Tirgen 500 mg Film Kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Levetirasetam

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİRGEN 500 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİM Etkinmadde:

Her bir film kaplı tablette;
Levetİrasetam 500 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum bikarbonat 0.024 mg Yardımcı maddeler İçİn 6.1 'e bakmız.

3. EARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
Tabletler beyaz renkli, oblong, bikonveks, tek yüzünde çentik olan film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasy onlar

• 4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralİze olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• 12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• İdiyopatik jeneralİze epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralİze tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• 16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralİze olan ya da olmayan parsİyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşİt doza bölünerek verilmelidir.
• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesaniarda

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır.
Klinik yamta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez 250 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır.
• ilave tedavi

Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.
Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 nıg'a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 - 4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere artünlabilir veya azaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kghn altındaki adölesanlarda (12-17yaş)

4

yaş altı çocuklar ve bebeklerde levetirasetam oral çözelti kullamiması önerilmektedir. Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg'dır.
Klinik yamt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla arttınlabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.
50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidİr.
Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

Ağırlık	Başlangıç dozu: Günde iki kez 10 mg/kg	Makshnum doz: Günde İki kez 30 mg/kg
15 kg^'^	Günde iki kez 150 mg	Günde İki kez 450 mg
20 kg^'^	Günde iki kez 200 mg	Günde iki kez 600 mg
25 kg	Günde iki kez 250 mg	Günde İki kez 750 mg
50 kg üzeri	Günde iki kez 500 mg	Günde İki kez 1500 mg

TTT

50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayn alınabilir.

Özel popülasyonlara İlişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlanna göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar İçin aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.
Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastamn kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
[140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)
CLcr (ml/dak) =-----™” [x 0,85 (kadınlarda)]
72 X serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) İçin aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:
CLcr (ml/dak)
CLcr (ml/dak/1.73m0=-

VYA (mO
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg'ın üzerindeki adölesan hastalarda doz ayarlaması

Grup	Kreatinin Klerensi (ml/dak/1.73 m^)	Doz ve Doz Sıklığı
Normal	>80	Günde iki kez 500-1500 mg
Hafif	50-79	Günde iki kez 500-1000 mg
Orta	30-49	Günde İki kez 250-750 mg
Ağır	<30	Günde İki kez 250-500 mg
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda^	-	Günde bir kez*-^^ 500-1000 mg

Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg'lık yükleme dozu önerilir.

Diyalizi takiben 250 - 500 mg'lık ek doz önerilir,

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bİr çalışmaya dayanır.
CLcr ml/dak/1.73m^ olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:
Yükseklik (cm) x ks
CLcr(ml/dak/1.73m>
Serum kreatinin (mg/dl)
ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda ks= 0.7 adölesan erkeklerde
Böbrek fonksiyonu bozukluğu olan çocuk ve 50 kg'm altındaki adölesan hastalar için doz ayarlaması





Günde iki kez 10-30 mg/kg (0.10-0.30 ml/kg)


Günde iki kez 10-20 mg/kg (0.10-0.20 ml/kg)


Günde iki kez 5-15 mg/kg (0.05-0.15 ml/kg)


Günde İki kez 5-10 mg/kg (0.05-0.10 ml/kg)


Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda
Günde iki kez 10-20 mg/kg (0.10-0.20 ml/kg)

07

Tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg'm altındaki doz uygulamaları için levetirasetam oral çözelti kullanılmalıdır.

Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15 mg/kg'lık (0.15 ml/kg) yükleme dozu önerilir.

Diyalizi takiben 5-10 mg/kg'lık (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.

Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensİ böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1.73m^ olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

TIRGEN film kaplı tablet, 4 yaşın alündaki çocuklarda kullanıhnamalıdır. Levetirasetam oral çözelti, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılan takdim şeklidir. Aynca tabletlerin mevcut doz kuvvetleri, 25 kg'm altındaki çocuklann başlangıç tedavisi için yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg'm altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm bu durumlarda levetirasetam oral çözelti kullamimalıdır.
16 yaşın altmdaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullamimaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması Önerilir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoioji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

4.3.Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4,Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, TİRGEN tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandınimasıdır. (Örn: erişkinlerde 50 kg'm üzerindeki adöİesanlarda; her 2-4 haftada bir, 2 X 500 mg/gün azaltarak; 50 kg'm altmdaki çocuklar ve adöİesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir

{Bkz., Bölüm 4.2 Pozoioji ve Uygulama Şekli).

