Zexate 50mg/ 2ml Enjektabl Solüsyon içeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Antimetabolitler » Folik Asit Analogları » Metotreksat

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZEXATE 50mg/2ml Hnjekiabl Solüsyon içeren Flakon
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

(2mİ icm1

Etkin Madde:
Mclotreksat 50mg
Yardımcı maddeler:
Bdeıat disodyuiii J

mg

Sodyum hidroksit 9.2mg
Hidroklorik asit pH İçin
Sodyum hidroksit pH için
Sodyum klorür 9.8mg
Enjeksİyoııluk su k.m.
3. FARMASÖTİKFORM
Enjektab) Solüsyon.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.L Terapötik enUikasyonlar
Kanser tedavisinde:
Malin hastalıkların tedavisi, örneğin; akut lenfositik lösemi, menİngeal lösemi. non-Kodgkin lenfoma, baş ve boyun karsinomları, över, mesane, serviks, mide, kalın biirsak, tesCİs, meırje kanseri, osteosarkom, koryokarsinom ve diğer troföblastik tümörler, bronkojenik karsinom, ürotelyal karsinom ve santral sİnir sistemi tümörleri. Metotreksat tek başma veya diğer sitostatik ilaçlar, harmonlar, radyoterapi ve cerrahi girişim ile kombine oiarak uygulanabilir.
Kanser dı^ı tedavilerde:
Romatoid artrit tedavisinde.
Özellikle yaygın psoriazis, yaygın püstüler psoriazis, psoriatik artrit veya psociatik tırnak hastalığı gibi psoriazislerin tedavisinde.

4.2. Pozolojl ve uygulama şeldi

Kanser tedavisinde Yetişkinler ve çocuklar:
Metoireksat Intramüsküler, İntravenö? (boUis enjeksiyon veya infüzyon şeklinde), ıntcatekiil^ intra-arteriyel ve intraventriküler yolla verilebilir. 15 mglık bir maksimum doz ve 3mg/ml maksimum konsantrasyon önerilen intratekal veya intraventriküler uygulamalar hariç, dozaj hastanın vücut ağırlığına veya vücut yüzeyine dayandırılır. Dozlar hematolojik yetersizlik durumlarında ve karaciğer ya da böbrek yetmezliği durumlarında a^altıimalıdır. Daha büyük dozlar

(100

mg'dan daha fazla) genellikle 24 saati aşmayan bir sûrede inrravenöz inflizyon ile verilir. Dozun bir kısmı başlangıçta hızlı intravenöz bir enjeksiyonla verilebilir.
Dozaj şeması klinik kullanıma bağlı olarak önemli ölçüde değişkendir.
Metotreksat, tek başına ve diğer sitotoksik ilaçlarla, hormonlar, radyoterapi veya cerrahi müdahalelerle birlikte çok çeşitli neoplastik hastalıkların tedavisinde başarıyla kullanılnıışiır. Dolayısıyla dozaj şemamı özellikle 150mg/m 'den daha fazla uygulandığı durumlarda klinik kullanma bağh olarak önemli Ölçüde değişkendir, bu tedavi rejimlerini, nonnal hücreleri toksik etkilerden korumak için kalsiyum folinar uygulaması takip eder.
Kalsiyum folmatın do2U, uygulanan metotreksai dozuna bağlı olarak değişir. Genel olarak 150 mg'a kadar 12-24 saatlik bir sürede intramüsküler enjeksiyon, intravenöz bolus enjeksiyon ya da intravenöz

infüzyon veya^ -

24 saat sonra başlar. Düşük doz (100 mg'dan az) metotreksat uygulandığında 4S - 72 saat, her 6 saatte bir verilen bir kapsül kalsİyTim folinat (15 mg) yeterli olabilir.
Aşağıdaki dozlar sadece örnekleme için verilmiştir:
Lösemi:
4-6 hafta için, günde bir defa diğer sitostatik ajanlarla kombinasyonda 3,3 mg/m İki haftada bir 2,5 mg,'kg.
İdame tedavisinde haftada 30 mg/m" .
Yüksek do7. rejimi her I -3 haftada bir tekrarlanan 1-12 (IV 1- 6 saat) arasındadır.
Haftada bir diğer sitostatik ajanlarla birlikte 20 mg/m^ ,
Non-Hodgkin lenfoma:
Kombinasyon tedavisi haftada bir veya

