Oxaqual 100 mg/20 ml I.V.İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Platin » Okzaliplatin

KISA URUN BILGISI 1. BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜN ADI

OXAQUAL 100 mg/ 20 ml I.V. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Her flakon (20 ml) 100 mg okzaliplatin içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti içeren flakon.

Berrak ve renksiz çözelti.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Okzaliplatin, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir:

• Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (DUKE's C) kolon kanserinin adjuvan tedavisi,

• Metastatik kolorektal kanserin tedavisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi

YALNIZCA ERİŞKİNLERDE KULLANILIR.

OXAQUAL, 0.2 mg/ml- 0.70 mg/ml arasında bir konsantrasyona ulaşmak için, 250 ila 500 ml %5'lik dekstroz çözeltisi içinde, 2 ile 6 saatlik bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır;

0.70 mg/ml, 85 mg/m^ OXAQUAL dozunun klinik uygulaması için en yüksek konsantrasyondur.

OXAQUAL, daha çok 5-fluorourasilin (5-FU) sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infüzyonu kombine eden 5- fluorourasil (5-FU) tedavi programları kullanılmıştır.

Adjuvan tedavide önerilen okzaliplatin dozu, 12 kür boyunca (6 ay) 2 haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m^'dir.

Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde önerilen okzaliplatin dozu, iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m^'dir.

Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Uygulama şekli:

OXAQUAL ya bir merkezi venöz kateter ya da periferik ven yoluyla intravenöz infüzyonla uygulanır.

OXAQUAL uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

Okzaliplatin infüzyonu her zaman fluoroprimidinlerden (5-Fluorourasil / 5-FU) önce uygulanmalıdır.

Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir.

OXAQUAL kullanımdan önce seyreltilmelidir. İnfüzyon için konsantre çözeltiyi seyreltmek için sadece % 5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi kullanılmalıdır (Seyreltme için Bkz. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler - İnfüzyondan önce seyreltme).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

OXAQUAL ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30ml/dk) olan hastalarda incelenmemiştir (Bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar).

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavi normal önerilen dozlarda başlatılabilir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Hafif böbrek disfonksiyonu olan hastalarda ise doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği olan hastaların dahil edildiği bir Faz I çalışmada, hepatobiliyer bozuklukların sıklık ve şiddeti, hastalığın ilerleyici niteliğiyle ve başlangıçtaki bozuk karaciğer fonksiyon testleriyle ilişkili bulunmuştur.

Klinik geliştirme çalışmaları sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

OXAQUAL sadece erişkinler içindir. Çocuklarda ve ergenlerde kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir. Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Okzaliplatin 65 yaşın üzerindeki hastalarda tek başına ya da 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullanıldığında ağır toksisitelerde artış gözlenmemiştir. Sonuç olarak yaşlı hastalar için spesifik doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Okzaliplatin aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Okzaliplatine karşı bilinen aşırı duyarlılık öyküsü olanlarda,

• Emziren annelerde,

• Tedaviye başlamadan önce, nötrofil sayısı <2 x 10⁹

• Tedaviye başlamadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisi olan hastalarda,

• Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30ml/dk).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Okzaliplatin yalnızca, uzmanlaşmış onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve deneyimli bironkolog gözetiminde uygulanmalıdır._

Gebelikte kullanım için bkz. 4.6. Gebelik ve laktasyon.

Orta dercede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda güvenlik ile ilgili bilgiler sınırlı olduğundan, uygulama ancak hasta için yarar/risk oranı değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Bu durumda böbrek fonksiyonları yakından takip edilmeli ve ilacın dozu toksik belirtilere göre ayarlanmalıdır.

Platin bileşiklerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. OXAQUAL'e karşı anaflaksi benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. OXAQUAL tedavisinin yeniden başlatılması kontrendikedir.

OXAQUAL'in damar dışına çıkması durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı uygulandığında, OXAQUAL'in nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Her uygulamadan önce ve sonra periyodik olarak mutlaka nörolojik muayene yapılmalıdır.

2 saatlik infüzyon sırasında veya uygulamayı takip eden saatlerde akut laringofaringeal duyu yitimi (bkz. 4.8. İstenmeyen etkiler) gelişen hastalarda, sonraki OXAQUAL infüzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu tür duyu yitimlerinin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve OXAQUAL uygulaması sırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekler almaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir. Eğer nörolojik semptomlar (parastezi, dizestezi) ortaya çıkarsa takip eden OXAQUAL dozunun semptomların şiddetine ve süresine göre şu şekilde ayarlanması önerilir:

• Eğer semptomlar 7 günden daha uzun sürerse ve ağrılıysa sonraki OXAQUAL dozu 85 mg/m 'den 65 mg/m²

• Parestezi, fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir sonraki OXAQUAL dozu 85 mg/m²

• Parestezi, fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse, OXAQUAL kesilmelidir.

