Protopic %0.1 pomad, 30 g Kısa Ürün Bilgisi

Dermatolojik İlaçlar » Diğer Dermatolojik İlaçlar » Diğer Dermatolojik Ürünler » Agents for atopic dermatitis, excluding corticosteroids » Tacrolimus

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNİiN ADT

PROTOPIC % 0.1 pomad

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her 1 g PROTOPIC %0.1 pomad, 1.0 rng takrolirausa eşdeğer miktarda takrolimus monohidrat İçerir.

Yardımcı madde(kr);

Yardımcı maddeler için 6. Te bakmız.
İçeriğinde bulunan yardımcı maddeler ile ilgili ayrıntılı bilgi için

Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri.

3. FARM ASÖTİK FORM

Pomad
Beyaz İla hafif sarı renkte pomad.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4 ATerupntİkendikasyontar

Topikal kort'kosteroidler gibi konvansiyonel tedavi yöntemlerine yeterince yanıt vermeyen veya tolere edemeyen erişkinlerdeki orta ila şiddetli atopik dermatitin tedavisinde endikedir,
Günde iki kez uygulanan takrolimus pomad ile tedavinin 6. haftasına kadar ilk yanıt ahnmış (tamamen veya çoğunlukla temizlenmiş veya hafifçe etkilenmiş lezyonlar) ve hastalık şiddetlenmesi çok sık olan (örn. yılda 4 veya daha fazla ortaya çıkan) hastalarda alevlenmeyi önlemek ve alevlenmenin olmadığı zaman aralığım uzatmak amacıyla orta ila şiddetli atopik dermatitin idame tedavisinde kullanıhr.
4.2

Posrnloji vc uygûfsınıa şekli PdzoIojİ:

PROTOPIC tedavisi, atopik dermatitin teşhis ve tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalıdır.
PROTOPIC

kısa süreli ve uzun süreli aralklı tedavide kullanılmalıdır. Tedavi stjrekliolmamalıdır.

PROTOPIC pomad kullanımı, yeni veriler mevcut olana

kadar 2 yaşından küçük çocuklardaö nerilmemektedir ¦

Tedavi:

PROTOPIC tedavisine ilk işaretler ve belirtiler görüldüğü zaman başlanmalıdır. Derinin etkilenmiş bölgesi, lezyonlar tamamen veya çoğunlukla temizlenene ya da hafif bir etki
"^Li sı el la s
göıülene kadar PROTOPIC ile tedavi ediiraelidir. Ancak bundan soma, hastalar idame tedavisi için uygun olmalttadır

(Bkz. İdame Tedavisi),

Hastalık belirtilerinin nüksettiğine (alevlenme) dair İtk işaret görüldüğünde, tedaviye yeniden başlanmalıdır.

İdame Tedavisi:

Günde iki kez uygulanan takrolimus pomad tedavisine 6. haftaya kadar yüjıu veren (tamamen veya çoğunlukla temizlenmiş lezyonlar veya hafifçe etkilenmiş) hastalar idame tedavisi İçin uygundur.
PROTOPIC, alevlenmenin devam etmesini önlemek amacıyla atopik dermatitten olumlu etkilenmiş bölgeye haftada iki kez günde bir kere (örn. Pazartesi ve Perşembe) olmak üzere uygulanmalıdır. Uygulamalar arasmda2-3 gün PROTOPIC tedavisi uygulanmamalıdır.
Erişkin hastalar (16 yaş ve üzeri) PROTOPIC %0.1 pomad kullanmalıdır.
Alevlenme belirtileri nüksederse, günde iki kez uygulanan tedaviye yeniden başlanmalıdır

(Bkz. Tedavi).

Doktor tarafından 12 ay sonra hastamn durumu incelenmeli ve 12 ayın üzerindeki idame tedavisine ait güvenlilik verilerinin olmadığı durumlarda idame tedavisine devam edilip edilmeyeceğine karar verilmelidir. Çocuklarda bu inceleme, tedaviye devam etmenin gerekliliğini araştırmak ve hastalığın seyrini değerlendirmek amacıyla, tedaviye ara verilmesini de içermelidir.
Uygulama sıklığı ve süresi;
PROTOPIC'in iki farklı dozu bulunmaktadır; PROTOPIC %0.03 pomad ve PROTOPIC %0.1 pomad. Tedaviye günde iki kez PROTOPIC %0.1 ile başlanmalıdır ve tedavi lezyon kaybolana dek sürdürülmelidir. Semptomlar yeniden ortaya çıkarsa günde iki kez PROTOPIC %0.1 ile tedaviye tekrar başlanmalıdır. Hastanın klinik durumu izin verirse, uygulama sıklığının azaltılması ya da daha düşük dozdaki PROTOPIC %0.03 pomada geçilmesi denenmelidir.
Genellikle tedavi başlangıcından itibaren bir hafta içerisinde iyileşme gözlenir. Eğer İki haftalık tedaviden sonra iyileşmeye dair hiçbir İşaret gözlenmezse, başka tedavi seçenekleri düşünülmelidir.
Uygulama şekli;
PROTOPIC pomad derinin tamamen veya çoğunlukla etkilenmiş alanlanna ince bir tabaka halinde uygulanmalıdır. PROTOPIC pomad muköz membranlar hariç; yüz, boyun ve fleksör yüzeyler dahil, vücudun herhangi bir bölgesine uygulanabilir. PROTOPIC pomad, üstü kapatılarak uygulanmamalıdır

(Bkz. 4.4 Özel Kullanım Uyanları ve Önlemleri).

