Tirgen 1000 mg Film Kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Levetirasetam

KISA URUN BILGISI

1. beşeri TIBBI URUNUN ADI

TİRGEN 1000 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir film kaplı tablette;
Levetirasetam 1000 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum bikarbonat 0.048 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakımz.

3. FARMASÖTİKFORM

Film kaplı tablet.
Tabletler beyaz renkli, oblong, bikonveks, tek yüzünde çentik olan film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasy onlar

• 4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• 12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonİk nöbetlerde İlave tedavi olarak,
• İdiyopatİk jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• 16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullamlır.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.
• Monoterapi

Erişkinlerde ve iöyaş üstü adölesanlarda

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttmhnalıdır.
Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez 250 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır.
• ilave tedavi

Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adöiesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.
Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg'a kadar çıkartılabİlir. Doz değişimleri her 2-4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg 'm altındaki adöiesanlarda (12-17 yaş)

4 yaş altı çocuklar ve bebeklerde levetirasetam oral çözelti kullanılması önerilmektedir. Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg'dır.
Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabİlir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla arttmlabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.
50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aymdır.
Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.
Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

Ağırlık	Başlangıç dozu: Günde iki kez 10 mg/kg	Maksimum doz: Günde ikİ kez 30 mg/kg
15 kg^^^	Günde iki kez 150 mg	Günde iki kez 450 mg
20 kg^'J	Günde iki kez 200 mg	Günde iki kez 600 mg
25 kg	Günde iki kez 250 mg	Günde iki kez 750 mg
50 kg üzeri	Günde iki kez 500 mg	Günde iki kez 1500 mg

ıvg vt LTU a^iiiigui Oiiiiıuajvj yvip'Uf'kJoı ııı «s ı±ı^ jjjj. il^icu

50 kg veya Üzeri ağırlıktaki çocuk ve adöiesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayn alınabilir.

öze) popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullamlır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.
Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastamn kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
[140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)
CLcr (ml/dak) =- —^-[x 0,85 (kadınlarda)]
72 X serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:
CLcr (ml/dak)
CLcr (ml/dak/1.73m>

VYA (m^)
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg'm üzerindeki adölesan hastalarda doz ayarlaması

Grup	Kreatinin Klerensi (ml/dak/1.73 m^)	Doz ve Doz Sıklığı
Normal	>80	Günde iki kez 500-1500 mg
Hafif	50-79 ^	Günde iki kez 500-1000 mg
Orta	30-49	Günde iki kez 250-750 mg
Ağır	<30	Günde iki kez 250-500 mg
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda^^^	-	Günde bir kez^^^ 500-1000 mg

' Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg'lık yükleme dozu Önerilir.

Diyalizi takiben 250 - 500 mg'lık ek doz önerilir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.
CLcr miydak/1.73m^ olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullamlarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edİlebilh:
Yükseklik (cm) x ks
CLcr (ml/dak/1.73m^)=
Serum kreatinin (mg/dl)
ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda ks= 0.7 adölesan erkeklerde
Böbrek fonksiyonu bozukluğu olan çocuk ve 50 kg'm altındaki adölesan hastalar için doz ayarlaması
Doz ve Doz Sıklığı

4 yaş ve üzeri çocuklar ve 50 kg altı adölesanlar

Günde İki kez 10-30 mg/kg (0.10-0.30 mİ/kg)


Günde İki kez 10-20 mg/kg (0.10-0.20 ml/kg)


Günde İki kez 5-15 mg/kg (0.05-0.15 ml/kg)


Günde iki kez 5-10 mg/kg (0.05-0.10 ml/kg)


Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda
Günde iki kez 10-20 mg/kg (0.10-0.20 ml/kg)

Tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg'm altındaki doz uygulamalan İçin levetirasetam oral çözelti kullanılmalıdır.

Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15 mg/kg'lık (0.15 ml/kg) yükleme dozu önerilir.

Diyalizi takiben 5-10 mg/kg'lık (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.

Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1.73m^ olduğu durumlarda günlük İdame dozunun %50 azaltılması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

TİRGEN film kaplı tablet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullamimamalıdır. Levetirasetam oral çözelti, 4 yaşm altmdaki çocuklarda kullamlan takdim şeklidir. Aynca tabletlerin mevcut doz kuvvetleri, 25 kg'm altındaki çocuklann başlangıç tedavisi için yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg'm altmdaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm bu durumlarda levetirasetam oral çözelti kullanılmalıdır.
16 yaşın altmdaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullamhnaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış İse dozun ayarlanması önerilir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

4.3. Kontrendikasy onlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda kontrendikedİr.

4.4.Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, TİRGEN tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandınimasıdır. (Öm: erişkinlerde 50 kg'm üzerindeki adölesanlarda; her 2-4 haftada bir, 2 X 500 mg/gün azaltarak; 50 kg'm altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlanmn değerlendirilmesi Önerilmektedir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoiojİ ve Uygulama ŞeUi).

