Pulmozyme 2.5 mg/2.5 ml inhalasyon solüsyonu Kısa Ürün Bilgisi

Solunum Sistemi » Soğuk Algınlığı ve Öksürük İlaçları » Öksürük Önleyici Hariç Ekspektoranlar » Mukolitikler (Balgam Söktürücü İlaçlar) » Dornaz Alfa

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PULMOZYME 2.5 mg/2.5 mİ inhalasyon solüsyonu

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: 2.5

mg domaz alfa
PULMOZYME tek kullanımlık ampullerde temin edilmektedir. Her bir ampul, her 2.5 ml'de 1000 U/ml veya 1 mg/ml'ye eşdeğer miktarda 2.5 mg (2500 U) domaz alfa (Rekombinant İnsan Deoksiribonükleaz (rhDNaz)) içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız,

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon solüsyonu
Steril, berrak, renksiz ila açık sarı renkte sulu çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Pulmoner fonksiyonu düzeltmek amacıyla, Zorlu Vİtal Kapasitesi (ZVK) beklenenin %40'mdan fazla olan kistik fibrozisli hastalann tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıkhğı ve süresi:

Önerilen doz günde bir kez inhalasyon yolu ile 2.5 mg domaz alfadır.
21 yaşın üzerindeki bazı hastalar, günde iki kez uygulanan dozlardan yarar görebilirier.
Hastalann çoğu PULMOZYME'in düzenli günlük kullanımından optimal yarar görmtişlerdir. PULMOZYME'in aralıklı olarak verildiği çalışmalarda, pulmoner fonksiyondaki düzelme tedavinin sonlanması ile birlikte ortadan kalkmıştır. Bu nedenle, hastalara ilaçlarım her gün düzenli olarak almaları söylenmelidir.
Hastalar standart göğüs fizyoterapisi programını da içeren normal tıbbi tedavilerini sürdürmelidirler.
Solunum yolu enfeksiyonu şiddetlenmesi yaşayan hastalarda, uygulamaya güvenle devam edilebilir.

Uygulama şekli:

Önerilen bir jet nebülizör/kompresör sistemi kullanılarak seyreltilmemiş bir 2.5 mFlik ampul solüsyonunun içeriği inhale edilir (bkz. bölüm 6.6).

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Bilinen özel bir kullanım durumu bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen özel bir kullanım durumu bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

3 aydan büyük çocuklarda yapılan güvenlilik çalışmalanna karşın, 5 yaşın altındaki çocuklarda PULMOZYME kullanımına ait sınırlı deneyim vardır (bkz. bölüm 6.6).

Geriyatrik popülasyon:

Bilinen özel bir kullanım durumu bulunmamaktadır.

Diğer:

Zorlu Vital Kapasiteleri (ZVK) beklenenin %40'mdan az olan hastalarda etkililik ve güvenlilik henüz belirlenmemiştir. Bu hastalarda sistemik antibiyotik tedavisi gerekir ve domaz alfa respiratuvar infeksiyon gelişmesini anlamlı dtizeyde azaltır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Domaz alfa veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olduğu bihnen hastalarda PULMOZYME kullammı kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Bilinen özel bir kullanım uyarısı veya önlemi bulunmamaktadır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

_ PULMOZYME, antibiyotikler, bronkodilatörler, pankreatik enzimler, vitaminler, inhalasyon
W yoluyla veya sistemik olarak verilen kortikosteroidler ve analjeziklerden oluşan standart kistik
fıbrozis tedavisi ile birlikte etkili ve güvenilir bir şekilde kullanılabilir.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir ön,eri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

Domaz alfa için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin iyi kontrollü yeterince klinik veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).
Gebe kadmlara verilirken dikkatli olunmalıdır.

Laktasyon donemi:

Domaz alfa önerilen doz doğrultusunda insanlara verildiğinde, asgari sistemik emilim olmaktadır; bu nedenle insan sütünde ölçülebilir domaz alfa konsantrasyonları beklenmemektedir. Ancak domaz alfa, emziren bir kadına dikkatli uygulanmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Sıçanlardaki domaz alfa çalışmalarmda, fertilite bozukluğuna dair bir kanıt elde edilmemiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalann araç ve makine kullanımı ile ilgili herhangi bir etki bildirilmemiştir.

