Vfend 40 mg/ml Oral Süspansiyon İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Antimikotik İlaçlar » Sistemik Antimikotikler » Triazol Türevleri » Vorikonazol

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VFEND 40 mg/ml oral süspansiyon için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

3000.0 mg/şişe
(sulandırıldıktan sonra 40 mg/ml)

(sulandırıldıktan sonra 542.4 mg/ml) (sulandırıldıktan sonra 2.4 mg/ml) (sulandırıldıktan sonra 3 mg/ml)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

VFEND 40 mg/ml oral süspansiyon tozdur.
Beyaz-kınk beyaz renkteki toz sulandırılarak beyaz-kınk beyaz renkli portakal aromalı süspansiyon elde edilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

VFEND, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir.
İnvazif aspergillozun tedavisinde,
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,
C.

kruseiCandidaCandida

enfeksiyonlarının tedavisinde.

Scedosporium(S. apiospermum ve S. prolifıcans)Fusarium

türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,
Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların

{Aspergillusalhicans,kruseiglabrata], S. apiospermum, S. prolifıcansFusarium

türleri) tedavisinde.
Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçlan gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir ancak, sonuçlar gelir gelmez, antiinfektif tedavisi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.
Gerekli görülürse hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları tedavi öncesinde veya tedavi sırasında izlenmeli ve düzeltilmelidir.
VFEND'in ayrıca 50 mg, 200 mg film kaplı tablet ve 200 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz formları bulunmaktadır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde kullanım
Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, VFEND tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımınm yüksek (%96; bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.
Yetişkinler, 12-14 yaş arası (> 50 kg) adolesanlar ve kilodan bağımsız olarak 15-17 yaş arası genç hastalar için önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

	intravenöz	Oral (Tablet ve Süspansiyon)
		40 kg ve üzerindeki hastalarda	40 kg 'ın altındaki hastalarda
Yükleme Doz Rejimi (ilk 24 saat)	6mg/kg Her 12 saatte bir (ilk 24 saat için)	400 mg (10 mİ) Her 12 saatte bir (ilk 24 saat için)	200 mg (5 mİ) Her 12 saatte bir (ilk 24 saat için)
İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra)	4 mg/kg günde 2 kez	200 mg (5 mİ) günde 2 kez	100 mg (2.5 mİ) günde 2 kez

2 - <12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adolesanlarda önerilen idame doz rejimi için bölüm 4.2 “Pediyatrik Popülasyon” başlığı altına bakınız.
Doz ayarlaması
Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg'a yükseltilebilir. 40 kg'm altındaki hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg'a yükseltilebilir.
Eğer hastalar bu kadar yüksek dozda (günde iki kez 300 mg oral gibi) tedaviyi tolere edemiyorsa, oral idame dozu 50 mg'lık kademelerle günde iki kez 200 mg'a (40 kg'dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.
Eğer vorikonazolün idame dozu oral olarak günde iki kez 200 mg'dan 400 mg'a yükseltilmişse (40 kg'm altmdaki hastalar için günde iki kez 100 mg'dan 200 mg'a), vorikonazolle beraber fenitoin de uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Eğer vorikonazolün idame dozu oral olarak günde iki kez 200 mg'dan 350 mg'a yükseltilmişse (40 kg' m altındaki hastalar için günde iki kez 100 mg' dan 200 mg' a), vorikonazolle beraber rifabutin de uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Eğer vorikonazol idame dozu 12 saatte bir 400 mg'a çıkarılır ve efavirenz dozu yarıya (örn.300 mg/gün) düşürülürse efavirenz ile vorikonazol birlikte kullanılabilir. Vorikonazol tedavisi kesildiğinde efavirenz başlangıç dozu tekrar düzenlenmelidir, (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Tedavi süresi hastaların klinik ve mikolojik cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.
6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. Bakınız bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri (Dermatolojik Reaksiyonlar) ve bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler (Tedavi süresi).

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.
VFEND oral süspansiyon, yemekten en az 1 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır.
Şişeyi açınız ve 46 mİ su ilave ediniz. Kapalı şişeyi yaklaşık 1 dakika kuvvetlice çalkalayınız. Çocuk kilitli kapağı açınız ve adaptörü şişenin boynuna takınız. Hazırlanmış süspansiyon için 14 gün olan raf ömrünü (oda sıcaklığında 15-30°C'de) dikkate alarak etikete son kullanma tarihini yazınız.
Her kullanımdan önce hazırlanmış süspansiyonun bulunduğu kapalı şişeyi yaklaşık 10 saniye çalkalayınız. Hazırlanmış oral süspansiyon sadece her pakette bulunan oral doz şırıngası ile uygulanmalıdır
VFEND Oral Süspansiyon ve 40 mg/ml'lik hazırlanmış oral süspansiyon başka bir ilaç veya ilave tatlandırıcı maddelerle karıştırılmamalıdır. Süspansiyonun su veya başka maddelerle daha da sulandırılmaması gerekmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Oral yoldan verilmiş vorikonazolün farmakokinetiği böbrek yetmezliğinden etkilenmez. Bu nedenle hafiften ciddiye böbrek bozukluğu olan hastalarda oral dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 ml/dak'lık klerens atılır. Konservatif hesaplamalar baz alınırsa ( 1. Dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğu var sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz yaklaşık vorikonazolün %50'sini vücuttan uzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz % 75'ini uzaklaştırır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyon testlerindeki (ALT, AST) yükselmelerle kendini gösteren akut karaciğer hasarı olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir Ancak artan yükselmelerde karaciğer fonksiyon testlerinin takibi önerilmektedir.
VFEND alan, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda VFEND çalışılmamıştır.
VFEND, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olanlarda sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir ( bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Pediyatrik popülasyon:

2 yaşın altındaki hastalarda etkinlik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez.
2 - <12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adolesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Yükleme dozu	Oral veya intravenöz yükleme dozu önerilmemektedir
İdame dozu	İntravenöz Doz1	^Oral Süspansiyon2
	7 mg/kg günde 2 kez	200 mg (5 mİ) günde 2 kez

Pediyatrik doz önerileri VFEND' in oral süspansiyon formülasyonu kullanılarak yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Pediyatrik popülasyonda oral süspansiyon ve tablet formülasyonları arasında biyoeşdegerlilik çalışmaları yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyonda varsayılan kısıtlı gastro-enterik geçiş zamanı dikkate alındığında, çocuk hastalarda erişkinlere göre tabletlerin absorbsiyonu farklı olabilir. Bu nedenle 2 - <12 yaş arasındaki çocuklarda oral süspansiyon formülasyonunun kullanılması önerilmektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.3 Kontrendikasyonlar

