Cubicin 350mg İnfüzyon Çözeltisi İçin Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Antibakteriyel (Antibiyotik) İlaçlar » Diğer Antibakteriyeller » Diğerleri » Daptomycin

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CUBICIN 350 mg enjeksiyonluk çözelti için toz içeren flakon.

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Daptomisin 350 mg

Yardımcı maddeler:

Sodytım hidroksit k.m. (pH ayan için)
Yardımcı maddeler için 6. T e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için toz içeren flakon.
Soluk san ila açık kahverengi arası bir renge sahip 350 mg steril liyofilize toz daptomisin içeren tek kullanımlık 10 mİ cam flakon.

4 KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CUBICIN, erişkinlerde metisiline duyarlı ve metisiline dirençli İzolatlann neden olduğu sağ kalp enfektif endokarditi, Staphylococcus aureus'un neden olduğu bakteriyemiler ve komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir. CUBICIN'in Staphylococcus aureus'a bağlı sol kalp endokarditi olan hastalarda etkinliği kanıtlanmamıştır.
CUBICIN yalmzca Gram pozitif bakterilere karşı aktiftir. Gram negatif ve/veya bazı anaerobik bakteri tiplerinden şüphelenilen karma enfeksiyonlarda, CUBICIN uygun bir antibakteriyel ajanla/ajanlarla birlikte uygulanmalıdır.
Antibakteriyel ajanlann uygun kullanımıyla ilgili resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır.
CUBICIN pnömoni tedavisinde endike değildir (bkz. bölüm 4.4).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloj i/uygulama sıkbğı ve süresi:

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlan :
Erişkinler için önerilen doz, 7-14 gün boyunca veya enfeksiyon iyileşinceye kadar 24 saatte bir 4 mg/kg*dır. CUBICIN günde bir kereden daha sık kullanılmamalıdır ve kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyleri başlangıçta ve düzenli aralıklarla (en azından haftada bir) ölçülmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).
Staphylococcus aureus bakteriyemisi (sağ kalp endokarditi dahil):
Erişkinler için önerilen doz, tedaviyi yürüten hekim tarafindan konulan tanıya bağlı olarak 2-6 hafta boyunca 24 saatte bir 6 mg/kg'dır. CUBICIN günde bir kereden daha sık kullanılmamalıdır ve CPK düzeyleri başlangıçta ve düzenli aralıklarla (en azından haftada bir) ölçülmehdir (bkz. Bölüm 4.4 Kullanım için uyan ve önlemler).

Uygulama şekli:

CUBICIN, 2 dakikalık bir süre içerisinde enjeksiyon yoluyla uygulamr. CUBICIN, %0.9'luk sodyum klorür içerisinde uygulanır.

CUBICIN'in uygulama için hazırlanması

350 me'lık takdim sekli

:
CUBICIN steril, liyofilize toz olarak 350 mg daptomisin içeren tek kullanımlık flakonlarda takdim edilmektedir. Koruyucu ya da bakteriyostatik madde içermemektedir. Son intravenöz çözeltinin hazırlanmasında aseptik teknik kullamimalıdır.
CUBICIN flakonun içeriği, aseptik teknik kullanılarak, 50 mg/ml konsantrasyona aşağıdaki gibi sulandırılır:
1. Kauçuk tıpanın merkez kısmı yerinde bırakılarak polipropilen geçme kapak çıkanimalıdır.
2. Uygun hacimde (7 mİ), %0.9 sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi, iğne flakonun cidanna doğru yöneltilmek suretiyle, kauçuk hpanın merkezinden flakonun içine yavaşça enjekte edilmelidir.
3. Flakon, tozun tamamen ıslanmasını sağlamak üzere yavaşça döndürülmelidir.
4. Islanmış toz 10 dakika bekletilmelidir.
5. Flakon sulandınimış berrak bir çözelti elde etmek üzere gerektiği şekilde birkaç dakika yavaşça döndürülmelidir/kanştınimalıdır.
Not: Ürünün köpüklenmesini önlemek için, sulandırma sırasında ya da sonrasında şiddetli çalkalamadan/ kanştırmadan kaçımimalıdır.
Parenteral ürünler, kullanımdan önce partikül içermemesi açısından gözle incelenmelidir.

