Arbesta 150 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotensin II Antagonistleri » Anjiyotensin II Antagonistleri » Irbesartan

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ARBESTA® 150 mg Film Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet 150 mg irbesartan içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 35 mg Yardımcı maddeler için 6.1 .'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet
Beyaz, bir yüzü çentikli oval film kaplı tablet. Çentik sayesinde tabletler eşit yanmlara bölünebilir.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

ARBESTA esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Hipertansiyonla ve Tip 2 diabetes mellituslu hastalardaki böbrek hastalığının tedavisinde antihipertansif tedavinin bir parçası olarak kullanılır (Bkz. Bölüm 5.1).

4.2.PozoIoji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve suresi

ARBESTA 'nm tavsiye edilen başlangıç ve idame dozu günde bir defa aç veya tok alınabilen 150 mg'dır. Günde tek doz 150 mg ile elde edilen 24 saatlik kan basıncı kontrolü, 75 mg'lık dozdan daha iyidir. Bununla birlikte, özellikle hemodiyaliz hastalan ve 75 yaşın üzerindeki hastalarda tedaviye 75 mg'lık doz ile başlanması düşünülmelidir.
Günde tek doz 150 mg ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altında tutulamayan hastalarda, doz 300 mg'a yükseltilebilir ya da başka bir antihipertansif ajan eklenebilir. Özellikle, hidroklorotiyazid gibi bir diüretik ilavesinin ARBESTA ile aditif etkisi gösterilmiştir (Bkz. bölüm 4.5).
Hipertansif tip 2 diyabetik hastalarda tedavi 150 mg, günde tek doz irbesartan ile başlatılmalı ve renal hastalığın tedavisinde tercih edilen idame dozu olan günde tek doz 300 mg'a titre edilmelidir.
Hipertansif tip 2 diyabetik hastalarda ARBESTA'nm böbrek üzerine olan olumlu etkisinin gösterilmesi irbesartanın hedeflenen kan basıncına ulaşmak için ihtiyaç duyulan diğer antihipertansif ajanlara ek olarak kullanıldığı klinik çalışmalara dayanmaktadır. (Bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

ARBESTA tabletler oral kullanım içindir. Yemekler ile veya yemeklerden bağımsız olarak kullanılabilir.

özel popüiasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hemodiyaliz hastalannda tedaviye daha düşük bir dozla başlanması (75 mg) düşünülmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ciddi karaciğer yetersizliği olan hastalarda klinik deneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenliliği ve etkinliği ile ilgili yeterince veri bulunmadığı için irbesartanın çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm
5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

75 yaşın üzerindeki hastalarda tedaviye 75 mg'lık doz ile başlanması düşünülmesine rağmen yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Diğer:

Intravaskuler volüm eksikliği:

ARBESTA tedavisine başlamadan önce sıvı ve/veya sodyum kaybı düzeltilmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• ARBESTA'nm bileşimindeki herhangi bir maddeye aşın duyarlılığı olanlarda (Bkz. bölüm 6.1)
• Gebelikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).
• Laktasyon (Bkz. Bölüm 4.6)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntravasküler volüm eksikliği:
Diyette tuz kısıtlaması, diyare veya kusma gibi yoğun diuretik tedavi sonucu sıvı ve/veya sodyum kaybı olan hastalarda, özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyon görülebilir.
Bu gibi durumlar ARBESTA tedavisine başlamadan önce düzeltilmelidir.
Renovaskuler hipertansiyon:
Bilateral böbrek arterlerinde daralma olan ya da çalışan tek böbrek arterinde daralma bulunan hastalarda renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçların kullanılması, ciddi hipotansiyon ve böbrek yetersizliği riskini artınr. ARBESTA kullanan hastalarda böyle bir etkinin görüldüğü bildirilmemekle birlikte, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile de benzer etki beklenmektedir.
Böbrek yetersizliği ve böbrek transplantasyonu
ARBESTA'nm böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılması durumunda, serum potasyum ve kreatinin düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. ARBESTA'nın
yakın donemde böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır.
Tip 2 diyabeti ve böbrek hastalığı olan hipertansif hastalar
İrbesartanın böbrek ve kardiyovaskuler olaylar üzerindeki etkisi ilerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda yapılmış bir analize göre tüm alt gruplarda aynı değildir. Özellikle bu etkiler kadınlarda ve beyaz ırktan olmayanlarda daha zayıftır (Bkz. Bölüm 5.1).
Hiperkalemi;
Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi ARBESTA ile tedavi sırasında özellikle böbrek yetersizliği, diyabetik böbrek hastalığına bağlı aşikar proteinüri ve/veya kalp yetmezliği durumunda hiperkalemi görülebilir. Riskli hastalarda serum potasyumunun yakın takibi önerilmektedir. (Bkz Bölüm 4. 5)
Lityum:
ARBESTA ile lityumun kombine kullanımı tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.5)
Aort ve mitral kapak daralması, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:
Diğer vazodilator ilaçlarda olduğu gibi, ARBESTA kullanırken de aort veya mitral kapak daralması ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda özel bir dikkat gösterilmelidir.
Primer aldosteronizm:
Primer aldosteronizmi olan hastalarda, renin-anjiyotensin sistemini baskılayarak etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak cevap alınmaz. Bu nedenle, bu tip hastalarda ARBESTA kullanımı önerilmemektedir.
Genel;
Damar tonüsü ve böbrek fonksiyonlan esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalp yetersizliği ya da renal arter stenozu dahil böbrek hastalığı olan hastalar), bu sistemi etkileyen Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitorleri veya Anjiyotensin II Reseptör antagonistlerinin kullanılması durumunda akut hipotansiyon, azotemi, oliguri veya nadiren akut böbrek yetersizliği ile karşılaşılabilir. Herhangi bir antihipertansif ajanda olduğu gibi, iskemik kardiyopati ya da iskemik kardiyovaskuler hastalığı olan hastalarda kan basıncının aşırı derecede düşmesi miyokard enfarktüsü ya da inme ile sonuçlanabilir.
Hipertansif siyah ırk popülasyonundaki düşük renin düzeylerinin daha sık görülmesinden dolayı Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim inhibitorlerinde de gözlendiği gibi İrbesartan ve diğer anjiyotensin antagonistleri, kan basıncını düşürmede siyah ırkta siyah olmayanlara göre daha az etkilidir. (Bkz bölüm 5.1)
Gebelik
Anjiyotensin II reseptör antagonistleri (AIIRA) gebelikte kontrendikedir. AIIRA tedavisinin devamı gerekli ise, planlanan gebeliklerde önceden, gebelikte kullanım için güvenlik profili kanıtlanmış, uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir. Gebelik tanısı konulur ise, AIIRA ile tedavi hemen durdurulmalı ve uygunsa, alternatif tedaviye başlanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6)
Laktoz:
İçeriğinde laktoz vardır. Bu nedenle galaktoz intoleransı, özel laktaz eksikliği formu (Lapp lactase defıciency) veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu gibi nadir kalıtsal problemleri olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Pediatrik hastalar:
İrbesartan yaşlan 6 ile 16 arasında değişen çocuklarda araştırılmıştır, ancak eldeki mevcut veriler irbesartanm çocuklarda kullanılmasının önerilmesi için henüz yeterli değildir. (Bkz. Bölüm 4.8; 5.1 ve 5.2.)

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diüretikler ve diğer antihipertansif ajanlar:
Diğer antihipertansif ajanlar, irbesartanın hipotansif etkisini artırabilir. Bununla birlikte ARBESTA, tiyazid diüretikleri, uzun etkili kalsiyum kanal blokerleri, beta blokerler gibi diğer antihipertansif ajanlarla birlikte güvenle kullanılmaktadır. Daha önce yüksek dozda diüretiklerle yapılan tedavi volüm azalmasına yol açabilir. Bu durumda ARBESTA ile tedaviye başlandığında hipotansiyon riski gelişebilir (Bkz. Bölüm 4.4).
Potasyum takviyesi ve potasyum tutucu diüretikler:
Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçların kullanımına dayanan deneyimler, potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviye edici ajanlar, potasyum içeren yapay tuz preparatlan ya da serum potasyum seviyesini artıran diğer ilaçlarla (örneğin heparin ) birlikte kullanımının serum potasyumunda artışa yol açabileceğini göstermiştir ve bundan dolayı tavsiye edilmez (bkz Bölüm 4.4).
Lityum:
Lityumla birlikte anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanılması durumunda, serum lityum konsantrasyonunun geri dönüşümlü bir biçimde arttığı ve toksisite geliştiği bildirilmiştir. Benzer etkiler irbesartan ile bu zamana kadar nadiren bildirilmiştir. Bu yüzden bu kombinasyon tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Eğer kombinasyon yarar sağlayacaksa serum lityum düzeylerinin dikkatli takibi önerilmektedir.
Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar:
Anjiyotensin

