Effient 10 mg film kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kan ve Kan Yapıcı Organlar » Antitrombotikler » Antitrombotik İlaçlar » Platelet Agregasyon İnhibitörleri » Prasugrel

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EFFIENT 10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir tablette
Prasugrei (hidroklorür olarak).... 10 mg

Yardımcı maddeler:

Her bir tablette
Laktoz monohidrat..................2.1 mg
Yardımcı maddeler için, 6. Te bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaph tablet
Bir yüzünde “10 MG” diğer yüzünde “4759” baskısı olan bej renkte ve çift ok şeklinde film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

EFFIENT, asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte, primer veya geç perkütan koroner girişim (PKG) ile tedavi edilecek akut koroner sendromlu (AKS) [ör. stabil olmayan angina ST-segment elevasyonsuz miyokard enfarktüsü (UA/NSTEMI) ya da ST-segment elevasyonlu miyokard enfarktüsü (STEMI) jhastalarda aterotrombotik olaylann önlenmesi için endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

EFFIENT tedavisine 60 mg'lık tek bir yükleme dozu ile başlanmalı ve sonra günde bir defa 10 mg ile devam edilmelidir. EFFIENT alan hastalar aynca her gün ASA (75 mg - 325 mg) almalıdır.
PKG ile tedavi edilen AKS hastalannda EFFIENT dahil antitrombosit tedavisinin erken kesilmesi; tromboz, miyokard enfarktüsü veya hastanın altta yatan hastalığına bağlı ölüm riskinde artışla sonuçlanabilir. EFFIENT tedavisinin kesilmesinin klinik olarak endike olduğu durumlar dışında tedaviye 12 ay devam edilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1)

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır. EFFIENT yemeklerden önce veya sonra kullanılabilir. 60 mg prasugrel yükleme dozu aç kamına uygulandığında hızlı etki başlangıcına yol açabilir (bkz. bölüm 5.2). Tableti kırmayınız ya da ezmeyiniz.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Son evre böbrek hastalığı olan hastalar dahil böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2). Böbrek yetmezliği olan hastalara ait smırh terapötik deneyim bulunmaktadır (bkz. bölüm 4.4).
Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh Sınıf A ve B) doz ^ ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2). Hafif ve orta dereceli karaciğer fonksiyon
w bozukluğuna ait sınırlı terapötik deneyim bulunmaktadır (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri yetersizliği nedeniyle EFFIENT'in 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

75 yaş ve üzeri hastalarda kullammı: EFFIENT'in 75 yaş ve üzeri hastalarda kullanılmamalıdır, 75 yaş ve üzeri hastalar kanamaya karşı büyük hassasiyet ve prasugrelin aktif metabolitine karşı yüksek maruziyet gösterir (bkz. bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılık.
Aktif patolojik kanama.
inme veya geçici iskemik atak geçmişi (GIA)
Ağır hepatik yetmezlik (Child Pugh sınıf C)
^ 75 yaş üstü veya 60 kg altındaki hastalarda kullamimamalıdır.
P

4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Kanama riski:

Faz 3 klinik çalışmada ana dışlama kriterine kanama riskinin artması, anemi, trombositopeni, patolojik kafa içi bulgulan geçmişi dahil edilmiştir. Akut koroner sendromu olan ve EFFIENT ve ASA ile perkütan koroner girişim (PKG) tedavisi gören hastalar TIMI sımflandırma sistemine göre majör ve minör kanama riskinde artış göstermişlerdir. Bu nedenle, EFFIENT'in artmış kanama riski olan hastalarda kullanımı, ciddi kanama riskine karşı iskemik olaylann önlenmesindeki yaran fazlaysa dikkate alınmalıdır. Bu endişe özellikle aşağıdaki hastalar için dikkate alınmalıdır:
• 75 yaş ve üzerindeki hastalar (aşağıya bakınız).
• Kanama eğilimi olan hastalar (örn. yakın zamanda travma, yakın zamanda cerrahi operasyon, yakın zamanda veya tekrarlayan gastrointestinal kanama, aktif peptik ülser hastalığı, şiddetli karaciğer bozukluğu ya da orta ile şiddetli böbrek bozukluğu).
• Ağırlığı 60 kg'm altında olan hastalar: EFFIENT 60 kg'ın altında olan hastalarda kullanılmamalıdır. Bu vücut ağırlığı <60 kg olan hastalarda günde bir defa 10 mg dozu verildiğinde kanama riski ve aktif metabolit prasugrele maruziyet ^0 kg olan hastalara göre daha fazla olması nedeniyledir, (bkz. bölüm 4.8 ve 5.2).
• Oral antikoagülanlar, klopidogrel, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve fıbrinolitikler dahil kanama riskini artırabil en ilaçlann birlikte uygulanması.
Aktif kanaması olan hastalarda EFFIENT'in farmakolojik etkilerinin geri dönüştürülmesi gerekirse, trombosit transfüzyonu uygun olabilir.
Prasugrelle terapötik deneyim böbrek yetmezliği (son dönem böbrek yetmezliği dahil) ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlıdır. Bu hastalarda artan kanama riski olabilir. Bu nedenle prasugrel bu hastalarda dikkatle kullamimalıdır.
EFFIENT 75 yaş ve üzeri hastalarda kullanılmamalıdır. Faz 3 klinik çalışmasında bu hastalar, 75 yaş altmdakilerle karşılaştınldığında kanamalar özellikle fatal kanamalar açısından büyük risk altındadırlar, (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).
Hastalar prasugrel (ASA ile birlikte) aldığında kanamanın durdurulmasımn daha uzun sürebileceği konusunda uyarılmalıdır ve alışılmadık herhangi bir kanamayı (bölge veya süre) doktorlanna bildirmelidirler.