3

hafta aralıklarla 500 ve 2000 mg/m" arasmda değişir.
Haftada bir 75ÛÛ mg/m^ IV. jvlen^c kanseri:
Sitostatik ajanlarla birlikte 40 mg/m" IV 1. günde veya 1 - 3, günde veya 1 - 8. günde veya yılda 3 defa. Koryokarsinom ve diğer trotbblastik tümörler:
Bir hafta veya daha f^la aralıklarla tedavide 5 gün için günde 15-30 mg.
Kanser dışı tedavilerde:
Romatoid artrİt ve psoriazis: ürün, dermatoloji, romatolûjl ve iç hastalıkları uzmanları tarafından kullanılmalıdır.

Psoriazis: Tavsiye edilen başlangjç dozu 12 saat aralıklarla haftada 3 deta 2,5 mg'dır. Alternatif olarak haftada bir defa 7,5 mg'hk tek doz uyguiamr.
Her iki tedavide de, terapötik etki genellikle 4 - 6 haftada veya daha fazla sürede elde edilir. Hastanın durumuna bağlı olarak iyileşme 8-10 haftada veya daha fazla sörede gözlenir. 6 hafta sonra cevap almmaüsa ve toksik etkiler gözlenmezse, doz kademeli olarak hattada 2*5 mg artırılabilir.
Genellikle haftalık optimum doz 10 - 25 mg arasındadır ve doz haftada 25 mg'ı ajmamalıdır.Meiotreksat uzun süreli kullanımmda toksik olabilen bir anti-rûmatik ilaç olduğundan, eğer tedavi yetersiz kalmışsa metotreksat tedavisinin yan etkilerinin indüksiyonu ile romatoid artrit gelişimi ve hastalığın şiddetlenmesi arasinda bir denge kurulmalidır. Doz, hastanm ccvabına göre ayarlanmalıdır. Eğer 25 mg ile 12 hafta sonra yanıt alınmamışsa metotreksat kesilmelidir. Eğer metotreksat ile yeterli yamta ulaşılırsa idame dozu olası en düşük etkili doza azaltılmalıdır. Opiimal tedavi süresi bilinmemektedir fakat önbilgiler başlangıçta oluşan etkinin devam eden idame dozu ile en az 2 yıl için aynı kaldığını göstermektedir. T^avİ kesildiğinde semptomlar 3-6 hafta içinde geriye dönebilir. Psoriazis hastalannda metotreksat kullanımı konvansiyonel topikaltedavilere geri döniilebilmesine izin verebilir. İlave olarak, herhangi bir idlyosinkrazi durumunu tespit etmek için tedavinin başlangıcından bir hafta önce bir başlangıç test dozu verilebilir.
Hastalar, tedavinin riskleri hakkında tamamen bilgilendirilmelidir ve doktor, metotreksat tedavisine başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri yaparak karaciğer toksİsitcsi belirticine özellikle dikkat etmelidir ve bu tedavi sırasında 2 - 4 ay aralıklarla tekrarlanmalıdır. Daha yüksek dozlar akciğer ve kemik iliği toksisitesinde olduğu kadar karaciğer için de dikkatli uzun süreli kontrol gereklidir.
Metotueksatın olası uzun süreli toksisitesini azaltmak için folİk asit (günde 1

- 2

mg) veya folinik asit (haftada bir 2,5 - 5 mg. meıoireksattan S - 12 saat sonra) eş zamanlı olarak uygulanmalıdır. Folik asit ve folinik asidin (kalsiyum fol inat) bu dozları metoirek^atın terapötik etkinliğini bozmaz. İlave olarak, aspirin veya parasetamoL metotreksai ile birlikle dikkatle kullanılmalıdır. Çünkü bu kombinasyonlar anormal karaciğer değerlerine sebep olacaktır. i?Caraciğer test anormal(ik(eri diğer non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar ile daha az oluşur.
4.3Kontrendikasyonlar
• Gebelik ve laktasyon
• Fibroz, siroz veya hepatit dahil Önemli karaciğer fonksiyon bozııkluklan
• Önemli böbrek fonksiyon bozukluğu
• Kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni, anemi gibi kan diskrazİlcri
• Aktif İnfeksiyöz hastalıklar, imınün yetersizlik sendroınu tanjsı
• iMctolreksata veya formülasyondaki dİger bileşenlere karşı aşırı duyarlılık