4.8 İstenmeyen etkiler

PULMOZYME ile ilgili advers reaksiyonlar seyrektir ( >1/10.000 - <1/1.000). Çoğu olayda, advers reaksiyonlar hafiftir ve kendiliğinden geçer ve PULMOZYME dozunda ayarlama gerektirmezler.

Göz hastalıkları:

Seyrek: Konjonktivit

Solunum, göğüs hastalıklan ve mediastinal hastalıkları:

Seyrek: Disfoni, dispne, farenjit, larenjit, rinit (enfeksiyöz olmayan)

Gastrointestinal hastalıkları:

Seyrek: Dispepsi

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Seyrek: Döküntü, ürtiker

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Seyrek; Göğüs ağnsı (plöritik/kardiyak olmayan), ateş

Araştırmalar:

Seyrek: Pulmoner fonksiyon testlerinde azalma
PULMOZYME ile yapılan klinik çalışmaları tamamlayan hastalarm büyük çoğunluğundan elde edilen verilere dayanılarak, kistik fıbrozisin neden olabileceği yan etkilerin görüldüğü hastalar genel olarak PULMOZYME kullanımına güvenle devam edebilirler.
Klinik çalışmalarda, az sayıda hasta domaz alfanın sürekli kesilmesine neden olan yan etkiler yaşamıştır ve ilacın kesilme oranının plasebo (%2) ile domaz alfa (%3) arasında benzer olduğu gözlenmiştir.
Domaz alfa tedavisinin başlamasıyla, diğer aerosollerle olduğu gibi, pulmoner fonksiyon azalabilir ve balgam salgısı artabilir.
Domaz alfa ile tedavi edilen hastalann %5'inden azında domaz alfaya karşı antikor gelişmiştir ve bu hastalardan hiçbirinde domaz alfaya karşı IgE antikoru gelişmemiştir. Domaz alfaya karşı antikor gelişmesinden sonra da pulmoner fonksiyon testlerinde düzelme devam etmiştir.

Öze] popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

2 hafta boyunca uygulanan günlük PULMOZYME inhalasyonunun güvenliliği, 3 aylık ila 5 yaşından küçük 65 hastada ve 5 ila 10 yaş arasındaki 33 hastada karşılaştınlmıştır (bkz. bölüm 5.2). Öksürüğü advers olay olarak bildiren hastalarm sayısı, orta ila şiddetli öksürük bildiren hasta sayısında olduğu gibi (%18'e (6/33) kıyasla %37 (24/65)), daha büyük yaş grubuna kıyasla küçük yaş gmbunda daha fazla olmuştur (%30'a (10/33) kıyasla %45 (29/65)). Diğer advers olaylar hafif ila orta şiddette seyretmiştir. Rinit bildiren hastalann sayısı da (%27'ye (9/33) kıyasla %35 (23/65)), döküntü bildiren hastalann sayısında olduğu gibi (%0'a (0/33) kıyasla

%6aha

büyük çalışmalarda görülenler ile benzer olmuştur.

Pazarlama sonrası deneyim:

Pazarlama sonrası spontan deneyim raporları ile gözlem çalışmalanndan derlenen güvenlilik verileri, güvenlilik profilinin klinik çalışmalarda tanımladığı gibi olduğunu doğrulamaktadır.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