İntihar
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) İle tedavi edilen hastalarda intihar, İntihar girişimi, intihar düşüncesi ve davramşı bildirilmiştir. Antİ-epileptik İlaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davramşı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakmdan izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davramşı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakmmın tıbbi destek alması önerilmelidir.
Pediyatrik popülasyon
TİRGEN tablet formülasyonu 4 yaşın altmdaki çocuklarda kullanılmamalıdır.
Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Levetirasetamm etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunların yalnızca 13'ü 6 aydan küçük bebeklerdir.
Bu ürün yaklaşık 0,0065 mg sodyum içerse de dozu nedeniyle uyarı gerekmemektedir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler
Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamm mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoİn, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlannı ve bu ilaçlann da levetirasetamm farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensinİ inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kahr. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer İlaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
Levetirasetamın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam'm diğer aktif olarak sekrete edilen öm. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamıdler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler
Levetİrasetamm günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değişmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, dİgoksin ve varfarİnin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanlan değişmemiştir. Dİgoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.
Antasidler
Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamın emilİm miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popttlasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanan karbamazepin ve valproİk asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda levetirasetam klerensini %20 arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6. Gebelik ve Laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C”dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TİRGEN'in gebe kadınlarda kullanımma ilişkin yeterli veri mevcut değildir TİRGEN çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça

Gebelik dönemi

TİRGEN hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanıknamahdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri ”).

İnsanlara yönelik potansiyel rİsk bilinmemektedir.
Diğer antİepİleptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlannm azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. TİRGEN ile tedavi edilen hamile kadınlarm

klinik

açıdan kontrollerinin sağlamIdığından emin olunmahdır.
Antİepİleptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, TİRGEN İle tedavi sırasmda anne sütü İle besleme önerilmez.
Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacagına ya da TİRGEN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçımimayacağma ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve TİRGEN tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir

{hkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri").

Klinik veri mevcut değildir, İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanmıı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullammı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bûreysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlannda, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptanmcaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8.istenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endİkasyonlann incelendiği ve levetirasetam İle tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgİlİ açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası
deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağnsı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetamm güvenlİlİk profili, yaş gruplan (erişkin ve pedİyatrİk hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasmda genellikle benzerdir.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

^ Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıklan

Yaygm olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni

Metabolizma ve beslenme bozukukları

Yaygm: Anoreksi
Yaygm olmayan; Kilo artışı, kilo azalması

Psikiyatrik hastalıklar

^ Yaygm: Depresyon, düşmanca davramş/saldırganlık, anksiyete, İnsomni, sinirlilik/initabilite
Yaygm olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozukluklan, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilİte/duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon
Seyrek: İntihar, kişilik bozukluklan, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıldarı

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı
Yaygm: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji
Yaygm olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, paıestezi, dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

Göz hastalıktan

Yaygın olmayan: Çift görme, bulamk görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve medlastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağn, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek; Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Alopesi, egzama, kaşıntı
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multİforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygm olmayan: Yaralanma
Seçilen advers reaksİyonlann tanımlanması
Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandınldığmda iyileşme gözlenmiştir.
Bazı pansitopeni vakalannda kemik iliği supresyonu saptanmıştır.
Pediyatrik popülasyon
Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalannda 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60't plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastalann 233'ü plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir. Levetirasetamın advers etki profili, yaş gruplan ve onaylı epilepsi endikasyonlan arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenlilik sonuçlan, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrik dımımlar dışmda levetirasetamın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasmdaki çocuklar ve adölesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygın, %3.4), duygudurum dalgalanmalan (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygın, %1.7), agresyon (yaygın, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygın, %3.9) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir,

1

ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.
Non-İnferiorİte dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsİyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamm kognİtif ve nörofızyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafiza, Hafiza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate almdığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna vanimıştır. Davramşsal ve duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullamidığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasmda levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davramşsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davramş ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşırı dozda TİRGEN alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulamklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşırm tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz İle ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 ve primer metaboliti İçin %74'tür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

S.LEarmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antİepileptikler, diğer antiepileptİkler ATCkodu; N03AX14
Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.
Etki mekanizması
Levetirasetamm etkİ mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antİepİleptik ilaçlann etki mekanİzmasmdan farklı görülmektedir.

İn viiroin vivorma

l nörotransmİsyonu değiştirmediğini göstermektedir.

İn vitroakımınıvitro

çalışmalar levetirasetamm kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bİr bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmİtter ekzositozu İle ilgili olduğuna İnamlan sinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sİnaptık vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptİk vezikül proteini 2A arasmdakİ etkileşimin, tıbbİ ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Farmakodinamİk etkiler
Levetirasetamm çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım

t

fotoparoksİsmal yamt) etkinliği ile levetirasetamm farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaş ve üzeri çocukerişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçtı nöbetlerin ek tedavisinde

Erişkinlerde, İki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamm etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastalann yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamm etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.
Levetirasetam İle tedavi edilen hastalann %44.6'smda ve plasebo alan hastalarm %19.6'smda.
parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %11.4'ü en az 6 ay ve %7.2'si en az 1 yıl nöbetsizlİğe ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi

Levetirasetam monoterapisİnin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-İnferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yamta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastalann %72.8'inde altı ay nöbetsizlige ulaşılmıştır. Tedaviler arasmda ayarlanmış mutlak fark %0.2'dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yansmdan fazlası 12 ay nöbetsiz kahmştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i).
Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanm 36'smda) eş zamanlı uygulanan antiepİleptikler kesİhniştir.