•Artan

Mkol tüketimi
• Gasirointestinal sistem üLserleri
• Genel bitkinlik durumu

4,4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Metotreksat sadece anlineoplastikkemoterapisinde deneyimli onkoloji uzmanı doktorlann kontrolü alhnda kullanılabilir.
Metotreksat hematolojik depresyon, böbrek yetmezhği, peptik ülser, ülseratif kolit, ülseratif stomatİt, diyare, gene! bitkinlik durumunda ve çocuklarda ve yaşlılarda son derece dikkatle kullanılmalıdır.
Plevral eftizyonu veya karmda asil bulunan hastalarda, uygun görülürse tedaviden önce sıvılar boşaltılmalı ya da tedavi kesilmelidir.
Gastroinıestinal toksisiıe semptomları (sıomatit ilk bulgudur) tedavinin kesilmesine işaret eder, aksi takdirde tedavi devam ederse hemorajik enterıt ve intestinal perfocasyon sonucu olum meydana gelebilir,
Metotreksat azalmış fertiliteye, oligospermi, menstruel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olabilir. Bu etkinin ilaem kesilmesiyle reversibl olduğu görünmektedir. Bunu ötesinde, metotreksat insanlarda embriyotoksisite ve fetusa ait defektlere neden ülur ve düşüğe neden olabilir. Eğer eşlerden biri metotreksat kullanıyorsa, tedavi süresince ve tedavisinin kesilmesinden sonra en az 3 ay hamile kalınmasmdan kaçınılmalıdır.
-Metotreksat tedavisine başlamadan önce ve bir dinlenim periyodunun ardından yeniden metotreksata başlamadan önce, böbrek fonksiyonu, karaciğer fonksiyonu ve kan elemanları hastanın hikayesi, fiziksel muayene ve laboratırar testleri ile değerlendirilmelidir. Tedavi gören hastalara uygun gözlem yapılmalıdır, böylece olası toksik etkiler veya advers reaksiyon belirtileri m inimal bir gec i kme ile saptanabi lir ve değeri end Irileb i lir.
Metotreksat alan hastaların klinik değcrleadinlmesi ve izlenmesinde aşağıdaki laboratuar testlerinin düzenli olarak >"apılması esastır: tanı hematolojik inceleme, idrar analizi, böbrek fonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testleri ve yüksek dozlar uygulandığında plazma ıneiotreksat düzeyleri. Karaciğer fonksiyon testlerinde değişiklik almaksızın ortaya çıkabilecek karaciğer toksisitcsi görünümüne özel dikkat sarf edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde veya karaciğer biyopsisinde öneedcn var olan veya tedavi sırasında ortaya çıkan herhangi bİr anormallik olurca tedavi başlatı İm amalidir veya tedavi kesilmelidir. Böyle anormallikler doktorun karan doğrulİLiSunda önerilen tedaviden sonra 2 hafta içinde normale dönmektedir.
Metotreksatın neden olduğu hemopoietİk supresyon aniden ve güvenli dozajlarda belirgin bir şekilde ortaya çıkabilir. Beyaz hücre ya datrombosit sayılarmda herhangi bir belirgin düşme ilacın derhal kesilmesini ve uygun destekleyici tedavi yapılmasını gösterir.
Yüksek dozlar metotreksatm veya metabolitlerinin böbrek tübüllerinde çökmesine neden olabilir. Önleyici bir tedbir olarak fezla sıvı yüklemesi ve oral ya da İntravenöz olarak Sûdjaım bikarbonat (5 X 625 mg tablet, her 3 saatte bir) veya asetazolamid (500 mg oral yoldan günde 4 kez) ile idrar pH'smm 6.5 - 7,0 ye alkalilendirilmest önerilmektedir.
Sİtostatik kullanımı ulusal kurallara göre yapılmalıdır.
Sodyojma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez,
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri
Metotreksat immünosupresif akttviteye de sahiptir, bı: nedenle aşılamaya kiirşı irnmünolojik yanıt azalabilir. Ayrıca tedavi ile aynı zamanda bİr canlı aşı kullanımı ağır bir antijenik reaksiyona neden olabilir.
Proteinlere bağlı olan metotreksat salisilatlar, sütfonaniidler. difenilhidantoinler, tetrasiklinler, kloramfenikol, sülfazol, doksombisin, siklofosfamid ve barbitüratlarla yer değiştirebilir. Proteinlere bağlı olmayan daha yüksek metotreksat plazma düzeyleri toksisite artmasma yol açabilir. Metotreksat böbrek sekresyonunu aktive eder. Genellikle aynı boşaltım yoluna sahİp diğer ilaçlarla etkileşir ve bu etkileşme artan metotreksat plazma seviyelerine neden olur.
Probenesid ile birlikte alındığında metotreksatm dozu azaltılmalıdır.
Vinka aJkaloitlieri höcre içi metûireksat ve metotreksat poliglutamatları artıriibİlir.
Nefrotokbisile vc hepatotoksisitc potansiyeli olan ilaçlarla (alkol de dahil) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır,
Folik a:iit içeren oral demir preparatlı viıaıtıin preparallars metotreksata cevabı dcğiştirel^flirlcr. Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar metotreksatm renal klcrensini bozabilir ve ciddi toksisitcye yol açabilir.
TrimetopriiTij sülfametoksazol gibİ folat antagonistleri ile beraber uygulanmasının nadir vakalarda akut pansİtopeniye neden olduğu bildirilmiştir.
Metotreksatm serum düzeyleri etretinat taralından artirılabilir vc birlikte kullanımlarından sonra ciddi hepatit bildirilmiştir.
Alkol tüketimi
Fenltoİn, trankilizan ve oral kontraseptifler
Penisilinler metotreksatm rcnal klerensinİ azaltabilir; bu durum, artan metotreksat konsantrasyonlan vehematolojik/gasiroİntestinal toksisite ile sonuçlanabilir.
Probenesid ve zayıf asitler metotreicsat eliminasyonuntj azaltabilir; indirekt doz artışına neden olabilir.
FoJik asit yetersizliğine neden olan İlaçlarla birlikte kullanımı (sülfonamidler, trimetoprim-sClikmetûksazol gibi) metotreksal toksisitesinin artmasına neden olabilir. Özellikle folik asit yetersizliği geçnnişi olan hastalarda dikkat edilmelidir. Aksine, folinik asitle kombine kullanımı ¦metotreksat etkinliğini azaltabilir.
4.6 Gebelik ve laktasyon Gebelik:

Gebelik kategorisi: X.

Metotreksatm teratojenik olduğu gösterilmiştir; Dolayısıyla, tedavinin yaran, vereceği zarar üzerine ağır basmadıkça çocuk doğurma çağındaki kadmlara önerilmemektedir. Eğer metotreksat antineûplastik endikasyon nedeniyle hamilelik sırasmda kullanılırsa veya hasta ilacı alırken hamile kalırsa, fetusa verebileceği potansiyel zarar hakkında hastaya bilgi verilmelidir.
Laktasyon:
Metotreksat anne sütüne geçtiği için tedavi bosoınca emzirme kontrendikedir,
4.7 Araç ve makine kullammı üzerindeki etkiler
Bireysel hassasiyete bağlı olarak hastanın araç ve makine kullanma yeteneği bozulabilir.
4.S İstenmeyen etkiler
Genelde, yjın etkilerin sıklığı vc şiddetinin dozla ilişkili olduğu düşünülmektedir.
EnfeksiyonlEiı ve enfestasyonlaı Çok yaygın (>1/10):
Enfeksiyona karşı direnç azalması» farenjit.
Yaygın (>1/100 - <1/10):
Ateş
Yaygın olmayan (>1/1ÛÛO - <I/100):
Çeşitli bölgelerde Herpes zoster,