PULMOZYME'in doz aşımından kaynaklanan etkileri belirlenmemiştir. Kistik fıbrozis hastalan, 6 güne varan sürelerde günde iki kez 20 mg'a kadar (Önerilen günlük dozun 16 katı) ve 168 gün boyunca aralıklı olarak (2 hafta tedavili / 2 hafta tedavisiz) günde iki kez 10 mg (önerilen dozun 8 katı) PULMOZYME almışlardır. Kistik olmayan fıbrozis hastası 6 yetişkin, DNaz nötralizan antikorlan gelişmeden veya çift zincirli DNA'ya karşı serum antikorlannda herhangi bir değişiklik belirlenmeden, 125 mikrogram/kg'lık tek doz intravenöz domaz alfa ve 7 gün sonrasmda 2 ardışık 5 günlük dönemde 125 mikro gram/kg'lık subkütanöz domaz alfa almışlardır. Tüm bu dozlar iyi tolere edilmiştir.
PULMOZYME'in sistemik toksisitesi gözlenmemiştir ve domaz alfanm zayıf emilim ve kısa serum yanlanma ömrüne bağlı olarak toksisite oluşması beklenmemektedir. Bu nedenle aşın dozun sistemik tedavisinin yapılması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Solunum sistemi (Mukolitikler). ATC kodu: R05CB13

Etki mekanizması:

Rekombinant insan DNaz'ı, doğal olarak bulunan ve ekstraselüler DNA'yı parçalayan bir insan enziminin genetik mühendisliği yöntemi ile yapılmış şeklidir.
Viskoz pürülan sekresyonlann solunum yollannda birikimi, pulmoner fonksiyonlann azalmasına ve enfeksiyonlann şiddetlenmesine katkıda bulunur. Pürülan sekresyonlar, enfeksiyona cevap olarak biriken, dejenere lökositlerden salıverilen ve viskoz bir polianyon olan ekstraselüler DNA'yı çok yüksek miktarda içerir.

In vitro

ortamda domaz alfa, balgamdaki DNA'yı hidrolize eder ve kistik fıbrozis balgamının viskoelastisitesini büyük oranda değiştirir.

Klinik/Etkinlik çalışmaları:

PULMOZYME, farklı şiddette akciğer hastalığı bulunan farklı yaşlardaki kistik fıbrozis hastalarında araştırılmıştır. Çoğu çalışma çift- kör ve plasebo kontrollü olmuştur ve tüm hastalar, hekimlerinin gerekli gördüğü eş zamanlı tedaviler almışlardır.

Zorlu vitai kapasitesi beklenenin %40'mdan fazla olan 5 yaşın üzerindeki hastalar:

Pulmo-Aide kompresörü ile birlikte Hudson T Up-draft II nebülizörü aracılığıyla günde bir veya iki kez uygulanan 2.5 mg PULMOZYME, yaştan ve zorlu vital kapasitenin başlangıç değerinden bağımsız olarak, solunum yolu enjeksiyonunun ilk alevlenmesinin (parenteral antibiyotik gerektiren enfeksiyonlar) sıklığını azaltmıştır ve plaseboya kıyasla ortalama zoriu ekspiratuvar volüm (ZEVı) değerini iyileştirmiştir.
PULMOZYME günde bir ve iki kez kullanım dozu ile, solunum yolu enfeksiyonunun alevlenmesinin rölatif riskini sırasıyla %27 ve

%29

oranında azaltmıştır (bkz. Tablo 1). Eldeki verilerin alt analizi, PULMOZYME'in solunum yolu alevlenmesine etkisinin, daha küçük yaştaki hastalara oranla büyük yaştaki hastalarda (>21 yaş) daha az olabileceğini ve daha büyük yaştaki hastalarda günde iki dozun gerekebileceğini göstermektedir. Zorlu vital kapasite başlangıç değeri >%85 olan hastalar, günlük iki dozdan yarar görebilmektedir (bkz. Tablo 1). PULMOZYME tedavisi gören hastalarda, solunum yolu enfeksiyonlanmn eılevlenme riskinde azalma gözlenmiştir ve bu azalma 6 aylık çalışma dönemi boyunca devam etmiştir ve tedavinin ilk 2 haftası boyunca zorlu ekspiratuvar volümde iyileşme ile ilişkilendirilmemiştir.