Juvenil miyoMonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlaıda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptammştır. Hastalarm büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür.
Levetirasetam İle tedavi edilen hastalarm %58.3'ünde ve plasebo alan hastalann %23.3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocııkluk çağı absans epilepsisi veya uyamrken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler İçin iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün'dü.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalarm %72,2'sinde ve plasebo alan hastaların %45,2'sinde
PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %47.4'ü en az 6 ayı ve %31.5'i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsiz geçirmiştir.

5.2. Farmako kin etik özellikler Genel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bİr madde olan levetirasetamm farmakokİnetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireyierarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensİnde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kamtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasmda farmakokİnetik profili benzerdir. Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamm plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur. Erişkinlerde ve (çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasmda belirgin bir İlişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet içİn tükürük/plazma konsantrasyon oram 1 ila 1.7 arasmdadır).

Emilİm:

Levetİrasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlanımı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde İki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır. 1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonlan (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 mikro gram/mİ'dır. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

DaSılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bul

unmamakt

adır. Levetİrasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (<%10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 -0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Bivotransformasvon:

Levetİrasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolİk yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metabolİtİ ucb L057'nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformlan rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.
Ayrıca iki minör metabolit tammlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolİdon

halkasının

hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9'u pİrolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % O.ö'smı oluşturmaktadır.

İn vivo

levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.
Levetirasetamm ve priıner metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P430 izoformlarınm (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6,

2Elin vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.
Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULTlEl veya UGTİAI aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur.

in vitroin vivoin vivo

olarak beklenmediğim göstermektedir. Bu nedenle TiRGEN'in diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların TIRGEN ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasvon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kgMır.
Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0.3'ü dışkı ile atılır.
Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca su-asıyla, dozun %66 ve %24'ünü karşılar.
Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg'dır. Bu durum, levetirasetamm glomerüler fıltrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon İle; primer metabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon İle atıldığım göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz almarak TlRGEN'in günlük dozunun ayarlanması önerilir.

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).mm

fraksiyonel uzaklaştıniması %51'dİr.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamm klerensİnde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Pediyatrik popülasvon:

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamm plazma yanlanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.
4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yan ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensİ 1.1 ml/dak/kg'dır.

Gerivatrik popülasvon:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlanmn

azalmasına{Bkz., Bölüm 4.2 Pozolojİ ve Uygulama Şekli).

5.3.Klinik öncesi güvenlilik

verileri
Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksİsite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.
Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofi, yağlı İnfiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yamtını gösteren etkilerdir. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m^ bazmda İnsanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişİ fertilitesi ya da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fotal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fotal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değİşkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.
Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görühne sıklığında bİr artış olmamıştır. NOAEL (Hİç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün'dür.
Sıçanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır, 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemal toksisite ve fötal ağırlıkta bir düşüşü İndüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetuslarm görülme sıklığmda bh" artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler İçin <200 mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün'dür (mg/m^ bazmda İnsanlarda önerilen

maksimum

doza eşit),
70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, FO dişileri içİn ve sütten kesilineeye dek Fİ yavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için >1800 mg/kg/gün'dür (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı).
Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalannda, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m^ bazmda insanlarda önerilen maks

imum

dozun 6-17 katma tekabül eden)
hayvanlann standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarımn hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta 1500 Kolloidal susuz silika Krospovidon Povİdon K25 Mİkrokristalin selüloz Talk
Magnezyum stearat Opadry Beyaz 200F280000
- Polivinil alkol
- Titanyum dioksit
- Talk
- Makrogol
- Metakrilik asit kopolimer
- Sodyum bikarbonat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3.Rafömrü

24 aydu".

6.4.Saklamaya yönelik dzel tedbirler

25°C'nİn altmdaki oda sıcaklığmda saklaymız.

6.5.Ambalajm niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/Al blisterlerde, bir adet kullanma talimatı ile birlikte karton kutularda ambalajlanır.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklanmn Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
GENERİCA İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş. Dikilitaş Mah. Yıldız Posta Cad. 48/4 34349-Esentepe-İSTANBUL Tel: O 212 376 65 00 Faks: O 212 213 53 24
8, RUHSAT NUMARASI

9. ILK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: -Ruhsat yenileme tarihi: -
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