Levemir FlexPen 100 U/ml, 3 ml kullanıma hazır dolu enjeksiyon kalemi içinde enjeksiyonluk çözelti Kısa Ürün Bilgisi

Sindirim Sistemi ve Metabolizma » Diyabet (Şeker Hastalığı) İlaçları » İnsülinler ve Analogları » İnsülin ve Analogları enjektabl (uzun etkili) » İnsülin Detemir

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEVEMIR® FlexPen® 100 U/ml, 3 mİ kullanıma hazır dolu enjeksiyon kalemi içerisinde enjeksiyonluk çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

insülin detemir*.............................................................100 U (14.2 mg) /mİ
*İnsülin detemir

Saccharomyces cerevisiae'd^

rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiştir.
1 kullamma hazır dolu enjeksiyon kalemi 300 U insüline eşdeğer 3 mİ içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür 1.17 mg/ml
Di sodyum fosfat dihidrat 0.89 mg/ml
Sodyum hidroksit y.m.
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır dolu enjeksiyon kalemi içerisinde enjeksiyonluk çözelti. FlexPen.
Berrak, renksiz, nötr çözelti,

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler, adolesanlar ve 2 yaş ve üstü çocuklarda diabetes mellitusun tedavisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İnsan insülinlerinin potensi uluslararası ünite (lU) olarak ifade edilirken insülin detemir de dahil olmak üzere, insülin analoglannm potensi ünite (U) olarak ifade edilmektedir. 1 ünite (U) insülin detemir, 1 uluslararası ünite (lU) insan insülinine karşılık gelmektedir.
LEVEMIR bazal insülin olarak kendi başına veya bolus insülin ile kombine kullanılabilir. Aynca oral antidiyabetik tıbbi ürünlerle beraber veya liraglutid tedavisine eklenerek kullamlabilir.
Oral antidiyabetik ilaçlarla kombinasyonda ve liraglutide eklendiğinde, LEVEMIR'in başlangıç dozu 10 U veya 0.1 >0.2 U/kg olacak şekilde, günde tek doz kullanılması tavsiye edilir. LEVEMIR'in dozu, hastanın ihtiyaçlanna göre bireyselleştirilmelidir.
Çalışma sonuçlanna dayanarak yetişkin diyabetli hastalara aşağıdaki titrasyon kılavuzu

tavsiye edilir:
Kahvaltı öncesi ortalama SMPG*	LEVEMIR doz ayarlaması
>10.0 mmol/1 (180 mg/dl)	+ 8U
9.1-10.0 mmoL/1 (163-180 mg/dl)	+ 6U
8.1-9.0 mmol/1 (145-162 mg/dl)	+ 4U
7.1-8.0 mmol/1 (127-144 mg/dl)	+ 2U
6.1-7.0 mmol/1 (109-126 mg/dl)	+ 2U
Eger SMPG* ölçümünün birisi
3.1-4.0 mmol/1 (56-72 mg/dl)	-2U
<3.1 mmol/1 (<56 mg/dl)	-4U

*SMPG: Self monitored plasma glucose (hastamn kendi ölçtüğü plazma glukozu)
LEVEMIR bazal bolus insülin rejiminin bir parçası olarak kullanıldığında, hastalann ihtiyaçlanna bağlı olarak günde bir ya da iki defa uygulanmalıdır. LEVEMIR'in dozu bireysel hasta ihtiyaçlanna göre ayarlanmalıdır.
Hastalann her zamanki fiziksel aktivitelerinde bir artış olursa, olağan diyetlerinde bir değişiklik yaparlarsa veya eşzamanlı seyreden bir hastalık süresince doz ayarlamasımn yapılması gerekebilir.

Uygulama şekli:

LEVEMIR bazal insülin olarak kullanılan uzun etkili bir insülin analogudur. LEVEMIR sadece deri altı uygulama içindir. Şiddetli hipoglisemiye yol açabileceğinden LEVEMIR intravenöz olarak uygulanmamalıdır. Intramusküler uygulamadan da kaçınılmalıdır. LEVEMIR insülin infüzyon pompalannda kullanılmaz.
LEVEMIR, karın duvan, uyluk, üst kol, deltoid veya kalça bölgelerine deri altına enjekte edilerek kullanılır. Lipodistrofi riskini azaltmak için, enjeksiyon yerleri aynı bölge içinde sürekli değiştirilmelidir. Tüm insülinlerde olduğu gibi etki süresi doz, enjeksiyon bölgesi, kan akımı, sıcaklık ve fiziksel aktivite düzeyine göre değişebilir. Enjeksiyon gün içinde herhangi bir saatte, ancak her gün aynı saatte yapılmalıdır. Kan glukoz kontrolünün optimizasyonu için günde iki dozlamaya ihtiyaç duyan hastalarda, akşam dozu akşam veya yatarken uygulanabilir.
LEVEMIR FlexPen kullanıma hazır dolu enjeksiyon kalemidir ve 8 mm uzunluğa kadar NovoFine® veya NovoTwist® tek kullanımlık iğne uçlan ile kullanılmak üzere tasarlanmıştır.
FlexPen 1 ünitelik artışlarla 1-60 ünite insülin enjeksiyonu yapabilir. Hasta taklit iğne uçlannı kullanmaması konusunda bilgilendirilmelidir.
LEVEMIR FlexPen'in renk kodu vardır ve beraberinde kullanım ile ilgili detaylı bilgilerin bulunduğu kullanma talimatı bulunmaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği hastanın insülin ihtiyacında azalmaya sebep olabilir.
Diğer bütün insülinlerde olduğu gibi, karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda glukoz monitorizasyonu yoğunlaştınimalı ve LEVEMIR dozu bireysel olarak ayarlanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

LEVEMIR'in, adolesanlardaki ve 2 yaş ve üstü çocuklardaki etkinlik ve güvenliliği 12 aya kadar olan çalışmalarda gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.1)
Diğer bütün insülinlerde olduğu gibi, çocuk ve adolesanlarda, glukoz monitorizasyonu yoğunlaştınlmalı ve insülin detemir dozu bireysel olarak ayarlanmalıdır.
LEVEMIR, 2 yaşın altındaki çocuklarda çalışılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon ^ 65 yaş):

LEVEMIR yaşlı hastalarda kullamlabilir. Diğer bütün insülinlerde olduğu gibi, yaşlı hastalarda glukoz monitorizasyonu yoğunlaştınlmalı ve LEVEMIR dozu bireysel olarak ayarlanmalıdır.

Diğer insülinlerden geçiş:

Orta veya uzun etkili insülinlerden geçişte, uygulanan dozun ve zamanının ayarlanması gerekebilir (bkz. bölüm 4.4).
Diğer tüm insülinlerde olduğu gibi, geçiş sırasında ve geçişten sonraki ilk haftalarda yakın glukoz monitorizasyonu tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.4).
Eş zamanlı kullanılan antidiyabetik tedavinin (aym zamanda kullanılan kısa/hızlı etkili insül inlerin veya oral antidiyabetik ilaçlann dozu ve/veya zamanımn) ayarlanması gerekebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya içindeki maddelerden herhangi birisine aşırı duyarlılık (bkz. bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Hasta için insülin ve öğünlerini farklı zamanlarda alması anlamına geldiğinden, farklı saat dilimleri arasındaki seyahatin öncesinde hasta doktorunun tavsiyesini almalıdır.

Hiperglisemi

Yetersiz dozlarda kullanımı veya tedavinin kesilmesi, özellikle Tip 1 diyabette hiperglisemi ve diyabetik ketoasidoza yol açabilir. Hipergliseminin ilk semptomlan genellikle saatler veya günler içinde ortaya çıkabilir. Bu semptomlar susuzluk, sık idrara çıkma, bulantı, kusma, uyku hali, deride kızankhk ve kuruluk, ağız kuruluğu, iştah kaybı ve nefeste aseton kokusudur. Tip 1 diyabette tedavi edilmeyen hiperglisemi durumlan ölümcül potansiyele sahip diyabetik ketoasidoza neden olabilir.

Hipoglisemi

Öğün atlanması veya planlanmamış ağır fizik egzersizler hipoglisemiye neden olabilir.
İnsülin ihtiyacına göre insülin dozu çok yüksekse hipoglisemi ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.8 ve 4.9).
İntensif insülin tedavisi gibi tedavilerle kan glukoz kontrolü sağlanmış olan hastalarda hipogliseminin alışılagelmiş uyancı semptomlannda değişiklik olabileceğinden, hastalar bu konuda bilgilendirilmelidir. Uzun süredir diyabet olan hastalarda hipogliseminin alışılagelmiş uyancı semptomlan kaybolabilir.
Eşlik eden başka hastalık, özellikle enfeksiyon hastalıklan ve ateşli durumlar genellikle hastamn insülin gereksinimini artınr. Adrenal, hipofiz veya tiroid bezini etkileyen veya diyabete eşlik eden böbrek ve karaciğer hastalıklan insülin dozımda değişiklik gerektirebilir.
Hastalar değişik tipte insülinler arasında transfer edildiğinde, hipogliseminin erken uyancı semptomlan önceki insülinle tecrübe edilene göre değişebilir veya daha az belirgin hale gelebilir.