• OXAQUAL tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir.

Hastalar, tedavi bittikten sonra periferik duyusal nöropati semptomlarının devam etme olasılığına karşı uyarılmalıdır. Orta şiddette lokalize parestezi ya da işlevsel aktiviteleri kısıtlayabilen parestezi adjuvan tedavinin kesilmesinden 3 yıl sonraya kadar devam edebilir. Bulantı ve kusmayla kendini gösteren gastrointestinal toksisite profilaktik ya da tedavi edici antiemetik tedaviyi gerekli kılar (Bkz. 4.8. İstenmeyen etkiler).

Özellikle OXAQUAL 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, bağırsak tıkanması, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir.

Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1.5 x 10⁹

Hastalar OXAQUAL ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski hakkında yeterince bilgilendirilmeleri tedavi eden hekimleriyle uygun tedavi için acilen ilişki kurabilmeleri için gereklidir. Eğer nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın mukozit/stomatit görülürse, bir sonraki tedavi mukozit/stomatit 1. evreye ya da daha azına gerileyene kadar veya nötrofil sayısı >1.5 x 10⁹

OXAQUAL ile 5-fluorourasil (5-FU) kombinasyonunda (Folinik asitle beraber ya da değil) 5-fluorourasil ile ilişkilendirilmiş toksisiteler için alışılmış doz ayarlaması uygulanmalıdır.

Eğer 4. derece diyare, 3.-4. derece nötropeni (nötrofil <1.0 x 10⁹

Balgamsız öksürük, nefes darlığı, hışırtılı solunum ya da radyolojide pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunum semptomlarının olması durumunda ileri pulmoner tetkikler bir interstisyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar OXAQUAL uygulamasına ara verilmelidir (bkz. 4.8. İstenmeyen etkiler)

Karaciğer metastazlarına bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilaca bağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır.

Hazırlama ve uygulama ile ilgili uyarılar önlemler için bkz. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler.

Okzaliplatin ile gerçekleştirilen preklinik çalışmalarda genotoksik etkiler gözlenmiştir. Bu nedenle okzaliplatin tedavisi görecek erkek hastaların, tedavi süresince ve tedaviden 6 ay sonrasına kadar çocuk sahibi olmamaları tavsiye edilir. Hatta okzaliplatin tedavisi geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabileceğinden, tedaviden önce spermlerin saklanması konusunda doktora başvurmaları önerilmektedir.

Okzaliplatin tedavisi süresince, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadır (Bkz. 4.6. Gebelik ve laktasyon).

Okzaliplatin ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.

Laboratuar testleri

OXAQUAL tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) standart takibi önerilir. OXAQUAL tedavisi laboratuar test sonuçlarını şu şekilde değiştirir.

Çok yaygın: Hepatik enzim artışı, serum alkalen fosfataz artışı, serum bilirubin artışı, serum laktat dehidrojenaz artışı Yaygın: Serum kreatinin artışı

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı:

Platin bileşikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildiğinden, OXAQUAL'in nefrotoksik ilaçlarla aynı anda kullanımı klerensini azaltabilir. Bununla birlikte, bu konuda yapılmış bir çalışma yoktur.

Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkileşen ilaçlarla birlikte kullanımı:

İn-vitro, plazma proteinlerine okzaliplatin bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodyum valproat. Bu yüzden, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmez.

5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:

2 haftada bir, 5-FU uygulamasından hemen önce, 85 mg/m 'lik tek bir okzaliplatin dozu verilen hastalarda, 5-FU'e maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir.

3 haftada bir, 130 mg/m²

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

OXAQUAL sadece erişkinler içindir. Çocuklarda kullanımı bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Diğer sitotoksik ajanlarda da olduğu gibi, doğurganlık çağında olan hastalarda, OXAQUAL ile tedaviye başlamadan önce, etkin doğum kontrol yöntemlerinin uygulandığından emin olunmalıdır.

Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde 6 ay sonrasına kadar gebelikten korunmak için uygun korunma önlemleri alınmalıdır.