Özel pûpülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Bbbrek/Karaciğcr yetmeiHgi;
Özel bir uygulama bulunmamaktadır.
Pcdiyalrik pupitlasyon (2 yaş ve üzeri):

PROTOPIC pomad kullanımı. 2 yasından küçük çocuklarda önerilmemektedir.

Erişkinler (16 yaş ve ü/eri);

Erışkla hastalar (16 yaş ve üzeri) PROTOPIC %0.1 pomad kullanmalıdır.
PROTüPICUn iki farklı dozu bulunm.aktadır; PROTOPIC %0.03 pomad ve PROTOPIC %0.1 pomad. Tedaviye günde iki kez PROTOPIC %0.1 ile başlanmalıdır ve tedavi lezyon kaybolana dek sürdürülmelidir. Semptomlar yeniden ortaya çıkarsa günde iki kez PROTOPIC %0.1 ile tedaviye tekrar başlanmalıdır. Hastanın klinik durumu izin verirse, uygulama sıklığının azaltılması ya da daha düşük dozdaki PROTOPIC %0.03 pomada geçilmesi denenmelidir.

Geriyatrik popülasyon;

Yaşlı hastalai'da, spesifik çalışmalar yürütülmemiştir. Ancak, bu hasta popülasyonu için mevcut klinik çalışmalar herhangi bir doz ayarlamasına ihtiyaç duyulmadığını göstermektedir.

4.3 Kontrendik-asyonl^tr

Genel olarak makrolİdlere, takrolimusa veya bileşiminde bulunan diğer maddelere karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

4.4 Örelkultanım uyanları ve {inEcmieri

Doğuştan veya sonradan kazanılmış immün yetmezliği olan hastalarda veya immünosüpresyona neden olan bir tedavi gören hastalarda PROTOPIC kullanılmamalıdır.
PROTOPIC pomad kullanımı sırasında, derinin güneş ışığına maruz kalması en aza indirilmeli ve solaryumdan, UVB veya psoralenler ile kombine UVA tedavisinden (PUVA) gelen ultraviyole (UV) ışığından sakınılmahdır

(BAz. J.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri).

Hekimler hastalarına güneş altında kaldıkları sürenin en aza indirilmesi, güneşten koruyucu bir ürünün kullanılması ve derinin uygun giysilerle örtülmesi gibi güneşten korunma yöntemleri önermelidirler. PROTOPIC pomad potansiyel olarak malign ya da pre-malign olduğu düşünülen lezyonlar üzerine uygulanmamalıdır.
PROTOPIC pomad uygulandıktan sonraki 2 saat içerisinde aynı alana deriyi yumuşatıcı merhemler uygulanmamalıdır. Diğer topikal preparatlarla eş zamanlı kullanımı değerlendirilmemiştir. Sİstemik ste.'oidler veya immünosüpresif ilaçlarla eş zamanlı kullanımına ilişkin deneyim yoktur.
PROTOPIC pomad, klinik olarak enfekte olmuş atopik dermatitin tedavisindeki etkinliği ve güvenlİliği yönünden değerlendirilmemiştir. PROTOPIC pomad ile tedaviye başlanmadan önce tedavi bölgelerindeki klinik enfeksiyonlar tem izlenmelidir. Atopik dermatitii hastalar yüzeysel deri enfeksiyonlarına yatkındırlar. PROTOPIC tedavisiyle bağlantılı olarak herpes virüsü enfeksiyonları

{herpes simplex[eczema herpeticum], herpes simplexvaricella-henzeri

erüpsiyonu) riski artabilmektedir. Bu enfeksiyonlann varlığında PROTOPIC kullanımına bağlı risklerin ve yararların dengesi değerlendirilmelidir.
Uzun süreli (örn. birkaç yıl) tedavide (muhtemelen enfeksiyonlarla veya deri altı malignitelerle sonuçlanan) lokal immunosüpresyon potansiyeli bilinmemektedir

(Bkz. 5.1 Farmakodinamik Özellikler),

PROTOPIC bir kalsinörin inhibİtörü olan takrolimus etkin maddesini içerir. Transplantasyon hastalarında kalsinörin iahibilürlerinirı sistemik uy gularn asını takiben yoğun iramünosüpresyonuu uzatılmış sistemik dağılımının lenfoma ve deri malignite gelişme riskini artırdığı belirtilmiştir, Takrolimus pom.ad kullanan hastalarda deri altı ve diğer lemfoma çeşitlerini içeren malignite ve deri kanseri vakaları rapor edilmiştir

(Bkz. 4.8 İstenmeyen Etkiler).

