Protopic %0.03 pomad, 30 g Kısa Ürün Bilgisi

Dermatolojik İlaçlar » Diğer Dermatolojik İlaçlar » Diğer Dermatolojik Ürünler » Agents for atopic dermatitis, excluding corticosteroids » Tacrolimus

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PROTOPIC % 0.03 pomad

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Elkin mudde:

Her 1 g PROTOPIC %0.03 pomad, 0.3 mg takrolimusa eşdeğer miktarda takrolimus monohidrat içerir.

Yardımcı mıidJe{lcr);

Yardımcı maddeler için 6. Te bakınız,
İçeriğinde bulunan yardımcı maddeler ile ilgili ayrıntılı bilgi için

Bkz. 4.4 Özel kvllamm uyarıları ve önlemleri.

3. FARMASÖTİK FORM

Pomad
Beyaz ila hafif sarı renkte pomad.

4. KLİNİK ÖZELLİICLER

4.1 Terap&ükendikasjûülsir

Topikal kortikosteroidler gibi konvansİyonel tedavi yöntemlerine yeterince yanıt vermeyen veya tolere edemeyen erişkinlerdeki orta ila şiddetli atopik dermatitİn tedavisinde endİkedir, Topikal kortikosteroidler gibİ konvansİyonel tedavi yöntemlerine yeterince yanıt vermeyen çocuklardaki (2 yaş ve üzeri) orta ila şiddetli atopik dermatitin tedavisinde endikedir.
Günde iki kez uygulanan takrolimus pomad ile tedavinin 6. haftasına kadar ilk yanıt alınmış (tamamen veya çoğunlukla temizlenmiş veya hafifçe etkilenmiş lezyonlar) ve hastalık şiddetlenmesi çok sık olan (Öm. yılda 4 veya daha fazla ortaya çıkan) hastalarda alevlenmeyi önlemek ve alevlenmenin olmadığı zaman aralığını uzatmak amacıyia orta ila şiddetli atopik dermatitin İdame tedavisinde kullanılır.

4.2 Pnj:olüji uyguJama çekli

Pûzoloji:
PROTOPIC tedavisi, atopik dermatitin teşhis ve tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalıdır.
PROTOPIC

kısa süreli ve uzun süreli aralıklı tedavide kullanılmalıdır. Tedavi sürekli

olmamalıdır.
PRO.CPIC pomad kullanımı, yeni veriler mevcm olana

kadar 2 yaşından küçıik çocuklardaÖnerilmemektedir.

'j

edavi:

PROTOPİC tedavisine ilk işaretler ve belirtiler görüldüğü zaman başlanmalıdır. Derinin etkilenmiş bölgesi, kzyonlar tamamen veya çoğunlukla temizienene ya da hafif bir el ki görülene kadar PROTOPİC ile tedavi edilmelidir. Ancak bundan sonra, hastalar İdame tedavisi için uygun olmaktadü'

(Bkz, İdame Tedavisi).

Hastalık belirtilerinin nüksettiğine (alevlenme) dair ilk işaret görüldüğünde, tedaviye yeniden başlanmalıdır.

İdame Tedavisi:

Günde iki kez uygulanan takrolimus pomad tedavisine 6. haftaya kadar yanıt veren (tamamen veya çoğunlukla temizlenmiş lezyonlar veya hafifçe etkilemniş) hastalar idame tedavisi için uygundur.
PROTOPİC, alevlenmenin devam etmesini Önlemek amacıyla atopik dermatitten olumlu etkilenmiş bölgeye haftada iki kez günde bir kere (öm. Pazartesi ve Perşembe) olmak üzere uygulanmalıdır. Uygulamalar arasında 2-3 gün PROTOPİC tedavisi uygulanmamalıdır.
Erişkin hastalar (16 yaş ve üzeri) PROTOPİC %0.1 pomad, çocuklar (2 yaş ve üzeri) ise daha düşük doz olan PROTOPİC %0.03 pomad kullanmalıdır.
Alevlenme belirtileri nüksederse, günde iki kez uygulanan tedaviye yeniden başlanmalıdır

(Bkz. Tedavi).

Doktor tarafından 12 ay soma hastanın durumu incelenmeli ve 12 ayın üzerindeki idame tedavisine ait güvenlilik verilerinin olmadığı durumlarda idame tedavisine devam edilip edilmeyeceğine karar verilmelidir. Çocuklarda bu inceleme, tedaviye devam etmenin gerekliliğini araştırmak ve hastalığın seyrini değerlendirmek amacıyla, tedaviye ara verilmesini de İçermelidir.
Uygulamu sıklığ) ve «üresi;
Tedaviye, üç haftaya kadar günde iki kez şeklinde başlanmalıdır. Daha sonrasında uygulama sıklığı lezyonlar temizlenene kadar günde bir kereye düşürülmelidir

(Bkz. 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri).