Özel popülasyoniara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Daptomisin büyük oranda böbrekler yoluyla atılır, bu nedenle hemodiyaliz veya sürekli ayaktan periton diyalizi (CAPD) hastalan da dahil olmak üzere, kreatinin klirensi (KrKI) <30 mL/dakika olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir.
Kreatinin klerensi >30 mUdakika olan hastalarda önerilen doz, deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında 24 saatte bir 4 mg/kg ya da S. Aureus'un neden olduğu bakteriyemilerde 24 saatte bir 6 mg/kg'dır.
Kreatinin klerensi <30 mL/dakika olan hastalarda doz, hemodiyaliz veya sürekli ayaktan periton diyalizi (CAPD) hastalan da dahil olmak üzere, deri ve yumuşak doku enfeksiyonlannda 48 saatte bir 4 mg/kg ya da S. Aureus'ım neden olduğu bakteriyemilerde 24 saatte bir 6 mg/kg'dır. Alternatif olarak, hemodiyaliz hastalarına haftada üç kere doz verilebilir.Mümkünse, diyaliz günlerinde CUBICIN diyaliz tamamlandıktan sonra uygulanmalıdır.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda, hem böbrek fonksiyonu hem de CPK haftada bir kereden daha sık izlenir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ya da orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sımf B) CUBICIN uygulaması sırasında doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sımf C) daptomisinin farmakokinetiği de değerlendirilmemiştir.

Pediyatrik popüiasyon:

CUBICIN'in 18 yaş altı hastalardaki güvenliliği ve etkinliği saptanmamıştır.

Geriyatrik popüiasyon:

KrKI ^0 ml/dak olan yaşlı hastalarda CUBICIN dozajında ayarlama gerekli değildir.

Cinsiyet:

CUBICIN uygulanırken cinsiyete dayalı bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Obezite:

Obez hastalarda, CUBICIN dozunda ayarlama yapılması gerekli değildir.

4.3 Kontrendücasyonlar

CUBICIN, daptomisine ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda kullamimamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Anafilaksi/aşın duyarlılık reaksiyonlan :
CUBICIN de dahil olmak üzere, neredeyse tüm antibakteriyel ajanlarla anafilaksi/aşın duyarlılık reaksiyonlan bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). CUBICIN'e karşı bir aleıjik reaksiyon geliştiği takdirde, ilaç kesilir ve uygun tedavi uygulamr.
Pnömoni:
CUBICIN pnömoni tedavisinde endike değildir. Klinik çalışmalarda, CUBICIN'in surfaktana bağlanması ve bunun sonucunda inaktivasyonuna bağlı olarak toplum kökenli pnömoninin tedavisinde etkili olmadığı gösterilmiştir.
İskelet Kası Etkileri:
CUBICIN ile uygulanan tedavi sırasında plazma kreatin fosfokinaz (CPK) düzeylerinde artışa bağlı kas ağnlan, güçsüzlük ve/veya rabdomiyoliz bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Aşağıdakilerin yapılması önerilir;
• CUBICIN kullanan hastalar, özellikle uzak ekstremitelerde olmak üzere, kas ağnsı ya da güçsüzlüğü gelişimi açısından izlenmelidir.
• Tedavi sırasında tüm hastalarda plazma CPK düzeyi başlangıçta ve daha sonra düzenli aralıklarla (haftada en az bir kez) ölçülmelidir. Eş zamanlı olarak ya da yakın bir zamanda HMG-CoA redüktaz inhibitörü kullanan hastalar haftada birden daha sık takip edilmelidir.
• CUBICIN kullanırken CPK düzeylerinde açıklanmayan artışlar yaşayan hastalar haftada bir kereden daha sık izlenmelidir.
• 1000 U/L'nin (normal aralığın üst sınınnm yaklaşık 5 katı) üzerinde CPK artışı ile birlikte açıklanamayan miyopati görülen hastalarda ve herhangi bir semptom bildirilmeksizin 2000 U/L'nin (>10X ULN) üzerinde belirgin CPK artışlan görülen hastalarda CUBICIN tedavisi kesilmelidir.
• CUBICIN kullanan hastalarda, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi rabdomiyoliz ile ilişkili ajanlann geçici olarak durdurulması düşünülmelidir.
Periferik sinir etkileri:
CUBICIN tedavisi sırasında hekimler periferik nöropati belirti ve semptomlan açısından dikkatli olmalıdır (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Eozinofilik pnömoni:
CUBICIN alan hastalarda eozinofilik pnömoni bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). CUBICIN ile bağlantılı bildirilen vakalarda ateş, hipoksik solunum yetmezliği ile birlikte dispne ve diffuz akciğer infiltratlan gelişmiştir. Genel olarak hastalarda eozinofilik pnömoni CUBICIN başlatıldıktan 2 ila 4 hafta sonra gelişmiş ve CUBICIN bırakıldığı ve steroid tedavisine başlandığı sırada hastalıkta iyileşme sağlanmıştır. Yeniden maruziyeti takiben eozinofilik pnömoninin nüksettiği bildirilmiştir. CUBICIN alırken bu işaret ve semptomlan gösteren hastalann, diğer nedenleri (örn., bakteriyel enfeksiyon, fimgal enfeksiyon, parazitler ve diğer ilaçlar) olasılık dışı bırakmak amacıyla uygun olduğu durumlarda bronkoalveolar lavaj da dahil olmak üzere acilen tıbbi değerlendirmeye tabi tutulmalan ve CUBICIN tedavisinin derhal bırakılması gerekmektedir. Sistemik steroidlerle tedavi önerilmektedir.
Clostridium difficile ile ilişkili diyare:
CUBICIN de dahil olmak üzere, neredeyse tüm antibakteriyel ajanlann kullanımıyla Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDİD) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Eğer CDİD'den şüpheleniyorsa ya da CDİD teyit edildiyse, CUBICIN'İn kesilmesi ve klinik olarak endike olduğu şekilde uygun tedavinin başlatılması gerekebilir.
Devam eden ya da nükseden