intihar
Anti-epileptİk İlaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davramşı bİldirihnİştir. Anti-epileptik ilaçlann randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görühne riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davramşı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakımnm tıbbi destek alması önerihnelİdir.
Pediyatrik popülasyon
TİRGEN tablet formülasyonu 4 yaşın altındaki çocuklarda kullamimamalıdır.
Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla biriikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Levetirasetamm etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde aynntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunların yabuzca 13'ü 6 aydan küçük bebeklerdir.
Bu ürün (doz başma) yaklaşık 0,01313 mg sodyum içerse de dozu nedeniyle uyan gerekmemektedir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptİk tıbbİ ürünler
Erişkinlerde yapılan pazarlama Öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamm mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlanm ve bu İlaçlarm da levetirasetamm farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamm değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer iİaçlarm da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
Levetirasetamm probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam'm diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamİdler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler
Levetirasetamm günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değişmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksİn ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanlan değişmemiştir. Dİgoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullammı levetirasetamm farmakokinetiğini etkilememiştir.
Antasidler
Antasidlerin levetirasetamm emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamm emilim miktarmı etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamm alkol İle etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Fediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kamtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam İle ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanan karbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarım etkilemediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim İndükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda levetirasetam klerensini %20 arttırdığım göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6.Gebelikve Laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C”dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TİRGEN'in gebe kadınlarda kullammına ilişkin yeterli veri mevcut değildir TIRGEN çocuk
doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

TİRGEN hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullamimamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(bkz., Bölüm 5.3 “Klinik Öncesi güvenlilik verileri”),

insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gİbi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlaruun azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik Öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. TİRGEN ile tedavi edilen hamile kadınlarm

klinik

açıdan kontrollerinin sağlamidığmdan emin olunmalıdır.
Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü İle a

tılm

aktadır. Bu nedenle, TİRGEN İle tedavi sırasmda anne sütü ile besleme önerilmez.
Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağma ya da TİRGEN tedavisinin durdurulup d^ırdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçımimayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve TİRGEN tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir

{bkz.. Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verilerf').

Klimk veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullammı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştu:. Bu nedenle, olası

farklı

bireysel duyarlılığa bağlı olarak, Özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, öm. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli ohnası önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastalann becerilerinin etkilenmediği saptamncaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endİkasyonlann İncelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmalann analizine
dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarmın yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetİrasetamm güvenlilik profili, yaş gruplan (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endİkasyonları arasmda genellikle benzerdir.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<l/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni

Metabolizma ve beslenme bozukuklan

Yaygın: Anoreksi
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Psikiyatnk hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davramş/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygm olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfuzyon, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon
Seyrek: intihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygm: Somnolans, baş ağrısı
Yaygm: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letaıji
Yaygm olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, dİskinezİ, hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çİft görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağn, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

^ Hepatofoiliyer hastalıklar

Yaygm olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygm; Döküntü
Yaygm olmayan: Alopesi, egzama, kaşıntı
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygm olmayan: Kas zayıflığı, kas agnsı (miyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygm olmayan: Yaralanma
Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması
Levetİrasetam ile birlikte topiramatm uygulanması halinde anoreksİ riskİ daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalannda, levetirasetam tedavisi soniandınidığmda iyileşme gözlenmiştir.
Bazı pansİtopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.
Pediyatrik popülasyon
Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam İle tedavi edilmiştir. Bu hastalarm 60'ı plasebo kontrollü çalışmalarda
levetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çahşmalarmda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastalann 233'ü plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir. Levetirasetamm advers etki profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endİkasyonlan arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenlilik sonuçlan, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davramş bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında levetirasetamm güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlarda, kusma (çok yaygm, %11.2), ajitasyon (yaygm, %3.4), duygudurum dalgalanmaları (yaygm, %2.1), duygusal labilite (yaygm, %1.7), agresyon (yaygm, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygm, %3.9) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen İstenmeyen etkilerdir. 1 ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygm, %11.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.
Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamm kognitif ve nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafiza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında levetirasetamm plasebodan farklı olmadığı sonucuna vanimıştır. Davramşsal ve duygusal işlevler İle ilgili sonuçlar, levetirasetam İle tedavi edilen hastalarda agresif davramş üzerine bİr kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davramş Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidİş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.
4.9.D0Z aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşın dozda TİRGEN alımmı takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulamklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımmdan sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamm spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksıyon etkinliği levetirasetam için %60 ve primer metabolitİ için %74'tür.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLİKLER

5. L Farmakodinamiközellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu; N03AX14
Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.
Etki mekanizması
Levetirasetamm etkİ mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçlann etki mekanizmasından farklı görülmektedir.

in vitroin vivoin vitroin vitro

çalışmalar levetirasetamm kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığım göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inamlan sinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analoglan, sinaptİk vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afmİteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Farmakodİnamik etkiler
Levetirasetamm çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. ilacm primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yamt) etkinliği ile levetirasetamm farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçtı nöbetlerin ek tedavisinde

