Gemko 1400 mg İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Antimetabolitler » Pirimidin Analogları » Gemsitabin HCL

KISA URUN BILGISI 1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

GEMKO 1400 mg infüzyon için liyofilize toz içeren flakon

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM ETKIN MADDE:

Gemsitabin hidroklorür 1667,47 mg (1400 mg gemsitabin'e eşdeğer)
Çözücü ile flakon karıştırıldıktan sonra, hazırlanan çözelti her 1 ml'de 40 mg gemsitabin içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum klorür 315,00 mg (% 0.9)
Sodyum asetat trihidrat 87,50 mg
Sodyum hidroksit k.m. (2.7-3.3)
Mannitol 1400,00 mg
Yard

ımkın

ız.

3. FARMASÖTIK FORM

İnfüzyon için liyofilize toz Beyaz renkli toz.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Over Kanseri:

GEMKO platin ya da taksana dirençli, ileri evre ya da nüks over kanserinde platinle kombine olarak endikedir.

Meme kanseri:

GEMKO kombine olarak, klinik olarak kontrendike olmadıkça antrasiklin içeren kemoterapinin ardından nükseden metastatik meme hastalarında endikedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

GEMKO sisplatin ile kombine olarak, operasyon yapılamayan, lokal olarak ileri seviyedeki ya da metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların ilk aşama tedavisinde endikedir. Sisplatinin kontrendike olduğu hastalarda tek başına ya da sitotoksik ilaçlarla kullanılabilir.

Pankreas kanseri:

GEMKO, lokal olarak ileri seviyedeki ya da metastatik pankreas adenokarsinomlu hastaların ilk aşama tedavisinde endikedir. GEMKO 5-FU'e dirençli pankreas kanseri hastalarında da endikedir.

Mesane kanseri:

GEMKO platin tedavisi ile kombine olarak, lokal ileri ya da metastatik evre mesane kanserinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

- Over kanseri:

Tek başına kullanım

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz ile uygulamak üzere, 800-1250 mg/m²'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak , bu kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım

Başlangıç tedavisi:

1000 mg/m gemsitabin intravenöz infüzyonla her 21 günlük periyodun 1 ve 8. günleri uygulanır. Karboplatin, gemsitabin uygulamasından sonra, 21 günlük periyodun 1. günü intravenöz infüzyon yoluyla 4.0 mg/ml'lik EAA dozunda uygulanır. Gemsitabin ve paklitaksel kombinasyonu tedavisinden önce hastaların AGC değeri >1500x10⁶/L ve trombosit sayısı >100.000x10⁶/L olmalıdır.

Doz ayarlaması:

Hastalarda gözlenen toksisiteye göre, devam eden tedavi periyodunda ya da bir sonraki tedavi periyodunda aşağıdaki doz ayarlamaları yapılır:
(Doz ayarlamaları periyodun 8. gününde yapılan AGC ve trombosit sayımlarına

Toplam granülosit sayısı (AGC)		Trombosit sayısı	Doz
>1500x10⁶/L	ve	>100.000x10⁶/L	Normal dozun %100'ü
1000-1499x10⁶/L	ve/veya	75.000-99.999x10⁶/L	Normal dozun %50'si
AGC <1000x10⁶/L	ve/veya	<75.000x10⁶/L	Tedavi durdurulur

Ciddi nonhematolojik toksisitede (3. yada 4. derece, alopesi, bulantı ve kusma hariç) : Tedavi durdurulur veya doz % 50 azaltılır. Karboplatin dozunda da ayarlama gerekebilir.

Daha sonraki periyodlar için doz ayarlaması:

Aşağıda belirtilen hematolojik toksisite durumlarında gemsitabin dozu 21 günlük periyodun 1. ve 8. günlerinde uygulanmak üzere 800 mg/m² dozuna düşürülür:
- 5 günden fazla süre boyunca AGC <500x10⁶/L
- 3 günden fazla süre boyunca 100x10⁶/L
- Febril nötropeni
- Trombosit sayısı <25.000x10⁶/L
- Toksisite nedeniyle tedavi periyodunun 1 hafta gecikmesi
Başlangıç dozunda yapılan doz azaltılmalarının ardından yukarıdaki toksisite durumlarının tekrar görülmesi halinde, 21 günlük periyodun 1. gününde uygulanmak üzere, gemsitabin 800 mg/m² olarak verilmelidir.

- Meme kanseri:

Tek başına kullanım

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000-1200 mg/m²'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasında gidilebilir.