Genellikle tedavi başlangıcından itibaren bir hafta içerisinde iyileşme gözlenir. Eğer iki haftalık tedaviden sonra iyileşmeye dair hiçbir işaret gözlenmezse, başka tedavi seçenekleri düşünülmelidir.
Uygulama ştkli:
PROTOPİC pomad derinin tamamen veya çoğunlukla etkilenmiş alanlanna ince bir tabaka halinde uygulanmalıdır. PROTOPİC pomad muköz membranlar hariç; yüz, boyun ve fleksör yüzeyler dahil, vücudun herhangi bir bölgesine uygulanabilir. PROTOPİC pomad, üstü kapatılarak uygulanmamalıdır

(Bkz. 4.4 Özel Kifilanım Uyarıları ve Önlemleri).

n^U'liLis

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetıaezLiği:

Özel bir uygulama bulunmamaktadır.

I'ediyatrik popüiasyon (2 yaş ve üz^iri);

PROTOPIC pomad kullaııiınu 2 yaşmdan küçük çocuklarda Önerilmemektedir.

2 y

asından büyük çocukkr C2-16 vas^ PTOPIC %0.03 pomad kullanmahdır.

Erişkinler (16 yaş ve üjceri):

Erişkin hastalar (16 yaş ve üzeri) PROTOPIC %0.1 pomad kullanmalıdır,
PROTOPlC'in iki farklı dozu bulunmaktadır; PROTOPIC %0.03 pomad ve PROTOPIC %0.I pomad. Tedaviye günde İki kez PROTOPIC %0.i ile başlanmalıdır ve tedavi lezyon kaybolana dek sürdürülmelidir. Semptomlar yeniden ortaya çıkarsa günde iki kez PROTOPIC %0.I ile tedaviye tekrar başlanmalıdır. Hastanın klinik durumu izin verirse, uygulama sıkliğınm azaltılması ya da daha düşük dozdaki PROTOPIC %0.03 pomada geçilmesi denenmelidir.

Geriyatrik popüJasyon:

Yaşlı hastalarda, spesifik çalışmalar yürütülmemiştir, Ancak, bu hasta popülasyonu için mevcut klinik çalışmalar herhangi bir doz ayarlamasına ihtiyaç duyulmadığını göstermektedir.

4J Kontrcndikasyontar

Genel olarak makrolidlere, takrolimusa veya bileşiminde bulunan diğer maddelere karşı aşın duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

4AÖzei kullanım uyanları ve ünlemleri

Doğuştan veya sonradan kazanılmış immün yetmezliği olan hastalarda veya immünosüpresyona neden olan bir tedavi gören hastalarda PROTOPIC kullanılmamalıdır.
PROTOPIC pomad ile tedavinin çocuklarda, özellikle de küçük çocuklarda, bağışıklık sisteminin gelişimi üzerindeki etkisi henüz belirlenmemiştir ve bu yaş grubuna ilaç reçete edilirken bu durum dikkate alınmalıdır

{Bkz. 4.1 Terapötik EndikasyonJar).

PROTOPIC pomad kullanımı sırasında, derinin güneş ışığına marvız kalması en aza indirilmeli ve solaryumdan, UVB veya psoralenler ile kombine UVA tedavisinden (PUVA) gelen ultraviyole (UV) ışığından s akimi m alıdır

{Bkz.Klinik Öncesi GüvenUlik Verileri).

Hekimler hastalarına güneş altında kaldıkları sürenin en aza indirilmesi, güneşten koruyucu bir ürünün kullanılması ve derinin uygun giysilerle örtülmesi gibi güneşten korunma yöntemleri önermelidirler. PROTOPIC pomad potansiyel olarak malign ya da pre-maiign olduğu düşünülen lezyonlar üzerine uygulanmamalıdır.
PROTOPIC pomad uygulandıktan sonraki 2 saat içerisinde aynı alana deriyi yumuşatıcı merhemler uygulanmamalıdır. Diğer topikal preparatlarla eş zamanlı kullanımı
a'j(.tlLıs
değerlendirilmemiştir. Sistemik steroidler veya immünosüpresif ilaçlarla eş zartıanh kullanımına ilişkin deneyim yoktur.
PROTOPIC pomad, klinik olarak enfekte olmuş atopik dermatitin tedavisindeki etkinliği ve güvenliliği yönünden değerlendirilmemiştir. PROTOPIC pomad ile tedaviye başlanmadan önce tedavi bölgelerindeki klinik enfeksiyonlar temizlenmelidir. Atopik dermatitli hastalar yüzeysel deri enfeksiyonlarma yatkmdırlar. PROTOPIC tedavisiyle bağlantılı olarak herpes virüsü enfeksiyonları

{herpes simplex[eczema herpeticum], herpes simplex

[uçuk], Kaposi'nin var/ce//ö-benzeri erüpsiyonu) riskİ artabilmektedir. Bu enfeksiyonların varlığında PROTOPIC kullanımına bağlı risklerin ve y^ararlann dengesi değerlendirilmelidir.
Uzun süreli (örn. birkaç yıl) tedavide (muhtemelen enfeksiyonlarla veya deri altı malignitelerle sonuçlanan) lokal immunosüpresyon potansiyeli bilinmemektedir

{Bkz. 5.1 Farmakodinamik Özellikler).