Cerrahi:

Hastalar herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeni ilaç almadan önce hekim ve diş hekimlerini prasugrel kullandıklarına dair bilgilendirmelidirler. Eğer hasta isteğe bağlı bir cerrahi operasyon geçirecekse ve antitrombosit etki istenmiyorsa, EFFIENT cerrahiden en az 7 gün önce kesilmelidir. Koroner arter bypass greft (CABG) cerrahisi geçiren hastalarda prasugrelin bırakılmasından 7 gün sonra kanamanın sıklığı (3 katı) ve şiddeti artabilir (bkz. bölüm 4.8). Koroner anatomisi tanımlanmamış ve acil CABG cerrahi olasılığı olan hastalarda prasugrelin risk ve yararlan dikkatle değerlendirilmelidir.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP):

TTP prasugrel kullanımıyla bildirilmiştir. TTP ciddi bir durumdur ve derhal tedavi gerektirir.

Laktoz:

Nadir görülen kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği olanlar ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Aniioödemi içeren hipersensitivite:

Prasugrel alan hastalarda, klopidogrele karşı hipersensitivite geçmişi olan hastalar dahil, anjioödemi de içeren hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Tienop iri dinlere karşı bilinen alerjisi olan hastalann hipersensitivite belirtileri için gözlenmeleri tavsiye edilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Varfarin:

EFFIENT'in varfarin dışındaki kumarin türevleri ile birlikte kullanımı araştmlmamıştır. Kanama riskindeki artış potansiyeli nedeniyle, varfarin (veya diğer kumarin türevleri) ile EFFIENT birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Kronik olarak alınan NSAİİ'ler ile birlikte kullanım araştınimamıştır. Kanama riskindeki artış potansiyeli nedeniyle, kronik olarak alınan NSAİİ (COX-2 inhibitörleri dahil) ile EFFIENT birlikte kullanılırken ikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
EFFIENT (statinler dahil) sitokrom P450 enzimleriyle metabolize edilen ilaçlarla veya sitokrom P450 enzimlerinin indükleyicileri veya inhibitörleri olan ilaçlarla birlikte uygulanabilir, EFFIENT ASA, heparin, digoksin ve aynca proton pompası inhibitörleri ve H2 bloker gibi gastrik pH'yı yükselten ilaçlarla birlikte de verilebilir. Her ne kadar spesifik etkileşim çalışmalannda araştınlmamışsa da, EFFIENT faz 3 klinik çalışmada düşük molekül ağırlıklı heparin, bivalirudin ve GP Ilb/IIIa inhibitörleri (kullanılan GP Ilb/IIIa inhibitörlerinin tipi hakkında bilgi bulunmamaktadır) ile klinik anlamlı olarak advers reaksiyon kanıtlan olmadan birlikte uygulanmıştır.
Diğer tıbbi ürünlerin EFFIENT üzerindeki etkileri:

Asetilsalisilik asit:

EFFIENT ASA ile birlikte kul lam İmalıdır. ASA ile farmakodinamik etkileşme kanama riskini artırmaya yol açıyorsa da, prasugrelin etkililik ve güvenliliği hastalann ASA ile birlikte tedavisi ile ortaya çıkmaktadır.

Heparin:

Tek bir intravenöz bolus fraksiyone olmayan heparin dozu (100 U/kg) trombosit agregasyonunun prasugrel-aracılı inhibisyonunu anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Bunun gibi, prasugrel heparinin koagülasyon ölçümleri üzerindeki etkisini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Bu nedenle, her iki tıbbi ürün birlikte uygulanabilir. EFFIENT heparin ile birlikte kullanıldığında kanama riski artabilir.

Statinler:

Atorvastatin (günde 80 mg) prasugrel farmakokinetiğini ve onun trombosit agregasyonunun inhibisyonunu değiştirmemiştir. Bu nedenle, CYP3A substratlan olan statinlerin prasugrelin farmakokinetiği veya onun trombosit agregasyonu inhibisyonu üzerinde etkisinin olması beklenmemektedir.