VFEND, vorikonazole veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
CYP3A4 substratları terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidinin vorikonazol ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların yükselen plazma düzeyleri Q'Ic'nin uzamasına ve seyrek olarak da

torsades de pointes

oluşumuna neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Vorikonazol ile sirolimusun birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü sağlıklı gönüllülerde vorikonazol, sirolimusun plazma düzeylerinin önemli ölçüde yükselmesine neden olmaktadır, (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbital gibi uzun etkili barbitüratlarm vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Yaran zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır
CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
St John's Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Vorikonazolün yüksek doz ritonavir ile birlikte kullanımı (günde 2 kez 400 mg ve üzeri) ritonavirin bu dozda sağlıklı deneklerde plazma vorikonazol konsantrasyonlarını anlamlı derecede azaltması nedeniyle kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, daha düşük dozlar için bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Yüksek doz Efavirenz (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün ile birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir, (bkz. bölüm 4.5, düşük doz için bkz bölüm 4.4)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık
Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VFEND reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Kardiyovasküler etkiler
Vorikonazolün de dahil olduğu bazı azoller EKG'de QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmişlerdir. Vorikonazol kullanan ve daha önce kardiyotoksik kemoterapi hikayesi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi risk faktörlerine sahip hastalarda, nadir olarak

iorsades de pointes

vakaları görülmüştür.
Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşullan olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ).
Konjenital veya edinilmiş QT aralığı uzaması Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda Sinüs bradikardisi Mevcut semptomatik aritmi
QT aralığı uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım
Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir ( bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sağlıklı gönüllülerde günlük dozun 4 katına kadar tek doz vorikonazol uygulamasının QT aralığının uzaması üzerine etkilerini inceleyen bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışma gruplarında yer alan hiçbir bireyde klinik olarak anlamlı olan potansiyel eşik değeri 500 msn'yi geçen bir aralık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).
Karaciğer toksisitesi:
Klinik çalışmalarda, VFEND tedavisi sırasında altta yatan başka ciddi durumları olan hastalarda (çoğunlukla hematolojik malignite), VFEND kullanımıyla beraber, seyrek (> % 0.1 ve <%1) de olsa ciddi (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek ani gelişen karaciğer yetmezliği) karaciğer toksisitesine dair vakalar görülmüştür. Teşhis edilebilir başka risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle genellikle geri dönüşlü olmuştur.
Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi:
VFEND tedavisi başlangıcında ve VFEND tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik gelişen hastalar, daha ciddi karaciğer hasarı gelişmesi olasılığına karşı düzenli olarak izlenmelidir. Hastaların takibi hepatik fonksiyonların (özellikle karaciğer fonsiyon testleri ve bilirubin) laboratuvar ortamında değerlendirilmesini kapsar. Karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik belirti ve bulgular gelişirse, VFEND tedavisinin kesilmesi değerlendirilmelidir. Hepatik fonksiyonlar hem çocuklarda hem de yetişkinlerde izlenmelidir.
Görme ile ilgili advers etkiler
Pazarlama sonrası deneyimlerde, bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemi dahil uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. Bu advers etkiler, başlıca alta yatan hastalığı olan ve/veya eşzamanlı ilaç tedavisi gören, durumu ciddi olan hastalarda gerçekleşmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Böbrekle ilgili advers etkiler
Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen birlikte nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, buna bağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimali bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi
Hastalar anormal böbrek fonksiyonları gelişimine karşı izlenmelidir. Bu süreç laboratuvar değerlendirmesini, özellikle serum kreatini kapsar.
İntravenöz VFEND'in içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin düzeyi >220 mikromol/L (2.5 mg/dL) olan hastalara oral tedavi önerilir.
Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz VFE',ND uygulanmasına karar verilebilir.
Pankreatik fonksiyonların izlenmesi
Akut pankreatit risk faktörü olan hastalar, özellikle çocuklar, (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastalar, hematopoetik kök hücre nakli yapılmış hastalar), vorikonazol tedavisi boyunca pankreatit gelişimi için takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.
Dermatolojik reaksiyonlar
Hastalarda, VFEND tedavisi sırasında, nadir olarak Stevens-Johnson Sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VFEND kesilmelidir.
Ayrıca VFEND, fototoksisite ve psödoporfıri ile ilişkilendirilmiştir. VFEND tedavisi sırasında hastaların uzun süreli veya doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir. Bu nedenlerden dolayı hekimler VFEND maruziyetini kısıtlama ihtiyacını değerlendirmelidir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler Tedavi süresi). Fototoksisite ve immunosupresyon gibi ilave risk faktörleri olan hastalarda uzun süreli tedavi ile deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinomla uyumlu deri lezyonları oluşursa, VFEND tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir.
Pediyatrik kullanım
İki yaşm altmdaki pediyatrik hastalarda etkinlik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.1 Farmakodinamik özellikler). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir.
Oral biyoyararlanım, 2 ila 12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı nedeniyle kısıtlı olabilir. Bu vakalarda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.
Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)
Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Rifabutin (CYP450 indükleyici)
Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Metadon (CYP3A4 substratı)
Metadonun artmış plazma konsantrasyonunun QT uzaması dahil olmak üzere bazı toksik durumlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Birlikte kullanımı sırasında metadona bağlı gelişebilecek toksisite ve advers olayların dikkatle takibi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer kısa etkili diğer opiyatların (örn.sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Vorikonazolle beraber kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrü 4 kat kadar uzamıştır, ayrıca yayınlanan bağımsız bir çalışmaya göre fentanilin vorikonazol ile birlikte kullanılması fentanilin ortalama EAAo-oo'smda artış ile sonuçlanmaktadır. Kısa etkili opiyatlar ile ilişkili yan etkilerin yakından takip edilmesi gerekli olabilir.(daha uzun süreli solunum monitorizasyonunu da içerir.)
Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol ile birlikte kullanıldığında oksikodon ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatların (ör. hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyat-ilişkili advers olaylar için yakından takip gerekebilir, (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörleri)
Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA'sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir, (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, yüksek dozlar için bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg' a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg' a (günde 1 kez) düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri; efavirenz ve vorikonazolün standart dozlarıyla kontrendikasyon için bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)
Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)
Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisinde bulunmak için eldeki veriler yetersizdir, (bkz bölüm 4.5)
VFEND tedavisi sırasında direkt güneş ışığından kaçınılmalıdır.
Bu ürün sükroz içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, giukoz-galaktoz maiabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün her ml'sinde 81.5 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aksi belirtilmedikçe, ilaç etkileşim çalışmaları, sağlıklı erkek gönüllülerde, günde iki kere 200mg oral vorikonazolle, kararlı duruma ulaşıncaya kadar tekrarlanan dozlarda yapılmıştır. Bu sonuçlar diğer topluluklar ve uygulama yolları ile uyumludur.
Bu bölümde diğer ilaçların vorikonazol üzerine etkileri vorikonazolün diğer ilaçlar üzerine etkileri ve karşılıklı etkileşimler yer almaktadır. İlk iki bölüm için etkileşimler şu sıra ile sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması gerektirenler, klinik ve/veya biyolojik olarak dikkatli izlemeyi gerektirenler ve son olarak hiçbir önemli farmakokinetik etkileşimi olmayanlar fakat bu terapötik alanda klinik olarak ilgilenilebilecekler.
Diğer ilaçların vorikonazol üzerine etkileri:
Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olur.