PP^-OTOPIC bir kalsinörin inliibİtörü olan takrolimus etkin maddesini içerir. Transplantasyon hastalannda kalsinörin inhibitörl erinin sistemik uygulamasını takiben yoğun immünosüpresyonun uzatılmış sistemik dağılımının lenfoma ve deri malignİte gelişme riskini artırdığı belirtilmiştir. Takrolimus pomad kullanan hastalarda deri altı ve diğer lemfoma çeşitlerini içeren malignite ve deri kanseri vakaları rapor edilmiştir

(Bkz. 4.8 istemneyen Etkiler).

PROTOPIC ile tedavi edilen atopik dermatitli hastalarda anlamlı bir sistemik takrolimus seviyesi bulunmamıştır.
Klinik çalışmalarda düşük sıklıkta lenfadenopati bildirilmiştir (%0,8). Bu vakaların çoğunluğu enfeksiyonlara bağlıdır (deri, solunum yolu, diş) ve uygun antibiyotik tedavisiyle geçmektedir. İınmunosüpresif tedavi alan (öm. sistemik takrolimus) transplantasyon hastalannda lenfoma gelişme riski artmaktadır, bundan dolayı PROTOPIC kullanan ve lenfadenopati gelişen hastalar lenfadenopatinin kaybolduğundan emin olmak amacıyla izlenmelidirler. Lenfadenopati oluşumu tedavinin başında araştırılmalı ve devamlı gözlenmelidir. Persistant lenfadenopati durumunda lenfadenopatinin etiyolojisi araştırılmalıdır. Lenfadenopati etiyolojisinin belirsiz olduğu durumlarda veya akut enfeksiyöz mononükleoz varlığında PROTOPIC'in bırakılması düşünülmelidir.
Gözlere ve muköz membranlara temas ettirilmemesine dikkat edilmelidir. Bu bölgelere kazara teması halinde, silinmeli ve/veya suyla yıkanarak tamamen temizlenmelidir. PROTOPIC pomadın, uygulandığı bölgenin üzeri kapatılarak kullanımı, hastalarda araştırılmamıştır. Üstünün örtülmesi önerilmemektedir.
Herhangi bir topikal ilacın kullanımında olduğu gibi, eğer eller tedavi edilmiyorsa, uygulama sonrasında hastalar ellerini yıkamalıdırlar.
Takrolimus karaciğerde yaygın olarak metabolize edilir ve topikal tedavinin ardından kan konsantrasyonlarının düşük olmasına karşın, karaciğer yetmezliği olan hastalarda ilaç dikkatle kullanılmalıdır (

Bakımz 5.2 Farmakokinetik Özellikler).

Netherton Sendromu gİbi genetik epidermal bariyer defektleri olan hastalarda, takrolimusun sistemik emiliminin kalıcı olarak artma potansiyeli bulunduğu için, bu hastalarda PROTOPIC pomad kullanımı önerilmez. Genelleşmiş eritrodermasiolan hastalarda PROTOPIC güvenliliği kanıtlanmamıştır.
Eğer PROTOPIC geniş bir zaman aralığında, derinin büyük bir bölümü etkilenmiş hastalara, özellikle çocuklara, uygulanıyorsa dikkatli olunmalıdır

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Tedavi ediftjjı bölgede, önceki egzamadan farklı bir değişiklik gelişimi, hekim tarafından incelenmelidir.
4.5

Diğer tıbbi iirOakr ile etkileşimler vc cJiger ctİdJeşim şeltilltri

Takrolimus pomad İle resmi topikal ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.
Takrolimus insan derisinde metabolize olmaz, bu da takrolimus metabolizmasını etkileyebilecek perkütan etkileşim potansiyelinin olmadığını gösterir.
Sistemik olarak mevcut takrolimus, hepatik Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) aracılığıyla metabolize edilir. Takrolimus pomadın, topikal uygulamasından kaynaklanan sistemik emilimi düşüktür (<1.0 ng/ml) ve CYP3A4 inhibitörü olarak bilinen maddelerle eş zamanlı kullanımından etkilenmesi mümkün değildir. Ancak, etkileşim olasılığı göz ardı edilemez ve yaygın ve/veya eritrodermik hastalığı olan kişilerde, bilinen CYP3A4 inhibitörlerinin (eritromisin, itrakonazol, ketokonazol ve diltiazem gibi) eş zamanlı sistemik uygulaması dikkatle gerçekleştirilme I idir.
Aşılama ve PROTOPIC pomad uygulaması arasındaki olası bir etkileşim araştınimamıştır. Aşılama,başarısızlık olasılığı nedeniyle, tedaviye başlamadan önce veya PROTOPICTn son uygulaması ile 14 günlük bir ara bırakılarak yapılmalıdır. Canlılığı azaltılmış aşılama durumunda, bu dönem 28 güne uzatılmalı veya alternatif aşıların kullamms düşünülmelidir.