S.aureus

bakteriyemisi/endokarditi:
Devam eden ya da nükseden S.aureus bakteriyemisi/endokarditi ya da kötü klinik yanıtı olan hastalarda tekrarlı kan kültürlerinin yapılması gereklidir. Eğer bir kan kültürü S.aureus için pozitifse, standardize bir prosedür kullanılarak izolatın minimum inhibe edici konsantrasyon (MİK) duyarlılık testi yapılmalı ve sekestre enfeksiyon odağı olasılığını elemek için teşhis değerlendirmesi yapılmalıdır. Uygun cerrahi girişimlerin uygulanması (örneğin; debridman, prostetik cihazların çıkaniması, kapak replasman cerrahisi) ve/veya antibiyotik rejiminde değişiklik yapılması gerekebilir.
İlaç/Laboratuvar testi etkileşimleri:
Tayin için belirti rekombinan tromboplastin reaktifleri kullanıldığında, yalancı protrombin zamanı (PT) uzaması ve Uluslararası Normalleştirilmiş Oran'da (INR) artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, İlaç/Laboratuar testleri).
Duyarlı olmayan organizmalar:
Antibiyotik kullanımı, duyarlı olmayan mikroorganizmalann aşın üremesine neden olabilir. Tedavi sırasında süper-enfeksiyon meydana geldiği takdirde uygun tedbirler alınmalıdır.
Yardımcı maddeler:
Bu tıbbi ürün her dozımda 1 mmol (23 mg)'d£in daha az sodyum ihtiva eder. Bu değerde herhangi bir yan etki gözlenmez.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Daptomisin, Sitokrom P450 (CYP450) üzerinden metabolize olmaz ya da çok az miktarda olur. Daptomisinin P450 sistemiyle metabolize olan ilaçlann metabolizmasım inhibe etmesi ya da indüklemesi olası değildir.
CUBICIN; aztreonam, tobramisin, varfarin, simvastatin ve probenesid ile ilaç/ilaç etkileşimi çalışmalannda araştınlmıştır.Daptomisinin aztreonam, varfarin ve probenesidin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmamış ya da bu ilaçlar daptomisinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Daptomisinin farmakokinetiği aztreonam tarafından anlamlı olarak değiştirilmemiştir.
2 mg/kg'lık bir CUBICIN dozu ile eş zamanlı uygulama sırasında daptomisin ve tobramisinin farmakokinetiğinde küçük değişiklikler gözlense de, bu değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmamıştır. Klinik dozda CUBICIN kullanıldığında, CUBICIN ile tobramisin arasındaki etkileşim bilinmemektedir. CUBICIN'in tobramisin ile birlikte kullamidığı duru