Diğer insülinlerden geçiş

Hastalann yeni bir çeşit veya marka insüline transfer edilmesi sıkı bir tıbbi denetim altında yapılmalıdır. Dozaj, marka (üretici), çeşit, tür (hayvan, insan, insan insülin analogu) ve/veya üretim metodundaki değişiklikler (hayvan kaynaklı insüline karşı rekombinant DNA) doz değişiklikleri gerektirebilir. Başka tip bir insülinden LEVEMIR'e geçiş yapan hastalann dozlannda, her zaman kullandıklan insülin dozuna göre değişiklik yapılması gerekebilir. Doz ayarlaması gerektiğinde, bu bazen ilk dozda bazen de ilk birkaç hafta veya ay içinde yapılabilir.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

Tüm insülin tedavilerinde olduğu gibi enjeksiyon bölgesinde ağn, kızankhk, ürtıker, enflamasyon, morarma, şişme ve kaşıntı gibi enjeksiyon bölgesi reaksiyonlan görülebilir. Enjeksiyon yerinin aynı bölge içinde sürekli olarak değiştirilmesi bu reaksiyonlann azalmasına ya da önlenmesine yardımcı olabilir. Reaksiyonlar birkaç günden birkaç haftaya kadar düzelir. Nadir durumlarda enjeksiyon bölgesi reaksiyonları LEVEMIR kullanımına son vermeyi gerektirebilir.

Hipoalbûminemi

Şiddetli hipoalbüminemisi olan hastalarda kullammı ile ilgili veriler sımrhdır. Bu hastalarda dikkatli monitorizasyon yapılması önerilmektedir.

LEVEMIR ile pioglitazon kombinasyonu

Özellikle kalp yetmezliği gelişimi riski yüksek olan hastalarda, pioglitazon ile insülin kombine kullanıldığında kalp yetmezliği vakalan bildirilmiştir. Bu, pioglitazon ve LEVEMIR'in kombine tedavisi düşünüldüğünde akılda tutulmalıdır. Eğer bu kombinasyon kullamlırsa, hastalar kalp yetmezliği, kilo alımı ve ödemin semptom ve belirtileri için incelenmelidir. Pioglitazon, kardiyak semptomlarda herhangi bir kötüleşme olduğunda kesilmelidir.
LEVEMIR her ml'sinde 1 mmol (23 mg)"dan daha az sodyum (1.17 mg/ml sodyum klorür, 0.89 mg/ml disodyum fosfat dihidrat ve pH ayan için yeteri miktarda sodyum hidroksit) ihtiva eder. Sodyuma bağlı herhangi bir etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bazı ilaçlann glukoz metabolizması ile etkileşime girdiği bilinmektedir.
Aşağıdaki maddeler hastanın insülin ihtiyacım azaltabilir:
Oral antidiyabetik ilaçlar, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ), beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, salisilatlar, anabolik steroidler ve sülfonamidler.
Aşağıdaki maddeler hastanın insülin ihtiyacım artırabilir:
Oral kontraseptifer, tiyazidler, glukokortikoidler, tiroid hormonlan, sempatomimetikler, büyüme hormonu ve danazol.
Beta blokörler hipoglisemi semptomlannı maskeleyebilirler.
Oktreotid/lanreotid insülin ihtiyacını hem artırabilir, hem de azaltabilir.
Alkol insülinin hipoglisemik etkisini güçlendirebilir veya azaltabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Gebelik döneminde LEVEMIR ile tedavi değerlendirilebilir, ancak elde edilebilecek potansiyel fayda, gebelik ile ilgili olası bir olumsuz sonuç riskine karşı avantaj sağlamalıdır.
Genelde, diyabetli gebe kadınlann gebelikleri süresince ve gebelik sonlandıktan sonra kan glukozunun yoğun şekilde takip edilmesi ve kontrolü önerilmektedir. insülin gereksinimi genellikle gebeliğin ilk trimesterinde azalmakta ve ikinci ve üçüncü trimesterde giderek artmaktadır. Normalde doğum sonrası insülin ihtiyacı, hızla gebelik öncesindeki değerlere geri döner.
Açık-etiketli, randomize kontrollü bir klinik çalışmada, tip 1 diyabetli (n=310) gebe kadınlar bazal-bolus tedavi rejiminde, NovoRapid ile kombine şekilde, bazal insülin olarak LEVEMIR (n=152) veya NPH insülini (n=158) ile tedavi edilmişlerdir. Bu çalışmanın birincil amacı, diyabetli gebe kadınlarda LEVEMIR'in kan glukozu regülasyonu üstündeki etkisini değerlendirmektir (bakınız bölüm 5.1).
Matemal advers olaylann genel oram LEVEMIR ve NPH insülin tedavi gruplan için benzerdir. Ancak, LEVEMIR ile annelerde (61 (%40)'e karşı 49 (%31) ve yenidoğan çocuklarda (36 (%24)'ya karşı 32 (%20) NPH insülin ile karşılaştınidığında sayısal olarak daha yüksek sıklıkta ciddi advers olay görülmüştür. Randomizasyon sonrası gebe kalan kadınlann canlı doğan çocuklannm sayısı LEVEMIR için 50 (%83) ve NPH için 55 (%89) idi. Konjenital malformasyonlann sıklığı LEVEMIR için 4 (%5) ve NPH için 11 (%7) iken, LEVEMIR için majör malformasyon sayısı 3 (% 4), NPH için 3 (% 2) idi.
Ek olarak 250 sonucu kapsayan pazarlama sonrası veriler, LEVEMIR kullamlan gebe kadınlarda, insülin detemirin gebelik üstüne advers etkisinin olmadığını ve insülin detemirin malformatif veya feto/neonatal toksisitesinin olmadığını göstermektedir.
Hayvanlarda yapılan çalışma verileri üreme ile ilgili bir toksisiteyi işaret etmemektedir (bakımz bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