4.6 Gebeliki'etaktasyon Genci tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma pcıtansiycH bulunan İtadıalar/Doguın kontrolü (konfrsisep.çiyün)

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksİsitesinin bulunduğunu göstermiştir

(Bkz.

5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri),

insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
CfbHik dÖntmi
PROTOPIC'in gebe kadmlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
PROTOPIC pomad gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda yapılan çalışma verileri, sistemik uygulamadan sonra takrolimusun arme sütüne geçtiğini göstermiştir. Klinik verilerin, takrolimus pomad uygulamasından kaynaklanan sistemik emiliminin az olduğunu göstermesine rağmen, PROTOPIC pomad ile tedavi sırasında emzirme önerilmez.

Üreme yeJetıegL/FertiIite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksİsitesinin bulunduğunu göstermiştir

(Bkz,

5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
^ n^lfc'l'as

4.7 Araç\emakine kullaaıni] iktrintlcki ctkiltr

Araç ve makine kullarmıa yeteneği üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır. PROTOP'iC pomad topikal olarak uygulanır ve bu nedenle araç veya makine kullaıiEna yeteneği üzerine

bir

etkisinin olması beklenmez.

4.8 İstenmtjen etkiler

Klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %50'sinde yan etki olarak uygulama yerinde bazı deri iritasyonları gözlenmiştir. Çok yaygın gözlenen yanma hissi ve kaşıntı genellikle hafif ila orta şiddettedir ve tedavinin başlamasından sonraki bir hafta içinde kaybolma eğiliminde olmuştur, Eritem deri iritasyonuna bağlı yaygın gözlenen bir yan etkidir. Sıcakbk hissi, ağn, parestezi ve uygulama yerinde döküntü de yaygm gözlenmiştir. Alkole dayanıksızlık (alkollü bir içki içilmesini takiben yüzde kızarma veya deri iritasyonu) yaygındır.
Hastalarda folikülİt, akne ve herpes virüsü enfeksiyonları riski yüksek olabilir.
Tedaviyle olan ilişkisinden şüphelenilenyan etkiler aşağıda sistem organ sınıfına göre sunulmaktadır. Çok yaygm (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<lho.OOO), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

l'.nfeksjyonlarveenfestasyonlar:

Yaygın; Herpes virüsü enfeksiyonları

{herpes simplex[eczema

herpeiicum], herpes simplexvariceUa-htiYZQXİ

empsiyonu).

Mf^tabdiizmu beslenme Iıastalıkbrı:

Yaygm: Alkole dayanıksızlık (alkollü bir içki içilmesini takiben yüzde kızarma veya
deri iritasyonu)
Sinir sistemi hasfalıkJan:
Yaygın: Parestezi, disestezi (hiperestezi, yanma hissi).

Deri vc deri altı doku hastalıklârı;

Yaygın; Folikülit, kaşıntı
Yaygın olmayan; Akne

Gtöd boiükiuklar ve uygulama bölgesine ilişkİD hastalıklar:

Çok yaygın: Uygulama bölgesinde yanma, uygulama bölgesinde kaşıntı
Yaygın; Uygulama bölgesinde sıcaklık, uygulama bölgesinde erİtem, uygulama
bölgesinde acı, uygulama bölgesinde iritasyon, uygulama bölgesinde parestezi, uygulama bölgesinde döküntü

Aşağıdaki yan etkiler pazarlama sonrası deneyim süresince rapor edilmiştir:

Deri ve ileri altı doku hastalıkları:

Rosacea
^asıdkıs

Orta ve şiddetli atopik dermaıitli erinlerde ve çocuklarda idme tedavisinin uygulandığıChafiada iki kez tevi~) çalışma süresİTicaşağıdaki yan etkere kontrol gnıhundan daha faztlanmıştır:

Uygu tama bölgesine ilişkin bastaltkE^r;

Impetigo (çocuklarda % 7.7) ve enfeksiyon (çocuklarda % 6.4 ve erişkinlerde % 6.3),

Pazarlama sonrası deneyim:

Takrolimus pomad kullanan hastalarda, deri altı ve diğer lenfoma çeşitlerini içeren malignite ve deri kanseri vakaları rapor edilmiştir

(Bkz. 4.4 Özel Kullanım Uyarılan ve Önlemleri).