ml

arda dikkatli olunmalıdır.
CUBICIN ve varfarinin eş zamanlı uygulamasına dair deneyimler sınırlıdır. CUBICIN ile varfarin dışındaki antikoagülanlarla çalışma yapılmamıştır. CUBICIN ve varfarin kullanan hastalarda, CUBICIN tedavisine başlanmasını takiben ilk günlerde antikoagülan aktivite izlenmelidir.
Hastalarda HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve CUBICIN ile edinilen deneyimler sınırlı olduğundan, CUBICIN tedavisi gören hastalarda HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin kullanımına bir süreliğine ara verilmesi düşünülmelidir.
İlaç-Laboratuvar testleri:
Tayin için belirli rekombinan tromboplastin reaktifleri kullanıldığında, klinik olarak anlamlı plazma daptomisin konsantrasyonlannın yalancı protrombin zamanı (PT) uzaması ve Uluslararası Normalleştirilmiş Oran'da (INR) artışa yol açtığı gözlenmiştir. Bir rekombinan tromboplastin reaktifı ile etkileşim nedeniyle hatalı olarak yükselmiş PT/INR sonucu elde etme olasılığı, PT ya da INR testi için örnekler plazma daptomisin konsantrasyonlannm çukur düzeyde olduğu zamana yakın bir zamanda alınmak suretiyle

minim

uma indirilebilir. Bununla
birlikte, çıJcur düzey zamanında etkileşime neden olacak yeterlilikte daptomisin konsantrasyonlan olabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullamm uyarılan ve önlemleri).
CUBICIN tedavisi gören bir hastada anormal derecede yüksek bir PT/INR sonucu elde edilirse, hekimlerin aşağıdakiler yapmaları önerilir:
1. Örneğin bir sonraki CUBICIN dozundan hemen önce almmasım talep ederek (yani; çukur konsantrasyonda) PT/INR değerlendirmesi tekrar edilir. Çukur düzeyde alınan PT/INR değeri, diğer şekilde beklenenin büyük ölçüde üzerinde kaldığı takdirde, PT/INR'nin alternatif bir yöntemle değerlendirilmesi düşünülür.
2. PT/INR'deki anormal yükselmenin diğer nedenleri değerlendirilir,

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

• Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü(Kontrasep$iyon)

Daptomisin için, gebelikte maruziyet ile ilgili herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelİşİm/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz bölüm 5.3).
Gebe kadınlara verilirken tedbirii olunmalıdır.

^ Gebelik dönemi

Sıçanlarda ve tavşanlarda 75 mg/kg'a kadar dozlarda (vücut yüzey alanı bazında 6 mg/kg'lık insan dozunun sırasıyla 2 ve 4 misli) yapılan üreme ve teratoloji çalışmalannda, fetüs ile ilgili olarak daptomisine bağlı herhangi bir zarann meydana geldiğine dair kanıta rastlanmamıştır.Bununla birlikte, gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir.
Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları insanlarda alınacak yanıtın öngörülmesini her zaman sağlayamayabilir. Bu nedenle, CUBICIN gebelik sırasında yalnızca, anne adayında sağlanacak faydalar, fetustaki potansiyel riskten daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Tek vakalık bir çalışmada, CUBICIN 500 mg/gün'lük bir dozda emziren bir anneye 28 gün süresince her gün uygulanmış ve hastanın sütünden 27. günde 24 saatlik bir süreçte ömekler toplanmıştır. Anne sütündeki en yüksek ölçülen daptomisin konsantrasyonu 0.045 ^ıg/mL olup, bu düşük bir konsantrasyondur.
Daptomisinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Daptomisinin süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştınimamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da CUBICIN tedavisinin dıırdurulup durdurulmayacağma/tedaviden kaçımlıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve CUBICIN tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. Bu nedenle, emziren kadınlarda CUBICEN kullanılırken dikkatli olunmalıdır, alternatif besleme yöntemleri düşünülmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme toksisitesi testlerinde, fertilite, embriyo-fötal ya da postnatal gelişim üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Bununla birlikte, gebe sıçanlarda daptomisin plasentayı geçebilir.