insülin detemirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. İnsülin detemirin peptid yapıda olması ve insan gastrointestinal kanalında aminoasitlere parçalanması nedeniyle, anne sütü ile beslenen yeni doğan/infantta, sindirilen insülin detemir kaynaklı bir metabolik etki beklenmemektedir.
Emziren kadınlar insülin dozunda ve diyette ayarlamaya ihtiyaç duyabilir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalar fertilite üzerinde zararlı bir etki göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastanın konsantre olma ve reaksiyon gösterme becerisi hipogliseminin bir sonucu olarak bozulabilir. Bu durum, bu becerilerin özel önem gösterdiği koşullarda risk oluşturabilir (Örn, araba sürme veya makine kullanma).
Hastalar araba sürme esnasmda hipoglisemiye girmemeleri için gerekli önlemleri almalan konusunda uyanimalıdır. Bu durum özellikle hipogliseminin uyancı semptomlannı az olarak fark eden veya hiç fark etmeyen kişiler için ya da sık sık hipoglisemi atağı geçiren hastalar için önemlidir. Bu durumlarda araba kullanımı önerilmeyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

LEVEMIR kullanan hastalarda gözlenen advers ilaç reaksiyonlan çoğunlukla insülinin farmakolojik etkisine bağlıdır. Tedavi edilen hastalarda, advers ilaç reaksiyonu görülmesi beklenen hastalann genel oranı %12 olarak tahmin edilmektedir.
Tedavi sırasında en sık raporlanan advers reaksiyon hipoglisemidir, lütfen aşağıdaki c bölümüne bakımz
Klinik araştırmalardan, başka kişilerin yardımını gerektiren majör hipogliseminin, LEVEMIR ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %6'smda görüldüğü bilinmektedir.
LEVEMIR ile tedavi sırasında insan insülininden daha sıklıkla enjeksiyon bölgesi reaksiyonlan görülür. Bu reaksiyonlar arasında enjeksiyon bölgesinde ağn, kızanklık, ürtiker, enflamasyon, morarma, şişme ve kaşıntı bulunmaktadır. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonlannın çoğu minör ve geçici özelliktedir; normalde tedavi devam ederken birkaç günden birkaç haftaya kadar kaybolur,
insülin tedavisinin başlangıcında, refraksiyon (kırılma) anomalileri ve ödem oluşabilir; bu reaksiyonlar genelde geçici karakterdedir. Kan glukoz kontrolündeki hızlı iyileşme, genellikle geçici akut ağnh nöropati ile ilişkili olabilir. Uzun dönemli iyileşmiş glisemik kontrol diyabetik retinopatide ilerleme riskini azaltırken, insülin tedavisinin yoğunlaştınlmasıyla birlikte glisemik kontrolde ani iyileşme, diyabetİk retinopatinin geçici olarak kötüleşmesiyle birlikte seyredebilir.

b. Advers reaksivon listesinin tablosu

Aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları klinik çalışma verilerine dayanmakta ve sıklıklarına ve sistem organ sınıfına göre MedDRA'ya uygun olarak sınıflandınimıştır. Sıklıklar; çok yaygın (>1/10); yaygın (>l/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.
Yaygın olmayan - Alerjik reaksiyonlar, potansiyel olarak alerjik reaksiyonlar,

ürtiker, döküntü, erüpsiyon¹

_
Çok seyrek - Anafilaktik reaksiyonlar'^

Metabolizma ve beslenme bozukluklan






Lipodistrofi (lipohipertrofi ve lipoatrofiyi kapsayan) enjeksiyon bölgesinde oluşabilir. Aynı enjeksiyon bölgesi içinde enjeksiyon yerlerinin sürekli olarak değiştirilmesi bu reaksiyonlann gelişme riskini azaltabilir.

d. Pedivatrik popülasvon

Pazarlama sonrası kaynaklar ve klinik çalışmalar baz alındığında, pediyatrik popülasyonda gözlenen advers reaksiyonlann sıklığı, tipi ve şiddeti, genel popülasyondaki yaygın tecrübeden farklılık göstermemektedir.

e. Diğer özel popülasyonlar

Pazarlama sonrası kaynaklar ve klinik çalışmalar baz alındığında, yaşlı hastalarda ve böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda gözlenen advers reaksiyonlann sıklığı, tipi ve şiddeti, genel popülasyondaki yaygın tecrübeden farklılık göstermemektedir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsülin için spesifik olarak bir doz aşımı tammlanamaz; ancak hastanın ihtiyacına göre çok yüksek dozlarda verilirse birbirini takip eden evreler sonucunda hipoglisemi gelişebilir:
• Hafif hipoglisemi ataklan oral yoldan glukoz veya şekerli gıdalar alınarak tedavi edilebilir. Bu nedenle diyabetli hastalann beraberlerinde her zaman şekerli gıdalar bulundurmalan önerilmektedir.
• Hastanın bilincini kaybettiği şiddetli hipoglisemi atakları, eğitimli bir kişi tarafından kas içi veya deri altı (0.5 -1 mg) glukagon veya profesyonel sağlık çalışam tarafından damar içi yoluyla glukoz enjekte edilerek tedavi edilebilir. Hasta, glukagon enjeksiyonuna 10-15 dakika içinde yanıt vermezse, damar içine glukoz da verilmelidir. Hipoglisemik atağın tekranmn önlenmesi amacıyla hastanın bilinci yerine geldiğinde oral yolla karbonhidrat verilmesi önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellilder

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullamlan ilaçlar. Enjeksiyon için insülin ve analoglar, uzun etkili.
ATC kodu: A10AE05.

Etki mekanizması

LEVEMIR, çözünür, etki süresi uzatılmış, bazal insülin olarak kullanılan, uzun etkili bir insülin analogudur.
LEVEMIR'in kan şekerini düşürücü etkisi, insülinin kas ve yağ hücrelerindeki reseptörlere bağlanarak glukozun hücre içine girişini kolaylaştırmasına ve eş zamanlı olarak karaciğerden glukoz açığa çıkmasını da inhibe etmesine bağlıdır.
Tablo l'de, total ve maksimum farmakodinamik etki için bireyin kendi içindeki varyasyon katsayısmda (CV) görüldüğü üzere, LEVEMIR'in etki profili, NPH (Nötral Protamin Hagedom) insülin ile kıyaslandığmda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha az değişken ve daha öngörülebilirdir.

Tablo 1. LEVEMIR ve NPH insülinm zaman etki profilinin bireylerin kendi içindeki değişkenliği

Fai'inakodinamik son nokta	LEVEMIR CV (%)	NPH insülin CV (%)
EAAGİH. 0-24SAAT *	27	68
GİHn^aks**	23	46

*Eğri Altmdaki Alan (EAA) **Glukoz İnfüzyon Hızı (GİH) LEVEMIR ile yapılan bütün karşılaştırmalarda p-değeri <0.001
LEVEMIR'in uzamış etkisi enjeksiyon bölgesinde insülin detemir moleküllerinin güçlü birlikteliği ve yağ asidi yan zinciri ile albumine bağlanması sonucu oluşur. İnsülin detemir, NPH insülin ile kıyaslandığında periferik hedef dokularda çok daha yavaş dağılır. Bu kombine etki uzatma mekanizmalan, insülin detemirin NPH insüline kıyasla daha tekrarlanabilir absorpsiyonunu ve etki profilini sağlar.
insülin enjeksiyonundan itibaren geçen süre (saat)
LEVEMIR..............0.2 U/kc 0.3 U/ke.......0.4 U/ke

Şekil 1. Tip 1 diyabetli hastalarda LEVKMTRMn aktivite profili

Etki süresi günde bir veya iki enjeksiyonla sağlanan doza bağlı olarak 24 saattir. Eğer günde iki kez uygulanırsa, 2-3 doz uygulamasından sonra kararlı durum oluşur. 0.2-0.4 U/kg
aralığındaki dozlar için, LEVEMIR'in maksimum etkisinin %50'sinden fazlası doz uygulamasından sonra 3-4 saatten yaklaşık 14 saate kadar görülür.
Farmakodinamik cevapta doz orantısallığı (maksimum etki, etki süresi, toplam etki) deri altı uygulama sonrası gözlenmiştir.
Uzun süreli klinik çalışmalarda NPH'a kıyasla LEVEMIR'le tedavi sırasında günden güne daha az değişkenlik gösteren APG (Açlık Plazma Glukozu) gösterilmiştir.
Oral antidiyabetik ilaçlarla birlikte kullanılan bazal insülin ile tedavi edilmiş Tip 2 diyabetli hastalardaki çalışmalar, LEVEMIR ile glisemik kontrolün

(HbAic), NPH

insülin ve insülin glaıjin ile kıyaslanabilir ve daha az kilo artışı ile ilişkili olduğunu göstermiştir, bkz. aşağıdaki Tablo 2. insülin glarjin ile karşılaştınlan çalışmada, LEVEMIR'in günde bir veya iki kez uygulanmasına izin verilirken, insülin glaıj ininin günde bir kez uygulanmasına izin verilmiştir. LEVEMIR tedavisi alan hastalann %55'i, 52 haftalık çalışmayı günde iki kezlik rejim ile tamamlamıştır.

Tablo 2. İnsülin tedavisinden sonra vücut ağırlığında değişiklik

Çalışma süresi	LEVEMIR günde bir defa	LEVEMIR günde iki defa	NPH insülin	İnsülin glaıjin
20 hafta	+0.7 kg		+1.6 kg
26 hafta		+1.2 kg	+2.8 kg
52 hafta	+2.3 kg	+3.7 kg		+4.0 kg

LEVEMIR ile oral antidiyabetik ilaçlann kombine tedavisini araştıran çalışmalarda, NPH insülinle karşılaştınldığmda LEVEMIR tedavisi %61-65 daha az minör noktümal hipoglisemi riskiyle sonuçlanmıştır.
Oral antidiyabetik ilaçlarla hedefe ulaşamayan tip 2 diyabetlilerde, açık etiketli bir randomize çalışma yürütülmüştür. Çalışma liraglutid+metformin kullanılan 12 haftalık bir hazırlık dönemi ile başlamış, hastaların %6ri

HbAic<%7'yeHbAic'de

%7.6'dan %7.1'e ek bir azalma sağlamıştır. Hiç majör hipoglisemik atak olmamıştır. Majör hipoglisemik atak, hastanın kendisini tedavi edemediği ve glukagon veya i.v glukoz ihtiyacı duyulan atak olarak belirlenmiştir. Bakınız Tablo 3.

Tablo 3. Klinik çalışma verileri - Liraglutid+metformin tedavisine LEVEMIR eklenmesi

	Çalışma	LEVEMIR +	Liraglutid +	P-değeri
	haftası	liraglutid +	metformin'e
		metfomiin'e	randomize olanlar
		randomize olanlar
			N=149

Bazal/bolus insülin tedavisi alan tip 1 diyabetli hastalardaki uzun dönemli çalışmalarda, LEVEMIR; açlık plazma glukozunu,

NPH(HbAic) NPH

insülin ile kıyaslanabil irdir; aynca noktümal hipoglisemi riski daha düşüktür ve kilo alımı ile ilişkili değildir.
Bazal bolus insülin tedavisi kullanılan klinik çalışmalarda, LEVEMIR ve NPH insülin ile hipoglisemi görülme oranlan benzerdir. Tip 1 diyabetli hastalarda yapılem noktümal hipoglisemi analizleri, NPH insüline göre belirgin olarak daha düşük minör noktümal hipoglisemi (hastamn kendini tedavi edebildiği ve 2.8 mmol/l'den düşük kapiler kan glukozu ya da 3.1 mmol/1 plazma glukozu ile de gösterilen) riski göstermiştir; tip 2 diyabette ise bir fark görülmemiştir.
LEVEMIR'in kullanımı ile antikor gelişimi gözlenmiştir. Ancak bu durum glisemik kontrolü etkiliyor gibi gözükmemektedir.

Gebelik

LEVEMIR, açık-etiketli, randomize kontrollü bir klinik çalışmada çalışılmış, tip 1 diyabetli (n-310) gebe kadınlar bazal-bolus tedavi rejiminde bazal insülin olarak LEVEMIR (n=152) veya NPH insülini (n=158), NovoRapid® ile kombine kullanmışlardır (bakınız bölüm 4.6). Gebeliğin 36. haftasında ölçülen HbAic değerlerine LEVEMIR, NPH'e karşı daha etkisiz değildir ve gebelik boyunca ortalama HbAic düşüşü benzerdir, bakınız tablo.4

Tablo 4. Maternal glisemik kontrol

Fark / Olasılık Oranı /%95GA oranı

Pedivatrik popülasvon

LEVEMIR'in etkililik ve güvenliliği adolesan ve çocuklarda yapılan iki randomize kontrollü klinik çalışmada 12 aya kadar izlenmiştir (toplamda n=694); bu çalışmalardan biri 2-5 yaş arası toplam 82 çocuk içermekteydi. Her iki çalışmada bazal-bolus tedavi olarak verildiğinde LEVEMIR ile sağlanan glisemik kontrolün

(HbAic),

%0.4 eşdeğerlik sının kullamidığmda, NPH insülin ile karşılaştınlabilİr olduğu gösterilmiştir. Ek olarak NPH insüline oranla LEVEMIR için daha az kilo alımı (SS skoru, kilo cinsiyet ve yaş için düzeltilmiştir) gözlenmiştir.
LEVEMIR ile uzun dönemli tedavi ile antikor oluşumunu değerlendirmek amacıyla, 2 yaş üstündeki çocuklan içeren çalışma ek olarak 12 ay daha (toplam 24 aylık tedavi verisi) uzatılmıştır. İnsülin antikorlarında ilk yıldaki artış sonrası, ikinci yıl sırasında insülin antikorlan çalışma öncesi seviyelerin hafifçe üstünde olacak şekilde azalmıştır. Sonuçlar antikor gelişiminin glisemik kontrol ve LEVEMIR dozu üzerinde negatif etkisinin olmadığını göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerEmilim

Maksimum serum konsantrasyonuna uygulama sonrası 6 ila 8 saatte ulaşılır. Günde ild defa uygulandığında, kararlı serum konsantrasyonlanna 2-3 doz uygulamasından sonra ulaşılır. LEVEMIR emiliminde bireyin kendi içindeki değişkenliği diğer bazal insülin preparatlanndan daha azdır. Deri altına uygulandığında insülin detemirin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %60'tır.

Dağılım

LEVEMIR'in dağılım hacmi (yaklaşık 0.1 l/kg) yüksek fraksiyonlarda insülin detemirin kanda dolaştığını gösterir.

in vUroin vivo

protein bağlayıcı çalışma sonuçlan insülin detemir ile yağ asitleri veya diğer protein bağlayıcı ilaçlar arasında klinik olarak belirgin bir etkileşim olmadığım göstermektedir.

Metabolizma (Bivotransformasvon)

İnsülin detemirin bozımması insan insülinine benzer; oluşan tüm metabolitleri inaktiftir.

Eliminasvon

Deri altı uygulama sonrası terminal yanlanma ömrü, deri altı dokudan absorpsiyon hızı ile belirlenir. Terminal yanlanma ömrü doza bağlı olarak 5 ila 7 saat arasındadır.

Doğrusallık

Terapötik doz aralığında deri altı uygulama sonrasında, serum konsantrasyonlannda (maksimum konsantrasyon, emilim miktan) doz orantı sallığı gözlenmiştir.
Tip 2 diyabetli hastalara karalı durumda tek doz LEVEMIR 0.5 U/kg ile 1.8 mg liraglutid uygulandığmda, liraglutid ve LEVEMIR arasında farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler gözlenmemiştir.

Özel populasvonlarYaşlılar (> 65 yaş):

Yaşlı ve genç bireyler arasında LEVEMIR'in farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin bir farklılık bulunmamıştır.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan bireyler ile sağlıklı bireyler arasında LEVEMIR'in farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin bir farklılık bulunmamıştır. Bu popülasyonlarda, LEVEMIR'in farmakokinetiği kapsamlı olarak çalışamadığından, plazma glukozunun yakın takibi önerilmektedir.

Cinsiyet:

Cinsiyetler arasında LEVEMIR'in farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin bir farklılık bulımmamıştır.