Gebelik dönemi:

Bugüne kadar gebe kadınlarda okzaliplatin kullanımının emniyetine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla gebelik sırasında ve korunma önlemleri almayan ve gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda OXAQUAL kullanılmamalıdır. OXAQUAL kullanımı ancak fötusa yönelik risk bakımından hastanın uygun bir şekilde bilgilendirilmesi ve rızası ile düşünülmelidir.

Laktasyon Dönemi:

Okzaliplatin'in insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Okzaliplatin'in süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. OXAQUAL emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). OXAQUAL'in üreme yeteneği üzerine olumsuz etkisi olabilir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

OXAQUAL'in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerine ilişkin bir veri yoktur. Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlara yol açan okzaliplatin tedavisi, araç veya makine kullanma kabiliyetini hafif veya orta derecede etkileyebilir. Bu ilaç uygulanan hastalara araç sürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyarı yapılması gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Okzaliplatin ve 5-fluorourasil / folinik asit kombinasyonu (5-FU/FA) ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati) olaylardır. Genel olarak bu advers olaylar Okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunda 5-FU/FA'nın yalnız uygulanmasına göre daha sık ve şiddetlidir.

Aşağıdaki tabloda adjuvan ve metastatik düzendeki klinik çalışmalardan (416 ve 1108 hastanın sırasıyla okzaliplatin +5-FU/FA tedavi kollarına dahil olduğu) ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilmiş advers olaylar ve sıklıkları gösterilmiştir.

Rapor edilen istenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın >1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Ayrıntılı bilgi tablodan sonra verilmiştir.

Bronkospazm, anjioödem, hipotansiyon ve anaflaktik şok dahil olmak üzere yaygın anaflaktik reaksiyonlar.

++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) bağlı çok yaygın ateş ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen bilinmeyen ateş

+++ Damar dışına çıkma, özellikle OXAQUAL periferik bir venden infüzyon halinde verildiğinde, ciddi olabilen ve komplikasyonlara yol açabilecek lokal ağrı ve inflamasyonla sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

*Aşağıdaki ayrıntılı bölüme bakınız.

** Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri.

Hepato-bilier bozukluklar:

Çok seyrek

Karaciğerin veno-oklüsif bozukluğu veya hepatik pelyoz, nodüler rejeneratif hiperplazi ve perisinüzoidal fibrozu da kapsayan karaciğer bozukluğu gibi patolojik oluşumlar olarak da bilinen, karaciğer sinüzoidal obstrüksiyon sendromu. Klinik belirtileri portal hipertansiyon ve/veya transaminazlarda artış olabilir.

Böbrek ve idrar bozuklukları:

Çok seyrek

Akut renal yetmezliğe yol açan akut tübülo- interstisyel nefropati.

Hematolojik toksisite: Tablo 2: Hastalara

Sindirim ile ilgili toksisite:

Güçlü antiemetiklerle profilaksi ve/veya tedavi endikedir.

Özellikle okzaliplatin ile 5-fluorourasil kombine edildiğinde şiddetli diyare/bulantı dehidratasyon, paralitik ileus, bağırsak tıkanıklığı, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek yetmezliğine neden olabilir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sinir sistemi ile ilgili toksisite:

Okzaliplatinin doz kısıtlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğukla tetiklenen, kramplı veya krampsız, ekstremitelerde duyu yitimi ve/veya parestezi ile karakterize duyusal periferik nöropatiyi kapsar. Bu semptomlar tedavi edilen hastaların %95'i kadarında görülür.

Genellikle tedavi kürleri arasında gerileyen bu semptomların süresi tedavi kürlerinin sayısıyla artar.

Ağrının ve/veya işlev bozukluğunun başlaması, semptomların süresine bağlı olarak doz ayarlaması için ve hatta tedavinin kesilmesi için belirtilerdir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Bu işlevsel bozukluklar ince hareketlerin yapılmasındaki zorlukları ve duyusal yetmezliğin olası sonuçlarını içerir. Kalıcı semptomların oluşma riski 850 mg/m²

Vakaların çoğunluğunda nörolojik belirti ve bulgular tedavi kesildiğinde iyileşir veya tamamen geçer. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedavinin kesilmesinden 6 ay sonra hastaların %87'sinde belirtiler kaybolur ya da hafifler. Üç yıllık takiplerde hastaların %3 kadarında orta şiddette (%2.3) lokalize parestezi veya islevsel aktivitelerini kısıtlayan parestezi (%0.5) görülmüştür.

