Kaliksir 4 mg/5 ml I.V. İnfüz yon İçin konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Kemik » Kemik İlaçları » Bisfosfonatlar » Zoledronik Asit

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KALİKSİR 4 mg/5 mİ İ.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

5 mİ konsantre çözelti:

Etkin madde:

Zoledronik asit monohidrat 4.264 mg

(4.00 mg zoledronik asit'e eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat dihidrat 27.344 mg

(24.0 mg Sodyum sitrat'a eşdeğer)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti.

5 ml'lik flakon içinde renksiz, berrak çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonlann (patolojik kınk, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale ve hiperkalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi

Erişkinler ve yaslılar

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesinde önerilen doz, 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti, 100 mİ a/h % 0.9 sodyum klorür veya a/h % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli ve her 3 ila 4 haftada bir 30 dakika süreli bir intravenöz infüzyon ile verilmelidir.

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 lU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

Erişkinler ve yaslılar

Hiperkalsemide (albumin-düzeltilmiş serum kalsiyumu >12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/1) önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti, 100 mİ a/h % 0.9 sodyum klorür veya a/h % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli ve 30 dakika süreli bir intravenöz infüzyon ile tek seferde verilmelidir. KALİKSİR uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra hastalann yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Uygulama şekli:

KALİKSİR, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştınimamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayn olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Düşük KALİKSİR dozlarının hazırlanma talimatı

Gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin;

4.4 mL 3.5 miligramlık doz için

4.1 mL 3.3 miligramlık doz için

3.8 mL 3.0 miligramlık doz için

Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 ml, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glikoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 30 dakika süreli bir intravenöz infüzyon ile tek seferde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi;

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda KALİKSİR tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydalan değerlendirildikten sonra düşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi >400 |imol/litre veya >4.5 mg/dl olan hastalar, klinik çalışmalara alınmamıştır. Serum kreatinini <400 ^mol/1 ya da <4.5 mg/dl olan maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullamm uyanlan ve önlemleri)

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi; Multiple myeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonlan olan hastalarda KALİKSİR tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (CLcr) ölçülmelidir. Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinin düzeylerinden hesaplamr. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 ml/dak olarak saptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara KALİKSİR verilmesi önerilmemektedir. Serum kreatinin düzeyi >265 |imol/l veya >3.0 mg/dl olan hastalar, KALİKSİR ile yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

Kemik metastazları olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafıf-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki KALİKSİR dozlarının kullanılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Baslaneıctaki kreatinin klerensi (ml/dakika)	Önerilen KALİKSİR dozu
>60	4.0 mg
50-60	3.5 mg*
40-49	3.3 mg*
30-39	3.0 mg*

* Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg.saat/1) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EAA değerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.

Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her KALİKSİR dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavi durdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

• Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (<1.4 mg/dl), >0.5 mg/dl yükselme

• Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (>1.4 mg/dl), >1.0 mg/dl yükselme

Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda KALİKSİR tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). KALİKSİR tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devam edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon:KALİKSİR'in pediyatrik hastalardaki güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

KALİKSİR; gebelik ve emzirmede, zoledronik asite veya diğer bifosfonatlara ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı klinik olarak anlamlı aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar zoledronik asit uygulamasından önce yeterince hidrate olmalan açısından değerlendirilmelidirler.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşın hidrasyondan sakınılmalıdır.

Zoledronik asit tedavisine başlandıktan sonra, serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolik parametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi. hipofosfatemi ya da hipomagnezemi oluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemili hastalarda genellikle bir derece böbrek bozukluğu mevcut bulunduğundan, böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.

KALİKSİR. Lusima ile aynı etken maddeye (zoledronik asit) sahiptir. KALİKSİR ile tedavi edilen hastalar eşzamanlı olarak Lusima ile tedavi edilmemelidir.

Böbrek yetmezliği;

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma kanıtı gösteren hastalar zoledronik asit ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecek riskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak uygun şekilde değerlendirilmelidir.

Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesi amacıyla tedavi karan verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

Bifosfonatlarm böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut böbrek bozukluğu, çoğul zoledronik asit siklüsler veya diğer bisfosfonat siklüsleri.

nefrotoksik ilaç kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa bir infuzyonun kullanılmasını içermektedir. 4 miligramlık zoledronik asit dozunun 30 dakikadan daha kısa sürmeyen bir infüzyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de kötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz zoledronik asit kullanımından sonra hastalarda, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi rapor edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla önerilen dozlarla kronik zoledronik asit tedavisi uygulanan hastalarda da. daha seyrek olarak yükselebilir.

Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her zoledronik asit dozundan önce değerlendirilmelidir. Hafıf-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazlan olan hastalarda tedaviye başlandığında, dalıa düşük zoledronik asit dozlannm kullanılması önerilir. Tedavi sırasında böbrek fonksiyonları kötüye giden hastalarda zoledronik asit tedavisine ancak, serum kreatinin düzeyleri başlangıç değerinden en fazla %10 yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Zoledronik asit dahil bifosfonatlann böbrek fonksiyonu üzerindeki potansiyel etkileri; aynca şiddetli böbrek yetmezliği (klinik çalışmalarda tanımlandığı üzere tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalannda >400|amol/l veya >4.5mg/dl; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda sırasıyla >265|imol/l veya >3.0 mg/dl) olan hastalarda geniş kapsamlı klinik güvenlilik verilerinin bulunmaması ve başlangıçta şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi <30 mL/dakika) olan hastalardaki farmakokinetik verilerin smırii olması nedeniyle; şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda zoledronik asit kullanılması önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sımrlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Çene kemiğinde osteonekroz:

Zoledronik asid de dahil olmak üzere bifosfonat içeren tedavi kürü alan kanserli hastalarda çene kemiğinde osteonekroz bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu kemoterapi ve kortikosteroid de alan hastalardır. Birçok hastada osteomiyelitin de dahil olduğu lokal infeksiyon semptomlan görülmüştür.

Pazarlama sonrası deneyim ve literatür, çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) ve dental duruma (diş çekimi, periodontal hastalık, zayıf bir şekilde monte edilmiş takma dişleri içeren lokal travma) dayandığını ileri sürmektedir.

Kanser hastalan, iyi oral hijyeni korumalı ve bifosfonatlarla tedaviye başlamadan önce koruyucu diş hekimliği ile diş muayenesi olmalıdırlar.

Bu hastalar, tedavi süresince, eğer mümkün ise invasiv dental uygulamalardan uzak durmalıdırlar. Bifosfonat tedavisi esnasında, çene kemiğinde osteonekroz gelişen hastalarda, diş ameliyatlan durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bifosfonat tedavisinin kesilmesinin çene kemiğinin osteonekroz riskini azaltıp azaltmadığına dair hiçbir veri bulunmamaktadır. Tedavi eden doktorun klinik görüşü, yarar/risk değerlendirmesine dayanarak her hastanın tedavi planını yönlendirmelidir.

Kas iskelet ağrıları;

Pazarlama sonrası deneyimde, bifosfonat alan hastalarda şiddetli ve seyrek olarak güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağnsı bildirilmiştir. Ancak bu raporlar seyrek olmuştur. Bu ilaç kategorisi zoledronik asidi de içermektedir. Semptomların başlamasma kadar geçen süre tedaviye başladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastaların çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bifosfonat ile yeniden tedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.

Bu tıbbi ürün her 5 mililitresinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani sodyum içermediği kabul edilebilir.

Mannitol içerse de kullanım yolu ve dozu nedeniyle herhangi bir uyan gerekmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik olan ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Klinik çalışmalarda, zoledronik asit, klinikte görünür etkileşmeler meydana gelmeksizin yaygın olarak kullanılan antikanser ajanlar, diüretikler, antibiyotikler ve analjezikler ile bir arada uygulanmıştır. Zoledronik asit plazma proteinlerinein vitrobelirgin bağlanma göstermez ve insan P450 emzimlerini inhibe etmez (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler), ancak resmi boyutta klinik etkileşme çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit gibi bifosfonatlar aminoglikozidler ile birlikte uygulandıklarında, her iki ilacın da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucunda gerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne alınarak dikkatli olunması önerilir. Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişme ihtimaline karşı da dikkatli olunmalıdır.

Multipl miyelom hastalannda, zoledronik asit gibi intravenöz bifosfonatlar talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek fonksiyon bozukluğu riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Zoledronik asidin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

KALİKSİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Sıçanlarda 0.2 mg/kg vücut ağırlığına eşit ve üzerindeki dozlarda teratojenik olduğu saptanmıştır. Tavşanlarda ise ne teratojenite ne de fetotoksisite bulunmamış ancak matemal toksisite saptanmıştır. KALİKSİR. gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Zoledronik asitin süt ile atılmasına yönelik iizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. KALİKSİR, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg-Tcg'a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de matemal toksisite bulunmuştur.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Zoledronik asit, 4 mg için advers reaksiyonların sıklığı temel olarak kronik tedaviden elde edilen verilere dayanmaktadır. Zoledronik asit ile advers etkiler genellikle hafif ve geçicidir ve diğer bifosfonatlar ile bildirilenlere benzerdir. Zoledronik asit ya da pamidronat 90 mg alan hastalann yaklaşık üçte birinde bu reaksiyonlann oluşması beklenebilir. İntravenöz uygulamada en sık grip-benzeri bir sendrom ortaya çıkmış, hastalann yaklaşık % 9'unda kemik ağnsı. ateş, yorgunluk ve rigor ile seyreden bir durum saptanmıştır. Hastaların yaklaşık % 3'ünde seyrek artralji ve miyalji vakaları bildirilmiştir.

Sıklıkla, böbrekle kalsiyum atılımındaki azalma, hastaların yaklaşık % 20'sinde serum fosfat düzeylerinde asemptomatik ve tedavi gerektirmeyen bir düşüş oluşturmaktadır. Hastalann yaklaşık % 3'ünde serum kalsiyumu asemptomatik hipokalsemik düzeylere düşebilir.

Zoledronik asit intravenöz infüzyonu takiben, bulantı (% 5.8) ve kusma (% 2.6) gibi gastrointestinal reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalann % Tinden daha azında infuzyon yerinde kızanklık veya şişme ve/veya ağn gibi lokal reaksiyonlar da gözlenmiştir.

Zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastaların % 1.5' inde anoreksi bildirilmiştir.

Az sayıda döküntü ya da kaşıntı vakası gözlenmiştir (%rden az).

Diğer bifosfonatlarda olduğu gibi, yaklaşık % Tinde konjonktivit vakaları bildirilmiştir.

Kemik metastazı görülen popülasyonda böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla ilgili bazı raporiar vardır (%2.3), bununla birlikte, bu hasta popülasyonundaki diğer risk faktörleri de bu duruma yol açmış olabilirler. Plasebo kontrollü çalışmalann toplu olarak değeriendirildiği verilere göre, zoledronik asit 4 mg alan hastalann %5.2'sinde buna karşılık plasebo alanlann %4.2'sinde şiddetli anemi (Hb<8.0 g/dl) bildirilmiştir.

Aşağıda sıralanan advers ilaç reaksiyonlan, daha çok zoledronik asit ile kronik tedavi uygulanmış klinik çalışmalardan elde edilmiştir:

Advers ilaç reaksiyonlan, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklanna göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:

Anemi

Yaygın olmayan:

Trombositopeni, lökopeni

Seyrek:

Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Aşın duyarlılık reaksiyonu

Seyrek:

Anjiyonörotik ödem

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan:

Anksiyete, uyku bozukluğu

Seyrek:

Konfuzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Başağnsı

Yaygın olmayan:

Baş dönmesi, parestezi, tat bozukluklan, hipoestezi, hiperestezi, tremor

Göz hastalıkları

Yaygın:

Konjonktivit

Yaygın olmayan:

Bulanık görme

Çok seyrek:

Üveit, episklerit

Kardiyak hastalıkları

Yaygm olmayan:

Hipertansiyon, hipotansiyon

Seyrek:

Bradikardi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan:

Dispne, öksürük

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygm:

Bulantı, kusma, anoreksi Yaygın olmayan:

Diyare, konstipasyon, kann ağnsı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan:

Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel ağn

Yaygın olmayan:

Kas kramplan

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın:

Böbrek bozukluğu Yaygın olmayan:

Akut böbrek yetmezliği, hematüri. proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın:

Ateş, grip-benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil)

Yaygın olmayan:

Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağn, iritasyon, şişme, sertleşme dahil), göğüs ağnsı, kilo artışı

Araştırmalar

Çok yaygın:

Hipofosfatemi

Yaygın:

Kan kreatinini ve kan üresinde artış ve hipokalsemi

Yaygın olmayan:

Hipomagnezemi, hipokalemi

Seyrek:

Hiperkalemi, hipematremi

Zoledronik asit ile gözlemlenmemiş olsa da, diğer bifosfonatlar, asetilsalisilik aside duyarlı astım hastalarında bronkokonstriksiyon ile ilişkilendirilmişlerdir.

Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü bir çalışmada, atriyal fıbrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda sırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96'smda) ve %1.9 (3852 hastanın 75'inde) olarak tespit edilmiştir. Atriyal fıbrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alanlarda, sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 5Tinde) ve % 0.6 (3852 hastanın 22'sinde)'dır. Bu çalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fıbrilasyonun insidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

Pazarlama sonrası deneyim:

Zoledronik asit onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Bu bildirimler büyüklüğü kesin olarak bilinmeyen bir popülasyondan edinildiği ve kanşık faktörlere sebep olduğu için, sıklıklannın güvenilir biçimde tahmin edilmesi ya da ilaç maruziyeti ile nedensel bir ilişki belirlenmesi mümkün değildir. Özellikle kanser bulunan ve zoledronik asid de dahil olmak üzere (sevTek) bifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (başlıca çene) bildirilmiştir. Bu hastaların çoğunda osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomlan görülmüştür ve kanser hastalanyla ilgili raporların çoğunda diş çekimi veya diğer diş ameliyatlan yer almaktadır. Çene osteonekrozunun. kanser teşhisi, eşlik eden tedaviler (örn: kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumlan (örn: anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan oral hastalıklar) kapsayan iyi dökümante edilmiş risk faktörleri mevcuttur. Nedensellik ilişkisi tayin edilmemiş olmakla beraber, iyileşme sürecini uzatabileceğinden dolayı, diş ameliyatlannın yapılmaması konusunda ihtiyatlı olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Eldeki veriler çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) dayandığını ileri sürmektedir.

Çok nadir vakalarda, özellikle atriyal fıbrilasyon, somnolans, bronkokonstriksiyon, anafılaktik reaksiyon/şok, ürtiker, sklerit ve göz çukurunda iltihap gibi altta yatan risk faktörleri bulunan hastalarda hipotansiyon senkop ya da dolaşım kollapsına neden olmuştur.

4,9 Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asidin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sımrlıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliği) ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri gözlenmiş olduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi gözlendiği takdirde, klinik endikasyona uygun olarak kalsiyum glukonat infüzyonlan uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonat ATC Kodu: M05 BA08

Zoledronik asit, bifosfonatlann başlıca kemik üzerine etkili, yeni ve oldukça güçlü bir sımfının üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörlerinden biridir.

Bifosfonatlann kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afınitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir. Uzun süreli hayvan çalışmalannda, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkilemeksizin inhibe ettiği gösterilmiştir.

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

(zoledronik asit ile % 38'e karşı, plasebo ile % 49, p=0.028) ve ilk SRE'ye kadar geçen medyan süre (plasebo için 321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488, p=0.009) açısından zoledronik asit 4 mg. plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır ve hasta başına düşen iskelet morbidité oranının yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 0.77, plasebo için 1.47, P=0.005). Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri % 36 risk azalması göstermiştir (p=0.002). Başlangıçta ağn ölçülmüş ve çalışma süresince periyodik olarak ölçüme devam edilmiştir. Zoledronik asit alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağn artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda önemli seviyeye ulaşmıştır. Daha az sayıdaki zoledronik asit hastasında bir patolojik kınk yakınması ortaya çıkmıştır. Tedavi etkileri blastik lezyonlan olan hastalarda daha az belirgin olmuştur. Etkinlik sonuçlan. Tablo l'de gösterilmektedir.

İkinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkili olayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yasam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda SRE sayısını azaltmış ve bir SRE'ye kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hasta zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir). Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26'sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg iskelet ile ilişkili olaylan olan hasta oranını (zoledronik asit 4 mg için %39, plasebo için %48, p= 0.039), ilk SRE'ye kadar geçen medyan süreyi (zoledronik asit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidité orammn yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştınlan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri % 30.7 risk azalması göstermiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalanndaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir. Etkinlik sonuçlan Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 1: Etkinli	sonuçları (Hormon Tedavisi Alan Prostat Kanseri Hastaları)
	Tüm SRE (+HCM)		Kırıklar1		Kemikte radyasyon tedavisi
	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo
N	214	208	214	208	214	208
SRE'ler bulunan hastaların oranı(Vo)	38	49	17	25	26	33
P-Değeri	0.028		0.052		0.119
SRE'ye kadar medyan süre(gün)	488	321	NR	NR	NR	640
P-Değeri	0.009		0.020		0.055
iskelet Morbiditesi Oranı	0.77	1.47	0.20	0.45	0.42	0.89
P-Değeri	0.77		0.023		0.06<	3
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	36	-	NA	NA	NA	NA
P-Değeri	0.00	2	NA		NA

* Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

** İskelete bağlı tüm olaylann sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olayın toplam sayısı NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

son gözlemde ECOG performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, placebo hasta!armda bu oran % 63.1 olmuştur.

Sekil 1:

Tedavi grubu ve çalışmadaki zamana göre başlangıca göre Kısa Ağn Envanteri (BPI) ağrı skorundaki ortalama değişim.

Başlangıca göre BPI ortalama değişimi

Çalışmadaki zaman (hafta)

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

Zoledronik asidin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanın sonuçlan, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar Zoledronik asit 4 mg ve 8 mg'm, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg'dan istatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumunun normalizasyonu Zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve Zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile 7. günde olmak üzere daha hızlı idi. Aşağıdaki yanıt oranlan gözlemlenmiştir:

Tablo 4: Maligniteye bağh hiperkalsemi birleştirilmiş çalışmalarında tam yanıt verenlerin oranı:

	4, Gün	7. Gün	10. Gün
Zoledronik asit 4 mg (N=86)	% 45.3 (p=0.104)*	% 82.6 (p=0.005)*	% 88.4 (p=0.002)*
Zoledronik asit 8 mg (N=90)	% 55.6 (p=0.021)*	% 83.3 (p=0.010)*	% 86.7 (p=0.015)*
Pamidronat 90 mg (N=99)	%33.3	% 63.6	% 69.7
*p-değerleri pamidronattan istatistiksel üstünlüğü temsil eder

Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündü. 10. günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken Zoledronik asit tedavi grubunda %87-88 idi. Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun >2.9 mmol/l'ye tekrar yükselmesi) kadar geçen medyan süre, Zoledronik asit ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gündü. Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her iki Zoledronik asit dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg'dan üstün olduğunu gösterdi. İki Zoledronik asit dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç tedavi grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Zoledronik asit monohidrat. beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiç çözünmez.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoğul dozlarda infüzyonlan, aşağıdaki doza bağımlı olmadığı saptanan farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlarmştır.

Zoledronik asit infuzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonlan hızla artmış, infiizyon periyodu sonunda doruk seviyelere ulaşmış, ardından 4 saat sonra doruk seviyenin <%10 una ve 24 saat sonra <%1 ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir. Daha sonra 28. günde ikinci ilaç infiizyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0.1 ini aşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit kanın hücresel bileşenlerine bir afmite göstermez. Zoledronik asidin plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (yaklaşık %56). Bu olaylar zoledronik asit konsantrasyonundan bağımsızdır.

B i votransformas yon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun %39 ± 16'sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlamr. Kemik dokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geri serbestlenir ve böbrekten atılır. Toplam vücut klerensi 5.04 ± 2.5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır, cinsiyet, yaş, ırk ve vücut ağırlığından etkilenmez.