PROTOPIC ile tedavi edilen atopik dermatitlİ hastalarda anlamlı bir sistemik takrolimus seviyesi bulunmamıştır.
Klinik çalışmalarda düşük sıklıkta lenfadenopati bildirilmiştir (%0,8). Bu vakaların çoğunluğu enfeksiyonlara bağlıdır (deri, solunum yolu, diş) ve uygun antibiyotik tedavisiyle geçmektedir, immunosüpresif tedavi alan (örn. sistemik takrolimus) transplantasyon hastalarında lenfoma gelişme riski artmaktadu;, bundan dolayı PROTOPIC kullanan ve lenfadenopati gelişen hastalar, lenfadenopatinin kaybolduğundan emin olmak amacıyla izlenmelidirler. Lenfadenopati oluşumu tedavinin başında araştınimalı ve devamlı gözlenmelidir. Persistant lenfadenopati durumunda lenfadenopatinin etiyolojisi araştırılmalıdır. Lenfadenopati etiyolojisinin belirsiz olduğu durumlarda veya akut enfeksiyöz mononükleoz varlığında PROTOPIC'İn bırakılması düşünülmelidir.
Gözlere ve muköz membranlara temas ettirilmemesine dikkat edilmelidir. Bu bölgelere kazara teması halinde, silinmeli ve/veya suyla yıkanarak tamamen temizlenmelidir. PROTOPIC pomadın, uygulandığı bölgenin üzeri kapatılarak kullammı, hastalarda araştınimamıştır. Üstünün örtülmesi önerilmemektedir.
Herhangi bir topikai ilacın kullanımında olduğu gibi, eğer eller tedavi edilmiyorsa, uygulama sonrasında hastalar ellerini yıkamalıdırlar.
Takrolimus karaciğerde yaygın olarak metabolize edilir ve topikai tedavinin ardmdan kan konsantrasyonlannın düşük olmasına karşın, karaciğer yetmezliği olan kişilerde ilaç dikkatle kullanılmalıdır (

Bakınız 5.2 Farmakokinetik Özellikler).

Nefherton Sendromu gibi genetik epidermal bariyer defektleri olan hastalarda, takrolimusun sistemik emİliminin kalıcı olarak artma potansiyeli bulunduğu için, bu hastalarda PROTOPIC pomad kullanımı önerilmez. Genelleşmiş eritroderması olan hastalarda PROTOPIC güvenliliği kanıtlanmamıştır.
Eğer PROTOPIC geniş bir zaman aralığında, derinin büyük bir bölümü etkilenmiş hastalara, özellikle çocuklara, uygulanıyorsa dikkath olunmalıdır

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Tedavi edilen bölgede, önceki egzamadan farklı bir değişiklik gelişimi, hekim tarafından incelenmelidir.

4-5 Diğtr tıbbi Srünler Uc efkilcşimkr ve diğer etkileşim çckiUeri

Takrolimus pomad ile resmi topikai ilaç etkileşim çahşmaları yapılmamıştır.
Takrolimus insan derisinde metabolize olmaz, bu da takrolimus metabolizmasını etkileyebilecek perkütan etkileşim potansiyelinin olmadığını gösterir.
Sistemik olarak mevcut takrolimus, hepatik Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) aracılığıyla metabolize edilir. Takrolimus pomadın, topikai uygulamasından kaynaklanan sistemik emilİmi düşüktür (<1.0 ng/ml) ve CYP3A4 İnhibİtörü olarak bilinen maddelerle eş zamanlı kullammmdan etkilemnesi mümkün değildir. Ancak, etkileşim olasılığı göz ardı edilemez ve yaygın ve/veya eritrodemik hastalığı olan kişilerde, biHnen CYP3A4 inhibitörlerinin

cisiell.-

ıs
(eritromisin, itrakoTiazol, ketokonazol ve diltiazem gibi) eş zamanlı sistemik uygulaması dikkatle gerçekle-Ştirİlmelidir.
Aşılama ve PROTOPIC pomad uygulaması arasındaki olası bir etkileşim araşünlmamıştır. Aşılama,başarısızlık olasılığı nedeniyle, tedaviye başlamadan önce veya PROTOPIC'in son uygulaması ile 14 günlük bir ara bırakılarak yapılmalıdır. Canlılığı azaltılmış aşılama durumunda, bu dönem 28 güne uzatılmalı veya alternatif aşıların kullanımı düşünülmelidir.

4.6 Gebelik ve lâkhtsyon Geınf! tavsiye

Gebelik kategorisi; C

Çocuk doğurma potatısiyeti bulunan kaUmtar/Dugum kontrolü (kontrasepsiyoTi)

Hakanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme loksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(Bkz.