İn vitro

olarak CYP3A4'e afmitesi, CYP2C9 ve CYP2C19 için olandan 100 defa daha azdır. Bu izoenzimleri inhibe eden veya indükleyen ilaçlar, vorikonazolün plazma düzeylerini, yükseltebilir veya düşürebilir.
Vorikonazolün aşağıda belirtilen ajanlarla birlikte kullanımı kontrendikedir;
St John's Wort (sarı kantaron) (CYP450 indükleyici; P-gp indükleyici)
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, sarı kantaron, vorikonazol metabolizması üzerinde başlangıçta kısa inhibitör etki, bunu takiben indükleyici etki göstermiştir. Sarı kantaron ile tedaviden 15 gün sonra (300 mg günde üç kez), 400 mg tek doz vorikonazolü takiben plazma düzeyi % 40- 60 azalır. Bu nedenle, sarı kantaronun vorikonazol ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Vorikonazole maruziyet aşağıda belirtilen ajanların birlikte kullanımıyla anlamlı derecede azalmaktadır.
Rifampisin (güçlü CYP450 indükleyici)
Rifampisin (günde tek doz 600 mg), vorikonazolün Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAAt'ui (belli bir doz aralığında plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altında kalan alan), sırasıyla, % 93 ve % 96 azaltmıştır. Vorikonazolle beraber rifampisin verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Ritonavir (güçlü CYP 450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Sağlıklı gönüllülerde yapılan 2 ayrı çalışmada, oral vorikonazol (200 mg, günde iki kez) ve yüksek doz (400 mg) veya düşük doz (100 mg) oral ritonavirin birlikte kullanılmasının etkileri araştırılmıştır. Ritonavirin yüksek dozları (400 mg, günde 2 kez), oral vorikonazolün kararlı durum C maks' mı ortalama % 66 ve EAAt' nı ortalama % 82 azaltırken, düşük doz ritonavir (100 mg, günde 2 kez) vorikonazolün C maks' mı ortalama %24 ve EAAt' m ortalama % 39 azaltmıştır. Yüksek doz çalışmasında, vorikonazol verilmesi, ritonavirin ortalama C maks ve EAAt' nı üzerinde anlamlı bir etkiye neden olmazken, düşük doz ritonavir etkileşim çalışmasında, ritonavir kararlı durum Cmaks ' da ortalama %25 ve EAAt' da ortalama %13' lük minör bir azalma gerçekleşmiştir. Her bir ritonavir etkileşim çalışmasında aykırı değerlere sahip olan bir bireyin vorikonazol düzeylerini artırdığı saptanmıştır. Vorikonazol ve yüksek doz ritonavirin (günde 2 kez 400 mg ve üzeri) birlikte verilmesi kontrendikedir. Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez) birlikte uygulanmasından, fayda/risk oranı vorikonazol kullanımını desteklemedikçe kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).
Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (güçlü CYP450 indükleyiciler)
Çalışma yapılmamakla birlikte, karbamazepin veya uzun etkili barbitüratların, plazma vorikonazol düzeylerini anlamlı derecede düşürmeleri muhtemeldir. Vorikonazol ile beraber karbamazepin ve uzun etkili barbitüratların birlikte verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)
Minör veya anlamlı olmayan farmakokinetik etkileşimler nedeniyle aşağıdaki ilaçlarla doz ayarlaması gerekmemektedir.
Simetidin (bir non-spesifık sitokrom P450 inhibitörüdür ve gastrik pH'ı artırır)
Simetidin (günde iki doz 400mg), vorikonazolün Cmaks ve

EAAT'UI

sırasıyla %18 ve % 23 oranında yükseltmiştir. Vorikonazol için doz ayarlaması önerilmemektedir.
Ranitidin (gastrik pH'ı artırır)
Ranitidin (günde iki kere 150 mg), vorikonazolün Cmaks ve EAAt' m üzerine hiçbir anlamlı etki yapmamıştır.
Makrolid antibiyotikler
Eritromisin (CYP3A4 inhibitörü; günde iki kere 1 g) ve azitromisin (günde bir kere 500 mg), vorikonazolün Cmaks ve EAAx' m üzerine hiçbir anlamlı etki yapmamıştır.
Vorikonazolün diğer ilaçlar üzerine etkileri:
Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4'ün aktivitesini inhibe eder. Bu nedenle vorikonazolün, CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların plazma düzeylerini yükseltme potansiyeli vardır.
Vorikonazol, QT aralığım uzattığı bilinen diğer ilaçlan da alan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. CYP3A4 izoenzimleri (örn. bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) ile metabolize olan maddelerin plazma düzeylerini artırma potansiyeli olan durumlarda, vorikonazolün, bu ilaçlarla birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. aşağıdaki bölüm ve bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı): Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir.
Aşağıdaki ilaçlar ve vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir:
Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid ve kinidin (CYP3A4 substratları)
Çalışma yapılmamakla birlikte, vorikonazolün terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile birlikte verilmesi kontrendikedir. Çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin artması QTe aralığının uzamasıyla ve nadiren de olsa

torsades de poi ntes

g elişimine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Sirolimus (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol sirolimusun (2 mg tek doz) Cmaks' nı % 556 ve EAAx' nını % 1014 artırmıştır. Vorikonazol ve sirolimusun birlikte verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Ergot alkaloidleri (CYP3A4 subratları)
Çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazol ergot alkaloidlerinin (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artırıp ergotizme neden olabilir. Vorikonazol ve ergot alkaloidlerinin birlikte verilmesi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)
Vorikonazolün aşağıdaki ilaçlarla birlikte verilmesi bu ilaçlara maruziyeti artırabilir. Bu nedenle dikkatli izlem ve/veya doz ayarlaması düşünülmelidir:
Siklosporin (CYP3A4 substratı)
Stabil, böbrek nakli yapılan hastalarda, vorikonazol siklosporinin Cmaks ve EAAı'nı sırasıyla en az %13 ve %70 oranında artırmıştır. Siklosporin alan hastalara vorikonazol başlatılırken, siklosporin dozunun yarıya düşürülmesi ve siklosporin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir. Yüksek siklosporin düzeyleri nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Vorikonazol kesildiğinde, siklosporin düzeyleri dikkatle izlenmelidir ve gerekli olduğunda doz artırılmalıdır.
Takrolimus (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol, takrolimusun (tek doz 0.1 mg/kg) Cmaks ve BAAr'm (plazma konsantrasyonu -rakamlarla belirlenebilir son ölçüme kadar olan zaman eğrisinin altında kalan alan) sırasıyla %117 ve % 221 oranında artırmıştır. Takrolimus alan hastalara vorikonazol başlatılırken, takrolimus dozunun orjinal dozun 1/3'üne indirilmesi ve takrolimus seviyelerinin dikkatlice izlenmesi önerilir. Yüksek takrolimus düzeyleri nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Vorikonazol kesildiğinde, takrolimus düzeyleri dikkatle izlenmelidir ve gerekli olduğunda doz artırılmalıdır.
Metadon (CYP3A4 substratı)
Metadon idame dozu (günde bir defa 32-100 mg) alan kişilerde, oral vorikonazolun tekrarlanan dozlarda uygulanması (400 mg (12 saatte bir) 1 gün için, sonra 200 mg (12 saatte bir) 4 gün için) farmakolojik olarak aktif R-metadonun Cmaks ve

