Tirgen 250 mg Film Kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Levetirasetam

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİRGEN 250 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir film kaplı tablette;
Levetirasetam 250 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum bikarbonat 0.012 mg Yardımcı maddeler için ö.l'e bakımz.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
Tabletler beyaz renkli, oblong, bikonveks, tek yüzünde çentik olan film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

• 4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• 12 yaş üzerindeki Juvenİl Miyoklonık Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• Idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• 16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsİyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullamlır.

4.2.Pozoioji ve uygulama şekli Fozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz ikİ eşit doza bölünerek verilmelidir.
• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır.
Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez 250 mg'lık artışlarla arttınlabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır.
• ilave tedavi

Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde İki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.
Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg'a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 — 4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg'ın altındaki adölesanlarda (12-17yaş)

4

yaş altı çocuklar ve bebeklerde levetirasetam oral çözelti kullanılması önerilmektedir. Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg'dır.
Klinik yamt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bû-, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.
50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aymdır.
Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelİdir.
Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

Ağırlık	Başlangıç dozu:	Maksimum doz:
	Günde iki kez 10 mg/kg	Günde iki kez 30 mg/kg
15 kg^'^	Günde iki kez 150 mg	Günde ikİ kez 450 mg
20 kg^'^	Günde İki kez 200 mg	Günde iki kez 600 mg
25 kg	Günde iki kez 250 mg	Günde ikİ kez 750 mg
50 kg üzeri ^ ---:-^-T	Günde iki kez 500 mg	Günde iki kez 1500 mg

(2)

50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayn alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.
Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
[140 - yaş (yıl)] x ağırhk (kg)
CLcr (ml/dak) = ---[x 0,85 (kadınlarda)]
72

X(mg/dl)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) İçin aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:
CLcr (ml/dak)
CLcr(ml/dak/1.73m")=

VYA (mO
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg'ın üzerindeki adölesan hastalarda doz ayarlaması

Grup	Kreatinin Klerensi (ml/dak/1.73 m^)	Doz ve Doz Sıklığı
Normal	>80	Günde iki kez 500-1500 mg
Hafif	50-79	Günde İkİ kez 500-1000 mg
Orta	30-49	Günde iki kez 250-750 mg
Ağır	<30	Günde iki kez 250-500 mg
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda^	-	Günde bir kez 500-1000

Diyalizi takiben 250 - 500 mg'lık; ek doz önerilir.

Levetİrasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanu*.
CLcr ml/dak/1.73m^ olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki fonnül (Schwartz formülü) kullamlarak serum kreatinİn (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:
Yükseklik (cm) x ks
CLcr (mI/dak/L73m )=
Serum kreatinin (mg/dl)
ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda ks= 0.7 adölesan erkeklerde
Böbrek fonksiyonu bozukluğu olan çocuk ve 50 kg'm altındaki adölesan hastalar için doz ayarlaması
Doz ve Doz Sıklıgı^^^"^

Grup
4 yaş ve üzeri çocuklar ve

50

kg altı adölesanlar
Günde iki kez

10-30 m/kg(0.10-0.30

ml/kg)


Günde iki kez 10-20 mg/kg (0.10-0.20 ml/kg)


Günde iki kez

5-15(0.05-0.15

ml/kg)


Günde iki kez

5-10(0.05-0.10

ml/kg)


Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda

(İ7

Tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg'm altındaki doz uygulamalan için levetirasetam oral çözelti kullanılma İldir.

Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15 mg/kg'lık (0.15 ml/kg) yükleme dozu önerilir.

Diyalizi takiben 5-10 mg/kg'lık (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.

Hafifayarlanmasına<60%50

azaltılması önerilir.
Pediyatrik popülasyon:
TİRGEN film kaplı tablet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. Levetirasetam oral çözelti, 4 yaşm altındaki çocuklarda kullanılan takdim şeklidir. Aynca tabletlerin mevcut doz kuvvetleri,

25250

mg'm altındaki doz uygulamalan için uygun değildir. Tüm bu durumlarda levetirasetam oral çözelti kullanılmalıdır.
16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon;

Yaşlı hastalarda

(65Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli. Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

4,3, Kontrendikasyonlar
Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4AÖzel kullanım uyarılan ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, TİRGEN tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Öm: erişkinlerde 50 kg'm üzerindeki adölesanlarda; her 2 - 4 haftada bir, 2