5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

PROTOPIC'in gebe kadınlarda kullanırama ilişkin yeterli veri raevcui değildir.
PROTOPIC pomad gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullamimamalıdır.

Laktüsyon dötıcmi

İnsanlarda yapılan çalışma verileri, sistemİk uygulamadan sonra takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Klinik verilerin, takrolimus pomad uygulamasından kaynaklanan sistemik emilimınin az olduğunu göstermesine rağmen, PROTOPIC pomad ile tedavi sırasında emzirme önerilmez.

Üreme yefeneğl/FcrttIite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(Bkz.

5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilitımemektedir.

4.7 Araç ve makine kuJlammı u/eriodeki clkikr

Araç ve makine kullanma yeteneği üzenne herhangi bir çalışma yapılmamıştır. PROTOPIC pomad topikal olarak uygulanır ve bu nedenle araç veya makine kullanma yeteneği üzerine bir etkisinin olması beklenmez,

4.S İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %50'sinde yan etki olarak uygulama yerinde bazı derİ iritasyonları gözlenmiştir. Çok yaygın gözlenen yanma hissi ve kaşıntı genellikle hafif İla orta şiddettedir ve tedavinin başlamasından sonraki bir hafta içinde kaybolma eğiliminde olmuştur, Eritem deri iritasyonuna bağlı yaygın gözlenen bir yan etkidir. Sıcaklık hissi, ağrı, parestezi ve uygulama yerinde döküntü de yaygın gözlenmiştir. Alkole dayanıksızlık (alkollü bir içki içilmesini takiben yüzde kızarma veya deri iritasyonu) yaygındır.
Hastalarda folikülit, akne ve herpes virüsü enfeksiyonları riski yüksek olabilir.
^a5tdiq5
Tedaviyle olan ilişkisinden şüphelenilen yan etkiler aşağıda sistem organ sınıfına göre sunulmaktadır. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

EnfeU^>iyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Herpes virüsü enfeksiyonları

{herpes simplex[eczema

herpeticvm], herpes simplexvancelia-henzeti

erupsiyonu).

Metabalirma vc beslenme baNtalıkları:

Yaygın; Alkole dayanıksızlık (alkollü bir içki içilmesini takiben yüzde kızarma veya
deri iritasyonu)

Sinirsisremthust:i]ıklan:

Yaygın: Parestezi, disesiezi (hiperestezi, yanma hissi).

Dert vc deri altı duku hastaUklarr

Yaygın: Folikülit, kaşıntı
Yaygın olmayan: Akne

Cenct bozukluklar ve uygdiama bülgestne ilişkin hastalıklar;

Çok yaygm: Uygulama bölgesinde yanma, uygulama bölgesinde kaşıntı
Yaygın: Uygulama bölgesinde sıcaklık, uygulama bölgesinde eritem, uygulama
bölgesinde acı, uygulama bölgesinde iritasyon, uygulama bölgesinde parestezi, uygulama bölgesinde döküntü

Aşağıdaki yan etkiler pazarlonrası deeyim süresince ratjor edilmiştir:

Deri vc deri aitti doktı hn$talıkiart:

Rosacea

Orta ve şiddetli atopik dcrmaiitii erkinlerde ve çocuklarda idame tedavisiniuygulandığı(haftada iki ke/ tedavi') çalışma süresincağıdaki yan etkilere kontrol grubundan daha fazlarastlanmıştır:

Uygulama hölgesiae ilişkin hantal ıklar:

İmpetigo (çocuJtlarda % 7.7) ve enfeksiyon (çocuklarda % 6.4 ve erişkinlerde % 6.3),

Pazarlama sonrası deneyim:

Takrolİmus pomad kullanan hastalarda, deri altı ve diğer lenfoma çeşitlerini içeren malignite ve deri kanseri vakaları rapor edilmiştir

(Bkz. 4.4 Özel Kullanım Uyanları ve Önlemleri).

4,9 Ooz aşımı ve tedavisi

Topikal uygulama sonrasında doz aşımı gerçekleşmesi mümkün değildir.
Oral yoldan uygulanması durumunda genel destekleyici önlemlerin alınması uygun olabilir. Bunlar yaşamsal belirtilerin izlenmesini ve klinik durumun gözieriiiıesini içerebilir. Pomadın yapısı nedeniyle, kusturma ve gastrik lavaj önerilmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5,1 Farm^ıkıjdinanıik öidlikler

Farmakoterapötik grup; Diğer dermatolojikler, ATC kodu: D11AX14

Etkianizması ve fannakodinamik etkiler

Takrolimusun atopik dermatitteki etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Aşağıdakilerin gözlenmesine rağmen, bu gözlemlerin atopik dermatitteki klinik anlamı bilinmemektedir.
Takrolimus, spesifik bir sitoplazmik immunofiline (FKBP12) bağlanarak, T hücrelerindeki kalsiyuma bağımlı sinyal (ransdüksiyon yollanm inhibe eder ve böylece lL-2, IL-3, lL-4, IL-5 ve GM-CSF, TKF-ave IFN-y gibi diğer sitokinlerin transkripsiyon ve sentezini önler. Takrolimus, normal insan derisinden izole edilen Langerhans hücrelerinde, T hücrelerine yönelik stimülatör etkiyi w

vitro

olarak azaltmıştır. Takrolimusun deri mast hücreleri, bazofıller ve eozinofıllerden enflamatuvar mediyatör salimini inhibe ettiği de gösterilmiştir.
Hayvanlarda takrolimus pomad insan atopik dermatitini taklit eden deneysel ve spontan dermatit modellerinde enflamatuvar yanıtlarını basküamıştır. Takrohmus pomad hayvanlarda deri kalmhğında azalmaya ve deri atrofısine neden olmamıştır.
Atopik dermatitli hastalarda, takrolimus pomad tedavisi sırasında deri lezyonlannda iyileşme ile birlikte Langerhans hücrelerindeki Fc reseptörü ekspresyonunda azalma ve bu hücrelerin T hücrelerine yönelik hiperstimulatuvar etkinliklerinde azalma gözlemniştir. Takrolimus pomad insanlardaki kolajen sentezini etkilemez.

Hastalar üzerindeki klinik çalışmalardan sonuçlar

Takrolimusun etkinliği ve güvenliliği, Faz 1-Faz İli klinik çalışmalarda takrolimus pomad ile tedavi edilen 18500'den fazla hastada değerlendirilmiştir. 6 büyük çalışmanın verileri aşağıda sunulmaktadır.
6 aylık çok merkezli, çift-kör, randomize bir çalışmada, orta lia şiddetli atopik dermatiti olan erişkinlere, günde iki kez %0.1 takrolimus pomad uygulanmıştır ve topikal kortikosteroid bazlı bir rejim ile karşılaştınImıştır (gövde ve el ve ayaklar üzerinde %0T hidrokortizon bütirat, yüz ve boyun üzerinde %I hidrokortizon asetat). Primer sonlanım noktası; başlangıç ila 3 ay arasında mEASI'da (modifıye Egzama Alanı ve Şiddet İndeksi) en az %60 düzelmesi olan hastaların oranı olarak tanımlanan 3, aydaki yanıt oranıdır, %0.1 takrolimus grubundaki yanıt oranı (%71,6) topikal kortikosteroid bazlı tedavi grubundakinden anlamlı olarak daha yüksek olmuştur (%50.8, p<0.00l; Tablo 1). 6. aydaki yanıt oranlan 3. aydakilere benzerdir.
Tablo 1 3. ayda etkinlik
Topikal kortikostcTOİd rejimi *

(N=485)

_

mEASt'daki iyileşmede >%60 yanıt oranı

(Primer sonlanım noktası) **

Hekimin Global Değerlendirmesinde >%90

iyileşme

__

*

Topikal konikosteroid rcjifni= Gövde ve ei ve ayaklar tlzerinde %0.1 hıdrokortizon bütirat, yüz ve boyun üzerinde %1 hıdrokortizon asetat.
** Daha yüksek değerler= Daha fazla iyileşme.
Çoğu yan etkinin sıklığı ve yapısı her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur. Deri yanması,

herpes simplex,

alkole dayanıksızlık (alkol ahmmdan sonra yüzde kızarma veya deri hassasiyeti), deride karıncalanma, hiperestezi, akne ve fongal dermatit takrolimus tedavi grubunda daha sık ortaya çıkmıştır. Çalışma süresince her iki tedavi grubunda da laboratuvar değerlerinde veya hayati bulgularda klinik olarak ilişkili bir değişiklik olmamıştır.
İkinci çalışmada orta ila şiddetli atopik dermatiti olan 2 ila 15 yaşındaki çocuklar üç hafta boyunca günde iki kez %0.03 takrolimus pomad, %0.1 takrolimus pomad veya %i hıdrokortizon asetat pomad kullanmışlardır. Primer sonlanım noktası tedavi süresince ortalaması ahnmış başlangıç ytizdesi olarak mEASI'nm eğri alımdaki alanıdır (EAA). Bu çok merkezli, çift-kor, randomize çalışmanın sonuçlan % 0,03 ve %0J takrolimus pomadın, %I hidrokortizon asetat pomad'dan anlamlı olarak daha etkin (p<0.001, her ikisi için) olduğunu göstermiştir (Tablo 2).
Tablo 2 3. haftada etkinlik

	Hidrokortizon asetat %1 (N=185)	Takrolimus %0.03 (N=l 89)	Takrolimus %0.1 (N=186)
iiaşlangıç ortalama RAA'mn jlizdesi olarak medyan mEASI (Prİmer sonlanım noktası) *	%64.0	%44.8	%39.8
Hekimin Global Değerlendirmesinde >%90 iyileşme	%15.7	%38.5	%48.4

* Daha düşük değerier= Daha fazla iyileşme
Lokal deri yanmasının sıklığı takrolimus tedavi gruplarında, hidrokortizon grubundakinden daha fazla olmuştur. Kaşmtı takrolimus gruplannda zamanla azalmış, ancak hidrokortizon grubunda azalmamıştır. Çalışma süresince her iki tedavi grubunda da laboratuvar değerlerinde ve hayati bulgularda khnik olarak anlamh bir değişiklik olmamıştır.
Üçüncü çok merkezli çift-kör randomize çalışmanın amacı, orta ila şiddetli atopik dermatiti olan çocuklarda günde bir kez veya iki kez uygulanan %0.03'lük takrolimus pomadın etkinliği ve güvenliliğinin, günde ikİ kez uygulanan %İ hidrokortizon asetata göre değerlendirilmesi olmuştur. Tedavinin süresi üç haftaya kadar sürmüştür.
rr'asıclİLis
Tablo 3: 3, haftada etkinlik
Hidroko.tızon asetat %1 Günde iki kez p-T=-207)______
Takrolimus %0.03 Günde bir kez q-!

^2Q7)

_
Tukrolimus %0.03 Günde iki kez

(N-210)

*

Daha yüksek değerler= Daha fazla iyileşme.
Primer sonlamm noktası tedavinin başlangıcından sonuna kadar mEASI'deki düşüş yüzdesi olarak tanımlanmıştır. Günde İki kez hidrokortizon asetat pomad ile karşılaştırıldığında, günde bir ve günde iki kez %0.03 takrolimus pomad ile istatistiksel olarak anlamlı daha çok iyileşme gözlenmiştir (her İkisi için p<0.001). %0.03 takrolimus pomad ile günde iki kez tedavi, günde bir kez uygulamadan daha etkili olmuştur (Tablo 3). Lokal deri yanması sıklığı, takrolimus tedavi gruplannda hidrokortizon grubunda olduğundan daha yüksek olmuştur. Çalışma suresince her iki tedavi grubunda da laboratuvar değerlerinde ve hayati bulgularda klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır.
Açık etiketli, uzun dönem güveni ilik çalışması olan dördüncü çalışmada, 300 hasta en az üç yıl boyunca. 79 hasta da en az 42 ay bolunca tedavi almak üzere yaklaşık 800 hasta (>2 yaş) dört yıl süreyle aralıklı veya sürekh olarak %0.1 takrolimus pomad kullanmışlardır, Başlangıçtaki EASI skorunda ve etkilenen vücut alanlarındaki değişiklikler baz ahndığında, yaşlarına bakılmaksızın birbirini izleyen tüm zaman noktalannda tüm hastaların atopik dennatitlerinde iyileşme görülmüştür. Aynca, klinik çalışma süresi boyunca etkinliğin kaybına ilişkin bir kanıt gözlenmemiştir. Çalışma ilerledikçe yan etkilerin sıklığı, yaşlanndan bağımsız olarak tüm hastalar için azalma eğilimi göstermiştir. Rapor edilen en yaygın üç yan etki, grip benzeri belirtiler (üşütme, nezle, influenza, üst solunum yolu enfeksiyonu vs.), kaşıntı ve deri yanması olmuştur. Kısa süreli çalışmalarda ve/veya Önceki çalışmalarda bildirilmemiş yan etkiler, bu uzun süreli çalışmada gözlemlenmemiştir.
Takrolimus pomadın hafif ila şiddetli atopik dermatitin idame tedavisindeki etkinliği ve güvenliliği, benzer tasarıma sahip, biri erişkin hastalarda (>16 yaş) ve diğeri pediyatrik hastalarda (2-15 yaş) jürütülen 524 hastanın katıldığı iki Faz III çok merkezh klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Her

iki çalışmada da aktif hastalığı bulunan hastalar, etkilenmiş lezyonlann takrolimus pomad ile günde iki kez tedavi edildiği süre boyunca, 6. haftaya kadar Önceden belirlenmiş iyileşme skoruna (Araştırmacının Global Değerlendirmesi [AGD]<2, öm. tamamen veya çoğunlukla temizlenmiş ya da hafif etkilenmiş) ulaşana kadar açık etiketli periyoda (AEP) girmişlerdir.
Daha sonra hastalar, maksimum 12 aya kadar çift-kör hastalık kontrol periyoduna (ÇKP) girmişlerdir. Hastalar, Pazartesi ve Perşembe haftada iki kez günde bir kere takrolimus pomad (erişkinler %0.1; çocuklar %0.03) ya da taşıyıcı madde almak üzere randomize edilmiştir. Has(3İığın şiddetlenmesi durumunda, hastalar AGD skoru <2'ye dönene kadar en fazia 6 hafta boyunca günde iki kez açık etiketh takrolimus pomad ile tedavi edilmiştir.
İki çalışmada da primer sonlanım noktası; ÇKP boyunca alevlenmenin ilk gününde AGD'sİ 3-5 (Öm. orta, şiddetli ve çok şiddetli hastalık) olan ve 7 günden fazla tedavi gerektiren şiddetlenme olarak tanımlanan “önemli terapötik müdahale” gerektiren hastalık şiddetlenme sayısıdır. Her iki çalışmada da, hafif ila şiddetli atopik dermatit hastalarında, primer ve
^asiLlJns
sekoııder sonlanım noktası açısından, haftada iki kez 12 ay ve üzerinde uygulanan takrolimus tedavisi anlamlı bir yarar sağlamıştır, Orta ila şiddetli atopik dermatiüi hastalardan oluşan toplu popülasyon alt analizinde, bu farklılıklar istatistiksel açıdan anlamh olarak kalmaya devam etmiştir (Tablo 4). Önceden rapor edilmemiş hiç bir yan etki b-'.! çalışmalarda gözlenmemiştir.
Tablo 4 Ltkinlik (Orta ila şiddetli alt popülasyon)