EAATEAAT

değerlerini yaklaşık sırası ile % 65 ve % 103 artırmıştır. Metadon ile birlikte kullanıldığı esnada vorikonazolün plazma konsantrasyonları, sağlıklı gönüllülerde vorikonazol seviyeleri (geçmiş veri) herhangi bir ilaç ile birlikte tedavi olmaksızın karşılaştırıldı. Birlikte kullanıldığında metadonun plazma konsantrasyonlarının artırılması ile ilgili toksisite ve yan etkiler için QT aralığı uzaması dahil sık sık takip tavsiye edilir, Metadon dozunun azaltılması gerekebilir.
Kısa Etkili Opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Oral yolla verilen sabit dozlu vorikonazol, tek doz olarak uygulanan alfentanil EAAt' m 6 katı kadar artırmıştır. Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil ve yapısı alfentanile benzeyen diğer kısa etkili diğer opiyatlarm (örn. fentanil ve sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Fentanil (CYP3A4 substratı)
Yayımlanan bağımsız bir çalışmada, intravenöz tek doz fentanil (5 |j. g/kg) ile vorikonazolün (1. gün 12 saatte bir 400 mg, sonra 2. gün 12 saatte bir 200 mg) birlikte kullanımında, ortalama fenitanil EAAo-*'nda 1.34 kat artış görülmüştür (aralık 1.12-1.60 kat). Fentanil ile birlikte vorikonazol kullanımında, hastaların solunum depresyonu ve fentanil ile ilgili diğer advers olaylar bakımından uzun süreli yakından takibi önerilir. Gerektiğinde fentanil dozu düşürülmelidir.
Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Yayımlanan bağımsız bir çalışmada, 3. günde tek doz oral 10 mg oksikodon ile çoklu doz vorikonazol (1. gün 12 saatte bir 400 mg, takiben 5 adet 200 mg doz 2. günden 4. güne kadar 12 saatte bir) birlikte kullanımında, ortalama oksikodon Cmax'mda 1.7 kat (aralık 1.4-2.2) ve EAAo-a;'nda 3.6 kat (aralık 2.7-5.6) artış görülmüştür. Vorikonazol tedavisi sırasında opioid ilişkili advers olayları önlemek için oksikodon dozunun azaltılması gerekebilir. Oksikodon ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatlar ile ilişkili advers olaylar için uzun süreli yakından takip tavsiye edilmektedir.
Oral antikoagülanlar;
Varfarin (CYP2C9 substratı)
Vorikonazolün (günde iki kere 300mg), varfarin (tek doz 30mg) ile birlikte uygulanması maksimum protrombin zamanmı % 93 oranmda artırmıştır. Eğer varfarin ve vorikonazol birlikte uygulanıyorsa, protrombin zamanının yakından izlenmesi tavsiye edilir.
Diğer oral antikoagülanlar örn. fenprokumon, asenokumarol (CYP2C9, CYP3A4 substratları) Çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlarını artırabilir ve bu nedenle protrombin zamanında artışa neden olabilir.
Kumarin preparatları alan hastalar eş zamanlı olarak vorikonazolle tedavi edilirlerse, protrombin zamanı kısa aralıklarla izlenmeli ve antikoagülanlarm dozu buna göre ayarlanmalıdır.
Sulfonilüreler (CYP2C9 substratı)
Çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazol, sulfonilürelerin (örn. tolbutamid, glipizid ve gliburid) plazma düzeylerini artırabilir ve bu nedenle hipoglisemiye sebep olabilir. Beraber kullanım durumunda kan glukozunun dikkatlice izlenmesi önerilir.
Statinler (CYP3A4 substratı)
Klinik olarak çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazolün lovastatin metabolizmasını inhibe ettiği

in vitro

olarak (insan karaciğer mikrozomları) gösterilmiştir. Bu nedenle, vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen statinlerin plazma düzeylerini yükseltmesi beklenebilir. Beraber kullanım durumunda statin dozunun ayarlanması önerilir. Yüksek statin seviyeleri ile birlikte rabdomiyoliz görülmüştür.
Benzodiazepinler (CYP3A4 substratı)
Klinik olarak çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazolün midazolamm metabolizmasını inhibe ettiği

in vitro

olarak (insan karaciğer mikrozomları) gösterilmiştir. Bu nedenle, vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin (örn. midazolam, triazolam ve aiprazolam) plazma düzeylerini yükseltmesi beklenebilir ve bu durum sedatif etkinin uzamasına neden olur. Beraber kullanım durumunda benzodiazepin dozunun ayarlanması önerilir.
Vinka alkaloidleri (CYP3A4 substratı)
Çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve bu durum nörotoksisiteye neden olur. Bu nedenle, vinka alkaloidlerinin dozunun ayarlanarak verilmesi önerilir.
Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ - CYP2C9 substartlan)
Vorikonazol, 400 mg tek doz uygulanan ibuprofenin Cmaks değerini %20, EAAt değerini %100 arttırmıştır. Vorikonazol, 50 mg tek doz uygulanan diklofenakta ise Cmaks değerini %114, EAAt değerini %78 arttırmıştır. NSAİİ ile ilişkili advers etkiler ve toksisitenin yakından takibi tavsiye edilmektedir. NSAİİ'da doz ayarlaması gerekebilir.
Vorikonazol aşağıdaki ilaçlarla birlikte verildiğinde hiç bir anlamlı farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Bu nedenle, bu ilaçlar için herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.
Prednizolon (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol, prednizolonun (tek doz 60 mg) Cmaks ve EAAt' m sırasıyla % 11 ve % 34 oranında artırmıştır. Doz ayarlaması önerilmez.
Digoksin (P-glikoproteinlerle taşınma)
Vorikonazol, digoksinin (günde tek doz 0.25mg) C„ıaks ve EAAt üzerinde hiç bir anlamlı etki yapmamıştır.
Mikofenolik asit (UDP-glukuronil transferaz substratı)
Vorikonazolün mikofenolik asitin (tek doz 1 g) Cmaks ve EAAt' m üzerinde hiç bir etkisi olmamıştır.
Karşılıklı etkileşimler
Efavirenz (non-nükleosid revers transkriptaz inhibitörü [CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı])
Vorikonazolün standart dozu ile efavirenzin standart dozu birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Sağlıklı bireylerde kararlı durumda efavirenz (günde 1 kez 400 mg oral) vorikonazolün kararlı durum Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAAT'nı (belli bir doz aralığında plazma konsantrasyonu ~ zaman eğrisi altında kalan alan), sırasıyla, %61 ve %77 azaltmıştır. Aynı çalışmada kararlı durumda vorikonazol (1 gün günde 2 kez 400 mg oral, sonra 8 gün günde 2 kez 200 mg oral) efavirenzin kararlı durum Cmaks ve EAAt'ui sırasıyla ortalama % 38 ve % 44 artırmıştır.
Sağlıklı bireyler ile yapılan ayrı bir çalışmada, 300mg BID vorikonazol ile beraber düşük doz efavirenz (günde bir kez 300 mg) kullanımı vorikonazole maruziyeti yeterli oranda etkilememiştir.
Sağlıklı bireylerde, günde 2 kez 400 mg vorikonazol ve günde bir kez 300 mg oral efavirenzin birlikte verilmesi, günde 2 kez 200 mg tek başına vorikonazol uygulanması ile karşılaştırıldığında, vorikonazol EAAt' nmda % 7 azalma ve Cmaks' da %23 artışla sonuçlanmıştır. Aynı zamanda günde bir kez 600 mg tek başına efavirenz uygulaması ile karşılaştırıldığında, efavirenz EAAt' m % 17 artmış, Cmaks ise eşdeğer kalmıştır. Bu değişiklikler klinik açıdan anlamlı değildir.
Vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulandığında, vorikonazolün idame dozu günde 2 kez 400 mg' a artırılırken, efavirenz dozu %50, günde 1 kez 300 mg gibi azaltılmalıdır (bkz Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).. Vorikonazol tedavisi sonlandırıldığmda efavirenz başlangıç dozu yeniden yüklenmelidir.
Fenitoin (CYP2C9 substratı ve güçlü bir CYP450 indükleyicisi)
Yarar riskten daha ağır basmadığı takdirde Vorikonazol fenitoinle birlikte kullanılmamalıdır. Fenitoin (günde tek doz 300 mg), vorikonazolün Cmaks ve EAA'nı sırasıyla % 49 ve % 69 düşürmüştür. Vorikonazol (günde iki kere 400 mg, bkz. Bölüm 4.2 Dozaj ve Uygulama Yöntemi), fenitoinin (günde tek doz 300 mg) Cmaks ve