4.7 Araç ve makine kuUanum üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8 İstenmeyen etkiler

CUBICIN ile yapılan klinik çalışmalarda, tedavi sırasında ve takip sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir.
Bu olaylar, aşağıdaki sistem kullanılarak, en sık gözlenen ilk sırada yer almak üzere görülme sıklıldarma göre sıralanmıştır: çok yaygın (^/lO); yaygın (^/lOO ila <1/10); yaygın olmayan (a/I.OOO ila <1/100); seyrek (3/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), sıklığı bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle t

ahm

in edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Fungal enfeksiyonlar, idrar yolu enfeksiyonlan, candida enfeksiyonu Yaygın olmayan: Fungemi

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi
Yaygın olmayan: Eozinofili, trombositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: İştah azalması, hiperglisemi, elektrolit dengesizliği

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, insomnia

Sinir sistemi hastahkları

Yaygın: Baş ağnsı, sersemlik hissi
Yaygm olmayan: Parestezi, tat alma duyusunda bozukluk, tremor

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygm olmayan: Baş dönmesi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Supraventriküler aritmi

Vasküler hastalıklar

Yaygm: Hipertansiyon, hipotansiyon Yaygın olmayan: Yüzde kızanklık

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal ağn ve kann ağnsı, kabızlık, diyare, bulantı, kusma, gaz, karında şişkinlik ve dolgunluk
Yaygın obnayan: Hazımsızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Sanlık

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan: Ürtiker

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağnsı
Yaygın olmayan: Artralji, kas ağnsı, kas güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği ve böbrek fonksiyon yetersizliği dahil böbrek fonksiyon bozukluğu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajinit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İnfüzyon yerinde reaksiyonlar, pireksi, asteni Yaygm olmayan: Yorgunluk, ürperme

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatin fosfokinaz (CPK) artışı, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik (AST, ALT ve alkalen fosfataz artışı)
Yaygın olmayan: Laktik dehidrojena2 (LDH) artışı, kan kreatinin artışı. Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) artışı
Seyrek: Protrombin zamanında (PT) uzama

Pazarlama Sonrası

Pazarlama sonrası dönemde bildirilen ve yukandaki listede yer almayan advers reaksiyonlar aşağıdakileri içermektedir:

İmmün sistem hastalıkları

Skliği bilinmyn:

Anafilaksi ve pulmoner eozinofiliyi içeren, ama bunlarla sımrlı olmayan aşın duyarlılık reaksiyonlan*

Kas-iskelet ve bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Rabdomiyoliz*

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik nöropati*

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Clostridium difficile ilişkili diyare*

Araştırmalar

Myioglobin artışı

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Mukoz membran tutulumlu ya da tutulumsuz vezikülobüllöz döküntü

Solunum, toraks ve mediastinal hastalıklar

^ Eozinofilik pnömoni*
*Bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda destekleyici tedavi uygulanması önerilir. Daptomisin hemodiyaliz yoluyla (4 saat içinde uygulanan dozun yaklaşık %15'i atılır) ya da periton diyalizi (48 saat içinde uygulanan dozun yaklaşık %11 'i atılır) yoluyla vücuttan yavaş yavaş temizlenir.