Kombine kullanım

Başlangıç tedavisi:

1250 mg/m² gemsitabin dozu intravenöz infüzyonla her 21 günlük periyodun 1 ve 8. günleri uygulanır. Paklitaksel, gemsitabin uygulamasından önce, 175 mg/m² dozunda, 21 günlük periyodun 1. günü 3 saatlik sürede intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. Gemsitabin ve paklitaksel kombinasyonu tedavisinden önce hastaların AGC değeri >1500x10⁶/L ve trombosit sayısı >100.000x10⁶/L olmalıdır.

Doz ayarlaması:

Toplam granülosit sayısı (AGC)		Trombosit sayısı	Doz
>1200x10⁶/L	ve	>75.000x10⁶/L	Normal dozun %100'ü
1000-1199x10⁶/L	veya	50.000-75.000x10⁶/L	Normal dozun %75'i
700-999x10⁶/L	ve	>50.000x10⁶/L	Normal dozun %50'si
<700x10⁶/L	veya	<50.000x10⁶/L	Tedavi durdurulur

Ciddi nonhematolojik toksisitede (3 yada 4. derece, alopesi, bulantı ve kusma hariç) : Tedavi durdurulur veya doz % 50 azaltılır. Paklitaksel dozunda da ayarlama gerekebilir.

- Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Tek başına kullanım

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m²'dir. Bu rejim üç hafta süreyle haftada bir kez tekrarlanmalı ve arkasından bir hafta dinlenme dönemine geçilmelidir. Bu dört haftalık siklus daha sonra tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasında gidilebilir.

Kombine kullanım

Başlangıç tedavisi:

Bu hastalarda gemsitabin tedavisi, sisplatin ile kombine olarak, üç haftalık ve dört haftalık iki farklı doz rejimi kullanılarak uygulanır.
Dört haftalık periyotta; 1000 mg/m gemsitabin dozu intravenöz infüzyonla, her 28 günlük periyodun 1, 8 ve 15. günlerinde uygulanır. Sisplatin 1. gün gemsitabin infüzyonundan sonra 100mg/m² dozunda intravenöz yoldan uygulanır.
Üç haftalık periyotta; 1250 mg/m² gemsitabin dozu intravenöz infüzyonla, her 21 günlük periyodun 1 ve 8. günlerinde uygulanır. Sisplatin 1. gün gemsitabin infüzyonundan sonra 100 mg/m² dozunda intravenöz yoldan uygulanır.

Doz ayarlaması:

Hastalarda gözlenen toksisiteye göre, devam eden tedavi periyodunda ya da bir sonraki tedavi periyodunda, AGC ve trombosit sayısı değerlerine göre, pankreas kanserinde belirtilen doz ayarlamaları yapılır.
Ciddi nonhematolojik toksisitede (3 yada 4. derece, alopesi, bulantı ve kusma hariç) : Tedavi durdurulur veya doz % 50 azaltılır.

- Mesane kanseri:

Tek başına kullanım

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1250 mg/m²'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasında gidilebilir.

Kombine kullanım

Başlangıç tedavisi:

1000 mg/m² gemsitabin intravenöz infüzyonla her 28 günlük periyodun 1, 8 ve 15. günleri uygulanır.
İntraveziküler instalasyonla, 2000 mg (100 ml NS (normal salin) içerisinde ve 1 saat bekletilerek) 3 hafta haftada iki kere olmak üzere 4 haftalık periyotlarla uygulanır (en az iki tedavi periyodu uygulanmalıdır).
Sisplatin, 70 mg/m² gemsitabin uygulaması ardından, 28 günlük periyodun 1. gününde veya 28 günlük siklusun 2. gününde intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. Ardından bu dört haftalık periyod tekrarlanır.

Doz ayarlaması:

Hastalarda gözlenen toksisiteye göre, devam eden tedavi periyodunda ya da bir sonraki tedavi periyodunda doz ayarlamaları yapılır.

- Pankreas kanseri Tek başına kullanım

Başlangıç tedavisi:

Tavsiye edilen doz haftada bir 1000 mg/m² vücut yüzey alanıdır. 7 haftalık siklus süresince haftada bir kez intravenöz infüzyon olarak uygulanmalı ve ardından 1 hafta ara verilmelidir. Daha sonraki siklusta 3 hafta boyunca, haftada bir uygulanmalı ve bir hafta ara verilmelidir.