Gastrik pH'vi yükselten ilaçlar:

Ranitidin (bir H2 bloker) veya lansoprazolün (bir proton pompası inhibitörü) her gün birlikte uygulanması prasugrelin aktif metabolitinin E AA ve Tmaks değerlerini değiştirmemiş ama Cmaks'ı sırasıyla %14 ve %29 azaltmıştır. Faz 3 klinik çalışmada, EFFIENT proton pompası inhibitörü veya H2 blokeri kullanımına bakılmaksızın uygulanmıştır. 60 mg prasugrel yükleme dozunun proton pompası inhibitörleri ile birlikte kullamimaması hızlı etki başlangıcını sağlar.

CYP3A inhibitörleri:

Selektif ve potent bir CYP3A4 ve CYP3A5 inhibitörü olan ketokonazol (günde 400 mg), prasugrel-aracılı trombosit agregasyonu inhibisyonunu veya prasugrelin aktif metabolitinin EAA ve Tmaks değerini etkilememiş ama Cmaks değerini %34 ila %46 oranında azaltmıştır. Bu nedenle, azol antifüngaller, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin, verapamil, diltiazem, indinavir, siprofloksasin ve greyfurt suyu gibi CYP3A inhibitörlerinin aktif metabolitin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisinin olması beklenmemektedir.

Sitokrom P450 indükleviciieri:

CYP3A ve CYP2B6'nm potent bir indükleyici ve CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2C8'in indükleyicisi olan rifampisin (günde 600 mg), prasugrel farmakokinetiğini ve onun trombosit agregasyonunu inhibisyonunu anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Bu nedenle rifampisin, karbamazepin gibi bilinen CYP3A indükleyici!erinin ve diğer sitokrom P450 indükleyicilerinin aktif metabolitin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisinin olması beklenmemektedir.
EFFIENT'in diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri:

Digoksin:

Prasugrelin digoksin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi yoktur.

CYP2C9 tarafından metabolize edilen ilaçlar:

Prasugrel S-varfarin farmakokinetiğini
etkilemediğinden CYP2C9'yi inhibe etmemiştir. Artmış kanama riski potansiyeli nedeniyle, ^ varfarin ve EFFIENT birlikte dikkatle uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

CYP2B6 tarafından metabolize edilen ilaçlar:

Prasugrel CYP2B6'nın zayıf bir inhibitörüdür. Sağlıklı kişilerde, prasugrel bupropiyonun CYP2B6-aracılı bir metaboliti olan hidroksibupropiyona maruziyeti %23 oranında azaltmıştır. CYP2B6'nm tek metabolik yolak olduğu ve terapötik penceresi dar olan ilaçlarla (ör: siklofosfamid, efavirenz) birlikte prasugrel kullammmda bu etkinin klinik olarak ilişkisi muhtemeldir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Prasugrel için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir, (bkz, bölüm 5.3),
Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvan üreme çalışmalan insan yanıtı için daima bir öngörü oluşturmadığmdan, EFFIENT gebelikte daima yalnızca anneye olan potansiyel yarar, fetüse olan potansiyel riskten fazla olduğunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Prasugrel'in aktif metabolitinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup
durdurulmayacağına ya da EFFIENT tedavisinin durdurulup durudurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve EFFIENT tedavisinin emziren anne açısmdan faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Prasugrel'in günlük tavsiye edilen insan idame dozunun (mg/m^ bazında) 240 katına kadar maruziyetinin erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerinde etkisi olmamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makineleri kullanma yeteneği üzerindeki etkilere ilişkin çalışma yapılmamıştır. Prasugrel'in taşıt ve makineleri kullanma yeteneği üzerinde etkisinin olmaması veya bu etkilerin ihmal edilebilir düzeyde olması beklenir.

4.8 istenmeyen etkiler

a. Güvenlik profili özeti

PKG planlanan akut koroner sendromlu hastalardaki güvenliliği, klopidogrel-kontrollü bir çalışmada (TRİTON) değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 6741 hasta medyan 14.5 ay süreyle (60 mg yükleme dozu ve günde bir defa 10 mg idame dozunda) prasugrel almıştır (5802 hasta 6 ay ve 4136 hasta 1 yıldan uzun süre tedavi edilmiştir). Advers olay nedeniyle çalışma ilacının kesilme oranı prasugrel için %7.2 klopidogrel içinse %6.3 olmuştur. Bunlardan, kanama her iki ilaç için de çalışma ilacının kesilmesine yol açan en sık görülen advers reaksiyondur (prasugrel için %2.5 ve klopidogrel için %1.4),
Kanama

Koroner arter bvpass greft (CABG) ile ilişkili olmayan kanama

TRITON ÇALıŞMASıNDA, CABG ILE ILIŞKILI OLMAYAN BIR KANAMA OLAYı YAŞAYAN HASTALANN SıKLıĞı TABLO L'DE GÖSTERILMIŞTIR. CABG ILE ILIŞKILI OLMAYAN TIMI MAJÖR KANAMA VEYA TIMI MINÖR KANAMA, UA/NSTEMI VE TÜM AKS POPÜLASYONLANNDA PRASUGREL ILE TEDAVI EDILEN HASTALARDA KLOPIDOGRELE GÖRE ISTATISTIKSEL OLARAK ANLAMLı ÖLÇÜDE YÜKSEKTIR. STEMI POPÜLASYONUNDA ANLAMLı FARK GÖRÜLMEMIŞTIR. EN SıK SPONTAN KANAMA YERI GASTROINTESTINAL SISTEMDIR (PRASUGREL ILE ORAN %1.7 VE KLOPIDOGREL ILE %1.3); GIRIŞIMLE OLUŞAN KANAMANıN EN SıK GÖRÜLDÜĞÜ YER, ARTERDEKI PONKSIYON YERIDIR (PRASUGREL ILE ORAN % 1.3 VE KLOPIDOGREL ILE %1.2).