4.9Doıaş t mı ve tedavisi

Topikal uygulama sonrasında doz aşımı gerçekleşmesi mümkün değildir,
Oral yoldan uygulanması durumunda genel destekleyici Önlemlerin alınması uygun olabilir. Bunlar yaşamsal belirtilerin izlenmesini ve klinik durumun gözlenmesini içerebilir. Pomadm yapısı nedeniyle, kusturma ve gastrik lavaj önerilmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5,1 Farmakotlin:iJtıik özellikler

Farmakoterapötik grup; Diğer dermatolojikler, ATC kodu: Dİ 1AX14

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Takrolimusun atopik dermatitteki etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Aşağıdakilerin gözlenmesine rağmen, bu gözlemlerin atopİk dermatitteki klinik anlamı bilinmemektedir.
Takrolimus, spesifik bir sitoplazmik imrnunofiline (FKBP12) bağlanarak, T hücrelerindeki kalsiyuma bağımlı sinyal transdüksiyon yollarını inhibe eder ve böylece IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 ve GM-CSF, TNF-ave IFN-y gibi diğer sitokinlerin transkripsiyon ve sentezini önler. Takrolimus, normal insan derisinden izole edilen Langerhans hücrelerinde, T hücrelerine yönelik stimülatör etkiyi w

vitro

olarak azaltmıştır. Takrolimusun deri mast hücreleri, ba/.üfillerve eozinofıllerden enflamatuvar medİyatör şahmını inhibe ettiği de gösterilmiştir.
Mayvanlarda takrolimus pomad insan atopik dermatİtini taklit eden deneysel ve spontan deımatit modellerinde enflamatuvar yatutlannı baskılamıştır. Takrolimus pomad hayvanlarda deri kalınlığında azalmaya ve deri atrofısine neden olmamıştır.
Atopik dermatitli hastalarda, takrolimus pomad tedavisi sırasında deri lezyonlannda İyileşme ile birlikte Langerhans hücrelerindeki Fc reseptörü ekspresyonunda azalma ve bu hücrelerin T hücrelerine yönelik hiperstimuiatuvar etkinliklerinde azalma gözlenmiştir. Takrolimus pomad insanlardaki kolajen sentezini etkilemez.

Hastalar üzerindeki klinik çalışmalardan sonuçlar

Takrolimusun etkinliği ve güvenliliği, Faz 1-Faz IIİ klinik çalışmalarda takrolimus pomad ile tedavi edilen 18500'den fazla hastada değerlendirilmiştir. 6 büyük çalışmanın verileri aşağıda sunulmaktadır.

nsieJJas

6 aylık çok merkezli, çift-kör, randomize bir çalışmada, orta ila şiddetli atopik denrsatiti olan erişkinlere, günde iki kez %0.1 takroliraus pomad uygulanmıştır ve topikal kortikosteroid bazlı bir rejim ile karşılaştınImıştır (gövde ve el ve ayaklar üzerinde %0.1 hidrokortizon bütiraf- yüz ve boyun üzerinde %1 hidrokortizon asetat). Primer sonlanım noktası; başlangıç ila 3 ay arasında mEASFda (modifıye Egzama Alanı ve Şiddet İndeksi) en az %60 düzelmesi olan hastaların oranı olarak tanımlanan 3. aydaki yanıt oranıdır, %0.1 takrolimus grubundaki yanıt oranı (%71,6) topikal kortikosteroid bazlı tedavi grubundakinden anlamlı olarak daha yüksek olmuştur (%50.8, p<0.001; Tablo 1). 6, aydaki yanıt oranlan 3. aydakilere benzerdir.
Tablo 1 3. ayda etkinlik
Topikal kortikosteroid rejimi * C^485}______

mEASrdaki iyileşmede >%60 yanıt oranı

(Primer sonlanım n

oktası) **_
Hekimin Global Değerlendinnesİnde >%90

iyileşme

_


* Topikal kortikosteroid rejimi= Gövde ve el ve ayaklar üzerinde %0.1 hidrokortizon bütiral. yüz ve boyun üzerijıde %1 hidrokortizon asetat.
** Daha yüksek degerieı^ Daha fazla iyileşme.
Çoğu yan etkinin sıklığı ve yapısı her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur. Deri yanması,

herpes simplex,

alkole dayanıksızhk (alkol alımından sonra yüzde kızarma veya deri hassasiyeti), deride kanncalanma, hiperestezi, akne ve fungal dermatit takrolimus tedavi grubunda daha sık ortaya çıkmıştır. Çalışma süresince her iki tedavi grubunda da laboratuvar değerlerinde veya hayati bulgularda klinik olarak ilişkili bir değişiklik olmamıştır.
İkinci çalışmada orta ila şiddetli atopik dermatiti olan 2 ila 15 yaşındaki çocuklar üç hafta boyunca günde iki kez %0.03 takrolimus pomad, %0.1 takrolimus pomad veya %1 hidrokortizon asetat pomad kullanmışlardır. Primer sonlanım noktası tedavi süresince ortalaması alınmış başlangıç yüzdesi olarak mEASTnm eğri altındaki alanıdır (EAA). Bu çok merkezli, çift-kör, randomize çalışmanın sonuçlan % 0.03 ve %0T takrolimus pomadın, %1 hidrokortizon asetat pomad'dan anlamlı olarak daha etkin (p<0.001, her ikisi için) olduğunu göstermiştir (Tablo 2).
Tablo 2 3. haftada etkinlik