Doz ayarlaması:

Belirtilen başlangıç tedavisini tamamlayan hastalarda, bir sonraki siklusta, AGC ( toplam granülosit sayısı) alt seviyesi >1500x10⁶/L, trombosit alt seviyesi >100.000x10⁶/L ve nonhematolojik toksisite WHO Grade 1 seviyesinden daha düşükse, doz %25 arttırılarak verilebilir. Eğer arttırılan doz, belirtilen parametrelerde, hasta tarafından tolere edilirse, bir sonraki siklusta doz tekrar %20 arttırılabilir.
Hastalarda gözlenen toksisiteye göre, devam eden tedavi periyodunda ya da bir

Toplam granülosit sayısı (AGC)		Trombosit sayısı	Doz
>1000x10⁶/L	ve	>100.000x10⁶/L	Normal dozun %100'ü
500-999x10⁶/L	veya	50.000-90.000x10⁶/L	Normal dozun %75'i
AGC <500x10⁶/L	veya	<50.000x10⁶/L	Tedavi durdurulur

Uygulama şekli:

GEMKO sadece intravenöz olarak kullanılır.
Önerilen gemsitabin dozları 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanır. 60 dakikadan uzun süreli infüzyon halinde toksisitede artış görülebilir. Uygulama öncesinde ürünün seyreltilmesine ilişkin talimatlar için bkz. 6.6. Hazırlanan çözelti, berrak ve renksiz ya da açık sarı renkli bir çözeltidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Renal veya hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması için klinik çalışmalardan yeterli veri elde edilemediğinden bu hastalarda GEMKO kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda kullanımı tavsiye edilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon için doz ayarlaması gerekmemektedir.
Gemsitabin klerensi yaştan etkilenir.