5 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, diğer antibakteriyeller ATC kodu: J01XX09.
Daptomisin, yeni bir antibiyotik sımfi olan siklik lipopeptitlere dahil bir antibakteriyel ajandır. ^ Daptomisin, Gram-pozitif bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlann tedavisinde klinik yarar
sağlayan doğal bir üründür. Daptomisinin in vitro aktivite spektrumu klinik olarak en ilişkili Gram pozitif patojenik bakterileri kapsamaktadır.Daptomisİn, metisiline, vankomisine ve linezolide dirençli izolatlar da dahil olmak üzere antibiyotiğe dirençli Gram-pozitif bakterilere karşı etkinliğe sahiptir.
Etki mekanizması:
Daptomisinin etki mekanizması diğer tüm antibiyotiklerinkİnden farklıdır. Daptomisin bakteriyel membranlara bağlamr ve membran potansiyelinin hızla depolarize olmasına neden olur. Membran potansiyelindeki bu kayıp; DNA, RNA ve protein sentezinin inhibisyonuna neden olur. Bunun sonucunda, bakteriyel hücre ölümü gerçekleşir.
Direnç mekanizması:
Daptomisin direnç mekanizması (mekanizmaları) tam olarak anlaşılmış değildir. Daptomisine karşı dirence katkıda bulımduğu bilinen transfer edilebilir herhangi bir element şu anda mevcut değildir.
Diğer antibiyotik sınıflanna özgü direnç mekanizmalanna bağlı çapraz direnç yoktur.
CUBICIN tedavisini takiben hem S. aureus, hem de enterokok izolatlannda duyarhhkta ortaya çıkan azalmalar gözleraniştir.
Farmakokinetik/farmakokinetik ilişkisi:
Daptomisin in vitro ve in vivo hayvan modellerinde Gram-pozitif organizmalara karşı hızlı ve konsantrasyona bağlı bakterisidal etki gösterir.
Diğer antibiyotiklerle etkileşimler;
hı vitro çalışmalar daptomisinin diğer antibiyotiklerle etkileşimlerini incelemiştir. Öldürme eğrisi çalışmalan ile belirlendiği üzere, antagonizma gözlenmemiştir. Bazı stafiiokok (bazı metisiline dirençli izolatlar dahil) ve enterokok (bazı vankomisine dirençli izolatlar dahil) izolatlanna karşı daptomisinin aminoglikoziti er, beta-laktam antibiyotikler ve rifampin ile in vitro sineıjik etkileşimleri gösterilmiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

hıtravenöz yolla uygulandığından emilim bilgisi mevcut değildir.

Dağılım:

Sağlıklı erişkin gönüllülerde daptomisinin kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 0.1 lAg olarak bulunmuştur; bu dağılım büyük oranda ekstraselüler alanla uyumludur. Tek ve çoklu dozlan takiben daptomisinin yalnızca minimal oranda kan-beyin bariyerini ve plasenta bariyerini geçer gibi göründüğünü ortaya koymuştur.
Daptomisin sağlıklı gönüllülerde insan plazma proteinlerine konsantrasyondan bağımsız olarak geri dönüşümlü şekilde bağlanırken (ortalama bağlanma aralığı %90-93), anlamlı böbrek yetmezliği olan gönüllülerde (kreatinin klerensi <30 mL/dakika olan hastalar ya da diyaliz hastalannda) ise serum proteinlerine daha düşük oranlarda bağlanma eğilimi göstermiştir (ortalama bağlanma aralığı 83.5-87.6).

Bivotransformasvon:

İn vitro çalışmalar, daptomisin insan karaciğer mİkrozomlan ile metabolize edilmemiştir. İnsan hepatositleri ile yapılan

in vitro

çalışmalar, daptomisinin insan sitokrom P450 izoformlanm (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) inhibe etmediğini ya da indüklemediğini ortaya koymuştur. Daptomisinin sitokrom P450 İle metabolize olan ilaçlann metabolizmasını indüklemesi ya da inhibe etmesi olası değildir.
14C-daptomisinin infüzyonunu takiben, plazma radyoaktivitesi mikrobiyolojik tayin ile belirlenen konsantrasyonla benzerlik göstermiştir. Toplam radyoaktif konsantrasyonlar ve mikrobiyolojik olarak aktif konsantrasyonlar arasındaki fark ile belirlendiği üzere, idrarda aktif olmayan metabolitler saptanmıştır. Başka bir çalışmada, plazmada hiç metabolİt gözlenmemiş ve üç oksidatif metabolitin ve bir tanımlanmamış bileşiğin düşük miktarlan saptanmıştır. Metabolizma yeri tanımlanmamıştır.