Xx

10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir

{Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

İntihar
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, İntihar girişimi, intihar düşimcesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davramşı açısından yakmdan İzlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davramşı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakmınm tıbbi destek alması önerilmelidir.
Pediyatrİk popülasyon
TİRGEN tablet formülasyonu 4 yaşın altmdaki çocuklarda kullamlmamalıdu-.
Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görühnemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Levetirasetamm etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde aynntılı olarak değeriendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunlarm yahıızca 13'ü 6 aydan küçük bebeklerdir.
Bu ürün yaklaşık 0,0032 mg sodyum içerse de doz ya uygulama yolu nedeniyle uyarı gerekmemektedir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkUeşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler
Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamm mevcut antiepileptik ilaçlarm (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçlann da levetirasetamm farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Probenesİd
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) ievetİrasetamm değil ama primer metabolİtinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer ilaçlann da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
Levetirasetamm probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam'm diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler
Levetirasetamm günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değişmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanlan değişmemiştir, Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile biriikte kullanımı levetirasetamm farmakokinetiğini etkilememiştir.
Antasidler
Antasİdlerin levetirasetamm emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamm emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştu*. Levetirasetamm alkol ile etkileşimi ile ilgİlİ veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon;

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bİr ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam İle ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanan karbamazepin ve valproik asİdİn kararlı-durum serum konsantrasyonlarmı

etkilemediğini

doğrulamıştn-. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antİepileptiklerin, çocuklarda levetirasetam klerensini %20 arttırdığım göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6.Gebelik ve Laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C”dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TİRGEN'in gebe kadmlarda kullanımına ilişkin yeterii veri mevcut değildir TİRGEN çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

TİRGEN hamilelikte çok gerekli olmadıkça kull

anılmamal(bkz., Bölüm 5.3 "Klinik öncesi güvenlilik verileri ”).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Diğer antiepİleptik ilaçlarda olduğa gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlanmn azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. TİRGEN ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığmdan emin olunmalıdır.
Antiepİleptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, TİRGEN ile tedavi sırasmda anne sütü ile besleme Önerilmez.
Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağma ya da TİRGEN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağma/tedaviden kaçımlıp kaçmılmayacağma ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve TİRGEN tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir

(bkz.. Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri

). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7.Araç ve makine kullanuıı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanmu üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, öm. araç sürücülerinin ve makine

operatörlerininbecerilerinin

etkilenmediği saptanmcaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8.tstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonlann incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetamm güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrİk hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda lİstelenmİştİr:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>17100, <1/10); yaygm olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygm: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopenİ, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni

Metabolizma ve beslenme bozukuklan

Yaygın: Anoreksi
Yaygm olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksİyete, insomni, sinirlilik/İrritabilite Yaygm olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davramş bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalamnaları, ajitasyon
Seyrek: İntihar, kişilik bozukluklan, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygm: Somnolans, baş ağnsı
Yaygm: Konvülsİyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letaıji
Yaygm olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dagmıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskİnezi, hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulamk görme

Kulak ve iç kulak hastalıklan

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Castrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağn, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik ^ Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatİt

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Alopesİ, egzama, kaşıntı
Seyrek: Toksİk epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, erİtema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Gene! bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Astenİ / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre! komplikasyonlar

fP Yaygın olmayan: Yarala

nm

a
Seçilen advers reaksİyonlann tanımlanması
Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandınidığmda iyileşme gözlenmiştir.
Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.
Pediyatrik popülasyon
Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalannda 1 ay İla 4 yaş arasmdaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60'ı plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalannda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233'ü plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam İle tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir. Levetirasetamm advers etki profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endİkasyonlan arasmda genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenlilik sonuçlan, erişkinlere göre çoeııklarda daha yaygın olan davramş bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında levetirasetamm güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındaki çocııklar ve adölesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygın,

%3.4),%8.2),

davramş bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygm, %3.9) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irrıtabilite (çok yaygın, %11,7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygm, %3.3) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.
Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamm kognitif ve nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafiza, Hafiza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığmda levetirasetamm plasebodan farklı olmadığı sonucuna vanlmıştn-. Davranışsal ve duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümamn (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullamidığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davramş ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.

4.9.D0Z aşımı ve tedavisi

Belirtiler

İP Aşın dozda TİRGEN alimini takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamm spesifik antidotu yoktur. Doz aşunı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 ve primer metaboliti İçin %74'tür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

S.l.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14
Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etiI-2-okso-l-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.
Etki mekanizması
Levetİrasetamm etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçlarm etki mekanizmasmdan farklı görülmektedir.

İn vitroin vivo

deneyler, levetirasetamm temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.