4.3. Kontrendikasyonlar

GEMKO, gemsitabine ya da bileşimindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
GEMKO emzirme döneminde kontredndikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyon süresinin 60 dakikadan daha fazla uzaması ve önerilen haftalık doz uygulamasından daha sık doz uygulamaları toksisiteyi arttırmaktadır.
Gemsitabin, lökopeni, trombositopeni ve anemideki gibi, kemik iliği fonksiyonlarını baskılayabilir. Ancak miyelosupresyon ise doza bağlı toksisite gösterir. Doz azaltılması ile miyelosupresyon ortadan kalkar.
Gemsitabin ile tedavi esnasında hemolitik üremik sendromu (HUS) ve/veya böbrek yetmezliği gibi etkiler oluşabilir. Mikroanjiopatik hemoliz bulguları için hastalar izlenmelidir (bilirubin ve LDH değerlerinde yükselme, retikulositosiz, şiddetli trombositopeni ve/veya böbrek yetmezliği gibi). Renal yetmezlik durumunda, gemsitabin tedavisi sonlandırılmasına rağmen renal yetmezlik geri dönüşsüz olabilir ve diyaliz gerekebilir. Daha önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Gemsitabin tek başına yada kombine kullanımında ciddi hepatotoksisite çok nadir de olsa görülmüştür. Karaciğer metastazlı ya da hepatit, alkolizm ya da karaciğer sirozu geçmişi olan hastalarda gemsitabin uygulanması, karaciğer yetmezliğinin şiddetlenmesine neden olabilir.
Gemsitabin tedavisi öncesinde hastaların renal ve hepatik fonksiyonları için testler yapılmalı ve tedaviye başlandıktan sonrada periyodik olarak tekrarlanmalıdır.
Gemsitabin radyosensitif aktiviteye sahiptir. Gemsitabin ile yapılan eş zamanlı ve eş zamansız radyoterapi uygulamalarında radyasyon toksisitesi gözlemlenmiştir. Tüm tümör çeşitleri için gemsitabin ve radyoterapi kombinasyon terapisi uygun doz rejimi hesaplanmamıştır. Gemsitabin ile tedavi, radyoterapinin akut etkisi sonlandıktan sonra yada radyoterapiden en az bir hafta sonra başlatılmalıdır.
Gemsitabin ile tedavi edilen hastalara sarıhumma aşısı ve diğer virülansı azaltılmış aşıların uygulanması önerilmez (bkz. 4.5).
Gemsitabin tedavisine başlayan hastalar dikkatli bir şekilde takip edilmelidirler. Hastanın durumunu takip edebilmek için laboratuar verileri elde bulundurulmalıdır. Bu nedenle her gemsitabin doz uygulaması öncesinde hastaların trombosit, lökosit ve granülosit sayıları kontrol edilmelidir. Eğer ilaca bağlı kemik iliği fonksiyon bozukluğu gözlemlenirse, tedavi ertelenmeli yada hafifletilmelidir (Bkz. 4.2.). Periferik kan sayımları gemsitabin tedavisi sona erdikten sonra da düşmeye devam edebilir.
Diğer kemoterapötiklerle kombine ya da ardı ardına yapılan gemsitabin tedavisinde, diğer onkolitiklerde olduğu gibi, kümülatif kemik iliği supresyonu riski dikkate alınmalıdır. Kemik iliği fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda tedaviye dikkatle başlanmalıdır.
Gemsitabin tedavisine başladıktan sonra pulmoner ödem, interstisyel pnömoni ve akut respiratuar distres sendromu (ARdS) gibi ciddi nadiren ölümcül pulmoner etkiler görülmesi halinde gemsitabin tedavisi mutlaka sonlandırılmalıdır. Destekleyici tedavinin erken dönemde kullanımı durumu iyileştirebilir.
Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur. Bu nedenle gemsitabin ile tedavi edilen erkeklere tedavi süresince ve tedaviden sonra 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları tavsiye edilir ve gemsitabin ile tedaviye bağlı olarak muhtemel infertilite nedeniyle tedaviden önce spermlerini dondurmaları tavsiyesinde bulunulabilir.
Çocuklarda gemsitabin tedavisi ile ilgili çalışma yapılmamıştır.
Geriyatrik popülasyonda klerens yaş ile etkilenir.
Bu tıbbi ürün her 1400 mg'lık dozunda yaklaşık 189 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
İçeriğindeki mannitolden dolayı hafif derecede laksatif etkisi olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Gemsitabin fluorourasilin etki ve/veya seviyesini arttırabilir.
Gemsitabin bleomisinin pulmoner yan etkilerini arttırabilir.
Gemsitabin ile radyoterapi tedavisinin eş zamanlı kullanımında (birlikte ya da 7 günden az aralıkla) toksisite oluşmuştur. Toksisite gemsitabin dozu, uygulama sıkılığı, radyasyon dozu, radyoterapi tekniği, hedef doku ve hacim gibi birçok faktöre bağlıdır. Klinik ve klinik öncesi çalışmalarda gemsitabinin radyosensitif aktiviteye sahip olduğu görülmüştür. Bir çalışmada, 1000 mg/m² dozunda gemsitabin torasik radyasyonla eşzamanlı küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarına özellikle geniş hacimde (ortalama tedavi hacmi 4795 cm³) 6 hafta uygulandığında ciddi ve hayatı tehdit edici nitelikte mukosit, özellikle özofajit ve pnömoni gibi belirgin toksisite gözlenmiştir. Daha sonra yapılan faz II çalışmalarında 6 hafta radyoterapi ile eşzamanlı düşük doz g₂emsitabin uygulamasında (torasik radyasyon dozu 66 Gy, gemsitabin 600 mg/m² 4 kez ve sisplatin 80 mg/m² 2 kez) toksisitenin önlenebileceğini bildirilmiştir.
Gemsitabin ile radyoterapi tedavisinin eş zamanlı olmayan kullanımında (7 günden fazla aralıkla) gemsitabinin radyoterapiden önce veya sonra uygulamasının radyasyonun tekrarlanması dışında toksisite artışına neden olduğuna dair veri yoktur.
Gemsitabin ile eş zamanlı ya da eş zamanlı olmayan radyoterapi tedavisinde hedef hücrelerde (özofajit, kolit ve pnömoni gibi) radyasyon hasarı oluşmuştur.
Sarıhumma ve diğer virülansı azaltılmış aşılar, özellikle immünosuprese hastalarda hastalık, muhtemel ölüm, sistemik risk nedeniyle önerilmez.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gemsitabin'in gebelik ve/veya fetus/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
GEMKO gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerine yapılan çalışmalarda embriyotoksisite ve fetal malformasyon görülmüştür. GEMKO'nun gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili olarak yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Bu nedenle, GEMKO'nun gebelik döneminde kullanımı tavsiye edilmez.

Laktasyon dönemi

Gemsitabin anne sütü ile atılmaktadır (süte geçmektedir).
GEMKO ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Kadınlarda üreme yeteneği üzerine bir etkisi yoktur.
Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur. Bu nedenle gemsitabin ile tedavi edilen erkeklere tedavi süresince ve tedaviden sonra 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları tavsiye edilir ve gemsitabin ile tedaviye bağlı olarak muhtemel infertilite nedeniyle tedaviden önce spermlerini dondurmaları tavsiyesinde bulunulabilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Gemsitabinin araç ve makine kullanımı üzerine etkileri ile ilgili yapılmış çalışma bulunmamaktadır. Ancak gemsitabinin özellikle alkol kullanımı ile birlikte hafif ve orta derecede yorgunluğa neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle hastalar araç ve makine kullanmadan önce bu etkiyle ilgili olarak uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Gemsitabin ile tedavi sonucu oluşan yan etkilerin şiddeti ve sıklığı infüzyon hızı, doz ve uygulama zamanları arasındaki süreden etkilenmektedir.
Sıklık ölçeği : çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Çok yaygın : Anemi, lökopeni, trombositopeni, hemoraji,
doz sınırlayıcı miyelosupresyon, nötropeni*
* Grad 3 nötropeni sıklığı % 19.3 ve Grad 4 % 6'dır. Kemik iliği baskılanması genellikle hafif ile orta şiddetlidir ve çoğunlukla granülosit sayısını etkiler.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Çok seyrek : Anaflaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın olmayan : Anoreksi