Tablo 1 Kontrollü bir çalışmada parenteral antibiyotik gerektiren ilk solunum yolu enfeksiyonunun oluşma sıklığı

	Plasebo	2.5 mg günde bir kez	2.5 mg günde iki kez
	n=325	n=322	n=321
Enfeksiyonlu hastaların yüzdesi	%43	%34	%33
Rölatif risk (plaseboya kıyasla)		0.73	0.71

		Plasebo	2.5 mg günde bir kez	2.5 mg günde iki kez
		n=325	n=322	n=321
	p-degeri (plaseboya kıyasla)		0.015	0.007
	Yaşa ve ZVK'nin başlangıç değerine göre alt gruplar
	Yaş
	5-20 yaş 21 yaş ve üzeri	%42 (201) %44 (124)	%25 (199) %48 (123)	%28(184) %39(137)
	ZVK başlangıç değeri
	%40-85, beklenen >%85> beklenen	%54(194) %27(131)	%41 (201) %21 (121)	%44 (203) %14(118)

PULMOZYME'e başladıktan sonraki 8 gün içerisinde, günde bir ve iki kez tedavi edilenlerde ortalama zorlu ekspiratuvar volüm başlangıç değeri sırasıyla %7.9 ve %9.0 oranlarında artmıştır. 6 ay boyunca gözlenen genel ortalama zorlu ekspiratuvar volüm (ZEVı), günde bir ve günde iki dozlarda, başlangıç değerinden %5.8 ve

%5.6

oranında artmıştır. Plasebo uygulananlar pulmoner fonksiyon testlerinde kayda değer ortalama değişiklikler göstermemiştir (bkz. Şekil 1).

Şekil 1 Zorlu vital kapasitesi beklenenin >%40 olan ve 5 yaşından büyük hastalarda

başlangıç ZEVı'de ortalama yüzde değişikliği

O

t

0)
3
Q)
*<
O
N
a
CD
O.
fD
(0<
-w'
Çalışma günü
Tedavi:
X- Plasebo
A rhDNaz günde bir kez 2.5 mg
•- rhDNaz gtinde iki kez 2.5 mg
PULMOZYME kistik fıbrozisle ilgili semptom skorundaki değişiklik, hastanede kalış süresi, dispne skoru (günde bir kez), sağlıklı olma skorundaki (günde bir kez) değişiklik ve hastalığa bağlı olarak evde geçirilen zaman ile belirlenen yaşam kalitesini de iyileştirmiştir.

Zorlu vital kapasitesi beklenenin %85'inden fazla olan 6-10 yaşındaki hastalar:

2 yıl boyunca günde bir kez PortaNeb kompresörü ile Double SideStream nebülizörü aracılığıyla uygulanan 2.5 mg PULMOZYME tedavisi sonrasında, plaseboya kıyasla PULMOZYME ile tedavi edilen hastalardaki ZEVj için gözlenen tedavi yaran beklenenin %3.2±1.2 üzerinde olmuştur (p=0.006). ZEV ı 'de artış, tedavinin 48. haftasına kadar gözlenmiştir; 2. yılda kontrol grubundaki hastalar başlangıç değerinden ortalama bir düşüş yaşarken PULMOZYME ile tedavi edilen hastalann ZEVj'i başlangıç değerini korumuştur (bkz. Şekil 2).

Zorlu vital kapasitesi beklenenin >%85 olan 6-10 yaşındaki hastalarda başlangıç ZEVı'de ortalama mutlak değişiklik

m

Hafta

m

Bu popülasyonda, ZVK değerlerindeki fark (0.7±1.0, p=0.51) anlamlı değilken, plaseboya kıyasla PULMOZYME ile tedavi edilen hastalarda FEF25.75 (7,9±2,3, p=0.008)'te daha büyük yarar bildirilmiştir.
Solunum yolu enfeksiyonu alevlenme riski, PULMOZYME ile tedavi edilen hastalarda %34 azalmıştır (p=0.048). Alt analizlerde, 4. haftada bu yanıt ile ZEVı'deki değişiklik arasında bir ilişki belirlenmemiştir.