	[-lİdrokortizon asetat %1 (N=185)	Takrohnıus %0.03 (N=189)	Takrolimus %0.1 (N=186)
Başlangıç ortalama EAA'nın yüzdesi olarak medyan mEASI (Primer sonlanım noktası) *	%64.0	%44.8	%39.8
Hekimin Global Değerlendirmesinde >%90 iyileşme	%15.7	%38.5	%48.4

* Daha düşük değerleı= Daha fazla iyileşme.
Lokal deri yanmasınm sıklığı takrolimus tedavi gruplarında, hidrokortizon grubundakinden daha fazla olmuştur. Kaşıntı takrolimus gruplarında zamanla azalmış, ancak hidrokortizon
Sitil as
grubunda azalmamıştır. Çalışma süresince her iki tedavi grubunda da laboratuvar değerlerijıde ve hayati bulgularda klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır.
Üçüncü çok merkezli çift-kör randomize çalışmanın amacı, orta ila şiddetli atopik dermatiti olan çocuklarda günde bir kez veya iki kez uygulanan %0.03'lük takrolimus pomadın etkinliği ve güvenliiiğinin, günde iki kez uygulanan %1 hidrokortizon asetata göre değerlendirilmesi olmuştur. Tedavinin süresi üç haftaya kadar sürmüştür.
Tablo 3: 3. haftada etkinlik
Hidrokortizon asetat % 1 Günde iki kez

(N^207)

_
Takrolimus %0.03 Günde bir kez

(N=207)

_
Takroiimus %0.03 Günde iki kez

(N-^210)

_








(erişkinler %0.1; çocuklar %0.03) ya da taşıyıcı madde almak üzere randomize edilmiştir. Hastalığın şiddetlenmesi durumunda, hastalar AGD skoru <2'ye dö: lene kadar en fazla 6 hafta boyunca günde iki kez açık etiketli takrolimus pomad ile tedavi edilmiştir.
İki çalışmada da primer sonlanım noktası; ÇKP boyunca alevlenmenin ilk gününde AGD'si 3-5 ('öm, orta, şiddetli ve çok şiddetli hastalık) olan ve 7 günden fazla tedavi gerektiren şiddetlenEne olarak tanımlanan “önemli terapötik müdahale” gerektiren hastalık şiddetlenme sayısıdır. Her iki çalışmada da, hafif ila şiddetli atopik dermatit hastalannda, primer ve sek önder sonlanım noktası açısından, haftada iki kez 12 ay ve üzerinde uygulanan takrolimus tedavisi anlamlı bir yarar sağlamıştır. Orta ila şiddetli atopik dermatitli hastalardan olnşan loplu popülasyon alt analizinde, bu farklılıklar istatistiksel açıdan anlamh olarak kalmaya devam etmiştir (Tablo 4). Önceden rapor edilmemiş hiç bİr yan etki bu çalışmalarda gözlenmemiştir.
Tablo 4 Etkinlik (Orta ila şiddetli alt popülasyon)

	Erişkinler, >16		Çocuklar, 2-15 yaş
	Takrolimus %0.1 Haftada iki kez (N-80)	Taşıyıcı madde Haftada iki k.ez (N=73)	f Takrolimus Taşıyıcı madde %0.03 Haftada iki kez Haftada iki kez (TJ=78) , (N=75)
Risk anındaki zamana göre uyarlanmış, önemli müdahale gerektiren hastalık şiddetlenmelerinin medyan sayısı (Hastalık şiddetlenmesi olmaksızın önemU müdahale gerektiren hastaların %'si)	1.0 (%48.8)	5.3 (%17.8)	1.0 (%46.2)	2.9 (% 21.3) 1
Önemli müdahale gerektiren ilk hastalık şiddetlenmesine kadarki medyan süre	142 gün	15 gün	217 gün	36 gün
Risk anmdaki zamana göre uyarlanmış hastalık şiddetlenmelerinin medyan sayısı (Hastalık şiddetlemnesİ olmayan hastaların %'si)	1.0 (%42.5)	6.8 (%12.3)	1.5 (%41,0)	3.5(%14.7)
İlk hastalık şiddetlenmesine kadar geçen medyan süre	123 gün	14 gün	146 gün	17 gün
Hastalık şiddetlenmesi için uygulanan tedavi günlerinin ortalama yüzdesi	16.1 (23.6)	39,0 (27,8)	16.9(22.1)	29.9 (26.8)

HŞ: hastalığın şiddeüe.ntnesi
P<0.001 primer ve

anahtarlehine

5.2 Farmakükinetik S/.etlikler Genci Q7elUk3er

Klinik veriler topikal uygulama sonrasında sistemik dolaşımdaki takrolimus konsantrasyonlarının düşük olduğunu ve ölçülebildiğinde de geçici olduğunu göstermiştir.