İn vitroin vitro

çalışmalar levetirasetamm kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu İle ilgili olduğuna inamlan sinaptik vezikül proteini 2A'dn-. Fare odyojenİk epilepsi modelinde, levetirasetam ve İlişkili analoglan, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afıniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasmda İlişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasma katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Farmakodinamik etkiler
Levetirasetamm çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yamt) etkinliği ile levetirasetamm farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, İkincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçtı nöbetlerin ek tedavisinde

Erişkinlerde, ikİ eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamm etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastalann yüzdesinİn 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31,6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamm etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde İki dozda) levetirasetam almıştır.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %44.6'sında ve plasebo alan hastalann %19.6'smda.
parsİyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya

Haha

fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4'ü en az 6 ay ve %7.2'si en az 1 yıl nöbetsizlige ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneraiize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi

tanısıalınmıştır

Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72.8'inde altı ay nöbetsizlige ulaşılmıştır. Tedaviler arasında

ayarlanmış

mutlak fark %0.2'dir (%95 GA:-7.8 8,2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i).
Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde

Levetİrasetamin etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneraiize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %58.3'ünde ve plasebo alan hastalarm %23.3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'i en az 1 yıh miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneraiize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneraiize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde

Levetirasetamm etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneraiize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneraiize epilepsili erişkin, adölesan ve sımrlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar İçin iki eşİt doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün'dü.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %72.2'sinde ve plasebo alan hastalann %45.2'sinde
PJTK nöbetierinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %47.4'ü en az 6 ayı ve %31.5'i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsiz geçirmiştir.

5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamm farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasmda farmakokinetik profili benzerdir. Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamm plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi İzlenmesine gerek yoktur. Erişkinlerde ve (çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonlan arasmda belirgin bir ilişki 9 görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyon oranı 1 İla 1.7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlanımı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılu-. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır. 1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonlan (C^aO sırasıyla 31 ve 43 mikrogram/ml'dir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına aİt bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (<%1Q). Dağılmı hacmi yaklaşık olarak 0,5 -0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Bivotransformasvon:

Levetirasetam, insanlarda yaygm bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamİd grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izofoımlan rol oynamaz. Asetamİd grubunun hidrolizi,

kan

hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb LOS7 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.
Aynca iki minör metabolit tanımlanmışür. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon halkasının hidroksİlasyonu İle; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasmın açılması İle elde edilmiştir. Diğer tammlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6'sım oluşturmaktadır.

İn vivo

levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.
Levetirasetamm ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGTİAI ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivİtelerİni inhibe etmediği

in vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.
Levetirasetam, İnsan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULTlEl veya UGTIAl aktivitesİne çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafif İndüksiyonuna neden olmuştur.

İn vitroin vivoin vivo

olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle TİRGEN'in diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçlann TIRGEN ile etkileşimi beklenmemektedir.

Rliminasvnn:

Erişkinlerde plazma yanlanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg'dır.
Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0.3'ü dışkı ile atılır.
Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atum, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun %66 ve %24'ünü karşılar.
Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg'dır. Bu durum, levetirasetamm glomerüler filtrasyon ve sonrasmda tübüler reabsorpsiyon İle; primer metabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile

atıldığım

göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi İle ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/KaracİSer vetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak TİRGEN'in günlük dozunun ayarlanması önerilir.

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Anürİk son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yanlanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat'dir. Tipik 4 saatlik bİr diyalizde levetirasetamm fraksİyonel uzaklaştınlması %5rdir.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamm klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Pedivatrik popülasvon:

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamm plazma yanlanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.
4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 İla 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonlan için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yan ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg'dır.

Gerivatrik popülasvon:

Yaşlılarda yanlanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlanmn

a?jı1masına{Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

5.3. Kliniköncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksİsite ve karsinojenisite çalışmalan temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bİr tehlike ortaya koymamıştır.
Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen İstenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın İlaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofı, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m^ bazında İnsanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlannda anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dİşi fertilitesi ya da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fotal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fotal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenliklerİ/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.
Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dİşi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m^ bazında insanlarda önerilen m

aksimum

dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün'dür.
Sıçanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemal toksisite ve fötal ağırlıkta bİr düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetuslann görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilh-. NOAEL, dişiler için <200 mg/kg/gün, fetuslar İçin 200 mg/kg/gün'dür (mg/m^ bazmda insanlarda önerilen

maksimum

doza eşit).
70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, FO dişileri için ve sütten kesİlinceye dek Fİ yavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için >1800 mg/kg/gün'dür (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı).
Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalannda, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m^ bazmda insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katma tekabül eden)
hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarmın hiçbirinde, herhangi bİr advers etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatİnize nişasta 1500 Kolloidal susuz silika Krospovidon Povidon K25 Mikrokristalin selüloz Talk
Magnezyum stearat Opadry Beyaz 200F280000
- Polivinil alkol
- Titanyum dioksit
- Talk
- Makrogol
- Metakrilik asit kopolimer
- Sodyum bikarbonat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3.Raf ömrü

24 aydır.

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayımz.

6.5.Âmbalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/Al blisterlerde, bir adet kullanma talimatı ile birlikte karton kutularda ambalajlamr.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetme ligi ”ne uygun olarak imha

edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GENERİCA İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş. Dikilitaş Mah. Yıldız Posta Cad. 48/4 34349-Esentepe-İSTANBUL Tel: O 212 376 65 00 Faks: O 212 213 53 24

8. RUHSAT NUMARASI

9, ILK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: -Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