Fneumocytis carini

pnömonisi, enfeksiyon veya septisemi gelişebilir.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın (>1/10):
Lökopcni
Yaygın (>1/1ÛÛ - <1/I0):
Lökopenili kemik iliği depresyonu en sık bulgudur, ancak trombosltopeni, anemi veya herhangi bir kombinasyonla ortaya çıkabilir. Yaygın olmayan (>l/10üü - <1/100): Trombosİtopeni, pansltopeni, agranülosltoz
Bağışıkhk sistemi hastalıkları Yaygın olmayan (>1/1000 - <1/100);
Hipogamaglûbulinertıi Çok seyrek (<

I

/1OOÜÛ):
Anafılaktik reaksiyonlar, romatoid nodüllerde artış
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın (>1/100-<1/I0);
Anoreksi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olınayan (>1/1000 - <1/100); Depresyon, konfûzyon, ruhsal değişiklikler

Siiiir sistemi hastalıkları

Çok yaygın (> 1/10): Sersemlik, baş ağnsı
Afazi, hafif kas Telci, hemiparezi ve k.onvülslyonlar da yüksek doz uygulamalardan sonra ortaya çıkmıştır. Yaygın (>U100 - <1/10): Uyuşukluk Yaygın olmayan G>1/IOOO - <l/İOO):
Düşük do2- metotreksattan sonra, geçici ince bili^^el fonksiyonlarda bozukluk, alışılmadık kraniyal duyumlar bildirilmiştir.

Göz hastalıkları

Yaygın (>1/I0Û - <1/10): Bulanık görme Yaygın olmayan (>1/1000 - <1/100): Göz iritasyonu

Kardiyak hastahkları

Yaygın olmayan (>1/1000 - <1/I00): Pecikardiyal cfüzyon

ViLsküIer hastalıkları

Yaygın (>1/100-<1/10):
Çeşitli bölgelerde vasküHt, hemoraji meydana gelebilir

Solunum, göğüs bozukluklan \e mcdiastinal hastalıkları

Yaygın (> 1/100-<1/10):
Sfklık[a eozinofıH ite ilişkili akut veya kronik Inter-sti.'jyel pnömoni ortaya çıkabiEir vc ölümler bildirilmiştir.
Oral ve intratekal uygulamadan sonra akut palmoner ödem de bil din İm iştir. Yaygın olmayan, (>1/I0ü0 -
<1/100):
Episitaksis, pulmoner fibrozis, pnÖmoni, alveolil;, bronşiyal astım, plevral efüzyon Çokscyi'ek
(<]/10000):
Yükv'iek dozları takiben plevra kaynaklı ağrı ve plevra kalınlaşması içeren bir seııdrom ı*apor edilmiştir.

Gasirointestinâl hastalıkları

Çok yaygın (> 1/1Û):
Abdominal rahatsızlık, ülscratif stonnatit^ bulantı, mukoz membranlann iltihabı (ea sık olarak stomatlt, dişeti iltihabı ve hatta entecit, intestinal ülserasyon ve kanama)
Yaygın (>1/1OÖ -<i/10):
Bulaııtr, kusma, stomatit, diyare Çok seyrek (<1/10000):
Metotreksatm ıntcstlnal mukoza üzerine etkisi malabsorbsiyona veya loksik megakolona yol açmıştır.

Hcpatobiliyer hastalıkları

Yaygın (>1/100-<1/10)1
Karaciğer toksisiiesi neticesi olarak karaciğer enzimlerinde önemli yükselmeler, akut karaciğer atrofisi, yağlı metamorfoz, fotosensltlvite, pigmenter değişiklikler, cilt kanamaları, ekimo^, telanjcktazi, akne ortaya yıkabilin
Deri ve deri altı doku hasuilıkları Yaygın olmayan (>1/1000 ' <1/100):
Kaşıntı, üıtiker Çok seyrek (<l/l 0000):
Sleveris-Johason Sendromtı ve cpidermai nekroiiz (Lyell sendromu).
Psoriazls lezyonlan tedavi sırasında ultraviyole radyasyona maruz kalındığında şiddetlenebilir. Psöriatik hastalarda deri überi biJdirihniştir.
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklar:
Yaygın (>1/100 - <1/10):
Artralji
Böbrek ve idrar hastalıkları Çok yaygın {> 1/10):