Akut nörosensoral şikayetler rapor edilmiştir (Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Bunlar uygulama saatleri içinde başlar ve çoğu kez soğuğa maruz kalma sonucu ortaya çıkar. Bu durumlar genellikle geçici parestezi, duyu yitimi, duyu azlığı veya akut paralarengeal duyu yitimi şeklinde görülebilirler. Tahmin edilen insidansı %1 ve 2 arasında görülen akut paralarengeal duyu yitimi sendromu herhangi bir solunum distresi kanıtı olmadan subjektif disfazi veya nefes darlığı hissi (siyanoz ve hipoksi olmadan) veya laringospazm ya da bronkospazm şeklinde (stridor ve hırıltı olmadan); çene spazmı, anormal dil sensasyonu, dizartri ve göğüste baskı hissi de gözlenmiştir. Bu tür vakalarda antihistaminik ve bronkodilatatörler verilmesine karşın semptomlar herhangi bir tedavi olmadan da gerilemektedir. İnfüzyon süresinin uzatılması bu tür sendromların insidansının düşürülmesine yardımcı olur (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Dizartri, derin tendon refleksi kaybı, Lhermitte işareti gibi diğer nörolojik semptomlar okzaliplatin tedavisi sırasında görülmüştür. İzole optik nörit vakaları bildirilmiştir.

Alerjik reaksiyonlar:

Tablo 4: Hastalara (%) ve dereceye göre insidans

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı:

Doz aşılması halinde belirti olarak advers olaylarda şiddetlenme beklenebilir.

Tedavisi:

Tedavi için okzaliplatinin bilinen bir antidotu yoktur. Hematolojik değerlerin gözlenmesi başlatılmalı ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sitostatikler (Antineoplastik ve immünomodülatör madde -

platin bileşiği).

ATC kodu: L01XA03.

Okzaliplatin platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (DACH) ve okzalat grubu ile kompleks

oluşturduğu yeni sınıf platin bazlı bileşiklere ait bir antineoplastik ilaçtır.

Okzaliplatin tek enantiyomerdir, (SP-4-2)-[(1.R,2.R)-Siklohekzan-1,2-diamin-k^, k^']

[etanedioato (2-)-kO , kO ] platinyum.

Okzaliplatin insan kolorektal kanser modelini de içeren değişik tümör model sistemlerinde in-vitro sitotoksisite ve in-vivo antitümör aktivite ile geniş bir etkinlik gösterir. Okzaliplatin aynı zamanda birçok sisplatine dirençli modellerde in-vitro ve in-vivo aktivite göstermiştir. 5-Fluorourasil ile kombinasyonunda in-vivo ve in-vitro olarak sinerjistik sitotoksik etki gözlenmiştir.

Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, Okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem inter hem de intra çapraz bağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda 3 klinik çalışmada okzaliplatinin (Her iki haftada bir tekrarlanan 85 mg/m²

• Birinci sıra tedavi, 2 kolun karşılaştırıldığı faz III çalışmada 420 hasta sadece 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da okzaliplatin ile 5-FU/FA kombinasyon (FOLFOX4, N=210) koluna randomize edilmiştir.

• Daha önceden tedavi edilmiş hastalarda, 3 kolun karşılaştırıldığı faz III çalışmada irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna dirençli 821 hasta sadece 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), tek ajan olarak okzaliplatin (N=275) ya da okzaliplatin ile 5-FU/FA kombinasyon (F0LF0X4, N=271) koluna randomize edilmiştir.

• Son olarak kontrolsüz, faz II çalışmada 5-FU/FA tedavisine dirençli olan hastalar alınmış ve okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonu ile tedavi edilmişlerdir (FOLFOX4 N=57).

Birinci sıra tedavide ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda yapılan iki randomize klinik çalışmada, 5-FU/FA kombinasyonu ile tedavi edildiğinde yalnızca 5-FU/FA tedavisine kıyasla, anlamlı olarak yüksek cevap oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım/ilerleme zamanı oranı gösterilmiştir. Rothenberg ve arkadaşları çalışmalarında önceden tedavi edilmiş dirençli hastalarda okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla 5-FU/FA tedavisinin karşılaştırılmasında medyan genel sağ kalım istatistiğinde anlamlı bir değişikliğe ulaşamamışlardır.