EAAT'III

sırasıyla % 67 ve % 81 oranında artırmıştır. Vorikonazolle beraber fenitoin veriliyorsa, fenitoin plazma düzeyleri dikkatle izlenmelidir. Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için günde iki kere 5mg/kg'a veya oral uygulamada günde iki kere 200mg'dan 400mg'a (40kg'dan az hastalar için günde iki kere oral lOOmg'dan 200mg'a ) çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Rifabutin (güçlü CYP450 indükleyici)
Yarar riskten ağır basmadığı takdirde vorikonazol rifabutinle birlikte kullanılmamalıdır. Rifabutin (günde tek doz 300 mg) vorikonazolün (günde 2 kez 200 mg) Cmaks ve EAA'nı, sırasıyla, %69 ve %78 düşürmüştür.
Günde 2 kez 350 mg vorikonazol rifabutinle birlikte uygulandığında, Cmaks ve EAA'nı, tek başına günde 2 kez 200 mg dozunda uygulamasının, sırasıyla % 96 ve % 68' i seviyelerinde olmuştur. Vorikonazolün günde 2 kez tek başına 200 mg dozunda uygulanması ile karşılaştırıldığında, vorikonazol günde 2 kez 400 mg' m Cmaks'ı % 104 ve EAA'nı % 87 oranında yüksek bulunmuştur. Günde 2 kez 400 mg dozunda vorikonazol rifabutinin C^aks' nu % 195 ve EAAt' m % 331 artırmıştır.
Sağlanacak yarar, riskten fazla ise, vorikonazolün idame dozu, intravenöz uygulama için günde iki kez 5 mg/kg' a veya oral uygulamada günde iki kez 200 mg' dan 350 mg' a (40 kg'dan az hastalar için günde iki kere oral 100 mg' dan 200 mg' a) çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile birlikte rifabutin verilebilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) Vorikonazol ve rifabutin birlikte verildiğinde dikkatli tam kan sayımı ve rifabutine karşı gelişebilecek yan etkilerin (örn.üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.
Omeprazol (CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4 substratı)
Omeprazol (günde tek doz 40 mg), vorikonazolün Cmaks ve EAA'nı sırasıyla %15 ve %41 artırmıştır. Vorikonazolün dozunun ayarlanması önerilmez. Vorikonazol, omeprazolün Cmaks ve EAA'nı sırasıyla %116 ve %280 artırmıştır. Omeprazol alan hastalara vorikonazol başlanacak ise, omeprazol dozu yarı yarıya azaltılmalıdır. CYP2C19 substratı olan diğer proton pompası inhibitörlerinin metabolizması da vorikonazolle inhibe edilebilir.
Oral Kontraseptifler (CYP3A4 substratı)
Sağlıklı kadınlarda, vorikonazol ve bir oral kontraseptifin (günde 1 kez; 1 mg noretisteron ve 0.035 mg etinilestradiol) birlikte verilmesi, etinilestradiolün Cmaks ve EAA'nmda sırasıyla % 36 ve % 61 ve noretisteron Cmaks ve EAA'nında sırasıyla % 15 ve % 53 artışla sonuçlanmıştır. Vorikonazolün Cmaks ve EAA'nı ise sırasıyla % 14 ve % 46 artmıştır. İlaç alınmayan haftalarda vorikonazol seviyelerinin standart düzeye gelmesieceği beklenir. Vorikonazolle etkileşim sırasında noretisteron ve etinilestradiol arasındaki oran benzer kaldığından, kontraseptif aktiviteleri büyük olasılıkla etkilenmeyecektir. Birlikte uygulama sırasında, oral kontraseptiflerle ilgili advers olayların izlenmesi tavsiye edilmektedir. Klinik etkileşim çalışmalarında gözlenen hormonlar ile bağlantılı yan etkilerin insidansında artış belirlenmediğindenmadığından, yüksek östrojen ve progestojen seviyeleri kaydedilir seviyede kusma ve menstrüel bozukluğa neden olur. İçeriği 1 mg noretisteron ve 0.035 mg etinilestradiolden farklı olan diğer oral kontraseptifler çalışılmamıştır.
Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)
8 sağlıklı erkekte yapılan çalışmada, oral vorikonazolün (1. gün için her 12 saatte bir 400 mg, sonrasında 2.5 gün boyunca her 12 saatte bir 200 mg) oral flukonazol ile (1. gün için 400 mg, sonrasında 4 gün boyunca her 24 saatte bir 200 mg) birlikte uygulanması vorikonazolün C^aks ve EAA'smda sırasıyla %57 (%90 Güvenlik aralığı: %20, %107) ve %79 (%90 Güvenlik aralığı: %40, %128) artışa neden olmuştur.
Vorikonazol ve flukonazolün azaltılmış dozu ya da sıklığı bu etkiyi ortadan kaldırmamıştır. Kullanımı esnasında vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir.
İndinavir (CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
İndinavirin (günde üç defa BOOmg) vorikonazolün Cmaks ,Cmin ve EAA üzerine anlamlı bir etkisi yoktur. Vorikonazolün, indinavirin (günde üç defa BOOmg) Cmaks Cmin ve EAA üzerine anlamlı bir etkisi yoktur.
Diğer HIV proteaz inhibitörleri (CYP3A4 substratları ve inhibitörleri)
İn vitro çalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin (örn. sakinavir, amprenavir ve nelfınavir) metabolizmasını inhibe edebileceğini göstermektedir.

İn vitroin vitro

çalışmalar ile tahmin edilemez. Vorikonazol ve HIV proteaz inhibitörleri birlikte uygulanırken hastalar ilaç toksisitesi ve/veya etkililik kaybı açısından dikkatlice izlenmelidir.
Diğer Non-nukleozid dönüştürücü transkriptaz inhibitörleri (NNRTI) (CYP3A4 substratları, inhibitörleri veya CYP450 indükleyicileri)
İn vitro çalışmalar, vorikonazolün metabolizmasının delavirdin tarafından inhibe edilebileceğini göstermiştir. Çalışılmamış olmakla birlikte, vorikonazol metabolizması nevirapin tarafından indüklenebilir.