Eliminasvon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik olarak elimine edilir: t|/2a 0.24 ve tı/2p 1.87 saatlik yarı ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyen t ı/2y 146 saatlik terminal eliminasyon yan ömrü ile uzun eliminasyon evresi. Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Doğrusallık / doğrusal olmavan durum:

infiizyon süresinin artınlması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30 azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanı etkilemez.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı biçimde pozitif bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin % 75± 33'ünü yansıtmış ye çalışılan 64 kanser hastasında ortalama 84±29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/ dak) olmuştur. Popülasyon analizi, kreatinin klerensi 20 ml/dak (ağır böbrek yetmezliği) ya da 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta için öngörülen zoledronik asit klerensi 84 ml/dak'lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın sırasıyla % 37 ya da % 72'si olacaktır. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır.

Hiperkalsemi ya da Karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit insan P450 enzimleriniin vitroinhibe etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun % 3'ünden azı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun geçerli bir rolü olmadığını gösterir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri Akut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0.6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/gün subkutan ve köpeklere 0.005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadar uygulama da iyi tolere edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg'a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görübnedi ise de matemal toksisite bulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlarmıamıştır.

Lokal tolerans

Tavşandaki lokal tolerans testleri, intravenöz uygulamanın iyi tolere edildiğini göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Sodyum sitrat dihidrat Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden (önceden % 0.9 a/h (ağırlık/hacim) sodyum klorür çözeltisi veya % 5 a/h glukoz çözeltisi ile doldurulmuş) yapılan çeşitli tipte inftizyon torbaları ve infüzyon setleri ile ve cam şişeler ile yapılan çalışmalarda, zoledronik asit ile geçimsizlik saptanmamıştır.

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, KALİKSİR konsantre çözeltisi % 0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya % 5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

KALİKSİR konsantre çözeltisi, kalsiynam ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infuzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonu 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayımz.

100 mİ serum fizyolojik veya % 5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilen KALİKSİR çözeltisi 2-8°C'de 24 saat stabildir.

Aseptik olarak seyreltilmesinden sonra, hemen uygulanması tercih edilir. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki süre ve muhafaza şartları bakımı üstlenen kişinin sorumluluğundadır. Seyreltilmesi. 2 ila 8°C de buzdolabında muhafaza edilmesi ve uygulamanın bitimine kadar geçen toplam sürenin 24 saati aşmaması gerekir.

6.5 Ambalajm niteliği ve içeriği

8 mL Tip I şeffaf cam flakon, teflon kaplı kauçuk tıpa, flip-off kapak ve karton kutu. KALİKSİR 4 mg/5 mL İnfuzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon 1 flakon içeren ambalajlarda piyasaya sunulmuştur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

KALİKSİR 4 mg/5 mL İnfuzyon İçin Konsantre Çözehi İçeren Flakon sadece intravenöz uygulama içindir. Uygulamadan önce, bir flakondaki 5.0 mİ veya ihtiyaç du>aılan hacim konsantre çözelti 100 mİ kalsiyum içermeyen infuzyon çözeltisi (%0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi) ile seyreltilir. Buzdolabında muhafaza edildiği takdirde, uygulamadan önce çözeltinin oda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletilmelidir. Aynca bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği'' ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklannm Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.

Adresi : Büyükdere Cad. 34398 Maslak - İSTANBUL

Tel : (212) 285 26 70

Faks : (212)285 01 81

8. RUHSAT NUMARASI

232/15

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.05.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

w

¹

In vivo:osteoklastik kemik rezorpsiyonunun kemik iliğindeki mikroortamı tümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyonik aktivite ve analjezik aktivite.

•In vitro:osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu. tümör hücreleri üzerinde direkt sitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlanyla sineıjistik sitostatik etki, anti-adezyon/ invazyon aktivitesi.

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında (zoledronik asit 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek) zoledronik asit, iskeletle ilişkili olaylar (SRE'ler) açısından plasebo ile karsılaştırılmıştır. Tedavinin ilk 15 ayından sonra. 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin total süresini tamamlamıştır. En az bir SRE yaşayan hastalann oranı