II

antagonistleri, nonsteroid antienflamatuar ilaçlarla (selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (>3 g/gün)ve selektif olmayan NSAİİ gibi) aynı anda kullanıldıklannda, antihipertansif etkileri azalabilir.
Anjiyotensin

II

antagonistleri ile NSAİ ilaçlann birlikte kullanılması, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitorleriyle de olduğu gibi, olası bir akut böbrek yetmezliği ve özellikle daha önce renal fonksiyonu bozuk olan hastalarda, serum potasyumunun yükselmesi de dahil olmak üzere, böbrek fonksiyonlarında kötüleşme riskinin artmasına neden olabilir. Kombinasyon, özellikle yaşlı hastalarda dikkatli uygulanmalıdır. Hastalar yeterli miktarda su içmeli ve kombine kullanıma başlanmasını takiben ve daha sonra da periyodik olarak, böbrek fonksiyonlannın izlenmesine dikkat edilmelidir.
İrbesartan etkileşimleri için ilave bilgi:
Klinik çalışmalarda, irbesartanın farmakokinetiği hidroklorotiyazidden etkilenmemiştir. İrbesartan, esas olarak CYP2C9 tarafından, daha az olarak da glukuronidasyonla metabolize olur. İrbesartan CYP2C9 tarafmdan metabolize edilen bir ilaç olan varfarin ile birlikte kullanıldığında, anlamlı bir farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşme gözlenmemiştir. Rifampisin gibi CYP2C9 indüktörlerinin irbesartanın farmakokinetiği üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. İrbesartanın digoksin ile birlikte kullanımı, digoksinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İrbesartanın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ARBESTA'yı kullanırken etkin bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

ARBESTA gebelikte kontrendikedir. Planlanan gebeliklerde önceden uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir.
Gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde renin-anjiyotensin sistemine direk etki eden maddeler fötal ve neonatal böbrek yetersizliğine, fötal kafatası hipoplazisine ve hatta fötal ölümlere sebep olabilir.
Uzun dönemli tedavi sırasında gebelik tanısı konulur ise irbesartan en kısa sürede kesilmeli, kafatası ve böbrek fonksiyonları ekografı ile kontrol edilmelidir.

Laktasyon dönemi

ARBESTA laktasyon döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). İrbesartanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. irbesartan emziren sıçanlarda süte geçer.

Üreme yeteneği /Fertilite

İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalannda, sıçan fetüslannda doğumdan sonra kaybolan geçici toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda artış, hidroureter ya da cilt altı ödemi) gözlenmiştir. Tavşanlarda, olum dahil, önemli matemal toksik etkilere sebep olan dozlarda düşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etki gözlenmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeterliliği üzerine etkilerine dair bir çalışma bulunmamaktadır. Farmakodinamik özellikleri göz önüne alındığında irbesartanın bu yeteneği olası değildir. Taşıt ya da makine kullanımı söz konusu olduğunda bazen görülebilen bas dönmesi ya da yorgunluk durumları göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Aşağıda listelenen advers etkilerin sıklığı su şekilde tanımlanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Hipertansiyon:

Hipertansiyonlu hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, toplam advers olay insidansı acısından, irbesartan ve plasebo gruplan arasında fark gözlenmemiştir (sırasıyla % 56.2 ve % 56.5). Klinik ya da laboratuvarda ortaya çıkan advers olaya bağlı ilacın bırakılma sıklığı, irbesartanla tedavi edilen hasta grubunda (%3.3), plasebo ile tedavi edilen hasta grubundan (%4.5) azdır. Advers olay insidansı doza (önerilen doz aralığında), cinsiyete, yaşa, ırka ya da tedavi suresine bağlı değildir.

Hipertansiyon ve renal hastalıkla birlikte tip 2 diyabet:

Hipertansiyonu, tip 2 diyabeti, mikroalbuminürisi ve normal renal fonksiyonu olan hastalarda, hipertansiyon baslığı altında bildirilen advers reaksiyonlara ek olarak, ortostatik bas dönmesi ve ortostatik hipotansiyon, hastaların % 0.5'inde (seyrek olarak) ve plaseboya kıyasla daha yüksek oranda bildirilmiştir.
1965 hastanın irbesartan ile tedavi edildiği plasebo-kontrollü çalışmalarda, aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir:

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş dönmesi

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Taşikardi

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan: Yüzde kızarma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastahklar:

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Bulantı/kusma
Yaygın olmayan: İshal, dispepsi/mide yanması

Üreme sistemi ve meme ile ilgili bozukluklar:

Yaygın olmayan: Cinsel disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Yorgunluk Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı

Laboratuvar bulguları:

Yaygın: İrbesartan ile tedavi edilen hastalarda sıklıkla plazmadaki kreatin kinaz değerlerinde anlamlı artışlar gözlenmiştir (% 1.7). Bu artışların hiçbiri, klinik olarak tanı konulabilen kas iskelet sistemi olaylan ile bağlantılı bulunmamıştır.
Kronik böbrek yetmezliği ve aşikar proteinürisi olan diyabetik hipertansif hastalarda, hastalann % 2'sinden fazlasında ve plaseboya kıyasla daha yüksek oranda bildirilen advers reaksiyonlar şunlardır:

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Ortostatik baş dönmesi

Vaskuler hastalıklar:

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: K.as-iskelet ağnsı

Laboratuvar bulguları:

Hiperkalemi, irbesartanla tedavi edilen hastalarda, plasebo grubuna kıyasla daha sık ortaya çıkmıştır. Mikroalbüminurisi ve normal böbrek fonksiyonu olan diyabetik, hipertansiyonlu hastalarda, hiperkalemi (> 5.5 mEq/l), 300 mg İrbesartan grubunda % 29.4 ve plasebo grubunda % 22 oranında görülmüştür. Kronik böbrek yetmezliği ve aşikar proteinürisi olan diyabetik, hipertansiyonlu hastalarda, hiperkalemi (> 5.5 mEq/l) irbesartan grubundaki hastalann % 46.3'ünde (çok sık) ve plasebo grubundaki hastaların % 26.3'ünde görülmüştür. İrbesartanla tedavi edilen ve ilerlemiş diyabetik böbrek hastalığı bulunan hipertansiyonlu hastalann %1.7'sinde (sık), hemoglobin düzeyinde klinik acıdan anlamlı olmayan bir düşme gözlenmiştir.

Bunlara ek olarak, irbesartanın piyasaya çıkmasından bugüne kadar, aşağıdaki advers reaksiyonlar da bildirilmiştir; bu advers reaksiyonlar spontan raporlardan elde edilmiş olup görülme sıklıkları belirlenememiştir:

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerinde olduğu gibi, kızartı, ürtiker, anjiyoödem gibi asın duyarlılık reaksiyonları nadiren bildirilmiştir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Hiperkalemi

Sinir sistemi hastalıkları:

Baş ağnsı

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Tinnitus

Gastrointestinal hastalıklar:

Tat değişikliği

Hepato-biliyer hastalıklar:

Hepatit, anormal karaciğer fonksiyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemik hastalıkları:

Artralji, miyalji, (bazı vakalarda artmış plazma kinaz seviyeleri ile birlikte), kas kramplan

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere risk altındaki hastalarda görülen böbrek fonksiyon bozuklukları (Bkz. Bölüm 4.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Lökositoklastik vaskülit
Anjiyotensin II reseptör blokörleri alan hastalarda nadir vakalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediatrik popülasyon:

Yaşlan 6 ile 16 arasında değişen, 318 hipertansiyonlu çocuk ve adolesanda yapılan randomize bir çalışmada, araştırmanın 3 hafta süreli çift-kör fazında aşağıdaki advers etkiler meydana gelmiştir:
Baş ağnsı (% 7.9), baş dönmesi (% 1.9), öksürük ( % 0.9)
Bu araştırmanın 26 haftalık açık-etiketli döneminde en yaygın gözlenen laboratuar anormallikleri, ilacı kullanan çocukların % 2 sinde ortaya çıkan yüksek CK düzeyleri ve kreatinin yükselmeleri (% 6.5) olmuştur.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

8 hafta boyunca günlük 900 mg'a kadar olan dozlarda ARBESTA alan yetişkinlerde toksisite görülmemiştir. Doz aşımının en sık rastlanan belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olacağı tahmin edilmektedir. Aynca doz aşımına bağlı bradikardi de görülebilir. İrbesartan ile doz aşımının tedavisine yönelik özel bir bilgi yoktur. Hasta yakından izlenerek, semptomatik ve destekleyici tedavi yapılmalıdır. Hastanın kusturulması ve/veya mide lavajı önerilir. Doz aşımının tedavisinde aktif kömür de yararlı olabilir. İrbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştın lamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1 Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grubu: Anjiyotensin-II antagonistleri ATC kodu: C09CA04
İrbesartan anjiyotensin-ll reseptörlerinin ATİ alt tipinin güçlü, oral olarak aktif ve selektif antagonistidir.