	Erişkinler, >16		Çocuklar, 2-15 yaş 1
	Takrolimus %0.1 Haftada iki kez (N-80)	Taşıyıcı madde Haftada iki kez (N=73)	Takrolimus %0.03 Haftada iki kez (N-78)	Taşıyıcı madde Haftada iki kez (N=75)
Risk anındaki zamana göre uyarlanmış, önemli müdahale gerektiren hastalık şiddetlenmelerinin medyan sayısı (Hastalık şiddetlenmesi olmaksızın Önemli müdahale gerektiren hastaların %'si)	1.0 (%48.8)	5,3 (%17.8)	1.0 (%46.2)	2.9 (% 21.3)
Önemli müdahale gerektiren İlk hastalık şiddetlenmesine kadarki medyan süre	142 gün	15 gün	217 gün	36 gün
Risk anındaki zamana göre uyarlanmış hastalık şiddetlenmelerinin medyan sayısı (Hastalık şiddetlenmesi olmayan hastaların %'si)	1.0 (%42.5)	6.8 (%12.3)	1.5 (%41.0)	3.5 (%14.7)
İlk hastalık şiddetlenmesine kadar geçen medyan süre	123 gün	14 gün	146 gün	17 gün
Hastahk şiddetlenmesi için uygulanan tedavi günlerinin ortalama yüzdesi	16.1 (23.6)	39.0 (27.8)	16.9 (22.1)	29.9 (26.8)

HŞ: hastalığın şiddetlenmesi
P<0.00] primer ve anahtar sekonder sonlanım noktalan takrolimus potnad % 0,1 (erişkinler) ve

%

0.03 (çocuklar) lehine
5.2

F a rmakok inçlik njcUikler Genel

Klinik veriler topikal uygulama sonrasında sistemik dolaşımdaki takrolimus konsantrasyonlarının düşük olduğunu ve ölçülebildiğinde de geçici olduğunu göstermiştir.
^^asıcllas
Ermlim
SağUklı insan çalışmalarından elde edilen veriler, bir kez veya tekrarlanan topikal takrolimus pomad uygulaması sonrasında takrolimusun sistemik emiliniinin az veya hiç olmadığım göstermektedir.
Bir kez veya tekrarlanan takrolimus pomad (%0,03-%0.1) ile tedavi edilen atopik dermatitli hastaların (erişkin veya çocuk) ve takrolimus pomad (%0.03) ile tedavi edilen 5 aydan daha büyük bebeklerin çoğunluğunda, kan konsantrasyonları 1.0 ng/ml'nin altında olmuştur. 1.0 ng/ml'yi aşan kan konsantrasyonları saptansa da geçici olmuştur. Sİstemik emİlim tedavi aİ£.:ilarmın genişlemesiyle artmaktadır. Fakat, deri iyileştikçe, emilen topikal takrolimus mİKtarı ve oranı azalır. Vücudunun ortalama %50'si tedavi edilen erişkin ve çocuk hastalarda, takrolimusun sistemik emilimi (yani EAA), oral immünosüpresif dozlar uygulanan böbrek ve karaciğer transplantasyonu hastalannda gözlenenden yaklaşık 30 kat daha azdır. Sistemik etkileriii gözlendiği en düşük takrolimus kan derişimleri bilinmemektedir.
Takrolimus pomad iie uzun süre (1 yıla kadar) tedavi edilen hastalarda (erişkin ve çocuk) takrolimusun sistemik birikimine dair kanıt bulunmamaktadır.

Dağıl

ım
Tck.rolimus pomadın sistemik emilimi düşük olduğundan, takrolimusun plazma proteinlerine yüksek oranda (>98,8) bağlanmasının klinik olarak Önemli olmadığı düşünülmektedir.
Takrolimus pomadın topikal uygulaması sonrasında, takrolimus seçici olarak deriye dağılır ve sistemik dolaşıma en az seviyede geçer,

B i votransformasyon

Takrolimusun insan derisi tarafından metabolize edildiği saptanmamıştır. Sistemik takrolimus yaygın olarak karaciğerde CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilir.