Emilim

Sağlıklı insan çalışmalarından elde edilen veriler, bir kez veya tekrarlanan topikal takrolimus pomad uygulaması somasında takrolimusun sistemik emiliminin az veya hiç olmadığını göstermektedir.
Bir kez veya tekrarlanan takrolimus pomad (%0.03-%0.1) ile tedavi edilen atopik dermatitli hastaların (erişkin veya çocuk) ve takrolimus pomad (%0.03) ile tedavi edilen 5 aydan daha büyük bebeklerin çoğunluğunda, kan konsantrasyonları I.O ng/ml'nin altında olmuştur. 1.0 ng/mPyi aşan kan konsantrasyonları saptansa da geçici olmuştur, Sistemik emilim tedavi alanlarmın genişlemesiyle artmaktadır. Fakat, deri i^âleştikçe, emilen topikal takrolimus miktarı ve oranı azalır. Vücudunun ortalama %50'si tedavi edilen erişkin ve çocuk hastalarda, takrolimusun sistemik emilimi (yani EAA), oral immünosüpresif dozlar uygulanan böbrek ve karaciğer transplantasyonu hastalarında gözlenenden yaklaşık 30 kat daha azdır. Sistemik etkilerin gözlendiği en düşük takrolimus kan derişimleri bilinmemektedir.
Takrolimus pomad ile uzun süre (I yıla kadar) tedavi edilen hastalarda (erişkin ve çocuk) takrolimusun sistemik birikimine dair kanıt bulunmamaktadır.

Dağılım

Takrolimus pomadın sistemik emilimi düşük olduğundan, takrolimusun plazma proteinlerine yüksek oranda (>98.8) bağlamnasımn klinik olarak önemli olmadığı düşünülmektedir.
Takrolimus pomadın topikal uygulaması sonrasmda, takrolimus seçici olarak deriye dağılır ve sistemik dolaşıma en az seviyede geçer.

Bivotraiisfomıasyon

Takrolimusun insan derisi tarafından metabolize edildiği saptamnamıştır. Sistemik takrolimus yaygm olarak karaciğerde CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilir.

Eliminasvon

İntravenöz olarak uygulandığında takrolimusun klirens hızının düşük olduğu gösterilmiştir. Ortalama toplam vücut klirensi yaklaşık 2.25 L/saat'tir. Sistemik takrolimusun hepatik klirensi şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda veya CYP3A4'ün güçlü inhibitörü olan ilaçlarla eşzamanh olarak tedavi edilen hastalarda azalabilir.
Pomadın tekrarlanan topikal uygulaması sonrasında takrolimusun ortalama yanlanma ömrü erişkinlerde 75 saat, çocuklarda 65 saat olarak belirlenmiştir.

5.3 KJinikftnccsigüvcnlilikverilcri

Tekrarlanan doz toksisitesi ve lokal tolerans

Takrolimus pomadın veya taşıyıcı pomadın sıçanlar, tavşanlar ve domuzcuklara (mıcropig) tekrarlanan topikal uygulaması eritem, ödem ve papüller gİbi hafif dermal değişiklikler i!e iHşkilendirilmiştİr. Takrolimus ile sıçanların uzun süreli topikal tedavisi sistemik toksisitcye yol açmış ve böbrekler, pankreas, gözler ve sinir sisteminde değişikliklere neden olmuştur. Bu değişikliklerin nedeni, kemirgenlerde takrolimusun transdermal emiliminin yüksek olması nedeniyle takrolimusun sistemik dolaşımda artmasıdır. Dişi domuzcuklann ağırlığındaki hafif artış yüksek pomad konsantrasyonlarında (%3) gözlenen tek sistemik değişiklik olmuştuı*. Tavşanların özellikle takrolimusun intravenöz uygulamasına duyarlı olduğu gösterilmiş ve geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

Mutajen

ite

İn viiroin vivoKarsinoienite

Farelerdeki (18 ay) ve sıçanlardaki (24 ay) sistemik karsinojenisite çalışmaları takrolimusun karsinojenik potansiyeh olmadığını göstermiştir.
Farelerde %0.1 pomad ile yapılan 24 aylık fotokarsinojenisite çalışmasında deri tümörü gözlenmemiştir. Aynı çalışmada, sistemik emilimin yüksekliği ile bağlantılı olarak lenfoma sıklığının arttığı saptanmıştır.
Bir fotokarsinojenisite çalışmasında tüysüz albino fareler kronik olarak takrolimus pomad ve UV ışınlama ile tedavi edilmişlerdir. Takrolimus pomad ile tedavi edilen hayvanlarda deri tümörü (skuamöz hücreli karsinoma) gelişme süresinde azalma ve tümör sayısında artış gözlenmiştir. Takrolimusun bu etkisinin sistemik immünosüpresyona mı yoksa lokal bir etkiye mi bağlı olduğu belli değildir. Uzun süreH takrolimus pomad kullanımı ile birlikte lokal immünosüpresyon olasılığı bilinmediğinden, insanlar için risk tamamen göz ardı edilemez.