İn vivo

çalışmalar vorikonazolün efavirenz metabolizmasını inhibe ettiğini gösterdi. Ayrıca, vorikonazol NNR'rriarm metabolizmasını inhibe edebilir. Vorikonazol ve NNRTFlar birlikte uygulanırken hastalar ilaç toksisitesi ve/veya etkililik kaybı açısından dikkatlice izlenmelidir. Vorikonazol efavirenz ile birlikte kullanıldığında doz ayarlaması gerekir ( bkz. Bölüm
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi

Vorikonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Kinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
VorikonazolünVFEND'in, gebelik esnasında döneminde anneye yararı fetüse potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VFEND tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında yüksek dozlarda reprodüktif toksisite (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)gözlenmiştir. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VFEND'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi hafif olabilir.
Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanıklık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma olasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanma gibi zarar verici potansiyeli olan işlerden uzak durmalıdır. Vorikonazol kullanırken hastaların gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenliliği, 2000'den fazla hastadan (1655 hasta terapötik çalışmalardan) elde edilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonlu hastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır. 561 hasta 12 haftadan uzun süreli vorikonazol tedavisi görmüş, bunlardan 136 hasta 6 aydan uzun süre ile vorikonazol almıştır.
Aşağıdaki tablo nedensel olarak bağlantılı olma ihtimali varsa, terapötik ve/veya ilaca erken erişim programında /genişletme çalışmalarından elde edilen yan etkilerdir. Çalışmaların çoğu açık tabiatlı tüm sebeplere bağlı yan etkileri içerdiği için, aşağıdaki tabloda, sebebinin bulunması mümkün olan yan etkiler, sistem organ sınıfı ve sıklığı (çok yaygın >1/10, yaygın >1/100 ila <1/10, yaygın olmayan >1/1000 ila <1/100 ve seyrek >1/10000 ila <1/1000 ve çok seyrek <1/10000 ) açısından listelenmiştir. Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir. En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur. İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenilirlik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.
Vorikonazol alan hastalarda görülen istenmeyen etkiler

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın :Sinüzit, gastroenterit, grip benzeri hastalık

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın :Trombositopeni, anemi (makrositik, mikrositik, normositik, megaloblastik,
apiastik dahil), lökopeni, pansitopeni, purpura Yaygın olmayan :Lenfadenopati, agranülositoz, eozinofıli, dissemine intravasküler
koagülasyon (DİK), kemik iliği depresyonu

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Alerjik reaksiyon, anafılaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan ; Adrenal korteks yetmezliği
Seyrek -.Hipertirodizim, hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın ıHipokalemi, hipoglisemi
Yaygın olmayan -.Hiperkolesterolemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın -.Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon
Seyrek : Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

:Baş ağrısı

;Baş dönmesi, titreme, parestezi, zihin bulanıklığı durumu
lAtaksi, beyin ödemi, hipertoni, hipoestezi, nistagmus, senkop, tat almada
bozulma
:Konvülziyon, Guillain-Barre Sendromu, okülojirik kriz, ekstrapiramidal sendrom, hepatik koma, insomnia, ensefalopati, iafüzyon esnasında somnolans
:Görmede bozukluk (görmede değişiklik/artma, bulanık görme, renk görmede değişiklik, fotofobi dahil)
ıBlefarit, optik nörit, papilla ödemi, siklerit, diplopi,
.-Retinal kanama, korneada opaklaşma, optik atrofı,okülogirasyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan ıVertigo
Seyrek :Hipoakuzi, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın -.Akciğer ödemi
Yaygın olmayan :Atriyal aritmi, bradikardi, taşikardi, ventriküler aritmi, ventriküler
fıbrilasyon, supraventriküler taşikardi, supraventriküler aritmi, QT aralığında uzama
:Atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodal aritmi, ventriküler taşikardi (muhtemel torsades de pointes dahil)

Vasküler hastalıklar

Yaygm ıHipotansiyon, tromboflebit, flebit
Seyrek :Lenfanjit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygm ;Akut solunum zorluğu sendromu, göğüs ağrısı, pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygm ıBulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı
Yaygın ;Dudak iltihabı, gastroenterit
Yaygm olmayan :Kabızlık, duodenit, dispepsi, diş eti iltihabı, dil iltihabı, pankreatit, dilde
ödem, peritonit Seyrek :Psödomembranöz kolit, disguzi

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygm :SarıIık, kolestatik sanlık
Yaygın olmayan ıKaraciğer yetmezliği, hepatit, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis
Seyrek :Hepatik koma

Deri / deri altı yağ dokusu hastalıkları:

; Döküntü

:Yüzde ödem, kaşıntı, makülopapüler döküntü, fotosentivite ile ilişkili deri reaksiyonları, alopesi, eksfolyatif dermatit, purpura, kilitis, eritema :Sabit ilaç erüpsiyonu, egzema, psöriazis, Stevens Johnson Sendromu, ürtiker, anjiyonörotik ödem, alerjik dermatit, ilaç duyarlılığı :Anjiyoödem, diskoid lupus eritematozus, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz, psödoporfıri, skuamoz hücreli karsinom

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygm : Sırt ağrısı
Yaygm olmayan :Artrit
Seyrek :Hipertoni

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Kreatininde artma, akut böbrek yetmezliği, hematüri BUN'da artma, albuminüri, nefrit, proteinüri Böbrek tübüler nekrozu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygm :Ateş, periferik ödem, pireksi
Yaygın :Üşüme, asteni, göğüs ağrısı, injeksiyon bölgesinde reaksiyon/inflamasyon,
grip sendromu

Laboratuvar testleri

Yaygın ;Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme (SGOT(AST), SGPT(ALT), alkalen
fosfataz, GGT, LDH, bilirubin dahil), sarılık, kolestatik sarılık Yaygın olmayan lElektrokardiyogram düzeltilmiş QT aralığında uzama, kandaki üre miktarında artış, kandaki kolestrol miktarında artış

Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme bozuklukları çok yaygındır. Bu çalışmalarda, hastaların yaklaşık %21' inde görme duyusunda degişme/artma, bulanık görme, renk görmede değişiklik veya fotofobi oluşmuştur. Görme bozuklukları geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır.
Görmede değişiklik, genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.
Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.
Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG'deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur.
Parakoksidioidomikozlu kişilerde vorikonazolün görme fonksiyonu üzerindeki uzun dönemli etkileri değerlendirilmiştir (medyan 169 gün, 5-353 gün aralığında). Görme keskinliği, görme alanı, renk görüşü, kontrast duyarlılığı testleri ile değerlendirildiğinde vorikonazolün görme fonksiyonu üzerinde klinik olarak ilişkili etkisi olmamıştır. Retinal toksisite bulgusu görülmemiştir. Vorikonazol kullananlardan 17/35 oranında görme ile ilgili yan etkiler görülmüştür. Bu olaylar tedavinin ilk haftasında görülmüş, genelde hafif şiddette, devamlılık göstermemiş ve de tedavinin devamı ile sona ermişlerdir.

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisi sırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir.
Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VFEND kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer ışığa hassas deri reaksiyonu görülürse, hastaların güçlü güneş ışığından kaçınmaları önerilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Fototoksisite ve immünsupresyon gibi ilave risk faktörleri olan hastalarda uzun süreli tedavi ile deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir.