Zorlu vital kapasitesi beklenenin %40'ından az olan hastalar:

Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, 12 haftalık günde tek doz 2.5 mg PULMOZYME tedavisinin bu hasta popülasyonunda ZEVı ve ZVK'yi anlamlı olarak iyileştirdiğini göstermiştir. Başlangıç ZEV| ve ZVK değerlerinde rölatif artış, PULMOZYME grubunda sırasıyla %9.4 ve %12.4, plasebo grubımda sırasıyla %2.1 ve %7.3 olmuştur (p<0.01). 14 günlük çift kör, plasebo kontrollü ikinci bir çalışmada tedaviler arasında fark bulunamamıştır, ancak tüm hastalar günde iki kez 2.5 mg PULMOZYME aldıklannda, 6 aylık açık uzatma süresi boyunca ZEVı ve ZVK'de devamlı iyileşmeler belirlenmiştir.
Bu popülasyonda pulmoner alevlenme riskinde değişiklik saptanmamıştır ve bu parametrede herhangi bir fark belirlemek için 12 haftalık çift kör çalışmanın gücü geriye dönük olarak sadece %40 olarak hesaplanmıştır.

5 yadından küçük hastalar:

Farmakokinetik veriler, Proneb (=PariBoy) kompresör ile Pari Baby tekrar kullamlabilir nebülizör aracılığıyla 2.5 mg PULMOZYME uygulamasının, aynı kompresör ile Pari LC Plus nebülizörün, PULMOZYME'e yanıt verdiği önceden gösterilmiş yaşı daha büyük çocuklann akciğerlerine olduğu gibi, 5 yaşından küçük hastalann akciğerlerinde benzer DNaz konsantrasyonlan oluşturdugımu göstermiştir (bkz. bölüm 5.2).
Bu popülasyondaki güvenlilik, 4.8 İstenmeyen etkiler bölümünde anlatılmıştır.
5 yaşından küçük hastalarda klinik etkililik çalışmaları yapılmamıştır.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler:

Emilim:

Sıçanlarda ve primatlarda yürütülen inhalasyon çalışmaları, domaz alfa için düşük sistemik emilim yüzdesi göstermiştir (sıçanlar içİn <%15 ve maymunlar için <%2). Bu hayvan çalışmalanmn sonuçları ile uyumlu olarak, hastalara inhalasyon aerosolü şeklinde verilen domaz alfanın sistemik etkisinin çok düşük olduğu izlenmektedir.
Sıçanlara yapılan oral uygulamayı takiben, gastrointestinal yoldan domaz alfa emilimi önemsiz miktarlarda olmuştur.
DNaz normalde insan serumunda bulunur. 6 güne kadar, 40 mg'a varan dozlarda rhDNaz inhalasyonu, DNaz konsantrasyonlannda normal endojen düzeylerin üzerine Önemli bir artış ile sonuçlanmamıştır. Serum DNaz konsantrasyonlarında 10 ng/ml'nin üzerinde yükselme görülmemiştir. 24 hafta süreyle günde iki kez 2.5 mg domaz alfa verilmesinden sonra ortalama serum DNaz konsantrasyonları, düşük sistemik emilim veya birikimi düşündürür şekilde tedavi öncesindeki 3.5 ± 0.1 ng/mFlik başlangıç değerlerinden farklı olmamıştır.

Dağılım:

Sıçanlar ve maymunlardaki çalışmalar, intravenöz uygulama sonrasında domaz alfanın serumdan hızlıca temizlendiğini göstermiştir. Bu çalışmalarda başlangıç dağılım hacmi, serum hacmine benzer olmuştur.
2.5 mg domaz alfa inhalasyonu, kistik fıbrozis hastalarında 15 dakika içinde, balgamdaki ortalama domaz alfa konsantrasyonunun yaklaşık olarak 3 mikrogram/ml düzeyine çıkmasına neden olur. İnhalasyondan sonra balgamdaki domaz alfa konsantrasyonlan hızla düşer.

Bivotransfomiasvon:

Domaz alfanın, biyolojik sıvılarda yer alan proteazlar tarafından metabolize edilmesi beklenmektedir.