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın : Ağrı, ateş, somnolans,
Yaygın olmayan : Baş ağrısı, insomni, serebrovasküler kaza

Kardiyak bozuklukları

Çok seyrek : Aritmi, konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü

Vasküler bozuklukları

Seyrek : Hipotansiyon
Çok seyrek : Periferal vaskülit, kangren

Solunum, göğüs ve mediastinum ile ilgili bozukluklar

Çok yaygın : Dispne (genellikle hafiftir ve tedaviye gerek olmadan
geçer)
Yaygın : Bronkospazm (genellikle hafif ve geçicidir fakat
parenteral tedavi gerekli olabilir.)
Yaygın olmayan :Akut respiratuar distres sendromu, öksürük, insterstisyel
pnömoni, solunum yetmezliği, pulmonar ödem*
*Akut respiratuar distres sendromu (ARDS), intertisyel pnömoni veya pulmoner ödem durumlarında GEMKO tedavisi durdurulmalıdır. Destekleyici tedavinin erken dönemde kullanımı durumu iyileştirebilir.

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın : Bulantı, kusma, konstipasyon, ishal, stomatit

Hepatobiliyar bozukluklar

Çok yaygın : Transaminaz düzeylerinde (AST ve ALT) artış, alkalen
fosfataz düzeylerinde artış, bilirubin artışı Seyrek :GGT değerlerinde artış
Çok seyrek : Hepatotoksik reaksiyonlar*, karaciğer yetmezliği
*Gemsitabini tek başına yada potansiyel olarak hepatotoksik diğer ilaçlarla kombine kullanan hastalarda, karaciğer yetmezliği ve ölümle sonuçlanan ciddi hepatotoksisite görülebilir.

Deri ve subkütan doku bozuklukları

Çok yaygın : Raş, alopesi, pruritus
Yaygın olmayan : Selülit, rinit, Bülöz cilt lezyonları, deskuamasyon,
aşırı terleme

Kas-iskelet sistemi, bağ dokusu bozuklukları

Yaygın : Parestezi

Renal ve üriner bozukluklar

Yaygın : Proteinüre, hematüri, BUN değerlerinde artış
Yaygın : Kreatinin artışı
Yaygın olmayan : Hemolitik üremik sendrom, renal yetmezlik*
*Eğer hemoglabin seviyelerinde ani düşüş, serum bilirubin, kreatinin, üre veya LDH değerlerinde yükselme, şiddetli trombositopeni ve/veya böbrek yetmezliği gibi mikroanjiopatik hemolitik anemi belirtileri görülürse GEMKO tedavisi durdurulmalıdır. Renal yetmezlik durumunda, gemsitabin tedavisi sonlandırılmasına rağmen renal yetmezlik geri dönüşsüz olabilir ve diyaliz gerekebilir. Daha önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Genel bozukluklar ve uygulama yeri durumları

Çok yaygın : Ödem/Periferal ödem*, grip benzeri semptomlar**
Yaygın : Ateş, asteni
Seyrek : Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları
* Ödem/periferal ödem hastaların %30'unda görülmüştür. Yüz ödemi vakaları da nadiren bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar kardiyak, hepatik veya renal yetmezlik belirtileri ile ilgili değildir ve genellikle gemsitabin tedavisinin kesilmesinden sonra geri dönüşlüdür.
** En sıklıkla rapor edilen grip benzeri semptomlar ateş, başağrısı, sırt ağrısı, titreme, kas ağrısı, asteni ve anoreksidir. Öksürük, burun akıntısı, kırgınlık, terleme ve uyuma bozuklukları da rapor edilmiştir.

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan : Radyasyon toksisitesi (özofajit, kolit ve pnömoni)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gemsitabinin doz aşımı durumda bir antidotu yoktur. İki haftada bir 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanan 5.7 g/m²'ye kadar tek doz uygulamalarında, miyelosupresyon, parestezi ve şiddetli raş gibi temel belirtiler görülür. Doz aşımında, hastanın kan sayımları izlenmeli ve semptomlara yönelik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Antineoplastikler ve immünomodülatör ajanlar ATC kodu : L01BC05
Gemsitabin çok sayıda murin ve insan tümör hücrelerini içeren çeşitli kültür ortamlarında sitotoksik etki göstermiştir. Solid tümörlerin çoğuna karşı etkilidir. Gemsitabinin etki mekanizması faz spesifiktir ve DNA sentez döneminde (s-fazı) olan hücreleri öldürür ve belirli koşullarda hücre siklusunda G1/S fazı geçişini bloke eder. Yapılan çalışmalarda gemsitabinin in vitro sitotoksik etkisinin konsantrasyona ve zamana bağımlı olduğu belirlenmiştir.