(

Böbrek yetmezliği, hematüri. nefropatı
Yaygın (>!/]00-<1/10);
Üremi
Geiiel ba?.ukluklar vc uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Yaygm (>1/100-<1/10):
Üşüme, aşın yorgunluk, kırgınlık, nekroz.
Üreme sistemi vc meme hastalıkları Yaygın olmayan (>1/1000 - <1/10Q): Libtdû kaybı/impotans, vajina ülscderi,
Araştu'maiar
Çok yaygın (> 1/10):
Transaminazlarda geri dönü^ebiten ariış, vajinlt Yaygm (>1/100 - <1/10):
Karaciğer enzimlerinde belirgin artış, sistit.
Çok seyrek (<1/1000Û):
Furonküioz.

,

Yaralanma ve zehirlenme Çok seyrek (<1 /10000):
Hem radyasyonla hem de güne;^ ı^ığı ile hasarlanmtş deride "recall” fenomeni bildirilmiştir. İntratekal
ft

lııtratcknl Uygulamayı takiben oluşan advcrs etkiler

Akur: Baş ağrısı, sırt vc omuzağriSi» ense seıtliği vc aie^ İle belirlenen kimyasal araknoidit SubakuL: Hafif kas felci (genellikle geçici), parapleji, smir felci vc screbellar fonksiyon bozukhıgunu İçerebilir. Kronik: İrİtabilite, konfıizyon, alaksi, spasrisite, nadiren konvülsİyonlar, dcmans, somnolans, korna ve çok nadir olarak Ölüm bulgularıyla bir lökoensefalopaiidir. Kranıyal radyasyon ile intratcka! metotreksaün kombine kuKanımınm lökoensefabpat! sıklığını artırdığına dair kanıtlar vardır. Osteoporo7j anormal eritrosit morfolojisi (genellikle mcgaloblastik), diyabet başlaması, diğer metabolik değişiklikler ve ani öİLİm gibi metotreksat kullanımı ile iiişkih veya ona atfedilen ilave reaksiyonlar raporianmjşffr.
Romatoid artrit tedavisinde
Metotreksata bağlı akciğer hastalığı, tedavinin herhangi bir anında afcut bir şekilde ortaya çıkabilen potansiyel olarak ciddi bir islenmeyen ilaç reaksiyonudur. Her zaman tam olarak geri dönüşümlü değDdir. Pulmoner semptomlar (özellikle kuru, prodüktif olmayan bir öksüıilk) tedavinin kesilmesini ve dikkatlice araştmlmasını gerektirebilir.
Karsinojenez^ nıutagenez ve fertilitc bozukluğu
Metotreksatm hayvanlarda somatik hücrelerde ve insanlarda kemik iliği hücrelerinde kromozoma^ hasara neden olduğunun bildirilmiştir. Bu etkiler geçici ve geri dönüşümlüdür. Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, neoplazi (lenfoma, genellikle geri dönüşümlü) riskinde artışa neden olur fakat deliller tam değerlendirme yapmak için yetersizdir. Metotreksat insanlarda tedavi sırasmda ve tedavinin kesilmesinden sonraki kısa bir süre içinde fertilûenin bozulması, oligospermi, menstrüel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olduğu bildirilmiştir.
İlave olarak metotreksat insanlarda cmbriyotoksisite, düşük ve ferüs bozukluklarına neden olur. Dolayısıyla üreme u/.erindeki olası etki riski çocuk doğurma çağındaki hastalara anlatılmalıdır.
4.9. Doz a^ım! ve tedavisi
Kalsiyum iökoverin metotreksatm hemopoietik sistem üzerine ani toksik etkilerini nötralize eden antidotudıır. Oral» intramüsküler veya intravenöz bolus enfeksiyon ya da infiizyon şeklinde uygulanabilir. Kazara aşın doz alınma durumunda, metotreksatm verilen dozuna eşdeğer veya daha >'üksek dozda kalsiyum lökovorin dozu bir saat içinde uygulanmalıdır ve metotreksatm serum düzeyleri 10 M'm altma düşünceye kadar dozlamaya devam edilmelidir. Kan transfüzyonu ve böbrek diyalizi gibi diğer destekleyici tedaviler gerekebilir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötİk grup: Antİmetabolitlcr.
ATC kodu: LOIB AÛl.
Metotreksat antİmetaboUtler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfmdan bir folik asit türevidir. Özellikle hücre bölünmesinin