Eliminasvon:

İnsanlarda yapılan intravenöz çalışmalar, serumdan 3-4 saatlik eliminasyon yanlanma ömrü olduğunu düşündürmektedir. Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan çalışmalar, intravenöz uygulama sonrasında DNaz'ın serumdan hızlıca temizlendiğini göstermiştir.
Sıçanlarla yürütülen çalışmalar, aeorosol uygulama sonrasında domaz alfanın akciğerlerden eliminasyon yanlanma ömrünün 11 saat olduğuna işaret etmektedir. İnsanlarda, balgam DNaz seviyeleri uygulamadan 2 saat sonra saptananların yarışma düşmüştür fakat balgam teolojisi üzerindeki etkileri 12 saatin ötesinde devam etmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pedivatrik popülasvon:

PULMOZYME, 3 ay ile 9 yaş arası kistik fıbrozis hastalarında, 2 haftalık açık-etiketli bir çalışma ile değerlendirilmiştir. 2.5 mg PULMOZYME, inhalasyon yolu ile 3 aylık ila 10 yaş arasındaki 98 hastaya günlük olarak uygulanmış (3 ay ila 5 yaş arasındaki 65 hasta, 5 ila 10 yaş arasmdaki 33 hasta) ve ilk dozdan sonraki 90 dakika içerisinde bronkoalveolar lavaj (BAL) sıvısı alınmıştır. Tüm tedavi dönemi süresince oral yolla nefes alıp veremeyen hastalarda, Pari Baby yeniden kullanılabilir nebulizörden (ağızlık yerine yüz maskesi kullanan) yararlamimıştır (Daha küçük yaştaki hastaların %83'ü (54/65) ve daha büyük yaştaki hastaların %6'sı (2/33)). BAL DNaz konsantrasyonları tüm hastalarda saptanabilir düzeyde olmuştur ancak 0.007 ila 1.8 mikrogram/ml arasında geniş bir aralık göstermiştir. Ortalama 14 günlük maruziyette, serum DNaz konsantrasyonları 3 ay ila 5 yaş arasındaki hasta grubunda (ortalama ± s.s.) 1.3 ± 1.3 ng/ml ve 5 ila 10 yaşındaki hasta grubunda ise 0.8 ± 1,2 ng/ml artmıştır. BAL veya serum DNaz konsantrasyonları arasındaki ilişki ile advers deneyimler veya klinik neticeler bilinmemektedir.
Çok genç veya geriyatrik hayvanlar için farmakokinetik veri mevcut değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri Karsinojenite:

Cinsiyetine göre 60'ar sıçanın alt solunum yollarına, 2 yıla kadar 51, 101 veya 246 mikrogram/kg/gün domaz alfa uygulanmıştır. Aynı büyüklükteki iki kontrol grubu, sırasıyla hava ve taşıyıcı (vehikül) almışlardır. Domaz alfa iyi tolere edilmiştir ve sıçanlardaki solunum yolunda veya diğer organlarda veya dokularda olağandışı tümör tipleri veya test maddesi onkojenisitesine atfedilebilecek tümör sıklığı artışları oluşmamıştır,

Mutajenite:

İnsan periferik kan lenfosit kültüründe bir kromozal sapma testi olan fare lenfoma testi, Ames testi ve fare mikronükleus testinde genotoksik potansiyele dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Fertilite bozukluğu:

Sıçanlardaki domaz alfa çalışmalannda, fertilite bozukluğuna dair bir kanıt elde edilmemiştir.

Terafojenite:

Tavşanlar ve kemirgenlerdeki domaz alfa çalışmalannda, teratojenisiteye dair hiçbir veriye rastlanmamıştır.