Olay	Tüm AKS		UA/NSTEMI		STEMI
	Prasugrel'* +ASA (N=6741)	Klopidogrel” +ASA (N=6716)	Prasugrel'' +ASA (N = 5001)	Klopidogrel*' +ASA (N = 4980)	Prasugrel** +ASA (N = 1740)	Klopidogrel” +ASA (N = 1736)
TIMI majör kanama'^	2.2	1.7	2.2	1.6	2.2	2.0
Yaşamı tehdit eden'^	1.3	0.8	1.3	0.8	1.2	1.0
Fatal	0.3	0.1	0.3	0.1	0.4	0.1
Semptomatik ICH*	0.3	0.3	0.3	0.3	0.2	0.2
Inotrop gerektiren	0.3	0.1	0.3	0.1	0.3	0.2

Cerrahi müdahale gerektiren	0.3	0.3	0.3	0.3	0.1	0.2
Transfüzyon gerektiren (^ ünite)	0.7	0.5	0.6	0.3	0.8	0.8
TIMI minör kanama*^	2.4	1.9	2.3	1.6	2.7	2.6

"ablo 1: CABG ile ilişkili olmayan kanama insidansı (Hastalann %'si)

aMiyokard Enfarktüsünde Tromboliz (TIMI) Çalışma Grubunca tanımlanmış kriterlere göre merkezi olarak hüküm verilen olaylar, b Uygun olduğunda diğer standart tedaviler kullanılmıştır.

c Hemoglobining/dL 'den fazla düşmesi ile birlikte olan aşikar klinik kanama veya bir intrakraniyal kanama d Yaşamı tehdit eden kanama TİMİ majör kanamanın bir alt grubudur ve aşağıdaki tipleri içerir. Hastalar birden fazla satırda sayılmış olabilir, e ICH=intrakraniyal kanama.

f Hemoglobinde >3 g/dL ama <5 g/dL düşme ile birlikte olan aşikar klinik kanama

75 yas ve üzeri hastalar

Faz 3 klinik çalışmada, iki ayn yaş grubunda CABG ile ilişkili olmayan TIMI majör veya minör kanama oranlan aşağıdaki gibidir:

Klopidogrel

^ 75 yaş (N= 1785)

<75 yaş (N= 11672)

60 kgMan az olan hastalar

Faz 3 klinik çalışmada, iki ayn vücut ağırlığı grubundaki hastalarda CABG ile ilişkili olmayan TİMİ majör veya minör kanama oranlan aşağıdaki gibidir:

Ağırlık	Prasugrel	Klopidogrel
<60 kg(N=664)	%10.1 (%0 fatal)	%6.5 (%0.3 fatal)
= 60 kg (N=12672)	%4.2 (%0.3 fatal)	%3.3 (%0.1 fatal)

60 kg'dan fazla olan ve 75 yaşın altındaki hastalarda CABG ile ilişkili olmayan TIMI majör kanama oranlan prasugrel için %3.6, klopidogrel için %2.8'dir. Fatal kanama oranlan ise prasugrel için %0.2, klopidogrel için %0.1 'dir.

CABG ile ilişkili kanama

Faz 3 klinik çalışmada, 437 hasta çalışma sırasında CABG geçirmiştir. Bu hastalarda, CABG ile ilişkili timi majör veya minör kanama oranı prasugrel grubunda %14.1 ve klopidogrel grubunda %4.5 olmuştur. Prasugrel ile tedavi edilen hastalardaki daha yüksek kanama riski çalışma ilacının en son dozundan sonra 7 güne kadar sürmüştür. CABG'den önceki 3 gün içerisinde tienopiridin alan hastalarda, TIMI majör ve minör kanama sıklığı prasugrel grubunda %26.7 (45 hastamn 12'si) iken, klopidogrel grubunda bu oran %5 (60 hastanın 3'ü) idi. CABG'den önceki 4-7 gün içinde tienopiridin son dozunu alan hastalarda sıklık prasugrel grubundakilerde % 11.3 (80 hastamn 9'u) iken klopidogrel grubunda %3.4 (89 hastanın 3'ü) olarak azalmıştır. İlacın bırakılmasından 7 günden sonra CABG ilişkili kanamalann tedavi gruplannda aynı olduğu gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

b. Advers reaksiyonların özetlenmesi

TRITON ÇALıŞMASıNDAKI HEMORAJIK VE HEMORAJIK OLMAYAN ADVERS REAKSIYONLAR, SıKLıK VE ORGAN SıNıFıNA GÖRE AŞAĞıDA SıNıFLANDıNLARAK ÖZETLENMEKTEDIR. SıKLıKLAR AŞAĞıDAKI GIBI TANıMLANMıŞTıR:

Çok yaygm (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 - <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (elde edilen verilerden hareketle tahmin edilemiyor.)