Pediyatrik popülasy on:

LEVEMIR'in farmakokinetik özellikleri çocuklarda (6-12 yaş) ve adolesanlarda (13-17 yaş) araştmlmıştır ve tip 1 diyabetik erişkinler ile karşılaştınimıştır. Farmakokinetik özelliklerde klinik olarak belirgin bir farklılık bulunmmnıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme ve gelişme toksisitesi üzerine yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir. Reseptör afinitesi verileri ve

in vitro

mitojenisite testleri, insan insülini ile karşılaştınIdığında artmış bir mitojenik potansiyele dair herhangi bir kanıt göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Gliserol
Fenol
Metakrezol Çinko asetat
Di sodyum fosfat dihidrat Sodyum klorür
Hidroklorik asit (pH ayarlanması için)
Sodyum hidroksit (pH ayarlanması için)
Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

LEVEMIR'e ilave edilen maddeler, örneğin; tiyol veya sülfıt içeren ilaçlar, insülin detemirin bozunmasma neden olabilir. LEVEMIR infüzyon sıvılarına kanştınlmamalıdır.
Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle kanştınlmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

30 ay.
Kullamlmaya başlandıktan sonra; 30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklandığında en fazla 6 hafta içinde tüketilmelidir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında, 2 ila 8“C'de dondurucu kısmın uzağında saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.
LEVEMIR FlexPen'i ışıktan korumak için kullanılmadığı durumlarda kapağı kapatılmalıdır.
Kullamlmaya başlanmış veya yedek olarak taşman LEVEMIR FlexPen buzdolabında saklanmamalıdır, 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
LEVEMIR aşın ısı ve ışıktan korunmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içerisinde polipropilenden yapılmış kullamma hazır dolu, çok dozlu, kullandıktan sonra atılabilen kalem içinde bir piston (bromobutil) ve bir tıpalı (bromobutil/poliizopren) kartuş (tip 1 cam) içinde 3 mİ çözelti.
1 kutuda 5 adet (3 mİ) kullanıma hazır dolu enjeksiyon kalemi bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İğne uçlan ve LEVEMIR FlexPen sadece bir kişinin kullanımı içindir. Biten kartuşlar tekrar doldurulmamalıdır.
LEVEMIR berrak ve renksiz görünümde değilse kullanılmamalıdır.
Dondurulmuş LEVEMIR kullanılmamalıdır.
Hastaya her enjeksiyondan sonra kullanılan iğne ucunu atması tavsiye edilmelidir.
Kullamimamış olan ürünler ya da atık maddeler “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklanmn Kontrolü Yönetmeliği” gereklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novo Nordisk Sağlık Ürünleri Tic. Ltd. Şti.
Nispetiye Cad. Akmerkez E3 Blok Kat:7 34335 Etiler - İstanbul Türkiye Tel: 0 212 385 40 40
Fax: 0 212 282 21 20

8. RUHSAT NUMARASI

117/41

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

ilk ruhsat tarihi: 21.03.2005 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹
bakımz bölüm c

c. Seçilmiş advers reaksivonlann tarifi

Alerjik reaksiyonlar, potansiyel alerjik reaksiyonlar, ürtiker, döküntü, erüpsiyon

Alerjik reaksiyonlar, potansiyel olarak alerjik reaksiyonlar, ürtiker, döküntü ve erüpsiyon, LEVEMIR bazal-bolus rejimde kullanıldığmda yaygın değildir. Ancak, oral antidiyabetik ilaçlarla kombine edilmiş hastalarla yapılan üç klinik çalışma yaygın bir sıklık göstermiştir (%2.2'lik sıklıkta alerjik reaksiyonlar ve potansiyel olarak alerjik reaksiyonlar gözlenmiştir).

Anafilaktik reaksiyonlar

Yaygın aşın duyarlılık reaksiyonlan (yaygın döküntü, kaşıntı, terleme, gastrointestinal bozukluk, anjionörotik Ödem, solumada zorluk, çarpıntı ve kan basıncında düşme) çok nadirdir ancak potansiyel olarak yaşamı tehdit edicidir.

Hipoglisemi

En sık olarak raporlanan advers reaksiyon hipoglisemidir. Eğer insülin ihtiyacıyla ilişkili insülin dozu çok yüksekse oluşabilir. Ciddi hipoglisemi, bilinç kaybı ve/veya konvülziyonlara neden olabilir ve beyin fonksiyonlannda geçici ya da kalıcı bozuklukla veya hatta ölümle sonuçlanabilir. Hipoglisemi semptomlan genellikle aniden oluşur. Bu semptomlar arasında soğuk terleme, soğuk solgun deri, halsizlik, sinirlilik veya titreme, endişe duygusu, olağan olmayan yorgunluk veya güçsüzlük, konfuzyon, konsantre olmada güçlük, uyku hali, aşın açlık, görme değişiklikleri, baş ağnsı, bulantı ve çarpıntı sayılabilir.

Lipodistrofi