğer transplant hastalarında orta derecede yağ içeren yemek (kalorinin %34'ü) sonrasında alındığında takrolimusun oral biyoyararlammı azalmıştır. Tam kanda, EAA (% 27) ve Cmax*ta (% 50) azalma ve Tmax'ta (% 173) artma belirgindir.
Standart geleneksel kahvaltıdan hemen sonra takrolimus alan stabil böbrek transplant hastalannm dahil olduğu çalışmada, oral biyoyararlanımdaki etkinin az olduğu belirtilmiştir. Tam kanda, EAA (%2-%12) ve Cmax'ta (%15-%38) azalma ve T^as'ta (%38-%80) artma belirgindir.
Safra akımı PROGRAF'ın em il im ini etkilemez.
Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan düzeyleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Böylece, tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi, sistemik maruziyet konusunda iyi tahmin sağlar.

Dağılım ve eliminasyon:

İnsanlarda, intravenöz infüzyondan sonra takrolimus dağılımı bifazik olarak tanımlanabilmektedir.
Sistemik dolaşımda takrolimusun eritrositlere güçlü olarak bağlanması, tam kan konsantrasyonu/plazma konsantrasyonu dağılım oranının yaklaşık 20:1 olması ile sonuçlanır. Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albumin ve alfa-1-asit glikoproteine, yüksek oranda (>% 98.8) bağlanır.
Takrolimus, vücuda yaygm olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 litredir. Buna karşılık gelen tam kan değeri ise ortalama 47.6 litredir.
Takrolimus düşük klerensli bir maddedir. Sağlıklı gönüllülerde, tam kan konsantrasyonlarından hesaplanan ortalama toplam vücut klerensi saatle 2.25 L olarak bulunmuştur. Erişkin karaciğer transplantasyonlu hastalarda toplam vücut klerensi saatte 4.1 L, erişkin böbrek transplantasyonlu hastalarda saatte 6.7 L ve erişkin kalp transplantasyonlu hastalarda saatte 3.9 L olarak gözlenmiştir. Pediyatrik karaciğer transplant alıcılannda, toplam vücut klerensi erişkin karaciğer transplant hastalannm yaklaşık 2 katıdır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlarmdan, takrolimusun serbest kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein düzeyleri veya kortikosteroidlerin İndüklediği artan metabolizma gibi faktörlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir.Takrolimusun yanlanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tam kandaki ortalama yanlanma süresi yaklaşık 43 saattir. Böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardaki ortalama 15.6 saate kıyasla, karaciğer transplantasyonlu erişkin hastalarda 11.7, karaciğer transplantasyonlu pediyatrik hastalarda 12.4 saattir. Artan klerens oranlan, transplant alıcılannda gözlenen daha kısa yan ömüre neden olmaktadır.

Biyotransformasyon:

Takrolimus, temel olarak sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından, geniş ölçüde karaciğerde metabolize edilir, Takrolimus barsak duvannda da oldukça metabolize olur. Tanımlanan birkaç metabolit bulunmaktadır. Bu metabolitlerden sadece bir tanesinin takrolimusunkine benzer bir immünosüpresif aktivitesinin olduğu

in vitro

olarak gösterilmiştir. Diğer metabolitlerin zayıf veya hiç immünosüpresif aktivitesi bulunmamaktadır. Sistemik dolaşımda, inaktif metabolitlerden sadece bir tanesi düşük konsantrasyonlarda bulunmaktadır. Bu nedenle, metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine neden olmamaktadır.

Atılım:

14C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu feçes ile elimine olmuştur. Radyoaktivitenin yaklaşık % 2'si idrarda elimine olmuştur. Takrolimusun % Tinden daha düşük bir oram idrarla ve feçesle değişmeden atılmıştır, bu da takrolimusun eliminasyon öncesinde neredeyse tamamen metabolize olduğuna işaret etmektedir. Safra başlıca eliminasyon yoludur.
Özel popüiasyoDlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonları tarafından etkilenmediğinden, doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonlann (serum kreatinin konsantrasyonun ölçülmesi, kreatinin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

^ Karaciğer fonksiyonları normal olan kişilerle karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon
bozukluğu bulunan hastalarda takrolimus konsantrasyonları daha yüksek, plazma yanlanma süresi daha uzun ve klerens seviyeleri daha düşük olabilir.
PROGRAF esas olarak karaciğerde metabolize olduğundan, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar dikkatle izlenmeli ve gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında toplam vücut klerensi yetişkin karaciğer transplant alıcılarına göre yaklaşık iki kat daha fazladır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlarının, takrolimusun bağlanmamış kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein düzeyi faktörleri veya kortikosteroidlerin takrolimus metabolizmasını artırması gibi etkenlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Geriyatrik popülasyon:

^ Kısıtlı sayıdaki veriler, yaşlılarda PROGRAF'ın farmakokinetik özelliklerinin değişmediğini

^

göstermektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalarında, etkilenen başlıca organlar böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksik etkilere neden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra, tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.
Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite gözlenmiştir ve anne hayvanlardaki belirli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıdır. Sıçanlarda, doğum dahil dişİ üreme fonksiyonları toksik dozlarda bozulmuştur ve yavrularda düşük doğum ağırlığı, yaşama becerisi ve büyüme gözlenmiştir.
Sıçanlarda takrolimusun, azalmış sperm sayısı ve hareketi gibi erkek üremesindeki negatif etkileri gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Yardımcı maddeler:
Hipromelloz Kroskarmeloz sodyum Laktoz monohidrai Magnezyum stearat
Kapsül kaplama karışımı:

\

Titanyum dioksit E171 |
San demir oksit E172 |
Jelatin |
!
Kapsül boyar maddeleri: |
Şellak
Soyalesitin
Hidroksipropil selüloz Simetikon
Kırmızı demir oksit E172

6.2 Geçimsizlikler

Takrolimus PVC ile geçimsizdir. PROGRAF kapsüllerinin süspansiyonu hazırlanırken ve uygulanırken kullanılan tüpler, şırıngalar ve diğer malzemeler PVC içermemelidir.

6.3 Raf ömrü

36 ay
Aluminyum poşeti açıldıktan sonra: 12 ay

6.4 Saklamaya yönelik özet tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır,
Blisterler kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5 Ambalajm niteliği ve içeriği

PVC/PVDC/Aluminyum blisterler. Her bir blisterde 10 kapsül bulunmaktadır. Her bir desikant aluminyum folyo içerisinde 5 adet blister bulunmaktadır. 50 kapsüllük ambalajlarda piyasaya sunulmaktadır.
Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'Merine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Astellas Pharma İlaç Ticaret ve Sanayi A.Ş.
Tel<stilkent Koza Plaza A Blok Kat: 16 No: 60 34235 Esenler, İstanbul Tel : 0212 440 08 00 Faks : 0212 438 36 71

8. RUHSAT NUMARASI

17.04.2008- 124/54

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.04.2008

Ruhsat yenileme tarihi: 29.12.2011 ^

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