Eliminasvon:

Daptomisin, büyük oranda böbrekler yoluyla atılır. Daptomisinin aktif tübüler sekresyonu yoktur ya da minimum düzeydedir.
Daptomisinin plazma klerensi yaklaşık 7-9 mL/saat/kg, renal klerensi ise 4-7 mlVsaat/kg'dır.
Radyo-işaretli daptomisin kullamlarak yapılan bir kütlesel denge çalışmasında, uygulanan dozun %78'i (toplam radyoaktivite esas alınarak) idrardan geri kazamimıştır. Değişmeden kalan daptomisinin idrardan geri kazanılan kısmı ise dozun yaklaşık %52'si oramnda olmuştur. Uygulanan dozun yaklaşık %6'sı, toplam radyoaktiviteye dayalı olarak, dışkı yoluyla atılmıştır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Daptomisinin farmakokinetiği, 14 güne kadar günde tek doz olarak uygulanan 4-12 mg/kg dozlarda genellikle doğrusal ve zamandan bağımsızdır. Kararlı durum konsantrasyonlanna üçüncü gün dozunda ulaşılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pedivatrik hastalar:

4 mg/kg'İlk tek bir CUBICIN dozunu takiben, daptomisinin farmakokinetiği Gram-pozitif enfeksiyonlan olan üç grup pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Maruziyetin daha düşük olmasına rağmen, 12 ila 17 yaş arası adolesanlardaki farmakokinetik profili sağlıklı yetişkinlerdekine benzerlik göstermiştir. İki daha genç grupta (7 ila 11 yaş ve 2 ila 6 yaş arası), ergenlerle karşılaştınIdığında toplam klirens daha yüksek olmuştur; bu daha düşük bir maruziyet (AUC ve Cmaks) ve eliminasyon yan ömrüne yol açmıştır. Bu çalışmada etkililik değerlendirilmemiştir.

Yaslılar:

Daptomisinin farmakokinetiği 12 sağlıklı yaşlı gönüllüde (75 yaş ve üzeri) ve 11 sağlıklı genç kontrolde (18 ila 30 yaş arası) değerlendirilmiştir.
4 mg/kg'İlk tek bir intravenöz CUBICIN dozunun uygulanmasım takiben, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla yaşlılarda, ortalama toplam daptomisin klirensi yaklaşık %35 daha düşük ve ortalama AUC yaklaşık %58 daha yüksek olmuştur. Cmax değerinde farklılık görülmemiştir.

Obezite:

Daptomisinin farmakokinetiği orta derecede obez ve aşın derecede obez 6 gönüllüde değerlendirilmiştir (Vücut Kitle İndeksi (VKİ) 25 ila 39.9 kg/m^). AUC obez olmayan kontrollere kıyasla, orta derecede obez gönüllülerde yaklaşık %30 daha yüksek, aşın düzeyde obez gönüllülerde %31 daha yüksek olmuştur.

Cinsiyet:

Daptomisin farmakokinetiğinde cinsiyetle ilgili olarak klinik açıdan anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

4 mg/kg'lık ya da 6 mg/kg'lık tek doz daptomisinin çeşitli derecelerde renal yetmezliği olan gönüllülere uygulanmasım takiben toplam daptomisin klerensi (KL) düşmüş, sistemik maruziyet (EAA) ise artmıştır. Ortalama EAA kreatinin klerensi <30 mL/dakika olan hastalarda ve diyaliz hastalarında (CAPD, diyaliz sonrası doz verilen hemodiyaliz), böbrek fonksiyonu normal hastalara kıyasla sırasıyla yaklaşık göre 2-3 kat artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Daptomisinin faraıakokinetiği orta şiddette karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf B) 10 gönüllüde değerlendirilmiş ve cinsiyet, yaş ve ağırlık olarak eşlenmiş sağlıklı gönüllüler ile karşılaştınlmıştır (N=9). Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde daptomisinin farmakokinetiği değişmemiştir. Şiddetli