Hemorajik ve bemorajik olmayan advers reaksiyonlar:

Kan ve lenfatik sistem bozukluklan

Yaygm: Anemi Seyrek: Trombositopeni
Bilinmiyor: Trombotik trombositopenik Purpura (TTP)-bakımz bölüm 4.4

Bağışıklık sistemi bozukluklan

Yaygın olmayan: Anjioödemi içeren hipersensitivite

Göz bozukluklan

Yaygm olmayan: Göz hemorajisi

Vasküler bozukluklar

Yaygın: Hematom

Solunum, göğüs ve mediyastinal bozukluklar

Yaygm: Epistaksis Yaygm olmayan: Hemoptizi

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygm: Gastrointestinal hemoraji
Yaygm olmayan: Retroperitoneal hemoraji, rektal hemoraji, hematokezi, diş eti kanaması

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygm: Döküntü, ekimoz

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygm: Hematüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi koşulları

Yaygm: Damara giriş yerinde hematom, damara giriş yerinde hemoraji

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın: Kontüzyon
Yaygm olmayan: Post-prosedürel hemoralji Seyrek: Subkütan hematom
GİA veya inme öyküsü olan ya da olmayan hastalarda, faz 3 çalışmadaki inme insidansı aşağıdaki gibidir (bkz. bölüm 4.4):

%6.5 (%2.3 ICH¹

10 mg prasugrele geçiş yapmışlardır. 150 mg klopidogrele kıyasla 10 mg prasugrele geçen hastalarda daha yüksek trombosit agregasyonu inhibisyonu gözlenmiştir. Prasugrel ile advers reaksiyonlarda artış olmaksızın daha yüksek trombosit agregasyonunu inhibisyonu gözlenmiştir.

Akut Koroner Sendrom (AKS) da etkililik ve güvenlilik:

Faz 3-TRITON çalışması EFFIENT (prasugrel)'i klopidogrel ile karşılaştırmış; ikisi de ASA ve diğer standart tedavilerle birlikte uygulanmıştır, TRİTON 13,608 hastamn dahil edildiği, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör, paralel gruplu bir çalışmadır. Hastalarda orta ya da yüksek riskli UA, NSTEMI veya STEMI ile AKS vardır ve PKG ile tedavi edilmişlerdi.
Semptomlann başlangıcından 72 saat içinde UA/NSTEMI geçirmiş hastalar veya 12 saat ile 14 gün arasında semptomlan olan STEMI geçirmiş hastalar koroner anatominin öğrenilmesinden sonra randomize edilmişlerdir. Oniki saat içinde bulunan semptomlan olan ve primer PKG planlanan STEMI geçiren hastalar koroner anatomi bilinmeden randomize edilebilmiştir. Tüm hastalar için yükleme dozu, randomizasyon ile hastanın kateterizasyon laboratuvannı terk ettikten 1 saat sonrası arasında herhangi bir zamanda uygulanabilmiştir.
Prasugrel (60 mg yükleme dozunu takiben günde bir defa 10 mg) veya klopidogrel (300 mg yükleme dozunu takiben günde bir defa 75 mg) almak üzere randomize edilen hastalar medyan
14.5 ay süreyle tedavi edilmiştir (minimum 6 aylık ve maksimum 15 aylık takip). Hastalar aynca ASA almışlardır (günde bir defa 75 mg - 325 mg). Hasta alımından 5 gün önceye kadar tienopiridin kullanımı çalışmadan çıkarma kriteridir. Heparin ve GP Ilb/IIIa inhibitörleri gibi diğer tedaviler hekimin karanna göre uygulanmıştır. Hastaların yaklaşık %40'ı (her tedavi grubunda) PKG desteğinde GP Ilb/IIIa inhibitörleri kullanmışlardır (kullanılan GP Ilb/IIIa inhibitörlerinin tipi hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır). Hastalann yaklaşık %98'i (her tedavi grubunda) antitrombinleri (heparin, düşük molekül ağırhklı heparin, bivalirudin veya diğer bileşikler) direkt PKG desteğinde kullanmışlardır.
Çalışmanın primer sonlanımı kardiyovasküler (KV) ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü (MI) veya fatal olmayan inmenin ilk oluşmasına kadar geçen zamandır. Tüm AKS popülasyonunda (kombine UA/NSTEMI ve STEMI kohortlan) bileşik sonlanım noktasımn analizi, UA/NSTEMI kohortunda klopidogrel karşısında EFFIENT'in istatistiksel üstünlüğünün gösterilmesi yönünden uyumludur (p<0.05).