Etki mekanizması:

Gemsitabin (dFdC) bir pirimidin antimetabolitidir ve hücre içerisinde nükleozid kinazlar ile aktif difosfat (dFdCDP) ve trifosfat (dFdCTP) nükleozitlere metabolize olur. Gemsitabinin sitotoksik etkisi, dFdCDP ve dFdCTP'ye bağlı iki ayrı mekanizma ile DNA sentezi inhibisyonu sonucu oluşur. İlk önce, DNA sentezi için deoksinükleosid trifosfat (dCTP) oluşturan reaksiyonları katalizleyen ribonükleotid redüktaz , dFdCDP tarafından inhibe edilir. Bu enzimin dFdCDP ile inhibisyonu sonucu deoksinükleozid konsantrasyonlarında, özellikle de dCTP de azalmaya neden olur. İkinci olarak, dFdCTP DNA'da yer almak için dCTP ile yarış içine girer.
Bu şekilde, az miktarda gemsitabin RNA içerisinde de kalabilir. Böylece, dCTP'nin hücre içi konsantrasyonunda azalma meydana gelir. Bu azalma dFdCTP'nin DNA yapısına girmesini kolaylaştırır. DNA polimeraz epsilon gemsitabini uzaklaştıramaz ve oluşan DNA zincirini onaramaz. Gemsitabin DNA yapısına girdikten sonra, büyümekte olan DNA zincirine ilave bir nükleotid eklenir. Bu ilaveyle DNA sentezinin daha fazla ilerlemesi, tamamen inhibe olur (maskeli zincir terminasyonu). Yani bu artış, hücre ölümüne (apoptozis) yol açan ileri düzeyde DNA sentezinin tam inhibisyonu anlamına gelir.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

0.4 ile 1.2 saat süreyle infüzyonla, 500-2592 mg/m² arasındaki dozlarla elde edilen sonuçlara göre; gemsitabinin doruk plazma konsantrasyonu infüzyonun sonundaki 5 dakika içinde ölçülmüştür ve 3.2 ve 45.5 mcg/mL (12.1172.9 ^mol/mL)'dir.

Dağılım:

Merkezi kompartmana dağılım hacmi, kadınlar için 12.4 l/m², erkekler için 17.5 l/m² (bireyler arası değişim, % 91.9'dur)'dir. Periferal kompartmana ise dağılım hacmi, 47.4 l/m 'dir. Periferal kompartman hacmi, cinsiyete bağlı değildir. Dağılım hacmi, infüzyon süresinin uzamasıyla artar. 70 dakikadan daha az süre uygulanan infüzyon sonucunda dağılım 50 L/m²'dir. Uzun süreli infüzyonda bu miktar 370 L/m²'dir.
Gemsitabinin plazma proteinlerine bağlanma oranı ihmal edilebilir düzeydedir.
Yarı ömrü: Yaş ve cinsiyete bağlı olarak 42 ila 94 dakika aralığındadır. Önerilen doz takvimi için gemsitabin eliminasyonu, infüzyona başlanmasından sonra 5 ila 11 saat içinde hemen hemen tamamlanır. Gemsitabin, haftada bir defa uygulandığı zaman birikmez.

Biotransformasyon:

Gemsitabin karaciğer, böbrekler, kan ve diğer dokularda sitidin aminaz tarafından hızla metabolize edilir. Gemsitabin, hücre içerisinde nükleozid kinazlar ile aktif difosfat (dFdCDP) ve trifosfat (dFdCTP) nükleozitlere ve aktif olmayan dFdU'ya metabolize olur. Görünürdeki dFdU oluşumu gemsitabin klerensinin % 91-98'i arasında değişir. Ana metaboliti olan dFdU aktif değildir ve idrarda saptanır.

Elimina.syon:

Sistemik klerens, cinsiyet ve yaşa bağlı olarak 29.2 l/saat/m2 ila 92.2 l/saat/m2 aralığındadır (bireyler arası değişim, % 52.2'dir). Kadınlar için klerens, erkekler için olan değerlerden yaklaşık olarak % 25 daha düşüktür. Hem kadın hem de erkeklerde klerens hızlı olmasına rağmen yaşla azaldığı görülür. 30 dakikalık infüzyon olarak verilen 1,000 mg/m²'lik önerilen gemsitabin dozu, kadınlar ve erkeler için düşük klerens değerleri, gemsitabin dozunun azaltılmasını gerektirmez.
İdrarla atılım: % 10'dan daha azı, değişmemiş ilaç olarak atılır.
Renal klerens, 2 ila 7 l/saat/m²'dir.
Haftalık takip edilen uygulama sırasında uygulanan gemsitabin dozunun % 92 -98'si geri alınır, uygulanan dozun % 99'u dFdU şeklinde idrarla ve % 1'i de feçesle atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

: Gemsitabin haftada bir kez
uygulandığında birikme göstermemektedir. Gemsitabinin farmakokinetiği incelenmiş dozlarda lineer gözükmektedir.

dFdCTP kinetiği

: Bu metabolit, periferal mononukleer kan hücrelerinde bulunabilir ve aşağıdaki bilgiler bu hücreler için refere edilir. Gemsitabin trifosfat (dFdCTP) hücre içi konsantrasyonları, 35-350 mg/m²/30 dakika arasında değişen infüzyon hızlarında gemsitabin dozuyla orantılı olarak artar ve bu durum 0.4 mcg/ml ve 5 mcg/ml arasında değişen doruk plazma konsantrasyonlarıyla sonuçlanır. Plazma gemsitabin konsantrasyonlarının 5 mcg/ml'nin üzerine yükselmesine yol açan dozlarda mononükleer hücrelerdeki dFdCTP konsantrasyonunun artmaması, bu hücrelerdeki dFdCTP oluşumunun satüre olabileceğini akla getirmektedir. 1000 mg/m²/30 dakikalık bir gemsitabin dozundan sonra ilk 30 dakika boyunca 5 mcg/ml'nin üzerinde kalan plazma gemsitabin konsantrasyonlarının, bundan sonraki 1 saat boyunca 0.4 mcg/ml'nin üzerinde olması beklenir.
Gemsitabin trifosfat (dFdCTP) terminal faz yarılanma ömrü 0.7-12 saattir.

dFdU kinetiği

: 1000 mg/m²/30 dakikalık tek bir gemsitabin infüzyonundan sonra dFdU doruk plazma konsantrasyonları, 3-15 dakikada 28-52 mcg/ml'ye ulaşır. Haftada bir dozlamayı takiben konsantrasyon, 0.07 - 1.12 ^g/ml'dir, birikme oluşmaz. Plazmadaki dFdU konsantrasyonları ortalama terminal faz yarılanma ömrü 65 saattir(33-84 arasında değişir).
Ana ilacın % 91 - 98'i dFdU'ya dönüşür.
dFdU metabolitinin merkezi kompartımandaki dağılım hacmi, 11-22 L/m arasında değişmek üzere ortalama 18 L/m²'dir. Sabit düzeydeki dağılım hacmi, 96-228 l/m arasında değişmek üzere 150 L/m 'dir.
Yoğun olarak dokulara dağılır.
dFdU metabolitinin görünürdeki klerensi 1-4 L/saat/m arasında değişmek üzere 2.5 L/saat/m²'dir.

Gemsitabin ve paklitaksel kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi, ne gemsitabin ne de paklitaksel farmakokinetiğini değiştirmedi.,

Gemsitabin ve karboplatin kombinasyon tedavisi

Karboplatinle kombinasyon halinde verildiğinde gemsitabin farmakokinetiği değişmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Hafif ve orta derecedeki böbrek yetmezliğinin (glomerüler filtrasyon oranı, 30 ml/dak. - 80 ml/dak.) gemsitabin farmakokinetiği üzerine önemli etkisi olmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gemsitabinin karsinojenik potansiyelini araştırmak için uzun süreli hayvan çalışmaları yürütülmemiştir.
Gemsitabin ile in vivo çalışmalarda sitogenetik hasar oluşmuştur. Ayrıca in vitro olarak fare lenfoma ölçümlerinde (L5178Y) mutasyona sebep olmuştur. Gemsitabin erkek farelerde, geri dönüşlü, doz ve kullanım periyoduna dayanan sperm üretiminde azalmaya (hipospermatogenesis) neden olmuştur. Ayrıca gemsitabinin hayvanlar üzerindeki çalışmaları erkeklerde fertilite üzerinde etkili olurken, kadınlarda fertilite üzerine etkisinin olmadığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol
Sodyum asetat trihidrat Sodyum hidroksit Konsantre hidroklorik asit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
Bu tıbbi ürün, kısım 6.6.'da belirtilen çözücü dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.
% 0.9 sodyum klorür çözeltisi ile seyreltme sonrası raf ömrü : 24 saat

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 25^oC altındaki oda sıcaklıklarında, kuru bir yerde ve ışıktan koruyarak saklayınız.
Steril sodyum klorür çözeltisi (% 0.9'luk) ile hazırlanan süspansiyon 25^oC altındaki oda sıcaklıklarında saklanmalıdır. Hazırlanan çözelti hemen kullanılmalıdır, hemen kullanılmayacaksa 25^oC altındaki oda sıcaklıklarında en fazla 24 saat saklanabilir.
Hazırlanan çözelti dondurulmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

GEMKO, 1 adet flakon ve 1 adet 35 ml çözücü flakon içeren karton kutularda sunulmaktadır.
50 cc Tip I Cam flakon, liyofilize tıpası, flipofflu alüminyum kapak ve çözücü flakon olarak 50 cc Tip I renksiz cam flakon kulla

nılmı

ştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

- Hazırlama talimatları:
GEMKO ve diğer sitotoksik ilaçların hamile kadınlarla temasından ve hamile personel tarafından uygulanmasından, taşınmasından sakınılmalıdır.
İnfüzyon solüsyonunun hazırlanmasında ve atılmasında sitotoksik ilaçların kullanımı konusunda eğitimli sağlık görevlileri görev almalıdır. Uygulama için özel bir hazırlama alanı ayrılmalıdır. Bu alanda sigara içmek, yemek ve içmek yasaklanmalıdır. Personel için uygun hazırlama materyali, uzun kollu önlük, maske, koruyucu gözlük, kep, steril eldiven, çalışma alanı için özel örtüler, atıklar için atık torbası ve keskin objeler (iğne, şırınga, flakon vb.) için de atık kutuları temin edilmelidir. Atık maddelerin imhasından ve toplanmasından sorumlu personel, bu atık maddelerin tehlikeli madde içerdiği konusunda uyarılmalıdırlar.
Çözeltinin göz yada cilt ile teması halinde hemen bol su ile yıkanmalıdır.
- İmha etme talimatları:
GEMKO infüzyon çözeltisinin hazırlanmasında ve hem artan tıbbi ürünün hem de artan diğer çözücü ve solüsyonların tamamının atılmasında sitotoksik ilaçlar için kullanılan standart prosedürler ve zararlı atıkların imha edilmesi için yürürlükte olan yasal gereklilikler göz önünde tutulmalıdır ve bu gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidirler.
Kontamine atıklar uygun işaretlenmiş sert kaplarda yakılarak imha edilmelidirler.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.
- Ürünün seyreltilmesine ilişkin talimatlar:
GEMKO seyreltilmeden kullanılmamalıdır.
GEMKO'nun seyreltilmesi için önerilen seyreltici, hiçbir koruyucu madde içermeyen % 0.9'luk sodyum klorür çözeltisidir (35 ml). Sadece önerilen çözücü kullanılmalıdır. Çözünürlük koşulları nedeniyle hazırlanan çözeltideki maksimum gemsitabin konsantrasyonu 40 mg/ml'dir. 40 mg/ml'den daha yüksek konsantrasyonlar, eksik çözünmeye neden olabileceği için kullanılmamalıdır.
Seyreltme için, 35 ml %0.9'luk sodyum klorür çözeltisi 1400 mg'lık GEMKO flakonuna eklenir. Çözünmesi için iyice çalkalanır. Rekonstitüsyondan sonraki toplam hacim 36,82 ml olmalıdır.
Hazırlanan çözelti berrak ve renksiz ya da açık sarı renk olmalıdır. Çözelti kullanımdan önce partikül içeriği ve renk açısından göz ile kontrol edilmelidir. Eğer çözelti gözle görülür partiküller içeriyorsa ya da farklı bir renkte ise kullanılmamalıdır.Tarif edilen şekilde hazırlanan GEMKO çözeltisi 25^oC altındaki oda sıcaklıklarında 24 saat stabildir. Kullanılmayan solüsyonlar atılmalıdır. Hazırlanan çözelti, kristallenme oluşabileceği için dondurulmamalıdır.
İnfüzyonda, basıncı ve aerosol oluşumunu azaltmak için geniş delikli iğneler kullanılması tavsiye edilir.
GEMKO 30 dakikalık damar içi infüzyon ile uygulanır. 60 dakikadan uzun süreli infüzyon halinde toksik yan etkilerde artış görülebileceği için tavsiye edilmez.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
Bağlarbaşı, Gazi Cad. No: 40
Üsküdar / İstanbul
Tel. : 216 492 57 08
Faks : 216 334 78 88

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

226/54

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.10.2010 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