Eliminasyon

İntravenöz olarak uygulandığında takrolimusun klirens hızının düşülf olduğu gösterilmiştir. Ortalama toplam vücut klirensi yaklaşık 2.25 L/saat'tir, Sistemik takrolimusun hepatik klirensi şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda veya CYP3A4'ün güçiü inhibitörü olan ilaçlarla eşzamanh olarak tedavi edilen hastalarda azalabilir.
Pomadın tekrarlanan topikal uygulaması somasında takrolimusun ortalama yanlanma ömrü erişkinlerde 75 saat, çocuklarda 65 saat olarak belirlenmiştir.
5.3

KlİBik öncesi güvenli i tk vcriJcri

Tekrarlanan doz toksisitesi vc lokal tolerans

Takrolimus pomadın veya taşıyıcı pomadın sıçanlar, tavşanlar ve domuzcuklara (micropig) tekrarlanan topikal uygulaması eritem, ödem ve papüller gibi hafif dermal değişiklikler ile ilışkiiendirilmiştir. Takrolimus ile sıçanların uzun süreli topikal tedavisi sistemik toksisiteye yol açmış ve böbrekler, pankreas, gözler ve sinir sisteminde değişikliklere neden olmuştur. Bu değişikliklerin nedeni, kemirgenlerde takrolimusun transdermal emİliminin vilksek olması nedeniyle takrolimusun sistemik dolaşımda artmasıdır. Dişi domuzcukların ağırlığmdaki hafif artış yüksek pomad konsantrasyonlannda (%3) gözlenen tek sistemik değişiklik olmuştur.
PROTOPrc

% O.l iıomad U /13

' '^disiLİlcis
Tavşanların özellikle takrolimusun üıtravenöz uygulajnasına duyarlı olduğu gösterilmiş ve geri dönüşümlü kardiyotoksık etkiler gözlenmiştir.
Mutajenite

In viirovivoKarsinüienite

Farelerdeki (18 ay) ve sıçanlardaki (24 ay) sİstemik karsinojenisite çalışmaları takrolimusun karsinojenik potansiyeli olmadığım göstermiştir.
Farelerde %0.1 pomad ile yapılan 24 aylık fotokarsinojenisite çalışmasında deri tümörü gözlemnetniştir. Aynı çalışmada, sistemik emilimin yüksekliği ile bağlantılı olarak lenfoma sıklığının arttığı saptanmıştır.
Bir fotokarsinojenisite çalışmasında tüysüz albino fareler kronik olarak takrolimus pomad ve UV ışınlama ile tedavi edilmişlerdir. Takrolimus pomad ile tedavi edilen hayvanlarda deri tümörü (skuamöz hücreli karsinoma) gelişme süresinde azalma ve tümör sayısında artış gözlenmiştir. Takrolimusun bu eti; isinin sistemik immünosüpresyona mı yoksa lokal bir etkiye mi bağlı olduğu belli değildir. Uzun süreli takrolimus pomad kullanımı ile birlikte lokal immünosüpresyon olasılığı biiinmediğinden, insanlar için risk tamamen göz ardı edilemez.

Üreme toksisitesi

Gebe sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo/fetal toksisite yalnızca anlamlı toksisiteye neden olan dozlarda gözlemlenmiştir. Takrolimusun yüksek dozlarda deri altı uygulamasında erkek sıçanlarda sperm işlevlerinde azalma görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 yardımc) maddelerm Ibitesi

Beyaz yumuşak parafın Sıvı parafin Propilen karbonat Beyaz balmumu Sert parafin

6.2 Geçimsİ7İikJer

Geçerli değildir.

6.5 KarömrO

36 ay

6.4 Saklamayatedbirler

25°C'nin altmdaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın njtdiği ve içeriği

Vidalı beyaz propilen kapaklı, iç duvarı düşük yoğunluktaki polietilen ile kaplı lamine tüp. Ambalaj bü}âiklüğü; 30 g
Tüm ambalaj boyutları paTarlanmayabilir.

6.6 Beşeri hbbJ üründen nrtü kalan maddelerin imlijt^ıyediğer özci dolemier

Özel bir gereklilik yoktur,
Kullamimamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tjhbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği'^ ve '"Ambalaj Atıklarmm Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir,

7. RUHSAT SAHİBİ

Astellas Pharma İlaç Ticaret ve Sanayi A.Ş.
i'ekstilkent Koza Plaza
A Blok Kat: 16 No; 60
34235 Esenler, İstanbul
Tel ; 0212 440 08 00

Faks ; 0212 438 36 71

8. KUHSAT NUMARASI

16.06.2009- 128/7

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.06.2009 Ruhsat yenileme tarihi: 29.05.2011

10. KÜBHİN YENİLENME TARİHİ

14 Aralık 2010