Tüm AKS popülasvonu:

EFFIENT primer bileşik sonlanım olaylanmn azaltılmasında ve stent trombozu dahil önceden tanımlanmış sekonder sonlanım olaylanmn azaltılmasında klopidogrelden üstün etkinlik göstermiştir (bkz. Tablo 2). Prasugrelin yaran ilk 3 gün içinde belirgin olup çalışmanın sonuna kadar süreklilik sağlamıştır. Yüksek etkililik majör kanamamn artışı ile birliktedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Hasta popülasyonunun %92'si Kafkas kökenli, %26'sı kadın ve %39'u 65 yaş ve üzerindedir. Prasugrel ile bağlantılı olarak ortaya çıkan yararlar heparin/düşük molekül ağırlıklı heparin, bivalirudin, intravenöz GP Ilb/IIIa inhibitörleri, lipid-düşürücü ilaçlar, beta-blokerler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri dahil akut ve uzun dönemli kardiyovasküler tedavilerin kullammından bağımsızdır. Prasugrelin etkinliği ASA dozundan (günde bir defa 75 - 325 mg) bağımsızdır. TRİTON çalışmasında, oral antikoagülanlann, çalışma dışı antitrombosit ilaçlann ve kronik NSAİİ'lerin kullanımına izin verilmemiştir. Tüm AKS popülasyonunda, prasugrel klopidogrel ile karşılaştınldığmda, yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, coğrafi bölge, GP Ilb/IIIa inhibitörleri kullanımı ve stent tipi gibi başlangıç özelliklerinden bağımsız













































































popülasyonunda (%4.31'e karşılık %3.28) klopidogrel ile prasugrel arasında anlamlı bir farklılık göstermemiştir.
Prasugrel, 15 aylık takip süresi boyunca stent trombozunda %50 azalma ile ilişkilendirilmiştir. EFFIENT'le stent trombozundaki azalma çıplak metal ve ilaç kaplı stentlerle hem erken hem de 30 günü aşkın süreyle gözlenmiştir.
İskemik olaydan kurtulan hastalann analizinde, prasugrel sonradan ortaya çıkan primer sonlanım olaylanndaki azalma ile ilişkilendirilmiştir (klopidegrol için %11.9 iken prasugrel için %7.8).
Kanama prasugrel ile birlikte arttığı halde, fatal olmayan miyorkard infarktüsü, fatal olmayan inme, ve CABG ile ilişkili olmayan TIMI majör hemoraji gibi herhangi bir nedenle olan ölümün bileşik sonlanım noktası analizi klopidegrole karşı EFFIENT'i üstün blmaktadır (HR, 0.87;%85 CI, 0.79 ila 0.95; p=0.004). TRITON'da, klopidogrelle karşılaştınidığında EFFIENT'le tedavi edilen her 1000 hasta için, miyokard infarktüslü 22 daha az hasta ve CABG ilişkili olmayan TIMI majör hemorajili 5 fazla hasta vardı.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Prasugrel bir ön ilaçtır (prodrug) ve in vivo olarak hızla bir aktif metabolite ve inaktif metabolitlere metabolize olmaktadır. Aktif metabolit maruziyeti (EAA) bireyler arasında (%27) ve bireyin kendi içinde (%19) orta-düşük düzeyde değişkenliğe sahiptir. Prasugrel'in farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, stabil aterosklerozu olan hastalarda ve perkütan koroner girişim geçiren hastalarda benzerdir.

Emil im:

Prasugrelin absorpsiyonu ve metabolizması hızlı olup aktif metabolitin doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ortalama 30 dakikada ulaşılmaktadır. Aktif metabolit maruziyeti (EAA) terapötik doz aralığı içinde orantılı olarak artmaktadır. Sağlıklı kişilerde yapılan bir çalışmada, aktif metabolitin EAA'ı yağ oranı yüksek, yüksek kalorili yemekten etkilenmemekte ancak Cmaks %49 oranında azalıp Cmaks (Tmaks) a ulaşma zamanı 0.5 den 1.5 saate artmıştır. EFFIENT TRITON'da yiyecekler olmadan alınmıştır. Bu nedenle, EFFIENT aç kamına alınabilir; ancak aç durumdayken prasugrelin jmkleme dozunun uygulanımı en hızlı etki başlangıcı yapabilmektedir (bkz. bölüm 4.2).

Dağılım:

Aktif metabolitin insan serum albuminine bağlanması (%4 tamponlu solüsyon) %98'dir.