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında klinik olarak anlamlı transaminaz anomalilerinin toplam insidansı, vorikonazol ile tedavi edilen hastalarda %13.4 olmuştur (200/1493). Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür.
Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği vakaları dahildir.
VFEND tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler gelişen hastalar, daha ciddi karaciğer hasarı oluşma ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir. VFEND ile bağlantılı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik belirti ve bulgular gelişirse, VFEND tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenirliliği, vorikonazol tedavisi alan 2 - <12 yaşındaki çocuk hastalarda farmakokinetik çalışmalarda (87 pediyatrik hasta) ve tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında (158 pediyatrik hasta) olmak üzere toplam 245 pediyatrik hastada çalışılmıştır. 245 hastadaki yan etki profili pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olduğunu gösterse bile erişkinlerdekine benzerdi. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir(vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1).
Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakaların tümü, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda olmuştur. ] O dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.
Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımının semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir. Ayrıca gastrik lavaj düşünülebilir.
Vorikonazol 121 mL/dak. hk bir klerensle ile hemodiyaliz yoluyla atılır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanımlı antimikotik - Triazol türevi ATC kodu: J02AC03
Etki mekanizması:

In vitroCandidakruseiglabrataalbicanshnAspergillusScedosporiumFusarium"in vitro

fungisit etki gösterir. Etki mekanizması, ergosterol biyosentezinde zorunlu bir adım olan, fungal sitokrom P450 aracılı 14a-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur.
Mikrobiyoloji:

A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulansAspergillusalbicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ve sınırlı sayıda C dubliniensis. C.inconspicua ve C. guilliermondiiCandidaS. apiospermum, S. prolifıcansScedosporiumFusarium

türleri için klinik etkinliği (çoğu kez kısmi veya tam yanıt, bkz. aşağı klinik cevap) gösterilmiştir.
Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları şunlardır;

Al ter nar iaBlastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, CladosporiumCoccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffeiPenicillium türleri, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulisT. beigeliiTrichosporon

türleri.

AcremoniumAlternariaBipolarisCladophialophoraHistoplasma capsulatum''unin vitro

aktivite göstermiştir. Bu suşlarm büyük çoğunluğu 0.05 -2 |j,g/mL aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.

CurvulariaSporothrixin vitro

etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.
Vorikonazole duyarlılığı azalan klinik olarak izole mikroorganizmalar tanımlanmıştır, ancak, diğer azollere dirençli organizmalar ile enfekte olmuş hastalarda klinik başarısızlık ve klinik başarı, artmış minimum inhibitör konsantrasyonlarla (MİK) her zaman ilişkili bulunmamıştır. Klinik çalışmalara katılan hastaların durumlarının kompleksliği sebebiyle

in vitro

etkinlik ve klinik sonuç arasında ilişki kurmak zordur, vorikonazol eşik noktalarının oluşturulması gereklidir.

Klinik Denevim

Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Asperşillusenfeksivonları kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik:

Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamah etkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immünokompromize hasta üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir. Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53'ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tüm ilişkili olabilecek semptomların, işaretlerin, radyografık/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, karşılaştırılan ilaçla tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84 günlük sağkalım oranı, karşılaştırılan ilaçla elde edilen sağkalım oranından istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksektir.
Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularını doğrulamaktadır.
Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi:

Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 370 non-nötropenik hasta (12 yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248'ine vorikonazol tedavisi verilmiştir. Tedavinin tamamlanmasından sonraki (TTS) 12'nci haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundaki hastaların %41'inde başarılı yanıt görülmüştür.

Ciddi refrakterCandidaenfeksiyonları:

Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik

Candidaalbicanskrusei enfeksiyonlarıglabrata

enfeksiyonları için ise 6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılık verileriyle desteklenmiştir.

ScedosporiumveFusariumenfeksiyonları

Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

ScedosporiumS. apiospermumS. prolifıcans

enfeksiyonu bulunan 7 hastanın 2'sinde (ikisi de kısmi j'anıt) vorikonazole başarılı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium

türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir.
Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıt vermemiştir.

Tedavinin süresi

Klinik çalışmalarda, 561 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 136 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediatrik hastalarda deneyim

Kesinleşmiş ya da yüksek olası invazif fungal enfeksiyonu bulunan, 9 aylık ila 15 yaş arasındaki 61 pediatrik hastaya vorikonazol tedavisi uygulanmıştır. Bu popülasyon, 2 ila 12 yaş arasında 34 hastayı ve 12 ila 15 yaş arasında 20 hastayı içermektedir.
Hastaların çoğunluğunda daha önce uygulanan antifungal tedaviler başarısız olmuştur (57/61). En yaygın olarak tedavi uygulanan fungal enfeksiyon aspergilloz olmuştur (43/61, %70).

OT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar

Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışma gerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyasla plaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5.1, 4.8 ve 8.2 milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7.0 milisaniye olmuştur. Grupların hiçbirinde ve hiçbir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir. Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniyelik eşik değerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır. Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoetik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak, hızlı ve uygun absorbsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.
Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla etkinlikteki artış, dozun artma oranından daha fazladır. Oral dozun günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg'a yükseltilmesinin, etkide (EAAt), ortalama olarak 2.5 kat artışa sebep olacağı, intravenöz uygulamada dozun günde iki kere 3 mg/kg'dan 4 mg/kg'a çıkartılmasının, etkide ortalama olarak 2.3 kat bir artışa sebep olacağı tahmin edilmektedir. Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda, yükleme dozu olmadan, günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazol konsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır.

Emilim

Oral uygulamanın ardından, vorikonazol, hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oral biyoyararlanımmm % 96 olduğu tahmin edilmektedir. 12 saatte bir 400 mg yükleme dozu ve bunu takiben 12 saatte bir 200 mg idame dozu uygulaması sonucunda, vorikonazolün 200 mg tablet ve 40 mg/mL süspansiyon formları arasında biyoeşdeğerlik sağlanmıştır. Çok yağlı yemeklerle birlikte tekrarlanan dozlarda vorikonazol oral süspansiyon uygulandığında, Çmaks ve liAAt sırasıyla % 34 ve % 24 oranlarında azalır.
Gastrik pH'nm değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4.6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın % 58 olduğu tahmin edilmektedir.
Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir. SSS konsantrasyon aralığı, hasta popülasyonunun tümünde gözlemlenen plazma vorikonazol konsantrasyon aralığı ile benzer olmuştur.

B iy otransformasy on:

in vitro

çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.
Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

İn vivo

çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında CYP2C19'un temel bir rol oynadığını göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfızm gösterir. Örneğin, Asyah toplulukların % 15-20'sinin zayıf meabolizör olması beklenir. Beyazlar ve siyah ırkta zayıf metabolizörlerin prevalansı % 3-5'dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıf metabolizörlerin, homozigot yaygın metabolizör karşılaştırma grubuna göre ortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAAt) maruz kaldıklarını göstermiştir. Heterozigot yaygın metabolizörler, homozigot yaygın metabolizör karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.
Vorikonazolün en önemli mataboliti N-oksit'tir, bu, plazmada sirküle eden, radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin % 72'sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungai etkinliği vardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:

Vorikonazol karaciğer yoluyla metabolize edilir, uygulanan dozun % 2'den azı idrarla değişmeden atılır.
Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 80'ine, tekrarlanan dozlar halinde oral uygulanmasından sonra ise % 83'üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral, hem de intravenöz uygulamanın ardından toplam radyoaktivitenin büyük bölümü (>% 94) ilk 96 saat içinde atılmıştır.
Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 3 mg/kg intravenöz veya 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarı ömrü, vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cma^s ve EAA, sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla % 83 ve % 113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada, sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (> 65 yaş) arasında Cmaks ve EAA'ında hiçbir anlamlı değişiklik görülmenniştir. Benzer bir çalışmada, oral süspansiyon kullanımından sonra, sağlıklı genç kadınlarda EAA, sağlıklı genç erkeklere oranla %45 yüksek olmuştur, ancak ortalama C^aks cinsiyetler arası farklılık göstermemiştir. Cmin (sabit durum konsantrasyon eğrisi çukuru), kadınlarda, erkeklere oranla tablet formu için %100, oral süspansiyon formu için %91 daha yüksek olmuştur.
Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz a yarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenilirlik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeple cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (>65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, % 61 ve % 86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklı yaşlı kadınlarla (> 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA'ında önemli farklılıklar gözlenmemiştir.
Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı hiçbir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenilirlik profili yaşlı ve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Çocuklar

Pediyatride önerilen oral doz, 2-<12 yaşlarındaki 47 immun yetmezliği olan pediyatrik hastanın yer aldığı, günde 2 kez 4-6 mg/kg çoklu oral süspansiyon dozlarının kullanıldığı bir farmakokinetik çalışmanın, popülasyon farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır. Pediyatrik ve erişkin popülasyon farmakokinetik verilerinin karşılaştırılmasına göre, günde 2 kez 200 mg' lık bir idame dozunu takiben, erişkinlerde elde edilenlerle karşılaştırılabilir maruziyetler elde etmek için, pediyatrik hastalarda vücut ağırlığından bağımsız olarak günde 2 kez 200 mg oral solüsyon dozu gerekmektedir. Pediyatrik hastalarda, düşük vücut ağırlıklarında düşük biyoyararlanım ve daha fazla vücut ağırlıklarında daha yüksek biyoyararlanım şeklinde bir genel eğilim vardır (erişkinlerde gösterilen düzeylere yakın). Popülasyon farmakokinetik analizine göre, 2-<12 yaşındaki hastalarda günde 2 kez 200 mg oral solüsyon doz rejiminde, yaş veya ağırlığa göre doz ayarlaması gerekmemektedir. Pediyatrik hastalarda yükleme dozu endike değildir. Malabsorbsiyonu veya yaşma göre düşük vücut ağırlığına sahip pediyatrik hastalarda oral biyoyararlanım kısıtlı olabilir. Bu durumda vorikonazol IV olarak uygulanmalıdır.

Böbrek bozukluğu

Bir oral tek doz (200mg) çalışmasında, normal böbrek fonksiyonu ve hafif (kreatinin klerensi 41-60ml/dak.) - ciddi (kreatinin klerensi <20 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda, vorikonazol farmakokinetiği böbrek bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmemiştir. Değişik derecelerde böbrek bozukluğu olan hastalarda vorikonazolün plazma proteinlerine bağlanması benzer olmuştur. Bu nedenle hafiften ciddiye böbrek bozukluğu olan hastalarda oral doz için herhangi bir ayarlama gerekmez (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer bozukluğu:

Oral tek bir dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pugh A) ve orta (Child-Pugh B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre % 233 daha yüksek olmuştur. Bu hastalarda standart doz rejiminin ardından idame dozunun yarı yarıya azaltılması önerilir. Vorikonazolün proteine bağlanması bozulmuş karaciğer fonksiyonundan etkilenmez.
Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200mg kullanan ve karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu (Child-Pugh C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki

10 terapötik çalışmada, ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyanları, çalışmadaki herbir hasta için sırasıyla 2425 nanog/ml (grup içi aralık 1193 ila 4380 nanog/ml) ve 3742 nanog/ml (grup içi aralık 2027 ila 6302 nanog/ml) olmuştur.
Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ve minimum plazma vorikonazol konsantrasyonları ile etkinlik arasında pozitif bir ilişki bulunamamıştır.
Klinik çalışma verilerinin FK/FD analizleri sonucunda, plazma vorikonazol konsatrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon test anormallikleri hem de görme bozuklukları arasında pozitif ilişki tanımlanmıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilene benzer düzeyde meydana gelen plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerde vorikonazol ayrıca minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilen preklinik veriler, klinik çalışmalarda tanımlanamayan insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.
Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilene eşit dozlarda sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarla elde edilenden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gestasyon ve doğum süresini uzatmış, maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularının perinatal sağ kalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayı da içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifungal ilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1.Yardımcı maddelerin listesi

Sükroz
Silika, Koloidal, Susuz Titanyum Dioksit Xanthan Gum Sodyum Sitrat Sitrik Asit, Susuz Sodyum Benzoat Doğal Portakal Aroması

6.2 Geçimsizlikler

VFEND Oral Süspansiyon ve 40 mg/ml'lik hazırlanmış oral süspansiyon başka bir ilaç veya ilave tatlandırıcı maddelerle karıştırılmamalıdır. Süspansiyonun su veya başka maddelerle daha da Bulandırılmaması gerekmektedir.

6.3 Raf ömrü

18 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

VFEND oral süspansiyon için toz; Sulandırılmadan önce buzdolabında 2-8°C'de saklanır. Hazırlanmış süspansiyon ise 30°C'nin altındaki sıcaklıklarda saklanması koşulu ile 14 gün içinde tüketilmelidir.
Sulandırıldıktan sonra 14 gün içerisinde kullanılmayan süspansiyon atılmalıdır.

6.5 Ambalajm niteliği ve içeriği

Doğal HDPE şişe; polipropilen iç ve dış bileşenleri ve beyaz LDPE contası olan çocuk-emniyetli, tamper evident kapak.
Şişeye monte edilen LDPE adaptör, şırınga ve ölçü kabı içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller “Tıbbi atıklar kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanım şekli

Şişeyi açınız ve 46 mİ su ilave ediniz. Kapalı şişeyi yaklaşık 1 dakika kuvvetlice çalkalayınız. Çocuk kilitli kapağı açınız ve adaptörü şişenin boynuna takınız. Hazırlanmış süspansiyon için 14 gün olan raf ömrünü (oda sıcaklığında 15-30°C'de) dikkate alarak etikete son kullanma tarihini yazınız.
Her kullanımdan önce hazırlanmış süspansiyonun bulunduğu kapalı şişeyi yaklaşık 10 saniye çalkalayınız. Hazırlanmış oral süspansiyon sadece her pakette bulunan oral uygulayıcı ile uygulanmalıdır
VFEND Oral Süspansiyon ve 40 mg/ml'lik hazırlanmış oral süspansiyon başka bir ilaç veya ilave tatlandırıcı maddelerle karıştırılmamalıdır. Süspansiyonun su veya başka maddelerle daha da Bulandırılmaması gerekmektedir.

7. RUHSAT SAHİBİ

PFIZER İLAÇLARI Ltd Şti. Muallim Naci Cad. No:55 34347
Ortaköy-İSTANBUL
Tel : (0-212) 310 70 00
Fax: (0-212) 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI

135/56

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

19.02.2013

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹
2 - <12 yaş arasında immün yetmezliği olan 82 hastada yapılan popülasyon farmakokinetik analizine dayanmaktadır.
²
2 - <12 yaş arasında immün yetmezliği olan 47 hastada yapılan popülasyon farmakokinetik analizine dayanmaktadır.
Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 - <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).