Etki mekanizması:

İrbesartanın, kaynağı ya da sentez yolundan bağımsız olarak ATİ reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin-II etkilerinin hepsini bloke etmesi beklenmektedir. Anjiyotensin-Il (ATİ) reseptörlerinin selektif olarak antagonize edilmesi, plazma renin ve anjiyotensin-ll düzeylerinin yükselmesine ve plazma aldosteron konsantrasyonunun azalmasına neden olur. Önerilen dozlarda tek basına irbesartan, serum potasyum düzeyi üzerinde önemli bir etki göstermez. İrbesartan, anjiyotensin-II'yi oluşturan ve bradikinini inaktif metabolitlerine parçalayan bir enzim olan ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) (kininaz II) enzimini baskılamaz. İrbesartan aktivitesi için metabolik yoldan aktivasyona gerek yoktur.

Klinik etkinlik:

Hipertansiyon:
İrbesartan, kalp atım hızını minimum düzeyde etkileyerek kan basıncını düşürür. Kan basıncındaki düşme, günde tek dozluk uygulamalar için 300 mg'm üzerindeki dozlarda plato yapmaya eğilim ile birlikte doza bağlıdır. Günlük tek doz 150 mg ve 300 mg'lık uygulamalar ile elde edilen oturur ya da yatar pozisyondaki kan basıncı değerlerindeki düşme (uygulamadan 24 saat sonra) ortalama 8-13/5-8 mmHg (sistolik/diyastolik) olup, bu değerler plasebo ile elde edilenden daha yüksektir. Kan basıncındaki maksimum düşüşe, uygulamayı takiben 3-6 saat içinde ulaşılır ve en az 24 saat boyunca kan basıncı düşürücü etki korunur. 24 saatteki kan basıncı düşüşü, önerilen dozlarda alınan diyastolik ve sistolik cevaplann doruk değerlerinin % 60-70'dir. Tek doz 150 mg ile 24 saatte elde edilen ortalama ve kan basıncı değerieri, aynı toplam dozun günde 2 defada uygulanması ile elde edilen değerlerle eşdeğerdir.
İrbesartanın kan basıncını düşürücü etkisi, tedavinin başlangıcından sonra 1-2 hafta içinde belirgin hale gelir ve 4-6 hafta içinde maksimum etkisine ulaşır. Antihipertansif etki uzun süreli tedavi boyunca devam eder. İrbesartan tedavisi kesildikten sonra, kan basıncı yavaş yavaş başlangıçtaki değerine döner. Rebound hipertansiyon görülmemiştir.
İrbesartanın tiyazid tipi bir diüretikle birlikte kullanımı sonucu kan basıncını düşürücü etkisi artar. Tek basına irbesartan ile yeterli oranda kontrol altına alınamayan hastalarda, günde tek doz irbesartan tedavisine düşük doz hidroklorotiyazid (12.5 mg) ilavesi ile kan basıncı değerlerinde 7-10/3-6 mmHg (sistolik/diyastolik) ek düşme sağlanır.
ARBESTA'nın etkinliği yaş veya cinsiyetten etkilenmez. Diğer renin-anjiyotensin sistemini etkileyen ilaçlarda olduğu gibi, siyah ırkta hipertansif hastalar irbesartan monoterapisine daha az cevap verirler. İrbesartanın düşük doz hidroklorotiyazid (örneğin günde 12.5 mg) ile birlikte uygulanması siyah ırka ait hastalardaki antihipertansif cevabı beyaz ırk hastalannkine yaklaştırır. Serum ürik asit veya üriner ürik asit sekresyonlanna klinik olarak önemli etkisi yoktur.
Yaşlan 6 ile 16 arasında değişen, risk altındaki 318 (diyabetli, ailesinde hipertansiyon öyküsü bulunan) hipertansiyonlu çocuk ve adolesanda, irbesartanın düşük (0.5 mg/kg), orta (1,5 mg/kg) ve yüksek (4,5 mg/kg) hedef titrasyon dozlarıyla kan basıncındaki düşüş, üç haftalık bir dönem boyunca incelenmiştir. Uç haftanın sonunda primer etkililik değişkeninde başlangıca nazaran görülen ortalama düşüş, oturur konumdaki sistolik kan basıncı için düşük doz ile, 11.7 mmHg; orta doz ile 9.3 mmHg ve yüksek doz ile 13.2 mmHg seviyesinde bulunmuştur. Bu dozlar arasında anlamlı bir farklılık görülmemiştir. Oturur konumdaki diyastolik kan basıncı için ayarlanmış ortalama değişiklik sırasıyla düşük doz ile, 3.8 mmHg; orta doz ile 3.2 mmHg ve yüksek doz ile 5.6 mmHg seviyesinde bulunmuştur. Bunu takiben hastaların aktif ilaç veya plasebo alacaklan şekilde yeniden randomize edildikleri iki haftalık ilave bir donem boyunca plasebo alan hastalarda oturur durumdaki sistolik kan basıncında
2.4, diyastolik kan basıncında 2.0 mmHg düzeyinde bir artış görülmüştür. İrbesartan alan hastalarda ise bütün dozlarda oturur durumdaki sistolik kan basıncında +0.1 ve diyastolik kan basıncında - 0.3 mmHg düzeyinde bir değişiklik tespit edilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.2.)
Hipertansiyon ve renal hastalıkla birlikte tip 2 diyabet:
“İrbesartan Diyabetik Nefi"opati Çalışması” (IDNT) irbesartanın kronik böbrek yetmezliği ve aşikar proteinurisi olan hastalardaki böbrek hastalığının ilerlemesini azalttığını göstermektedir. İrbesartan diyabetik nefropati çalışması (IDNT) ARBESTA, amplodipin ve plasebo arasında karşılaştırmalı olarak yapılmış çift kör, kontrollü, morbidite ve mortalite çalışmasıdır. Proteinuri >900 mg/gun ve serum kreatinin aralığı 1.0-3.0 mg/dl olan 1715 tip 2 diyabetik hipertansif hastada ARBESTA'nın böbrek hastalığının ilerleyişi ve tüm nedenlere bağlı
mortalite üzerine uzun donemdeki etkileri (ortalama 2.6 yıl) incelenmiştir. ARBESTA 75 mg'dan idame dozu olan 300 mg'a kadar, amlodipin 2.5 mg'dan 10 mg'a kadar titre edilmiştir ve plasebo tolere edildiği gibi kullanılmıştır. Başlangıç sistolik kan basıncı 160 mmHg'nin üstünde olduğunda, önceden tanımlanan hedef kan basıncı olan <135/85 mmHg veya sistolik basınçta 10 mmHg'lık azalmaya ulaşabilmek için tüm tedavi gruplanndaki hastalar tipik olarak 2