Bivotransformasvon:

Prasugrel oral uygulamayı takiben plazmada bulunamaz. Sarsaklarda hızla bir tiyolaktona hidrolize olmakta bu tiyolakton da tek adımlı bir sitokrom P450 metabolizmasıyla (primer olarak CYP3A4 ve CYP2B6 ve daha az ölçüde CYP2C9 ve CYP2C19 tarafından) aktif metabolite dönüştürülmektedir. Daha sonra, aktif metabolit S-metilasyon veya sistein ile konjugasyonla iki inaktif bileşiğe metabolize edilmektedir.
Sağlıklı bireylerde, stabil aterosklerozu olan hastalarda ve EFFIENT alan AKS hastalannda, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 veya CYP2C19'da ortaya çıkan genetik varyasyonlann prasugrel farmakokinetiği veya onun trombosit agregasyonu inhibisyonu üzerine bir etkisi görülmemiştir.

Eliminasvon:

Prasugrel dozunun yaklaşık %68'i idrarda ve %27'si feçeste inaktif metabolitler olarak atılmaktadır. Aktif metabolitlerin yan ömrü yaklaşık 7.4 saattir (aralık: 2-15 saat).

Dogrusallık/dogrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Veri yoktur.

Özel popülasvonlar:

Yaslılar:

Yaşlan 20 ile 80 arasında olan sağlıklı kişilerde yapılan bir çalışmada yaşın prasugrel farmakokinetiği veya onun trombosit agregasyonunu inhibisyonu üzerinde anlamlı etkisi ohnamıştır. Büyük bir faz 3 çalışmada aktif metabolitin ortalama hesaplanan maruziyeti (EAA) çok yaşlı hastalarda (75 yaş ve üzeri) 75 yaşından küçük hastalarla kıyaslandığında %19 oranında daha yüksektir. Prasugrel bu popülasyondaki potansiyel kanama riski nedeniyle 75 yaş ve üzeri hastalarda kullanılmamalıdır, (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh Smıf A ve B) doz ayarlaması gerekli değildir. Prasugrel farmakokinetiği ve trombosit agregasyonunun inhibisyonu, sağlıklı kişilerle karşılaştınidığında, hafif ya da orta dereceli karaciğer yetmezliği olan kişilerde benzerdir. Ağır karaciğer hastalığı olan kişilerde prasugrelin farmakokinetiği ve farmakodinamiği araştınlmamıştır. Prasugrel bu popülasyonda potansiyel kanama riski nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

Son evre renal hastalığı (ESRD) olan hastalar dahil, renal fonksiyon azalması olan hastalar için dozaj ayarlaması gerekli değildir. Prasugrel farmakokinetiği ve trombosit agregasyonunun inhibisyonu orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerül fıltrasyon hızı (GFR) 30-<50 ml/dak/1,73m^) ve sağlıklı bireylerde benzerdir.
Trombosit agregasyonunun prasugrel-aracılı inhibisyonu hemodiyaliz gereken ESRD'li hastalarda aktif metabolitin Cmaks ve EAA değerlerinin sırasıyla %51 ve %42 azalmış olmasına rağmen sağlıklı bireylere benzemektedir.

Vücut ağırlığı:

Prasugrelin aktif metabolitinin ortalama maruziyeti (EAA) vücut ağırlığı 60 kg'dan az olan sağlıklı bireylerde ve hastalarda 60 kg'dan fazla olanlarla karşılaştınidığında ortalama %30-40
daha yüksektir. Prasugrel bu popülasyonda potansiyel kanama riski nedeniyle 60 kg'dan az olan hastalarda kullanılmamalıdır, (bkz. bölüm 4.4).

Etnik köken:

Klinik farmakoloji çalışmalannda, vücut ağırlığına göre ayarlama yapıldıktan sonra, aktif metabolitin EAA'sı Kafkas kökenli olanlara göre ağırlıklı olarak 60 kg dan az olan Asya kökenli kişilerde yüksek maruziyetle ilişkili olarak Çinli, Japon ve Koreli bireylerde ortalama %19 daha yüksektir. Çinli, Japon ve Koreli bireylerde maruziyette fark yoktur. Afrika ve İspanyol kökenli bireylerde maruziyet Kafkas kökenliler ile kıyaslanabilir düzeydedir. Sadece etnik duruma göre doz ayarlaması önerilmez.

Cinsiyet:

Sağlıklı bireylerde ve hastalarda prasugrelin farmakokinetiği erkeklerde ve kadınlarda benzerdir.
^

Çocuklar ve adolesanlar:

Prasugrelin farmakokinetiği ve farmakodinamiği pediyatrik bir popülasyonda değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, toksisite veya üreme toksisitesi çahşmalanna dayalı klinik-dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeyi göstermemektedir. Klinik dışı çalışmalardaki etkiler yalnızca, klinik kullanımla ilgisi az olan maksimum insan maruziyetini çok aşan maruziyetlerde gözlemlenmiştir.
Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyo fetal gelişimsel toksikoloji çalışmalan prasugrele bağlı hiçbir malformasyon bulgusu göstermemiştir. Matemal vücut ağırlığı ve/veya besin tüketimi üzerinde etkilere neden olan çok yüksek bir dozda (mg/m^ bazında insanda önerilen idame dozunun >240 katı) yavrulann vücut ağırlığında (kontrollere göre) hafif bir azalma olmuştur. Pre-ve post-natal sıçan çalışmalannda, matemal tedavinin 300 mg/kg/güne kadar olan dozlannda (mg/m^ bazında insanda önerilen idame dozunun 240 katı) yavrulann davranışsal veya üreme gelişimi üzerinde etkisi olmamıştır.
İnsanlarda önerilen terapötik maruziyetlerin (aktif ve dolaşımdaki majör insan metabol iti erine plazma maruziyetine dayalı olarak) 75 katından büyük prasugrel maruziyetleri ile sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada bileşikle ilişkili tümörler gözlenmemiştir. İki yıl yüksek dozlara (insan maruziyetinin >75 katı) maruz kalan farelerde tümörlerin (hepatoselüler adenomlar) insidansında artış olmuştur ama bunun prasugrel ile indüklenen enzim indüksiyonuna sekonder olduğu düşünülmüştür. Karaciğer tümörleri ve ilaçla indüklenen enzim indüksiyonu arasındaki kemirgenlere özgü ilişki literatürde iyi belgelenmiştir. Farelerde prasugrel uygulaması ile karaciğer tümörlerinde artış olmasımn insanlar için bir riskle ilişkili olduğu düşünülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Mannitol (E421)
Kroskarmelloz sodyum
Hipromelloz (E464)
Magnezyum stearat Laktoz monohidrat Titanyum dioksit (E 171)
Triasetin (E15İ8)
San demir oksit (El 72)
Kırmızı demir oksit (El 72)
Talk

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Orijinal ambalajında ve 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajm niteliği ve içeriği

Karton kutuda, 28 film kaplı tablet içeren aluminyum folyo blister ambalajlarda

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullamimamış olan ürünler ya da atık materyaller Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklannın Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Daiichi-Sankyo İlaç Ticaret Ltd. Şti Kar Plaza Kayışdağı cad,Karaman Çiftlik Yolu.No:47 E Blok Kat:3 İçerenköy/Kadıköy- İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI 135/20

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.12.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

EFFIOKUB 02/03.01.2013/MOH

¹

İCH=intrakraniyal kanama.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

EFFIENT'in aşın dozu kanama zamanında uzamaya ve bunu izleyen kanama komplikasyonlanna yol açabilir. Prasugrelin farmakolojik etkisinin geri dönüştürülmesine ilişkin veriler mevcut değildir; ancak, eğer kanama zamanının hızla düzeltilmesi gerekirse trombosit transfiizyonu ve/veya başka kan ürünlerinin transfüzyonu düşünülebilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri (Heparin hariç) ATC kodu: B01AC22
Prasugrel, aktif metabolitinin trombositlerin üzerindeki adenozin difosfat (AD?) reseptörlerinin P2Yi2 sınıfına geri dönüşümsüz bağlanmasıyla trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu inhibe etmektedir. Trombositler aterosklerotik hastalığın trombotik komplikasyonlannm başlatılmasında ve/veya gelişmesinde yer aldığından, trombosit fonksiyonunun inhibisyonu ölüm, miyokard enfarktüsü veya inme gibi kardiyovasküler olaylann oranının düşmesi ile sonuçlanabilir.
Prasugrel'in 60 mg'lık bir yükleme dozunu takiben, ADP ile indüklenen trombosit agregasyonu inhibisyonu 5 |iM ADP için 15 dakikada ve 20

\ıM\xM

ADP ile bireyler-arası (%9) ve ^ bireyin kendi içinde (%12) düşük seviyede değişkenlik göstermelrtedir. Trombosit
agregasyonunun ortalama kararlı durum inhibisyonu 20 fiM ve 5 )xM ADP için sırasıyla %69 ve %74 olup buna bir prasugrel yükleme dozundan sonra 3-5 gün 10 mg idame dozuyla ulaşılmaktadır. Kişilerin %98'inden fazlasından idame dozu sırasında trombosit agregasyonunun inhibisyonu ^20 olmuştur.
Trombosit agregasyonu, prasugrelin tek bir 60 mg'lık yükleme dozundan 7-9 gün sonra ve kararlı durumda idame dozunun kesilmesinden sonra 5 gün içinde başlangıç değerlerine tedrici olarak geri dönmüştür.

Klopidogrel:

On gün süreyle günde bir defa 75 mg klopidogrel uygulamasını takiben, 40 sağlıklı kişi 60 mg yükleme dozu ile veya yükleme dozu olmaksızın günde bir defa 10 mg prasugrele geçmiştir. Benzer ya da yüksek trombosit agregasyonunun inhibisyonu prasugrel ile de görülmüştür. Prasugrel 60 mg yükleme dozuna direkt olarak geçiş yüksek trombosit inhibisyonununun hızlı başlangıcına yol açar. 900 mg klopidogrel (ASA ile birlikte) yüklemesi sonrası AKS'li 56 kişi 14 gün boyunca günde günde bir defa 10 mg prasugrel ya da günde bir defa 150 mg klopidogrel ile tedavi edilmiş ve daha sonra 14 gün boyunca ya 150 mg klopidogrele ya da