Üreme toksisitesi

Gebe sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo/fetal toksisite yalnızca anlamlı toksisiteye neden olan dozlarda gözlemlenmiştir. Takrolimusun yüksek dozlarda deri altı uygulamasında erkek sıçanlarda sperm işlevlerinde azalma görülmüştür.
6. FAR.VTASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 YanJımct maddeleria Üstesi
Beyaz yumuşak parafın Sıvı parafin Propilen karbonat Beyaz balmumu Sert parafın
6.2 GeçimsbJEkter
Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 SaklaDiaya ydadik ozeİ tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Vidalı beyaz propiien kapaklı, iç duvarı düşük yoğunluktaki polietilen ile kaplı lamine tüp.
Ambalaj büyüklüğü; 30 g
Tüm ambalaj boyutları pazarianmayabilir.

}feşErr( tıbbi üründen arta kalan maıJdekTİn imhası ve dtger özel önkmter

Özel bir gereklilik yoktur.
Kullanılmaıinş olan ürünler ya da atık materyaller “1 jbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmdik”lerİne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Astellas Phanna İlaç Ticaret ve Sanayi A.Ş.
Tekstilkeut Koza Pla^a A Blok Kat: 16 No: 60 34235 Esenler, İstanbul Tel ; 0212 440 08 00 Faks ; 0212 438 36 71

8. RUHSAT NUMARASI

16.06.2009 - 128/10

9. İLK RUHSAT TARİ H (ARUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.06.2009 Ruhsat yenileme tarihi: 29,05.2011

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14 Aralık 2010
¹
Daha yüksek değerler= Daha fazla iyileşme.
Primer sonlanım noktası tedavinin başlangıcından sonıma kadar mEASrdeki düşüş yüzdesi olarak tanımlanmıştır. Günde iki kez hidrokortizon asetat pomad ile karşılaştırıldığında, günde bir ve günde iki kez %0,03 takrolimus pomad ile istatistiksel olarak anlamlı daha çok iyileşme gözlenmiştir (her ikisi için p<0,001). %0.03 takrolimus pomad ile günde iki kez tedavi, günde bir kez uygulamadan daha etkili olmuştur (Tablo 3). Tokal deri yanması sıklığı, takrolimus tedavi gruplannda hidrokortizon grubunda olduğundan daha yüksek olmuştur. Çalışma süresince her iki tedavi grubunda da laboratuvar değerlerinde ve hayati bulgularda kiinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır.
Açık etiketli, uzun dönem güvenlilik çalışması olan dördüncü çalışmada, 300 hasta en az üç yıl boyunca, 79 hasta da en az 42 ay boyunca tedavi almak üzere yaklaşık 800 hasta (>2 yaş) dört yıl süreyle aralıklı veya sürekli olarak %0.1 takrolimus pomad kullanmışlardır. . Başlangıçtaki E ASI skorunda ve etkilenen vücut alanlarındaki değişiklikler baz alındığında, yaşlarına bakılmaksızın birbirini izleyen tüm zaman noktalarmda tüm hastaların atopik dermatitlerinde iyileşme görülmüştür. AjTica, klinik çalışma süresi boyunca etkinliğin kaybına ilişkin bir kanıt gözlenmemiştir, Çalışma ilerledikçe yan etkilerin sıkhğı, yaşlarından bağımsız olarak tüm hastalar için azalma eğilimi göstermiştir. Rapor edilen en yaygın üç yan etki, grip benzeri belirtiler (üşütme, nezle, influenza, üst solunum yolu enfeksiyonu vs.), kaşıntı ve deri yanması olmuştur. Kısa süreli çalışmalarda ve/veya önceki çahşmalarda bildirilmemiş yan etkiler, bu uzun süreli çalışmada gözlemlenmemişür.
Takrolimus pomadın hafif ila şiddetli atopik dermatitin idame tedavisindeki etkinliği ve güvenliliği, benzer tasarjma sahip, biri erişkin hastalarda (>16 yaş) ve diğeri pediyatrik hastalarda (2-15 yaş) yürütülen 524 hastanın katıldığı iki Faz III çok merkezli klinik çalışmada değerlendirilmiştir, Her iki çalışmada da aktif hastalığı bulunan hastalar, etkilenmiş lezyonların takrolimus pomad ile günde iki kez tedavi edildiği süre boyunca, 6. haftaya kadar önceden belirlenmiş iyileşme skoruna (Araştırmacının Global Değerlendirmesi [AGD]<2, örn. tamamen veya çoğunlukla temizlenmiş ya da hafif etkilenmiş) ulaşana kadar açık etiketli periyoda (AEP) girmişlerdir.
Daha sonra hastalar, maksimum 12 aya kadar çift-kör hastalık kontrol periyoduna (ÇKP) girmişlerdir. Hastalar, Pazartesi •. e Perşembe haftada iki kez günde bir kere takrolimus pomad