-A

arasında değişen antihipertansif ajan (diuretikler, beta blokerler, alfa blokerler gibi) kullanmıştır. Plasebo grubundaki hastalann % 60'ı bu hedef kan basıncına ulaşırken irbesartan ve amplodipin grubundaki hastalann sırasıyla % 76 ve % 78 'i bu hedef kan basıncına ulaşmıştır. irbesartan, serum kreatininin iki katına çıkması, son dönem böbrek hastalığı veya tüm nedenlere bağlı mortaliteden oluşan birincil birleşik sonlanım noktasının relatif riskini anlamlı olarak azaltmıştır. İrbesartan grubundaki hastalann yaklaşık % 33'u birincil renal birleşik sonlanım noktasına ulaşmıştır. Plasebo grubunda bu oran % 39, amlopidin grubunda % 41'dir (plaseboya (p=0.024) karsı % 20 relatif risk azalması ve amplodipine (p=0.006) karsı %23 relatif risk azalması). Birincil sonlanım noktasının birleşenleri tek tek değerlendirildiğinde tüm nedenlere bağlı mortalitede etki görülmezken, son dönem böbrek hastalığının azalmasında olumlu bir eğilim ve serum kreatininin iki katına çıkmasında anlamlı azalma gözlenmiştir.
Cinsiyet, ırk, yaş, diyabet suresi, başlangıç kan basıncı, serum kreatinini ve albümin atılımı oranı alt gruplar arasında tedavi etkisi acısından değerlendirilmiştir. Tüm tedavi grubunun sırasıyla % 32 ve % 26'sını oluşturan kadın ve siyah ırkdan olanların oluşturduğu alt gruplarda güven aralığının dışında kalmasa da böbrek yararlanımı açık olmamıştır. Plasebo grubuna karşı İrbesartan grubundaki kadınlarda ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü sıklığında artış ve erkeklerde ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü sıklığında azalma gözlenmiş olsa da ölümcül olan ve ölümcül olmayan kardiyovasküler olaylann oluşturduğu ikincil sonlanım noktasında tüm popülasyonu oluşturan üç grup arasında fark yoktur. Amlodipin tedavi grubu ile karşılaştınldığmda irbesartan tedavi grubunda kadınlarda ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve inme sıklığı artmıştır. Tüm popülasyonda kalp yetmezliğine bağlı hastaneye yatma ise azaltılmıştır. Kadınlardaki bu bulgular tam olarak açıklanmamıştır.
İrbesartan'ın “Tip 2 Diyabetes Mellituslu Hipertansif Hastalarda Mikroalbuminüri Üzerine Etkisi” Çalışması (IRMA 2), 300 mg dozunda irbesartanın, mikroalbuminürili hastalarda aşikar proteinüriye ilerleyişi geciktirdiğini göstermiştir. IRMA 2, tip 2 diyabetli, mikroalbuminürili (30-300 mg/gün) ve normal böbrek fonksiyonu olan (serum kreatinini <
1.5 mg/dl erkeklerde ve <1.1 mg/dl kadınlarda) 590 hastanın alındığı plasebo kontrollü, çift kor bir morbidite çalışmasıdır. Çalışmada ARBESTA'nın klinik (aşikar) proteinüriye ilerleyişteki uzun dönemli (2 yıl) etkileri araştırılmıştır (üriner albümin atılım hızı (UAER) >300 mg/gün ve UAER başlangıç değerlerinden en az % 30 artış). Önceden belirlenen hedef kan basıncı <135/85 mmHg'dır. Hedef kan basıncına ulaşabilmek için başka hipertansif ajanlar da (ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve dihidropiridin grubu kalsiyum kanal blokerleri haricinde) eklenmiştir. Tüm tedavi gruplarında benzer kan basıncı değerlerine ulaşılırken, aşikar proteinüri olan sonlanım noktasına plasebo (% 14.9) veya 150 mg irbesartan grubuna (% 9.7) kıyasla 300 mg irbesartan grubunda daha az hasta (% 5.2) ulaşmıştır. Plasebo (p=0.0004) grubuyla karsılaştınlınca yüksek dozda relatif risk azalması % 70'dir. Glomerüler fıltrasyon hızında (GFR) eslik eden bir iyileşme tedavinin ilk üç ayında gözlenmemiştir. Klinik proteinüriye ilerleyişteki yavaşlama en erken 3 ayda belirginleşmiş ve 2 yıllık süre boyunca devam etmiştir. ARBESTA 300 mg grubunda (% 34) normoalbüminüriye gerileme (<30 mg/gün) plasebo grubundan (% 21) daha sık olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İrbesartan, oral yoldan uygulamayı takiben iyi absorbe edilir; ortalama mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 60-80'dir. İrbesartanın biyoyararlanımı yemeklerden etkilenmez.
Dağılım: Plazma proteinlerine yaklaşık % 96 oranında bağlanır, kanda bağlanma oranı ise dikkate alınmayacak kadar düşüktür. Dağılım hacmi 53-93 litredir. işaretli irbesartanın oral veya intravenöz uygulanmasını takiben plazmada dolasan radyoaktif maddenin % 80-85'i değişmemiş irbesartandır.
Biyotransformasyon: İrbesartan, karaciğerde glukuronid konjügasyonu ve oksidasyon yollarıyla metabolize edilir. Dolaşımdaki başlıca metaboliti irbesartan glukuronittir (yaklaşık % 6). Sitokrom P450 izoenzimleri ile yapılan

in vitro

oksidasyon çalışmalannda, irbesartanm esas olarak CYP2C9 tarafından okside edildiği, CYP3A4 ile metabolizasyonunun önemsiz olduğu kaydedilmiştir.
İrbesartan 10-600 mg terapötik doz aralığında doğrusal ve doz ile orantılı farmakokinetik özellikler gösterir. Önerilen maksimum dozun iki katına karşılık gelen 600 mg dozunda, oral emilimde orantılı olandan daha düşük bir artış gözlenmiştir; bunun mekanizması bilinmemektedir. Oral yoldan uygulamayı takiben 1.5-2 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlanna ulaşır.
Eliminasyon: Total plazma ve böbrek klerensleri sırasıyla 157-176 ve 3-3.5 ml/dakika arasındadır. İrbesartanm terminal eliminasyon yan ömrü ortalama 11-15 saattir. Günde tek doz uygulamaya başlandıktan sonra, 3 gün içinde kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşır. Günde tek doz olarak tekrarlanan uygulamalarda irbesartanm plazmada sınırlı miktarda (< % 20) biriktiği kaydedilmiştir. Bir çalışmada, hipertansif kadın hastalarda bir şekilde daha yüksek irbesartan plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Bununla beraber, irbesartanm yan-ömrü ve birikme miktannda fark saptanmamıştır. Kadın hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Yaşlı kişilerde (65 yaş ve üzeri) irbesartanm EAA ve Cmaks değerleri gençlerinkinden (18-40 yaş) bir şekilde daha yüksektir. Ancak, terminal eliminasyon yarı ömrü önemli oranda değişmemiştir.
Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
İrbesartan ve metabolitleri hem safra hem de böbrek yoluyla vücuttan atılırlar. ''*C işaretli irbesartanm oral ya da intravenöz uygulanmasını takiben, radyoaktif maddenin yaklaşık % 20'si idrarda ve kalanı feçeste bulunur. Dozun %2'den daha az oranı idrar ile değişmeden atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek vetmezliği:

İrbesartanm farmakokinetiği, böbrek bozukluğu olan ya da hemodiyalize giren hastalarda anlamlı derecede değişmemiştir. İrbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştınlamaz.

Karaciğer vetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer sirozu olan hastalarda, irbesartanm farmakokinetiği anlamlı derecede değişmez. Ciddi karaciğer sirozu olan hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Pediatrik popülasvon:

İrbesartanm farmakokinetik özellikleri, 23 hipertansif çocuk üstünde yapılan bir çalışmayla incelenmiştir. Hastalara 4 hafta sureyle (2 mg/kg) günde tek doz veya multipl doz seklinde ve maksimum günlük doz 150 mg olacak şekilde irbesartan verilmiştir. 23 çocuktan 21 tanesinin (12 yasın üstünde olan on iki çocuk ve yası 6 ile 12 arasında olan dokuz çocuk) erişkinlerle farmakokinetik özellikler acısından kıyaslanabilir olduğu tespit edilmiştir. Elde edilen sonuçlar çocuklardaki Cmaks, Eğri altındaki alan (EAA) ve klerens hızlarının, günde 150 mg irbesartan alan erişkinlerle kıyaslanabilir olduğunu göstermiştir. Günde tek doz seklinde tekrarlayıcı şekilde uygulanmasıyla, irbesartanm plazmada sınırlı bir (% 18) birikime uğradığı gözlenmiştir.

5.3 Klinik öncesi giivenlilik verileri

Klinik olarak uygun dozlarda verilen irbesartanın anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesine yol açtığına dair veri yoktur. Klinik dışı giivenlilik çalışmalannda, yüksek doz irbesartanın (sıçanlarda >250 mg/kg/gun ve makaklarda >100 mg/kg/gün) kırmızı kan hücresi parametrelerini (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) düşürdüğü gözlenmiştir. irbesartan, sıçanlarda ve makaklarda çok yüksek dozlarda (>500 mg/kg/gün) böbreklerde dejeneratif değişikliklere (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon, bazofilik tübüller, plazma üre ve kreatinin konsantrasyonlannda artış gibi) sebep olur; bu etkilerin renal perfiizyonunun azalmasına yol açan hipotansif etkilere bağlı olduğu düşünülmektedir. irbesartan, aynca, jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi başlatmıştır (sıçanlarda >90 mg/kg/gun, makaklarda >10 mg/kg/gün). Bütün bu değişikliklerin irbesartanın farmakolojik etkinliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Renal jukstaglomeruler hücrelerin hiperplazi/ hipertrofısi, insanlara uygulanan terapötik dozlardaki irbesartanla ilişkili gibi görünmemektedir.
Mutajenite, klastojenite ya da karsinojeniteyi gösteren herhangi bir veri bulunmamaktadır.
İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalannda, sıçan fetüslarında doğumdan sonra kaybolan geçici toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda artış, hidroüreter ya da cilt altı ödemi) gözlenmiştir. Tavşanlarda, ölüm dahil, önemli matemal toksik etkilere sebep olan dozlarda düşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etki gözlenmemiştir.

6. FARMASOTDK OZELLDKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat
Mikrokristalize selüloz
Kroskarmeloz sodyum
Nişasta
Poloxomer
Aerosil
Magnezyum stearat Hipromelloz Titanyum dioksit (E 171)
Makrogol

6.2 Geçimsizlikler

Belirtilmemiştir.

6.3 Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalaj niteliği ve içeriği

28 ve 90 film tabletlik AL/ PVC-PVDC opak blisterler

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıklann kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklannın Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ:

ALİ RAİF İLAÇ SANAYİ A.Ş.
Eski Büyükdere Caddesi Dilaver Sokak No:4
34418 Oto Sanayi - 4. Levent/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI:

231/10

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 21.04.2011 Ruhsat yenileme tarihi

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ: