Tirgen 750 mg Film Kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Levetirasetam

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİRGEN 750 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir film kaplı tablette;
Levetirasetam 750 mg

Yardımcı maddeler;

Sodyum bikarbonat 0.036 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
Tabletler beyaz renkli, oblong, bikonveks, tek yüzünde çentik olan film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapdtik endikasyonlar

• 4

yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• 12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• İdiyopatİk jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonık nöbetlerde İlave tedavi olarak,
• 16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullamlır.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz İki eşit doza bölünerek verilmelidir.
• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesaniarda

önerilen başlangıç dozu günde İki kez 250 mg'dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttınbnalıdır.
Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde İki kez 250 mg'lık artışlarla arttmlabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır.
• ilave tedavi

Erişkinler (^8 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adöiesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde üd kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.
Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde İki kez 1500 mg'a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 - 4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttınlabilir veya azaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg 'ın altındaki adöiesanlarda (12-17 yaş)

4 yaş altı çocuklar ve bebeklerde levetirasetam oral çözelti kullanılması önerilmektedir. Başlangıçtaki tedavi dozu günde İki kez 10 mg/kg'dır.
Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde İki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde İki kez 10 mg^g'ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullamimalıdır.
50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.
Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

Ağırlık	Başlangıç dozu: Günde İki kez 10 mg/kg	Maksimum doz: Günde iki kez 30 mg/kg
15kg^'^	Günde İkİ kez 150 mg	Günde iki kez 450 mg
20 kg^*^	Günde iki kez 200 mg	Günde iki kez 600 mg
25 kg	Günde iki kez 250 mg	Günde iki kez 750 mg
50 kg üzeri	Günde iki kez 500 mg	Günde iki kez 1500 mg

25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların tedaviye levetirasetam 100 mg/ml oral çözelti ile başlanması önerilir 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adöiesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayn alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler;

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlanna göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar İçin aşağıdaki tablo kullamlır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.
Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanm kreatinin klerensİ (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar İçin, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
[140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)
CLcr (ml/dak) = ——~-[x 0,85 (kadınlarda)]
72

X serum kreatinİn (mg/dl)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) İçin aşağıda belirtildiği şekilde ayarlamr:
CLcr (ml/dak)

CLcr (ml/dak/1.73m>
VYA (mO
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg'm üzerindeki adölesan hastalarda doz ayarlaması

Grup	Kreatinin Klerensİ (mVdak/1.73 m^)	Doz ve Doz Sıkhğı
Normal	>80	Günde iki kez 500-1500 mg
Hafif	50-79	Günde iki kez 500-1000 mg
Orta	30-49	Günde İki kez 250-750 mg
Ağtr	<30	Günde İki kez 250-500 mg
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda^	-	Günde bir kez^^^ 500-1000 mg

Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg'bk yükleme dozu önerilir.

Diyalizi takiben 250 - 500 mg'Iık ele doz önerilir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.
CLcr ml/dak/l,73m^ olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullamlarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:
Yükseklik (cm) x ks
CLcr (ml/dak/1.73m^)=
Serum kreatinin (mg/dl)
ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda ks= 0.7 adölesan erkeklerde
Böbrek fonksiyonu bozukluğu olan çocuk ve 50 kg'ın altındaki adölesan hastalar için doz ayarlaması
Doz ve Doz Sıklığı^

4 yaş ve üzeri çocuklar ve 50 kg altı adölesanlar

Günde iki kez 10-30 mg/kg (0.10-0.30 ml/kg)


Günde İkİ kez 10-20 mg/kg (0.10-0.20 ml/kg)


Günde İkİ kez 5-15 mg/kg (0.05-0.15 ml/kg)


Günde iki kez 5-10 mg/kg (0.05-0.10 ml/kg)


Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda
Günde iki kez 10-20 mg/kg (0.10-0.20 ml/kg)

Tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg'm altındaki doz uygulamalârı için levetirasetam oral çözelti kullanılmalıdır,

Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15 mg/kg'lık (0.15 ml/kg) yükleme dozu Önerilir.

Diyalizi takiben 5-10 mg/kg'lık (0.05-0.10 nü/kg) ek doz Önerilir,

Hafif ~ orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasma gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1.73m^ olduğu duru

ml

arda günlük İdame dozunun %50 azaltılması önerilir.

Fediyatrik popülasyon:

TIRGEN film kaplı tablet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullamimamalıdır. Levetirasetam oral çözelti, 4 yaşm altındaki çocuklarda kullamlan takdim şeklidir. Aynca tabletlerin mevcut doz kuvvetleri, 25 kg'm altındaki çocuklann başlangıç tedavisi için yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg'ın altındaki doz uygulamalan için uygun değildir. Tüm bu durumlarda levetirasetam oral çözelti kullamlmalıdır.
16 yaşm altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullamlmaz.

Geriyatrik popttlasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

4.3.Kontrendika$yonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda kontrendıkedir.
4.4.Özel kullanım uyarılan ve önlemleri
Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygım olan öneri, TİRGEN tedavisinin kademeli bir doz azaltımı İle sonlandınlmasıdır. (Öm: erişkinlerde 50 kg'm üzerindeki adölesanlarda; her 2-4 haftada bİr, 2 X 500 mg/gün azaltarak; 50 kg'm altmdaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlannm değerlendirihnesi önerilmektedir

{Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

İntihar
Anti-epileptİk ilaçlar (levetirasetam dahil) İle tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, mtihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epİleptik İlaçlann randomize plasebo kontrollü çalışmalanna ait bh meta-analiz İle intihar düşünce ve davramşı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davramşı açısından yakmdan izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakımmn tıbbİ destek alması önerilmelidir.
Pediyatrik popülasyon
TİRGEN tablet formülasyonu 4 yaşın altmdaki çocuklarda kullamimamalıdır.
Çocuklarla İlgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Levetirasetamm etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edihniştir ki btmlarm yalmzca 13'ü 6 aydan küçük bebeklerdir.
Bu ürün (doz başına) yaklaşık 0,0098 mg sodyum içerse de dozu nedeniyle uyan gerekmemektedir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler
Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamm mevcut antiepileptik ilaçlarm (fenİtoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçlann da levetirasetamm farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama prİmer metabolİtinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer İlaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
Levetirasetamın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam'm diğer alctif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler
Levetirasetamın günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokİnetigİni ve endokrin parametreleri (lüteinİzan hormon ve progesteron) değişmemiştir. Levetİrasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etidlememiştir; protrombin zamanlan değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.
Antasidler
Antasidlerin levetirasetamm emİlİmi üzerine etkisi İle ilgili veri yoktur.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamın emilim miktannı etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır, Levetirasetamm alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kamtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasınm, birlikte uygulanan karbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlanm etkilemediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda levetirasetam klerensini %20 arttırdığım göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6. Gebelik ve Laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C”dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TiRGEN'in gebe kadınlarda kullammına ilişkin yeterli veri mevcut değildir TİRGEN çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

TİRGEN hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(bkz.. Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri ”).

insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlannm azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. TERGEN ile tedavi edilen hamile kadınların

klinik

açıdan kontrollerinin sağlamidığından emİn olunmalıdır.
Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü İle a

tılm

aktadır. Bu nedenle, TİRGEN ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.
Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağma ya da TİRGEN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçımlmayacağma ilişkin karar verirken emzirmenin çocıık açısından faydası ve TERGEN tedavisinin emziren ame açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir

{bkz.. Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri'^

Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kuUannnı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullamnu üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcmda veya doz artışlarmda, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir, Bımdan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, öm. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktivİteleri gerçekleştirecek hastalarm becerilerinin etkilenmediği saptanmcaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endİkasyonlann incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmalann analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalannın yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullammı İle desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağnsı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş gruplan (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonlan arasında genellikle benzerdir,
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacm pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelemniştİr;
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek ^1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygm: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygm olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropenİ, pansitopeni

Metabolizma ve beslenme bozukuklan

Yaygın: Anoreksİ
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygm: Depresyon, düşmanca davranış/saldu-ganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygm olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konftizyon, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon
Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygm; Somnolans, baş ağnsı
Yaygm: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letaıji
Yaygm ohnayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağımklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çİft görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağn, İshal, dispepsİ, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

^ Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatİt

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygm: Döküntü
Yaygm olmayan: Alopesi, egzama, kaşıntı
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağnsı (miyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

^ Yaygın: Astenİ / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedttrel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma
Seçilen advers reaksiyonlann tammlanması
Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarmda, levetirasetam tedavisi sonlandmidığmda iyileşme gözlenmiştir.
Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştu*.
Pediyatrik popülasyon
Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasmdaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastalann 60'ı plasebo kontrollü çalışmalarda
levetİrasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında levetİrasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233'ü plasebo kontrollü çalışmalarda levetİrasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir. Levetirasetamın advers etkİ profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonlan arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenlilİk sonuçlan, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davramş bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında levetirasetamm güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygm, %3.4), duygudurum dalgalanmaları (yaygm, %2.1), duygusal labilite (yaygm, %1.7), agresyon (yaygm, %8.2), davranış bozukluğu (yaygm, %5.6) ve letarji (yaygm, %3.9) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, hritabilite (çok yaygm, %11.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygm, %3.3) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.
Non-mferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamm kognitif ve nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafiza, Hafiza Ekram Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişildik dikkate almdıgmda levetirasetamm plasebodan farklı olmadığı sonucuna vanimıştır. Davramşsal ve duygusal İşlevler ile ilgili sonuçlar, levetİrasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davramş üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bİr enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davramş Kontrol Listesi) kullamidığı standardize ve sistematik bİr yol İle ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetİrasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davramşsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gİdİş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.
4.9.D0Z aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşın dozda TİRGEN alimini takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunıjm depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşınundan sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamm spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetİrasetam için %60 ve primer metaboliti için %74'tür.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

S.l.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötİk grup: Antİepileptikler, diğer antiepileptilder ATC kodu: N03AX14
Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik İlaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.
Etki mekanizması
Levetirasetamm etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçlarm etki mekanizmasmdan farklı görülmektedir.

in vitroinin vitroin vİtro

çalışmalar levetirasetamm kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inamlan sinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve İlişkili analoglan, sİnaptİk vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasmda ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasmdaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Farmakodinamik etkiler
Levetirasetamm çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. Ilacm primer metabolİti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yamt) etkinliği ile levetirasetamm farmakolojik profilinin genİş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçtı nöbetlerin ek tedavisinde

Erişkinlerde, iki eşİt dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamm etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçh nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya d

aha

fazla azalma görülen hastalarm yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

U

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamm etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetİrasetam almıştır.
Levetİrasetam İle tedavi edilen hastalarra %44,6'sında ve plasebo alan hastalarm %19.6'sında, parsiyel başlangıçh nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalarm %11.4'ü en az 6 ay ve %7.2'si en az 1 yıl nöhetsizlİğe ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçh nöbetlerin tedavisinde monoterapi

Levetİrasetam monoterapisinin etkinliği; yenİ veya yakın zamanda epilepsi tamsı konan 16 yaş veya üstti, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçh nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınımştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yamta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetİrasetam ile tedavi edilen hastalann %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastalann %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasmda ayarlanmış mutlak fark %0.2'dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yansından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetİrasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i).
Klinik uygulamayı yansıtan bİr çalışmada, levetİrasetam ile ek-tedaviye yanıt veren smırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanm 36'smda) eş zamanlı uygulanan antİepileptikler kesilmiştir.

Juvenil miyoMonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde

Levetirasetamm etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastalann büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan levetİrasetam dozu ikİ eşİt doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür.
Levethasetam ile tedavi edilen hastalann %58.3'unde ve plasebo alan hastalann %23.3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsİz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde

Levetirasetamm etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyamrken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma İle saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar içİn iki eşit doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün'dü.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %72.2'sİnde ve plasebo alan hastaların %45.2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzım süreli tedavide, hastalann %47.4'ü en az 6 ayı ve %31.5'i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsiz geçirmiştir.

5.2.Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamm farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bİr değişildik ohnaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kamtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasmda farmakokmetik profili benzerdir. Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamm plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur. Erişkinlerde ve (çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasmda belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

Emİlim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlammı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyomma (Cmax) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İkİ gün, günde İkİ kez uygu

laman m

ardından kararlı duruma ulaşılır. 1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun uygulanmasmı takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 mikrogram/ml'dir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Dağılım:

insanlarda doku dağılımına aİt bilgi bul

unmam

aktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (<%10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 -0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Rİvotransformasvon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nİn oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 İzoformlan rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.
Aynca iki mİnor metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon halkasmın hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasımn açılması ile elde edilmiştir. Diğer tammlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6'sım oluşturmaktadır.

in vivo

levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.
Levetirasetamm ve primer metaboHtİnİn, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlannın (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGTİAI ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.
Levetirasetam, İnsan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULTlEl veya UGTİAI aktİvitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafif İndüksiyonuna neden olmuştur.

İn vitroin vivoin vivo

olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle TİRGEN'in diğer ilaçlarla ya da dİğer ilaçların TİRGEN ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasvon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg'dır.
Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılu* (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0.3'ü dışkı ile atılır.
Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyımca sırasıyla, dozun %66 ve %24'ünü karşılar.
Levetirasetam ve ucb L057'nİn renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg'dır. Bu durum, levetirasetamm glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsİyon ile; primer metabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi İle ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer vetmezli^i:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak TİRGEN'İn günlük dozunun ayarlanması önerilir.

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yanlanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat'dir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamm fraksiyonel uzaklaştıniması %5rdir.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamm klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

PedivatrikDooülasvon:

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yanlanma ömrü 6 saattir. ilacm görünen vücut ağırlığma göre ayarlanan klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.
4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altmdaki alan ve doruk plazma konsantrasyonlan için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Elİminasyon yan ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1,1 ml/dak/kg'dır.

Gerivatrik popülasvon:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlanmn azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır

{Bhz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

5.3.Klinik öncesi gfivenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmalan temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.
Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen İstenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakm ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofi, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibİ uyum yanıtını gösteren etkilerdir. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/Tcg (mg/m^ bazında insanlarda önerilen

mksimum

dozun 6 katı) dozlarmda anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya da üreme performansına herhangi bİr advers etki gözlenmemiştir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarmda 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak İskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.
Embrİyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görühne sıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar İçin 3600 mg/kg/gün (mg/m^ bazmda insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün'dür.
Sıçanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fotal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemal toksisite ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemİştir. Bu da, kardiyovasküler/İskelet yapı anomalileri olan fetuslann görülme sıklığında bir artış ile İlİşkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200 mg/kg/gün, fetuslar içİn 200 mg/kg/gün'dür (mg/m^ bazmda insanlarda önerilen maksimum doza eşit).
70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozlan ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, FO dişileri için ve sütten kesilİnceye dek Fİ yavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için >1800 mg/kg/gün'dür (mg/m^ bazmda insanlarda önerilen

makimum

dozun 6 katı).
Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalannda, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden) hayvanlarm standart gelişim veya olgunlaşma son noktalanmn hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTtK ÖZELLİKLER

6.1.Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatİnize nişasta 1500 Kolloidal susuz silika Krospovidon Povidon K25 Mıkrokristalin selüloz Talk
Magnezyum stearat Opadry Beyaz 200F280000
- Polİvİnil alkol
- Titanyum dioksit
- Talk
- Makrogol
- Metakrilik asİt kopolimer
- Sodyum bikarbotiat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3.Raf ömrü

24 aydır.

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5.Âmbalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/Al blisterlerde, bir adet kullanma talimatı ile birlikte karton kutularda ambalajlanır.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve
“Ambalaj ve Ambalaj Atıklanmn Kontrolü Yönetmelİği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GENERİCA İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.
Dikilitaş Mah. Yıldız Posta Cad. 48/4 34349-Esentepe-İSTANBUL Tel: O 212 376 65 00 Faks: O 212 213 53 24

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİmUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: -
Ruhsat yenileme t^ihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