"S"

fazmda etki gösterin dihıdroA>lat redükraz enziminin kompelitif inhibisyonuyla dihidrofolatuı DNA sentezi ve hücresel rcplikasyon işlevi basamaklarmda gerekli olan tetrabidrofolata dönüşümünü Önleyerek etkir. Malin hücrelcr, kemik iliği, fetal hücreler, bukkal ve intestinal mulcoza ve idrar kesesi hücreleri gibi aktif olarak çoğalan dokular metotreksatm etkilerine genellikle daha duyarlıdır. Malin dokulardaki hücresel çoğalma normal dokulardakindcn daha fazla olduğunda, normat dokularda irreversibl hasar olmaksızın malignite gelişimini bozabilir.

52.

Farmakokinetik özellikler Emİlim:
Metotreksat parenteral uygulamalarda genellikle tamamen absorbe olmaktadır, intramüsküler uygulamadan sonra serum pİk seviyelerine 30-60 dakika içinde ulaşılır.
Dağıhm:
İntravenöz uygulamadan sonra, başlangıçtaki dallım hacmi yaklaşık 0.18 L/kg (vücut ağırhğımn %18'i) ve kararh durum dağılım hacmi yaklaşık olarak 0.4-0.8 L/kg'dır (\1icut a^rlığmm %40-80'i). Metotreksat tek bir taşıyıcıya bağlı aktif transport işlevi yardımıyla hücre membranlarmdan aktif geçiş için azalmış folatlarla yarışmaya girer. lOOmikromolardan daha yüksek serum konsantrasyoniannda pasif difüzyon etkin hücre içİ konsantrasyonlara ulaşmanın V.?.v1ır-^ ynhı hf>İT-nı^ metotrekt;^f>n vaklaşık olarak %50'si proteinlere bağlıdır.
Metotreksat oral vc>"a parenteral olarak verildiğinde lerapötik miktarlarda kan-beyin bariyerini geçmez. İlacın yüksek BOS konsantrasyonlarına intratekal uygulama ile ulaşılabilir. Metotreksat, plevral eksudalan veya kanndaki asitlere geri dönüşümlü olarak bağlanır buna bağlı olarak organizmadan eliminasyonu belirgin derecede gecikebilir (aynca

4.4.€hel kullanifn uyarılan ve önlemlerine

bakıra^)-Biyotransformas yon:
Metotreksat

başlıca üç

şekle metabolip'e olur: özellikle yüksek doz inftizyondan sonra karaciğerde aldehid dehidrogenaz ile 7-hidroksinıetotrcksat oluşur; dihidrofolat redüktaza 200 kez daha düşük afiıüteye sahip olmasına rağmen metotreksatın hücreye alınımmda, poliglutamilasyon ve ONA sentezinin inhibisyonunda roJ oynayabilir, 2,4-diajnİno-N-metilpteroik asid (DAMPA) barsaktaki bakteriyel karboksipeptidaz tarafından oluşturulmaktadır. Metotreksatm inlravenöz uygulanmasmı takiben, idrardaki metabolitlerin sadece %6'sı DAMPA'dır.
Metotreksat poliglutimasyon, hücre dışı metotreksat konsantrasyonu ile kararlı durumda olmayan ilacın hücre içinde birikmesiyle sonuçlanır, Metotreksat ve doğal folatlar poliglutamil sentetaz enzimi içİn >"anştıklannda hücre içİ metotreksatm yüksek bir konsantrasyonu artmış poliglutamat sentezi, ilacın sitotoksik etkisinin artması ile sonuçlanacaktır.
Elimi nasyon:
Metotreksatm bildirilen terminal yanlanma ömrü psöriazis veya romatoid artric ya da düşük doz antineoplastik tedavisi (< 30 m^m ) alan hastalarda yaklaşık olarak 3 İla 10 saattir. Yüksek doz metotreksat alan hastalarda ise terminal yarı ömrü S ila 15 saattir. Başlıca atılmı yolu böbreklerledir ve verilen doxa vc uygulama yoluna bağlıdır. İntravenöz uygulama üe uygulanan doi^un %S0-90'ı 24 saat içinde İdrarla değişmemiş şekilde atılır. Uygulanan dozun %10'u ya da daha axı kadar sımrlı miktarda saira İle atılımı vardır. Metotreksatm entcrohepatik dolaşımı ileri sürülmüştür,
5.3. Klinik önccsi güvenlilik verileri
Metotreksat başlıca hızlı çoğalan dokular üzerinde etkilidir.
Üreme toksisitesi: metotreksat, anne hayvana toksik olmayan do>: düzeylerinde, çeşitli türlerde teratojenik ve embriyoletal etkiler oluşturma yeteneğine sahiptir.
Hayvanlarda yapılan karsinojene/. çalışmalan metotreksaün karsmojenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir. Metoü'eksalm ha>"vanlarda somatik hücrelerde ve insanlarda kemik iliği hücrelerinde kromozomal hasara neden olduğunun- bildirilmiştir. Bu etkiler geçici vc geri dönüşümlüdür. Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, neoplazi riskinde artışa neden olur fakat deliller lam değerlendirme yapmak için yetersizdir.
Mutajenisite: metotreksat birçok

fn vürovivo

memeli test sistemlerinde genotoksikcir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum hidroksit, sodyum klorür^hidroklorik asit, enjeksiyonluk su.
5.2. Geçimsizlikler
Kuvvetli oksidanlar ve kuv\'ctli asitler İle geçimsizdir. Klorpromazin hidroklorür* droperidol, idarubisİn, metoklopramid hidroklorür, heparin solüsyonu, prednisûlon sodyum fosfat ve prometazin hidroklorür ile kombine edildiğinde bir bulanık solüsyon oluşumu veya çökelti görülür.

6.3 Raf ömrü

24 ay.
6.4 Saklamaya yönelik özel uyanlar
25 °C'nin aJünda oda sıcaidıklarında ışıktan Jcoruınak için ambalajındaki saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Şişe : Tip I renksiz cam şişe. Tıpa: Kauçuk tıpa

6.6Beşeri tıbbı üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel önlemler

Parenteral metotreksat preparatJarı antimikrobiyal bir madde içermez. Kullanılmayan konsnatre enjektabl solüsyon atılmalıdır.
Parenteral metotreksat preparatlan aşağıdaki intravenöz inTûzyoıı sıvılan ile dilûe edildiğinde 24 saat stâbilclir: %0.9 sodyum klorür, glikoz.
Aym infiizyon kabmda metotreksat ile biıHktc başka ilaçlar karıştınimamalıdır,
Sitotoksik ilaçların kullanımı:
Sitotûksik ilaçlar sadecc eğitimli personel tarafından belirlenmiş sahalarda kdlanılmalıdır. Çalışma yüzeyi atılabilen plastic arkalı emici kağıt ile kaplanmış olmalıdır. İlacın kaza ile göze ve deriye temas etmemesi için koruyucu eldiven vc gözlük kullanüma^ı gerekir. jVletotreksat vesİcant değildir ve deri İle temasa ettiğinde deriye zarar vermez, ama derhal sui le yıkanmalıdır. Geçici bir batma hissi krem ile tedavi edilebiltr. Herlıangi bir yoi ile belH miktar metotreksat sistemik absorpsiyon tehlikesi varsa kalsiyum lökovorin verilmelidir. Sitosilatik prcparatlar gebe personel tarafından kullamimamalıdır.
Herhangi bir dökülme veya abk materyel yakarak yok ediHr* Yakma ısısı hakkmda bir

Ö7.e[

tavsiyemiz yoktur.
Sitotoksikler kılavuzuna gore kullanılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

FARMAR İlaç, Tekstil Ticaret ve Sanayi A.Ş.
Fatih Sultan Mehmet Cad. Yayabeyİ Sokak No: 9 Kat 2, Daire:3 FCavacık - İstaııbul
8. RUnSAT/İZİN NUMARASI
14.08.2006-120/79

9.

İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 14.08.2006 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜE'ÜN YENİLENME TARİHİ
Mayıs 2010