Erişkinlerde, İki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamm etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastalarm yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabİt 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.
Levetİrasetam İle tedavi edilen hastalarm %44.6'sında ve plasebo alan hastalann %19.6'smda, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %11.4'ü en az 6 ay ve %7.2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Yem epilepsi tanısı konan 16 yaşm üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakm zamanda epilepsi tamsı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması İle saptanmıştu*. Çalışmaya sadece uyanimamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonİk-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepİn-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edİImİş, tedavi, yamta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalarm %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastalann %72.8'İnde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasmda ayarlanmış mutlak fark %0.2'dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yansından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i).
Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastamn 36'smda) eş zamanlı uygulanan antİepileptİkler kesilmiştir.

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma İle saptanmıştır. Hastalarm büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %58.3'ünde ve plasebo alan hastalann %23.3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetİrasetam dozu, adölesan ve erişkinler için İki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşİt doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün'dü.
Levetİrasetam ile tedavi edilen hastalann %72.2'sinde ve plasebo alan hastalarm %45.2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığmda en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %47.4'ü en az 6 ayı ve %31.5'i en az 1 yılı tonUc-klonik nöbetsiz geçirmiştir.

S.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Çözünürlüğü ve permeabİlİtesi yüksek bİr madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir. Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi İzlenmesine gerek yoktur. Erişkinlerde ve (çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonlan arasmda belirgin bir ilİşkİ görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

Kmİlim:

Levetİrasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlamım %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır, iki gün, günde iki kez uygul

aman m

ardından kararlı duruma ulaşılır. 1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun uygıdanmasmı takiben saptanan doruk konsantrasyonlan (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 mikrogram/ml'dir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.
Dağılnn:
İnsanlarda doku dağılımma ait bilgi bulunmamaktadır. Levetİrasetam ve primer metabolİtinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (<%10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 -0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakm bİr değerdir.

BivotransformasYon:

Levetİrasetam, insanlarda yaygm bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 İzoformlan rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bİr çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.
Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6'sım oluşturmaktadır.

İn vivo

levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantİyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.
Levetirasetamm ve prİmer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlanmn (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGTİAI ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.
Levetirasetam, İnsan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULTlEl veya UGTİAI aktivitesine çok az etkili veya hİç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur.

in vitroin vivoin vivo

olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle TİRGEN'İn diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların TİRGEN ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasvon:

Erişkinlerde plazma yanlanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg'dır.
Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0.3'ü dışkı ile atılır.
Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun %66 ve %24'ünü karşılar.
Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg'dır. Bu durum, levetirasetamm glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsİyon ile; primer metabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatİnin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/KaraciSer vetmezlİSİ:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinİn klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak TİRGEN'İn günlük dozunun ayarlanması önerilir.

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yanlanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3,1 saat'dir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamm fraksiyonel uzaklaştıniması %51 'dir.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamm klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Pedivatrik popülasvon:

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacm görünen vücut ağırlığma göre ayarlanan klerensİ epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.
4-12 yaştaki epilepsili çoc^ıkla^a 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Elimmasyon yan ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensİ 1.1 ml/dak/kg'dır.

Gerİvatrik popülasvon:

Yaşlılarda yanlanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlannm azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır

{Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.
Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofi, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yamtım gösteren etkilerdir. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarmda anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlannda 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır, 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasmdan sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla İlişkili olarak iskelet yapı değişkenlİkleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.
Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştu". NOAEL (Hİç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m^ bazında insanlarda Önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün'dür.
Sıçanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemal toksisİte ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/İskelet yapı anomalileri olan fetuslann görülme sıklığmda bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200 mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün'dür (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).
70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları İle sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, FO dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ yavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için >1800 mg^g/gün'dür (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı).
Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m^ bazmda insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katma tekabül eden) hayvanlarm standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta 1500 Kclloİdal susuz silika Krospovidon Povidon K25 Mıkrokristalin selüloz Talk
Magnezyum stearat Opadry Beyaz 200F280000
- Polivİnil alkol
- Titanyum dİoksİt
- Talk
- Makrogol
- Metakrilİk asit kopolimer
- Sodyum bikarbonat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3.Raf Ömrü

24 aydır.

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklaymız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/Al blisterlerde, bİr adet kullanma talimatı ile birlikte karton kutularda ambalaj lamr.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullamimamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve
“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarmın Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak İmha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GENERİCA İLAÇ SAN. VE TlC. A.Ş.
Dikilitaş Mah. Yıldız Posta Cad. 48/4 34349-Esentepe-İSTANBUL Tel: O 212 376 65 00 Faks: O 212 213 53 24

8. RUHSAT NUMARASI

9. ILK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ ILK RUHSAT TARIHI: -

Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