Tablo 5: FOLFOX4'e karşı ve LV5FU2 tedavisinde yanıt oranı

Tablo 6: Medyan ilerleme olmadan sağ kalım (PFS)/Medyan ilerlemeye kadar geçen süre (TTP)

FOLFOX4 ile LV5FU2 karşılaştırılması

Tablo 7: FOLFOX4 ile LV5FU2 karşılaştırmasında medyan genel sağ kalım (OS)

Başlangıçta semptomları olan, önceden tedavi edilmiş hastalarda, okzaliplatin ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerin büyük çoğunluğunda hastalığa bağlı semptomlarda sadece 5-FU/FA ile tedavi edilenlere göre (%27.7'ye karşı %14.6, p=0.0033) belirgin bir düzelme görülmüştür. Önceden tedavi edilmemiş hastalarda iki tedavi grubu arasında herhangi bir yaşam kalitesi boyutunda istatistiksel olarak belirgin bir fark görülmemiştir.

Bununla birlikte yaşam kalitesi skorları genellikle, genel sağlık durumu ve ağrı açısından kontrol grubunda daha iyi olmuş ve bulantı ve kusma açısından okzaliplatin grubunda daha kötü bulunmuştur.

Adjuvan tedavide MOSAIC karşılaştırmalı faz III çalışmasında 2246 hasta randomize edilmiş (899 evre II / Duke's B2 ve 1347 evre III / Duke's C), kolon kanserinin primer tümörünün çıkarılmasına ilave olarak tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] ya da okzaliplatin ile 5-FU/FA [FOLFOX4, N=1123 (B2/C=451/672)] kombinasyonuna randomize edilmişlerdir.

Tablo 8: MOSAIC-Bütün popülasyon için 3 yıl hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)

Medyan takip süresi 44.2 ay (Bütün hastalar en az 3 yıl takip edilmiştir)

Çalışma, 3 yıl hastalıksız sağ kalımda okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), 5-FU/FA (LV5FU2) tedavisine göre anlamlı genel avantajını göstermiştir.

Tablo 9: MOSAIC hastalığın evrelerine göre 3 yıl hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)

Medyan takip 44.2 ay (Bütün hastalar en az 3 yıl takip edilmiştir)

Genel sağ kalım (ITT analizi): MOSAIC çalışmasının primer sonlanma noktası olan 3 yıl hastalıksız sağ kalımın analiz zamanında FOLFOX 4 kolundaki hastaların %85.1'i ve LV5FU2 kolundaki hastaların %83.8'i hayattadır. Bu FOLFOX4 lehine olan ölüm riskindeki %10'luk genel azalma istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (Risk oranı= 0.90). Sonuçlar FOLFOX4 ve LV5FU2 için evre II (Duke's B2) olan alt popülasyonda %92.2'ye karşı % 92.4 (risk oranı= 1.01) ve Evre III (Duke's C) alt popülasyonda %80.4'e karşın %78.1 (risk oranı=

0.87) bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler:

Aktif bileşiğin kendi başına farmakokinetiği henüz saptanmamıştır. Ultrafiltre edilebilen platinin farmakokinetiği karışım olarak bağlı olmayan, aktif ve inaktif platin şeklinde görülen

1.'den 5.'ye kadar kürler için her üç haftada bir 2 saatlik 130 mg/m okzaliplatin infüzyonunu takiben ve 1.'den 3.'ye kadar kürler için her iki haftada bir 2 saatlik 85 mg/m okzaliplatin infüzyonunu takiben aşağıdaki gibidir:

Tablo 10: Okzaliplatin'in her iki haftada bir 85 mg/m²

Ortalama EAAve Cdeğerleri 3. kürde (85mg/m ) ve 5. kürde (130 mg/m ) tespit edilmiştir.

Ortalama EAA, V, CL, CLdeğerleri 1. kürde tespit edilmiştir.

Cve CL değerleri bölümsel olmayan analizlerle tespit edilmiştir. t, t, tbölümsel analizlerle tayin edilmiştir (1.-3. kürler kombine edilmiştir).

Emilim:

OXAQUAL intravenöz olarak uygulandığı için hemen kana karışır.

Dağılım:

2 saatlik infüzyonun sonunda, uygulanan platinin %15'i sistemik dolaşımda mevcut olarak bulunmuştur. Geriye kalan %85'i hızla dokulara dağılmış ya da idrar ile atılmıştır. Eritrositlere ve plazmaya geri dönüşümsüz bağlanma yarı ömrünün buralarda olması ile sonlanır ki bu da doğal eritrosit ve serum albümin döngüsüne yakındır. Her iki haftada bir uygulanan 85 mg/m 'lik dozun ya da her 3 haftada bir uygulanan 130 mg/m