hpatik

karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) ise daptomisinin farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve köpeklerde, daptomisin uygulaması iskelet kaslan üzerinde etkilerlerle ilişkilendirilmiştir. Bummla birlikte, kalp kasında ya da düz kaslarda herhangi bir değişikliğe neden olmadığı saptanmıştır. İskelet kaslan üzerindeki etkiler dejeneratif/rejeneratif değişiklikler ve CPK değerlerinde değişken artışlarla karakterizedir. Fibroz ya da rabdomiyoliz gözlenmemiştir. Mikroskobik değişiklikler de dahil olmak üzere tüm kas etkilerinin doz uygulamasının kesilmesinden sonraki 30 gün içinde tam olarak geri döndürülebildiği saptanmıştır.
Sıçan ve köpeklerde, periferik sinir üzerindeki etkiler (aksonal dejenerasyonla karakterizedir ve sık sık fonksiyonel değişikliklerle biriikte görülür) iskelet miyopatisi ile ilişkili olan dozlardan daha yüksek dozlarda gözlenmiştir. Hem mikroskobik, hem de fonksiyonel etkilerin geri dönüşü dozdan sonraki 6 ay içinde tamamlanmıştır.
Hayvanlarda uzun süreli karsinojenite çalışmalan yapılmamıştır. Yapılan bir dizi in vivo ve in vitro genotoksisite çalışmasında daptomisinin mutajenik ya da klastojenik olmadığı saptanmıştır.
Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme ve teratoloji çalışmalannda, fetusta zarara dair kanıt, fertilite ya da üreme performansı üzerinde herhangi bir etki bulunmamıştır. Bununla birlikte, gebe sıçanlarda daptomisin plasentayı geçebilir.
Daptomisinin emziren hayvanlarda anne sütüne geçmesiyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Tek vakalık bir çahşmada, CUBICIN 500 mg/gün'lük bİr dozda emziren bir anneye 28 gün süresince her gün uygulanmış ve hastanın sütünden 27. günde 24 saatlik bir
süreçte örnekler toplanmıştır. Anne sütündeki en yüksek ölçülen daptomisin konsantrasyonu
0.045 fxg/mL olup, bu düşük bir konsantrasyondur.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1 Yarduncı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit

6.2 Geçimsizlikler

CUBICIN, dekstroz içeren seyrelticilerle geçimsizlik gösterir.
CUBICIN'in diğer IV maddelerle geçimliliğine dair sınırh veriler mevcut olduğu için, aşağıdaki “Geçimli intravenöz çözeltiler ve diğer tıbbi ürünler” bölmünde listelenmiş olan dokuz ilaç dışında aym IV hatta CUBICIN ile_ eşzamanlı olarak infüzyon yoluyla katkı maddeleri ya da diğer ilaçlar eklenmemelidir.
Geçimli intravenöz çözeltiler ve diğer tıbbi ürünler:
CUBICIN %0,9 sodyum klorür ve laktatlı Ringer enjeksiyonu ile geçimlidir.
Aşağıdakilerin farklı infüzyon torbalanndan aynı IV hattı yoluyla CUBICIN ile eşzamanlı olarak uygulanması durumunda geçimli olduğu gösterilmiştir: aztreonam, seftazidime, seftriaksone, gentamisin, flukonazol, levofloksasin, dopamin, heparin ve lidokain.

6.3 Raf ömrü

3 yıl
Sulandınidıktan sonra: Flakondaki sulandırılmış çözeltinin kimyasal ve fiziksel kullanımdaki stabilitesini 25°C'de 12 saat, buzdolabında saklandığında ise 2-8°C'de ise 48 saate kadar koruduğu gösterilmiştir. Toplam saklama süresi (flakondaki sulandınimış çözelti) 25°C'de 12 saati ya da 2-8°C'de 48 saati geçmemelidir.

^ 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Orijinal ambalajlan buzdolabında (2-8°C) saklaymız; aşm ısıdan kaçınınız. Dondurmayınız.
Flakondaki sulandınimış çözelti kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesini, 25°C'de 12 saat, buzdolabında (2-8“C'de) saklandığında ise 48 saate kadar korumaktadır. 25°C'de toplam süre (flakon) 12 saati, buzdolabında (2-8°C) ise 48 saati geçmemelidir.
Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullamimıyorsa, kullanımdaki saklama süreleri kullamcmm sorumluluğunda olup, sulandırma/seyreltme kontrollü ve onaylı aseptik koşullar altında gerçekleştirilmediği sürece 2-8°C'de 24 saatten uzun olmayacaktır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

CUBICIN, steril, liyofilize toz halinde 350 mg daptomisin içeren tek kullanımlık flakon olarak sunulmaktadır.
Tip 1 lastik tıpa ve san polipropilen geçme başlıklı alüminyum kapakla kapatılmış tek kullammiık 10 mL tip 1 renksiz cam flakonlar.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

CUBICIN flakonlan tek kullammiıktır. Flakonda kalan kullanılmayan kısım atılmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklannın Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.