Diğer;

Intravenöz yol ile yüksek dozlarda (100 mikrogram/kg bolus sonrası 6 saat boyunca 80 mikrogram/kg/saat) domaz alfa verilen emziren maymunlarda yapılan bir çalışmada (anne sütünde düşük konsantrasyonlarda (serumda görülen konsantrasyonun <%0.1 'i) saptanmıştır.
Juvenil sıçanlardaki 4 haftalık inhalasyon toksisite çalışmasında, doğumdan 22 gün sonra alt solunum yoluna O, 51, 102 ve 260 mikrogram/kg/gün'lük dozlarla uygulanmaya başlanmıştır. Domaz alfa iyi tolere edilmiştir ve solunum yolunda hiçbir lezyona rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Kalsiyum klorür dihidrat Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

PULMOZYME tamponlanmamış sulu bir çözeltidir ve nebülizör maskesi içinde başka ilaç veya çözeltilerle karıştırılmamalı veya seyreltilmemelidir. Bu solüsyonu ksırıştırmak PULMOZYME'de yapısal ve/veya fonksiyonel yan etkilere veya k2inşım bileşimlerine yol açabilir.
Çözeltinin nominal pH değeri 6,3'tür.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8°C arasındaki sıcaklıklarda (buzdolabında) saklayınız. Ampuller, folyo torba içerisinde dış ambalajında ışıktan ve aşın sıcaktan koruyarak saklanmahdır.
Bir kez ve kısa süreli olarak yüksek sıcaklığa maruz kalması (24 saat veya daha kısa süreyle 30°C'a kadar olan sıcaklıklar) ürünün stabilitesini etkilemez.
PULMOZYME ambalajında belirtilen son kull

anm

a tarihinden sonra kullamimamalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PULMOZYME, her biri 2.5 mg (2500 U) domaz alfa içeren, 2,5 mFlik 30 plastik ampullük ambalajlarda piyasaya sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

PULMOZYME tek kullanımlık, düşük yoğunluktaki polietilen plastik ampullerde piyasaya sunulmaktadır. Her ampuldeki hacim 2.6 mİ ± 0.1 ml'dir. Her ampul, nebülizör haznesini 2.5 mİ PULMOZYME ile doldurmaktadır.
Steril PULMOZYME inhalasyon solüsyonunun 2.5 mg'lık tek kullanımlık bir ampul içeriği, tavsiye edilen bir jet nebülizör aracılığıyla günde bir kez inhale edilmelidir.
. PULMOZYME nebülizör içinde diğer ilaçlar veya solüsyonlarla karışünlmamalıdır (bkz. bölüm 6.2).

Tek bir ampulün içeriğinin tümü, Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, customized Respİrgard/Pulmo-Aide veya Acom II/Pulmo-Aide gibi bir jet nebülizör/kompresör sistemi içine konulmalıdır.
PULMOZYME aynı zamanda, Pari LL/Inhalİerboy, Pari LC/Inhalierboy veya Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50 veya MobilAire veya Porta-Neb gibi tekrar kullanılabilir jet nebülizör/kompresör sistemleri ile birlikte de kullanılabilir.
. Tüm nebülizasyon periyodu boyunca oral yoldan nefes alıp veremeyen hastalar, sıkı bir yüz maskesi ile Pari Baby nebülizör kullanabilirler.
• Ultrasonik nebülizörler, PULMOZYME'i inaktive edebileceklerinden veya istenmeyen aerosol sunum Özelliklerinden dolayı PULMOZYME için uygun olmayabilirler.
. Nebülizör veya kompresör kullanımı ve bakımı için üretici talimatlarına uyulmalıdır.
Aerosolün inhale edilmesinden sonra nefesin tutu

lm

ası şart değildir.
PULMOZYME ampulleri yalnız tek kullanım içindir.
Plastik ampullerin içinde bulunduğu koruyucu folyo makasla kenanndan kesilir. Kullamlacak ampul, birbirine yapışık diğer ampul şeridinden aynlır ve şekilde gösterildiği gibi döndürülerek açılır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarlan Sanayi Anonim Şirketi,
Eski Büyükdere Asfaltı, No:l 7/A 34398 Maslak, İstanbul Tel; (0212)366 9000
Faks; (0212)285 2200

8. RUHSAT NUMARASI

28.03.1996-98/56

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.03.1996 Ruhsat yemleme tarihi; 28.03.2006

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