Ollafax 10mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Olanzapin

KISA URUN BİLGİSİ

1. BESERİ TIBBİ URUNUN ADI

OLLAFAX 10 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir film tablet 10 mg olanzapin içerir.

Yardımcı maddeler:

295 mg laktoz monohidrat Lesitin (soya)*
* Renklendirici içersinde bulunur.
Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet
Beyaz renkli, yuvarlak, bikonveks, film tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler ve 13-17 yas arası ersenlerde:

Olanzapin, şizofreni grubu psikotik bozukluklann tedavisinde endikedir.
Olanzapin, başlangıç tedavisine yanıt vermiş hastalann idame tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkilidir.
Bipolar bozuklukta olanzapin, orta derece ile ağır manik dönemlerin tedavisinde ve bipolar bozuklukta reküranslann önlenmesinde endikedir.
Hekimler 13-17 yaş arası ergenler için alternatif tedaviler arasında karar verirken, kilo artışı ve hiperlipidemi için artan potansiyeli de (lipid ve prolaktin değişikliklerinin yetişkin hastalara yapılan çalışmalardan daha fazla olduğu bildirilmiştir) göz önünde bulundurmalıdır. Hekimler ergenlere bu ilacı verirken potansiyel uzun dönem riskleri de dikkate almalıdır. Bu durum bir çok vakada hekimleri öncelikli olarak diğer ilaçlan kullanmaya yönlendirebilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama sekM Pozoloji/uygulama sıklığı ve suresi:

Yetişkinler

Şizofreni; Olanzapinin önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır.
Manik dönem; Başlangıç dozu, monoterapide genellikle günde tek doz uygulanan 15 mg veya kombinasyon tedavisinde günde 10 mg (bkz. bölüm 5.1).
Bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi: Önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır. Manik dönem tedavisi için olanzapin kullanan hastalarda, reküransın önlenmesi için tedaviye aynı dozda devam edilmelidir. Eğer yeni bir manik, mikst ya da depresif dönem olursa, gerektiği şekilde doz ayarlaması ve klinik olarak endike olduğu şekilde duygu durum semptomlan için ek tedavi ile olanzapin tedavisine devam edilmelidir.
Şizofreninin, manik dönemlerin ve bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi tedavisi sırasında, günlük doz, kişisel klinik duruma bakılarak günde 5-20 mg arasında ayarlanabilir. Önerilen başlangıç dozundan daha yüksek bir doza, yalnızca klinik olarak uygun şekilde yeniden değerlendirme yapıldıktan sonra geçilmeli ve artış, doz aralıklan 24 saatten kısa olmayacak şekilde yapılmalıdır. Olanzapinin emilimi yiyeceklerden etkilenmediği için, aç veya tok kamına verilebilir. Olanzapin kullanımı kesilirken, kademeli doz azaltımına gidilmelidir.

13-17 yas arası ersenler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2.5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimi gıdadan etkilenmediği için, aç veya tok karmna verilebilir. Şizofrenili ergen hastalarda etkinliği 2.5 ila 20 mg/gün'lük esnek dosaj aralığında, en sık görülen ortalama doz olan 12,5 mg/gün (ortalama doz 11.1 mg/gün) ile yapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2.5 mg veya 5mg'lık doz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.
Günde 20 mg'm üzerindeki dozlann güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.
/ ¦
v: İdame tedavisi: Ergen hastalardaki şizofreninin idame tedavisinde OLLAFAX'm etkinliği
sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte erişkin hastalann verilerinden idame tedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastalann akut cevabın dışında remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleri önerilmektedir. Mame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemek için hastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.
Bipolar bozukluk (manik ya da mikst dönemler): Oral olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2.5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimi gıdadan etkilenmediği için, aç veya tok karama verilebilir. Bipolar I bozukluğu olan ergenlerde (manik ya da mikst dönemlerde) etkird^^ 2.5 ik 20 mg/gün'lük esnek dosaj_ aralığında, en sık görülen ortalama doz olan 10.7 mg/gün (ortalama doz 8.9 mg/gün) ile yapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2.5 mg veya 5mg'lık doz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.
Günde 20 mg'ın üzerindeki dozlann güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.
İdame tedavisi: Ergen hastalardaki bipolar b020ikluğun (manik ya da mikst dönemler) idame tedavisinde OLLAFAX'm etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte erişkin hastalann verilerinden idame tedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastalann akut cevabın dışında remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleri önerilmektedir. İdame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemek için hastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Uygulama sekli;

Tabletler bütün olarak, bir bardak su ile birlikte ağız yoluyla alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Bu tip hastalarda daha düşük bir başlangıç do2oı (5 mg) düşünülmelidir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (siroz, Child-Pugh, sımf A veya B) olan hastalarda, başlangıç dozu 5 mg olmalıdır ve doz dikkatle artınimalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri yetersizliği nedeniyle 13 yaşın altında olan çocuklarda olanzapin kullanılması tavsiye edilmemektedir.
Şizofreni ve bipolar bozuklukla alakalı manik ya da mikst dönemlerin tedavisinde OLLAFAX'ın güvenliliği ve etkinliği, 13-17 yaş arası ergenlerde yapılan kısa dönemli çalışmalarda saptanmıştır. OLLAFAX'ın ergenlerde kullammı 2,5mg/gün'den 20mg/gün'e kadar olan doz aralığında OLLAFAX alan 268 ergende yapılan yeterli ve iyi kontrol edilmiş OLLAFAX çalışmalanndan elde edilen bulgularla desteklenmektedir.
Ergenler için önerilen başlangıç dozu yetişkinler için olandan daha düşüktür.(Bkz. Pozoloji ve uygulama şekli 4.2) Yetişkinlerle yapılan klinik çalışmalardaki hastalarla kıyaslandığında, ergen hastalarda daha fazla kilo alımı ve sedasyon gözlenmiştir ve total kolesterol, trigliseridler, LDL kolesterol, prolaktin ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinde daha önemli artışlar yaşanmıştır. ( bkz. bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Rutin olarak daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg/gün) endike değildir, ancak 65 yaş ve üzerindekilerde, klinik özellikleri gerektirdiğinde düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Erkek hastalara kıyasla kadın hastalarda, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.

Sigara içenler:

Sigara içen hastalarla içmeyenler kıyaslandığında, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.
Metabolizmayı yavaşlatan (kadın_ cinsiyeti, geri,yatrik^ y^-^ sigara jLçmeme_ durumu) hirden_ fazla etkenin varlığı durumunda, başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu tip hastalarda doz artıniması gerektiğinde dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarhhğı olan hastalarda ve dar açılı glokom riski taşıdığı bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavisi sırasında, hastanın klinik durumundaki iyileşme birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu süre zarfında hastalar yakından izlenmelidir.

Demansa başlı psikoz ve/veva davranış bozuklum

Antipsikotik ilaçlar ile tedavi edilen demansa bağlı psikozu olan yaşlılarda ölüm riski yüksektir. Olanzapin, demansa bağlı psikoz ve/veya davramş bozukluklanmn tedavisi için onaylanmamıştır ve bu grup hastalarda mortalite ve serebrovasküler olay riskindeki artış nedeniyle kullammı önerilmemektedir. Demansa bağlı psikozu ve/veya davranış bozukluğu olan yaşlı hastalarda (ortalama yaş 78) yürütülen plasebo kontrollü klinik araştırmalarda (6-12 hafta süreyle), olanzapinle tedavi edilen hastalardaki ölüm insidansı, plasebo verilen hastalara göre 2 kat daha yüksek olmuştur (sırasıyla %3.5 ve %1.5). Ölüm insidansındaki artış, olanzapin dozu (ortalama günlük doz 4.4 mg) veya tedavi süresi ile ilişkili değildir. Olanzapin kullanımıyla mortalitede artış görülen hasta popülasyonunda altta yatan risk faktörleri arasında, 65 yaş üzerinde olma, disfaji, sedasyon, malnutrisyon ve dehidrasyon, pulmoner sorunlann varlığı (ör. aspirasyonlu veya aspirasyonsuz pnömoni) veya birlikte benzodiazepin kullammı bulunmaktadır. Ancak ölüm insidansı, bu risk faktörlerinden bağımsız olarak, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda plasebo verilen hastalardan daha yüksektir.
Aynı klinik çalışmalarda, ölüm de dahil olmak üzere, serebrovasküler advers reaksiyonlar (CVAE ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir. Serebrovasküler advers reaksiyonlarda, oral olanzapinle tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara göre CVAE'de 3 kat artış olmuştur (sırasıyla %1.3'e karşılık %0.4). Serebrovasküler advers etki görülen, olanzapin ve plasebo alan hastalann tümü önceden var olan risk faktörlerine sahiptir. 75 yaş üzerinde olma ve vasküler/mikst tip demans, olanzapin tedavisi ile ilişkili serebrovasküler advers olaylar için risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmalarda, olanzapinin etkililiği kanıtlanmamıştır.

Parkinson hastalısı

Parkinson hastalannda dopamin agonistlerinin yol açtığı psikozun tedavisinde olanzapin kullanımı önerilmemektedir. Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanan hastalarda, Parkinson semptomlannda kötüleşme ve halüsinasyonlar plasebo kullananlara göre çok yaygın ve daha sık bildirilmiş (bkz. bölüm 4.8) ve psikotik semptomlann tedavisinde olanzapin plasebodan daha etkili bulunmamıştır. Bu çalışmalarda, hastalann başlangıçta anti-Parkinson ilaçlannm en düşük etkin dozunda stabil kalmaları ve çalışma boyunca aynı anti-Parkinson ilacında (dopamin agonisti) ve dozunda kalmalan istenmektedir. Olanzapin, günde 2.5 mg ile başlanarak araştırmacının karanna göre günde maksimum 15 mg kadar titre edilmiştir.

Nöroleptik Malisn Sendrom (NMS)

NMS, antipsikotik ilaç tedavisiyle ilişkili potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir durumdur. Olanzapin ile ilişkili olarak NMS vakalan da seyrek olarak bildirilmiştir. NMS'un klinik belirtileri hiperpireksi, adale sertliği, zihinsel durumda değişiklik ve otonomik instabilitedir (düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, diaforez ve kardiyak ritim bozukluğu). Ek belirtiler olarak yükselmiş kreatinin fosfokinaz, miyoglobinüre (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği sayılabilir. Eğer hasta NMS'a ilişkin belirti ve semptomlan gösterirse veya NMS'a ait ek klinik belirtiler olmaksızın açıklanamayan yüksek ateş görülüyorsa, olanzapin dahil tüm antipsikotik ilaçlar kesilmelidir.

Hiperslisemi ve diyabet

Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, oral olanzapin kullammıyla seyrek olarak, bazen ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemi ve/veya diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi durumlan bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bazı vakalarda önceden kilo artışı olmasının kolaylaştıncı bir faktör olabileceği bildirilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzlan ile uyumlu olarak uygun klinik izleme önerilebilir. OLLAFAX dahil herhangi bir antipsikotik i ajanla tedavi edilen hastalar hiperglisemi (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük gibi) belirti
ve semptomlar için ve diabetes mellituslu veya diabetes mellitus risk faktörlerini taşıyan hastalar kötüleşen glukoz kontrolü için düzenli olarak gözlenmelidir. Kilo düzenli olarak izlenmelidir.

Liyid değişiklikleri

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda lipidlerde istenmeyen değişiklikler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Özellikle dislipidemik hastalar ve lipid bozukluğu gelişme riski olan hastalarda, klinik olarak uygun olduğu şekilde lipid değişiklikleri kontrol edilmelidir. OLLAFAX dahil, herhangi bir antipsikotik ajanla tedavi gören hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzlan ile uyumlu olarak lipidler açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Antikolineriik aktivite

Olanzapin, in vitro antikolinerjik aktivite gösterirken, klinik çalışmalar süresince bağlantılı olaylann insidansımn düşük olduğu bildirilmiştir. Her ne kadar, eşlik eden hastal ıklan t _ olanlarda olanzapin kullammına ait klinik deneyim sınırlıysa da, prostat hipertrofısi veya
paralitik ileusu ve ilişkili durumlan olan hastalarda dikkatle reçete edilmesi önerilir.

Hepatik fonksiyon

Özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer aminotransferazlan ALT ve AST'ın geçici asemptomatik artışlan yaygın olarak görülmüştür. Yükselen ALT ve/veya AST'ı olan hastalarda, karaciğer yetmezliği belirtisi ve semptomlan olan hastalarda, sınırlı karaciğer işlevsel rezervi ile ilişkili altta yatan hastalığı olanlarda ve potansiyel olarak hepatotoksik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalı ve takip yapılmalıdır. Hepatit teşhisi konan vakalarda (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer haşan dahil) olanzapin tedavisi kesilmelidir.

Nötropeni

Herhangi bir sebq7İe düşük lökosit ve/veya nötrofil sayımı olan hastalarda, nötropeniye yol açtığı bilinen ilaçlan kullanan hastalarda, geçmişinde ilaca bağlı gelişmiş kemik iliği depresyonu/toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık, radyasyon tedavisi veya kemoterapi nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofilik durumlan veya miyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Olanzapinle birlikte valproat kullanıldığında yaygın olarak nötropeni bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Tedavinin kesilmesi

Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar çok seyrek olarak (< %0.01) bildirilmiştir.

OT aralm

Klinik çalışmalarda, klinik olarak anlamlı QTc uzamalan (Fridericia QT düzeltmesi -başlangıç QTcF <500 milisaniye olan hastalann başlangıçtan sonraki herhangi bir zamanda [QTcF] >500 milisaniye), olanzapin ile tedavi edilen hastalarda yaygın değildir (%0.1 - %1) ve ilişkili kardiyak olaylarda plaseboya göre anlamlı fark bulunmamaktadır. Buna rağmen, diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi olanzapin, özellikle konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi, hipokalemi veya hipomagnezemisi olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, QTc aralığım artırdığı bilinen ilaçlarla birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Tromboembolizm

Seyrek olarak venöz tromboembolik olay (VTE) riskine neden olabilir. Olanzapin tedavisi ile venöz tromboembolizm görülmesi arasında bir nedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ancak, şizofrenisi olan hastalarda çoğunlukla venöz tromboembolizm risk faktörleri var olduğundan, hastalann hareketsizliği gibi VTE ile ilgili tüm risk faktörleri belirlenmeli ve önleyici tedbirler alınmalıdır.

Genel SSS etkisi

Olanzapinin başlıca santral sinir sistemi (SSS) etkileriyle birlikte, diğer santral etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. In vitro olarak dopamin antagonizması sergilediğinden, olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerinin etkisini antagonize edebilir.

Nöbetler

Olanzapin, nöbet geçmişi olan hastalarda veya nöbet eşiğini düşürebilecek faktörlerin görüldüğü hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda nöbetler seyrek olarak bildirilmiştir. Bu vakalann çoğunda, nöbet öyküsü ya da nöbet oluşumu için risk faktörlerinin olduğu rapor edilmiştir.

Tardif diskinezi

Bir senelik veya daha kısa süreli karşılaştırmalı çalışmalarda, olanzapinle bağlantılı, tedaviyle ortaya çıkan diskinezi insidansı istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düdüktür.
Her ne kadar tardif diskinezi riski uzun süre ilaca maruz kalanlarda artıyor olsa da, olanzapin alan hastalarda tardif diskinezi belirti ve semptomlan ortaya çıkarsa dozun azaltılması veya ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarak kötüleşebilir ve hatta tedavi kesildikten sonra bile ortaya çıkabilir.

Postüral hipotansiyon

Olanzapinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili olarak yapılan klinik çalışmalarda, postüral hipotansiyon seyrek olarak görülmüştür. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, 65 yaşın üzerindeki hastalarda tansiyonun belirli aralarla ölçülmesi önerilir.

Ani kardivak ölüm

Olanzapinle yapılan pazarlama sonrası raporlarda, olanzapin kullanan hastalarda ani kardiyak ölüm vakası bildirilmiştir. Retrospektif gözlemsel kohort çalışmasında, olanzapinle tedavi edilen hastalardaki tahmini ani kardiyak ölüm riski antipsikotik kullanmayan hastalarda görülen riske göre yaklaşık iki katına kadar yüksek bulunmuştur. Çalışmada, olanzapinin riski toplu analizde atipik antipsikotiklerle olan riskle kıyaslanabilir.
(

Pedivatrik popülasvon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocuklann tedavisinde kullanılmak için endike değildir. 13-17 yaş aralığındaki hastalarda yapılan çalışmalar, kilo alımı, metabolik parametrelerde değişimler ve prolaktin düzeylerinde artışlar dahil, çeşitli istenmeyen etkiler göstermiştir. Bu etkiler ile ilişkili uzun dönem sonuçlan çalışılmamıştır ve halen bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

Laktoz

OLLAFAX tabletleri laktoz içermektedirler. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir herediter problemleri olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdırlar.
Böbrek hastalığı ve prolaktine bağlı meme kanseri olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır.

Lesitin (soya)

te'- OLLAFAX tabletleri lesitin(soya) içermektedirler.Eğer ûstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu
tibbi ürünü kullanmayınız.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmalan sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Olanzapini etkileyen potansiyel etkileşimler

Olanzapin CYP1A2 ile metabolize olduğundan, bu izoenzimi özellikle indükleyen veya inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

CYPIA2 'nin indüksivonn

Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Olanzapin klerensinde yalnızca hafiften orta dereceye kadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birlikte
monitorizasyon tavsiye edilir ve eğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2).

CYPIA2 'nin inhibisvonu

Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin bir şekilde inhibe ettiği kamtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alınan olanzapinin maksimum konsantrasyonundaki ortalama artış sigara içmeyen kadınlarda %54 ve sigara içen erkeklerde %77 olmuştur. Olanzapinin ortalama eğri altındaki alan (EAA) artışı, sırasıyla %52 ve %108 olmuştur. Fluvoksamin veya siprofloksasin gibi herhangi bir CYP1A2 inhibitörü kullanımında daha düşük bir olanzapin başlangıç dozu düşünülmelidir. Bir CYP1A2 inhibitörü ile tedavi başlatılmışsa, olanzapin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Azalmış bivovararlamm

Aktif kömür oral olanzapin biyoyararlanımım %50-60 azalttığı için, olanzapinden en az 2 saat önce veya sonra alınmalıdır.
Fluoksetin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz olarak kullamlan antasit (alüminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediği bulunmuştur.

Olanzapinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Olanzapin, dopamin agonistlerin direkt ve indirekt etkilerini antagonize edebilir.
Olanzapin, in vitro olarak ana CYP450 izoenzimlerini inhibe etmez (ör. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,3A4). Böylece, in vivo çalışmalarda doğrulandığı gibi, belirtilen etkin maddelerde herhangi bir metabolizma inhibisyonu olmadığından özel bir etkileşim beklenmez: trisiklik antidepresan (çoğunlukla CYP2D6 yolu), varfarin (CYP2C9), teofilin (CYP1A2) ya da diazepam (CYP3A4 ve 2C19).
Lityum veya biperidenle birlikte uygulandığında olanzapin etkileşim göstermemiştir.
Valproatm plazma seviyelerinin terapötik olarak izlenmesi, eşzamanlı olanzapin kullanımına başlandıktan sonra valproat dozunun ayarlanması gerekmediğini göstermiştir.

Genel SSS etkisi

Alkol ve santral sinir sistemi depresyonuna neden olan ilaçlan kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Olanzapinin Parkinson hastası ve demansı olan hastalarda anti-Parkinson ilaçlan ile birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

OTc aralığı

Olanzapinin, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlar ile beraber kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

OLLAFAX pediyatrik popülasyon üzerinde çalışılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal / fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışma bulunmamaktadır. Hastalar olanzapin tedavisi sırasında gebe kalırlarsa veya gebe kalmaya niyetleri varsa doktorlarmı bilgilendirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Olanzapin'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde olanzapin kullanan aımelerin yeni doğan çocuklannda titreme, hipertoni, letarji ve uyku hali çok nadir spontan olarak bildirilmiştir.
OLLAFAX, gerekli olmadıkça (yalnızca fetüse olabilecek potansiyel riskine karşın potansiyel yararlan düşünülerek) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren sağlıklı annelerde gerçekleştirilen bir olanzapin çalışmasında, olanzapinin anne sütüne geçtiği saptanmıştır. Kararlı durumda ortalama yeni doğan maruziyetinin (mg/kg), aımeye uygulanan olanzapin dozunun (mg/kg) %1.8'i olduğu tahmin edilmektedir. Hastalar eğer olanzapin kullanıyorsa emzirmemeleri konusunda uyanimalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlar üzerinde ya da klinik dışı üreyebilirlik çalışmalarından elde edilmiş veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Olanzapin somnolans ve baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar motorlu araçlar da dahil makine kullanımı sırasında dikkatli olmalan konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Yetişkinler

Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastalann >%1'i) olarak görülen istenmeyen etkiler somnolans ve kilo alımı, eozinofıli, prolaktin, kolesterol, glukoz ve trigliserit düzeylerinde artış (bkz. bölüm 4.4), glukozüri, iştah artışı, baş dönmesi, akatizi, parkinsonizm (bkz. bölüm 4.4), diskinezi, ortostatik hipotansiyon, antikolineıjik etkiler, hepatik transaminazlannda geçici asemptomatik artışlar (bkz. bölüm 4.4), döküntü, asteni, yorgunluk ve ödemdir.
Aşağıda spontan bildirim ve klinik çalışmalardaki laboratuar incelemeleri ve advers reaksiyonlar listelenmiştir.Tüm sıklık gruplannda, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmuştur.
Sıklık ifadeleri şu şekilde tammlanmıştır. Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın :Eozinofıli
Yaygın olmayan -.Lökopeni, nötropeni Bilinmiyor : Trombositöpeni

tmmün sistem bozuklukları

Bilinmiyor : Alerjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygın : Kilo artışı'
Yaygın : Yükselmiş kolesterol düzeyleri^'^, yükselmiş glukoz düzeyleri'*,
yükselmiş trigliserit düzeyleri^'^, glukozüri, iştahta artış Bilinmiyor : Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere çok seyrek olarak ketoasidoz ya da koma ile ilişkili diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi (bkz. bölüm 4.4), hipotermi

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın :Somnolans
Yaygın :Baş dönmesi, akatizi^, parkinsonizm*', diskinezi*'
Bilinmiyor ;Nöbet geçmişi ya da nöbet risk faktörü taşıyan birçok vakada nöbetler,
nöroleptik malign sendrom (bkz. bölüm 4.4), distoni, (okülojirasyon dahil), tardif diskinezi, ilacın kesilmesinden sonra gelişen semptomlar^

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan : Bradikardi, QTc uzaması (bkz. bölüm 4.4)
Bilinmiyor : Ventriküler taşikardi / fıbrilasyon, ani ölüm (bkz. bölüm 4.4)

Vasküler bozukluklar

Yaygın : Ortostatik hipotansiyon
Bilinmiyor : Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın : Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif, geçici
antikolineıjik etkiler Bilinmiyor : Pankreatit

Hepatobiliyer bozukluklar

Yaygın : Özellikle tedavinin ilk dönemlerinde karaciğer aminotransferazlannda ALT, AST) geçici, asemptomatik yükselmeler (bkz. bölüm 4.4)
Bilinmiyor : Hepatit (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer haşan dahil)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın : Döküntü
Yaygın olmayan : Işığa duyarlılık reaksiyonu, al öpesi

Kas, iskelet ve bağ doku bozuklukları

Bilinmiyor : Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın olmayan : Üriner inkontinans Bilinmiyor : İdrar yapmada zorlanma

Üreme sistemi ve göğüs bozuklukları

Bilinmiyor : Priapizm

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın : Asteni, yorgunluk, ödem
Yaygın olmayan : Titreme, yüzde ödem, intihar girişimi
Seyrek : Titreme ve ateş, sersemlik hissi, ani ölüm

* Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder fakat advers ilaç reaksiyonları tanımını karşılamazlar. Ciddiyetleri nedeniyle hurda bahsedilmiştir.

Araştırmalar

Çok yaygın : Yükselmiş plazma prolaktin düzeyleri^
Yaygın olmayan : Yüksek kreatin fosfokinaz, artmış total bilirubin Bilinmiyor : Artmış alkalen fosfataz

Bütün başlangıç Vücut Kitle Dndeksi (BMI) kategorilerinde klinik olarak anlamlı kilo artışı görülmüştür. Kısa süreli tedaviyi takiben (ortalama süre 47 gün) başlangıç vücut ağırlığma göre >%7 kilo artışı çok yaygm (%22.2), >%15 kilo artışı yaygın (%4.2) ve >%25 yaygın olmayan (%0.8) şekilde görülmüştür. Uzun süreli maruziyette, başlangıç vücut ağırlığına göre >%25 kilo artışı çok yaygmdır (sırasıyla %64.4, %31,7 ve%12.3).

Başlangıçta lipid disregülasyonu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki (toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigli.seritler) ortalama artışlar daha yük.sek olmuştur.

Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 6.2 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.17 mmol/L) izleRiniştif. Açlık topiam-kolesterol değerinİTi -başlangıçtaki-sınıı^degerlmlerr (> 5.17 = <-6t2mmol/L), >'ûksek değerlere (> 6.2 mmol/L) kadar değişimi çok yaygmdır.

Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 7 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.56 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.56 - <7 mmol/L), yüksek değerlere (> 7mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 2.26 rrunol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.69 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.69 - <2.26 mmol/L), yüksek değerlere (> 2.26 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

* Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda Parkinsonizm ve distoni insidansı sayısal

olarak plasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildir. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda Parkinsonizm, akatizi ve distoni insidansı, titre edilmiş haloperidol dozlan alan hastalardan daha azdır. Bireylerin önceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkında detaylı bilgi olmadığı durumda, olanzapinin daha az tardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidal sendromlar yarattığı sonucuna varılamaz.

Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insorrmia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar bildirilmiştir.

* 12 haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazma prolaktin konsantrasyonları normal taban çizgisinde olan prolaktin değerininin üst sınırını yaklaşık %30 aşmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif ve normal değerin üst sınırının 2 katı kadar altında kalmıştır. Genellikle olanzapinle tedavi edilen hastalarda meme ve menstrüel ilişkili klinik belirtiler (ör. kadınlarda amenore, meme büyümesi, galaktore, erkeklerde jinekomasti/meme büyümesi) yaygın değildir. Potansiyel olarak cinsel fonksiyonla ilişkili advers reaksiyonlar (ör. Erkeklerde erektil fonksiyon bozukluğu ve her iki cinste libidoda azalma) yaygın olarak gözlenmektedir.

Uzun süreli maruzivet (en az 48 hafta)

Kilo artışı, glukoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya trigliseritlerinde advers, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastalann oranı zaman içinde artmıştır. 9-12 aylık tedaviyi tamamlayan yetişkin hastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 6 ay sonra yavaşlamıştır.

Özel popülasvonlara ilişkin ek bildiler

Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda olanzapin tedavisi, ölüm ve serebrovasküler advers olaylann plaseboya göre daha yüksek insidansı ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bolum 4.4). Bu hasta grubunda, olanzapin kullammı ile ilişkilendirilen ve çok yaygın görülen istenmeyen etkiler yürümede anormallik ve düşmelerdir. Pnömoni, vücut sıcaklığında artış, letaıji, eritem, görsel halusinasyonlar ve üriner inkontinans yaygın olarak görülmüştür.
Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastalann katıldığı klinik çalışmalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halusinasyonlar çok yaygın olarak ve plaseboya göre daha sık bildirilmiştir.
Bipolar mani hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullammı, %4.1 oranında nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olası bir faktör yüksek plazma valproat düzeyleri olabilir. Olanzapinin lityum veya valproatla birlikte kullanımı tremör, ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo alımı seviyelerinde artışa (> %10) neden olmuştur. Konuşma bozukluğu da yaygın olarak bildirilmiştir. Olanzapinin lityum veya divalproeksle birlikte kullanıldığı tedaviler boyunca hastaların %17.4'ünde, akut tedavi (6 haftaya kadar) boyunca başlangıç kilosuna göre >%7 artış gözlenmiştir. Bipolar bozukluğu olan hastalarda reküransın önlenmesi için uzun süreli olanzapin tedavisi (12 aya kadar), hastaların %39.9'unun kilosunda başlangıç kilolarına göre >%7 artış ile ilişkilendirilmiştir.

Pedivatrikpopülasvon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocuk hastalann tedavisi için endike değildir. Ergenler ve yetişkinlerin karşılaştın İması için hiçbir çalışma tasarlanmamış olmasına rağmen, ergen çalışmalanndan elde edilen veriler, yetişkin çalışmalarından elde^ edilenler ile karşılaştınimıştır.
Aşağıda, yetişkin hastalara kıyasla ergen hastalarda (13-17 yaş) daha fazla sıklıkta rapor edilen veya sadece ergen hastalar ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda bildirilen advers etkiler özetlenmektedir. Klinik olarak anlamlı kilo artışının (> %7) ergen hasta popülasyonunda benzer maruziyete tabi kalan yetişkinlere kıyasla daha sık meydana geldiği görülmüştür. Kilo artışının ve klinik olarak anlamlı kilo artışı yaşayan ergen hastalann oranı, kısa süreli maruziyete kıyasla uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta) daha büyük olmuştur.
Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık terimleri; Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygın: Kilo alımı^, trigliserit düzeylerinde artış'°, iştah artışı Yaygın: Kolesterol düzeylerinde artış"

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Sedasyon (hipersomnia, letaıji, somnolans dahil)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Ağız kuruluğu Hepatobiliyer bozukluklar
Çok yaygın: Karaciğer aminotransferazlannda (ALT / AST; bkz. bölüm 4.4) yükselmeler

Araştırmalar

Çok yaygın: Toplam bilirubin düzeyinde düşüş, GGT düzeyinde artış, plazma prolaktin düzeylerinde artış

Kısa süreli tedavi sonrası (ortalama süre 22 gün) başlangıç vücut ağırlığına (kg) göre >%7 kilo artışı çok yaygın (%40.6), >%15 kilo artışı yaygın (%7.1) ve >%25 kilo artışı da yaygın (%2.5) olarak görülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta),hastaların %89.4'ünde başlangıç vücut ağırlığına göre >%7, %55.3'Ünde >%15 ve %29. rinde >%25 kilo artışı olmuştur.

Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 1.467 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.016 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.016 - <1.467 mmol/L), yüksek değerlere (> 1.467 mmol/L) kadar değişmiştir.

” Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 5.17 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 4.39 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 4.39 - <5.17 mmol/L), yüksek

değerlere (> 5.17 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

Plazma prolaktin düzeylerindeki artış yetişkin hastaların %47.4'ünde rapor edilmiştir.

>2,5 mg/gün dozlannda olanzapinle tadavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %5 ve
üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkilen aşağıdaki gibidir;
Sedasyon,kilo artışı,baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, kann ağnsı, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu
>2,5 mg/gün dozlannda olanzapinle tadavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %2 ve
üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkilen aşağıdaki gibidir;
Sedasyon,kilo artışı,baş ağnsı, iştah artışı, baş dönmesi, kann ağnsı, ekstremitelerde agn, halsizlik, ağız kuruluğu, kabızlık, nazofarenjit, ishal, huzursuzluk, karaciğer enzimlerinde (ALT, AST) yükselme, dispepsi, burun kanaması, solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, artralji, kas-iskelet sertliği.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar:

Doz aşımına ilişkin çok yaygın semptomlar (>%10 insidans) taşikardi, ajitasyon/saldırganlık, dizartri, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondan komaya kadar değişen azalmış bilinç seviyesidir.
Tıbbi bakımdan diğer anlamlı doz aşımı sekelleri arasında deliryum, konvülziyon, koma, olası nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veya hipotansiyon, kardiyak aritmi (aşın doz vakalannın <%2'sinde) ve kalp durması bulunmaktadır. 450 mg gibi düşük akut doz aşımı durumunda ölümcül sonuçlar bildirilmesine karşın, yaklaşık 2g oral olanzapin kullanımını takiben sağkalım da bildirilmiştir.

Doz asımı tedavisi

Olanzapin için özel bir antidotu bulunmamaktadır. Kusmaya zorlanma önerilmez. Doz aşımı tedavisinin standart prosedürleri önerilebilir (ör. gastrik lavaj, aktif kömür uygulaması). Aktif kömürün birlikte uygulaması ile olanzapinin oral biyoyararlammı %50-60 oranında azalmıştır.
Hipotansiyonun ve dolaşım yetersizliğinin sebep olduğu kollapsm tedavisi ve solunum fonksiyonunun desteği de dahil olmak üzere, klinik tabloya göre semptomatik tedavi uygulanmalı ve hayati organ fonksiyonlan izlenmelidir. Beta stimulasyonu hipotansiyonu kötüleştireceği için, epinefrin, dopamin ya da beta agonist aktvitesine sahip diğer sempatomimetik ilaçlar kullanılmamalıdır. Olası aritmilerin saptanması için kardiyovasküler izleme gereklidir. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi gözlem ve izleme sürdürülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grubu: Antipsikotikler ATC kodu: N05A H03
Olanzapin, bir seri reseptör sistemi üzerinde geniş farmakolojik profil sergileyen, antipsikotik, antimanik ve duygudurum dengeleyici bir ajandır.
Klinik öncesi çalışmalarda, olanzapin, serotonin 5HT2a.'2c, 5HT3, SHTe; dopamin D|, D2, D3, D4, D5; kolinerjik muskarinik reseptörler M1-M5; aı adreneıjik ve histamin H| reseptörleri için geniş bir reseptör aralığına afmite (K,; <100 nM) göstermiştir. Olanzapin,

in vitro

olarak dopamin D2 reseptörleriiiden^ çok serotonin 5 HT2'ye ^finite ve m—vjvo olarak ©2 aktivitesinden çok daha fazla 5HT2 aktivitesi göstermiştir. Elektrofızyolojik çalışmalar, olanzapinin motor fonksiyonla ilgili striatal (Ag) yolaklarda az etki gösterirken, selektif olarak mezoiimbik (A 10) dopamineıjik nöronların ateşlemesini azalttığını ortaya koymuştur.
Olanzapin, motor yan etkilerin göstergesi olan katalepsinin oluşması için gerekenin altmdaki dozlarda, antipsikotik aktivitenin bir belirteci olan şartlanmış kaçınma yanıtım azaltır. Diğer bazı antipsikotik bileşiklerin aksine, olanzapin “anksiyolitik” teste verilen yamtı arttınr.
Farmakodinamik etkiler:
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek oral doz (10 mg) Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) çalışmasında olanzapin, Dj reseptör tutulumuna göre daha yüksek tutulumu
oluşturmuştur. Dlave olarak, şizofi-eni hastalannda yapılan bir Tek Foton Emisyon Bilgisayarlı Tomografisi (SPECT) görüntüleme çalışması, olanzapine yanıt veren hastalann, klozapine yanıt veren hastalarla kıyaslandığında, başka diğer antipsikotiklere ve risperidona yanıt veren hastalardan daha düşük striatal Dj tutulumuna sahip olduklanm göstermiştir.
Klinik etkililik ve güvenlilik:
Olanzapin, pozitif ve negatif semptomlan olan 2900'den fazla şizofi'eni hastasında yapılan iki plasebo kontrollü çalışmamn ikisinde ve üç karşılaştırmalı kontrollü çalışmanın ikisinde, pozitif semptomlarda olduğu kadar, negatif semptomlarda da anlamlı olarak büyük iyileşmeler sağlamıştır.
Farklı seviyelerde şizofreni, şizoafektif ve ilişkili depresif sendromlar (Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğinde başlangıç ortalaması 16.6) dahil alakalı bozuklukları olan
1481 hastada yapılan bir çok uluslu, çift-kör, karşılaştırma çalışmasında, başlangıç ve bitiş duygudurum skoru değişikliği amaçlı bir sekonder analiz, olanzapinin (-6.0) haloperidole (-3.1) göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (p=0.001) sağladığım göstermiştir.
Bipolar bozukluğun manik ve mikst dönemlerini geçiren hastalarda, manik semptomlann azaltılması açısından olanzapin, 3 haftadan sonra hem plasebo, hem de valproat semisodyumdan (divalproeks) daha üstün etki göstermiştir. Olanzapinin haloperidole karşı uygulandığı karşılaştırmalı bir çalışmada, 6 ve 12 haftada hastalann manik ve depresif semptomlannın semptomatik remisyonunun gerçekleşme oranında benzer etkinliğe sahip olduklan gösterilmiştir. En az 2 hafta boyunca lityum veya valproat tedavisi uygulanan hastalarda, tedaviye 10 mg olanzapin eklenmesi (lityum veya valproat ile birlikte tedavi), 6 haftadan sonra mani ve depresyon semptomlannda, valproat ve lityumun tek başlanna uygulanmasına göre çok daha fazla azalma sağlamıştır.
Olanzapinle elde edilen remisyon ve sonrasında olanzapin ya da plaseboya randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan 12 aylık bir reküransın önlenmesi çalışmasında olanzapin, bipolar reküransın primer bitiş noktası için plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük göstermiştir. Olanzapin aynca, mani veya depresyon reküransının önlenmesinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj sağlamıştır.
Olanzapin ile birlikte lityumla elde edilen remisyon ve daha sonra tek başına olanzapin ya da lityuma randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan ikinci bir 12 aylık çalışmada olanzapin, istatistiksel olarak bipolar reküransın primer bitiş noktasındaki lityumun aitmda kalmamıştır (olanzapin %30; lityum %3?.3, p=0.055).
Olanzapin ile birlikte bir duygudurum dengeleyici ilaçla (lityum ya da valproat) stabilize olan manik veya mikst dönemdeki hastalarda yapılan bir 18 aylık birlikte tedavi
çalışmasında, sendromik (diagnostik) kriterlere göre tanımlanan bipolar reküransın geciktirilmesinde, olanzapinin lityum veya valproat ile birlikte uzun süreli tedavi, tek başına lityum veya valproata göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük sağlamamıştır.

Pedivatrik popülasyon

Ergenlerdeki (13-17 yaş) deneyim, 200'den az ergen hastada şizofrenide (6 hafta) ve mani ile ilişkili bipolar

I

bozuklukta (3 hafta) olmak üzere kısa dönem etkiliHk verileri ile sınırlıdır. Olanzapin günde 2.5 mg esnek doz ile kullamimaya başlanmış ve 20 mg'a artınimıştır. Olanzapin ile tedavi sırasında, yetişkinler ile kıyaslandığında ergenler anlamlı oranda daha fazla kilo almıştır. Açlık toplam kolesterol, LDL kolesterol, trigliseritler ve prolaktin düzeylerindeki (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8) değişimlerin büyüklüğü yetişkinlere göre ergenlerde daha fazla olmuştur. Bu etkilerin düzeltilmesine yönelik veri mevcut değildir ve uzun dönem güvenlilik verileri sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Olanzapin, oral uygulamadan sonra iyi emilir, doruk plazma konsantrasyonlanna 5-8 saatte ulaşır. Emilimi yiyeceklerden etkilenmez. İntravenoz uygulamaya oranla mutlak oral biyoyararlammı araştınimamıştır.

Dağılım:

Olanzapinin kan proteinlerine bağlanma oranı 7 ile yaklaşık 1000 ng/ml arasında değişen bir konsantrasyonda; %93 dolaylannda olmuştur. Olanzapin özellikle albumine ve al-asitglikoproteine bağlanmaktadır.

Biyotrans formasyon:

Olanzapin, konjugatif ve oksidatif yollarla karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki ana metaboliti, kan beyin engelini aşamayan, 10-N-glukuroniddir. Sitokrom P450-CYP1A2 ve P450-CYP2D6 N-desmetil ve 2-hidroksimetil metabolitlerinin oluşumuna katkıda bulunurlar, her ikisi de hayvan deneylerinde olanzapinden daha az

in vivo

farmakolojik aktivite göstermiştir. Hakim olan farmakolojik aktivite olanzapinin kendisinden gelir. Oral uygulamadan sonra, sağlıklı vakalarda, olanzapinin ortalama atılım yan ömrü yaşa ve cinsiyete göre değişmiştir.

Eliminasvon:

Erkek hastalara karşın kadın hastalarda ortalama eliminasyon yanlanma ömrü daha uzundur (32.3 saate karşın 36.7 saat) ve klerens daha düşüktür (27.3 L/saate karşın 18.9 L/saat). Buna karşın, olanzapin (5-20 mg) kadın hastalarda da (n=467) erkek hastalarda (n= 869) olduğu gibi bir güvenlilik profili göstermiştir.
Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yanlanma ömrü uzamış (30.4 saate karşın 38.6 saat) ve klerens azalmıştır (27.7 IVsaate karşın 18.6 L/saat).
Gençlere karşın yaşlı hastalarda, erkeklere karşın kadınlarda ve sigara içenlere karşın sigara içmeyenlerde olanzapinin plazma klerensi daha düşüktür.
Ancak, olanzapinin klerensinin ve yanlanma ömrünün yaş, cinsiyet ve sigara içmenin etkisinin bo)oxtu fertler arasmdaki tüm değişkenlikle karşılaştınnca küçüktür.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik popülasvon:

Yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama eliminasyon yanlanma ömrü uzamıştır (33.8 saate karşın 51.8 saat) ve klerens azalmıştır (18.2 L/saate karşın 17.5 L/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik
gençlerdekinden farklılık göstermez. Şizofrenisi olan 65 yaşın üstündeki 44 hastada, günde 5 ile 20 mg arasında uygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profiH sergilememiştir.

Böbrek yetmezliği:

Sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <10 ml/dak.) ortalama eliminasyon yanlanma ömründe (32.4 saate karşın 37.7 saat) veya ilacın klerensinde (25.0 L/saate karşın 21.2 L/saat) anlamlı bir farklıhk bulunmamıştır. Kütle balans çalışması sonucunda radyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57'si, idrarda esas olarak metabolitleri halinde bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Sigara içen ve hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yan ömrü (39.3 saat) uzamış ve klerens (18.0 L/saat) sigara içmeyen sağlıklı vakalara benzer bir şekilde azalmıştır (sırasıyla, 48.8 saat ve 14.1 L/saat).

Irk

:
Beyaz, Japon ve Çinli gönüllüler ile yapılan bir çalışmada, bu üç popülasyon arasında farmakokinetik parametreler açısından bir farklılık görülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Ergenler (13-17 yaş): Olanzapinin ergenler ve yetişkinlerdeki farmakokinetiği benzerdir. Klinik çalışmalarda, ergenlerdeki ortalama olanzapin maruziyeti yaklaşık %27 daha 5âxksektir. Ergenler ve yetişkinler arasındaki demografik farklara daha düşük ortalama vücut ağırlığı dahildir ve ergenlerin birkaç tanesi sigara kullanmaktaydı. Bu tip faktörlerin, ergenlerde gözlenen daha yüksek ortalama maruziyete olası katkısı vardır.

5.3 Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Akut (tek doz) toksisite:

Kemirgenlerdeki oral toksisite bulguları, güçlü noroleptik bileşiklerde gözlenen etkilerle uyumludur: hipoaktivite, koma, tremor, klonik konvulziyonlar, salivasyon ve kilo alımmda baskılanma. Medyan letal dozlar yaklaşık 210 mg/kg (fareler) ve 175 mg/kg (sıçanlar) olarak butomüştufr Köpekler, 100 mg/kg'a4cadar-olaıvd<}zlan mortalite olmadan totere^debilmiştir.
Klinik bulgular arasında sedasyon, ataksi, tremor, kalp atım hızında artış, solunum güçlüğü, miyozis ve anoreksi bulunmaktadır. Maymunlarda 100 mg/kg'a kadar olan oral dozlar aşın bitkinliğe ve daha yüksek dozlarda bilinç bulanıklığına neden olmuştur.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Farelerde 3 aya ve sıçan ve köpeklerde 1 yıla kadar süren çalışmalarda gözlenen başlıca etkiler SSS depresyonu, antikolineıjik etkiler ve periferik hematolojik bozukluklardır. SSS depresyonuna karşı tolerans gelişmiştir. Yüksek dozlarda büyüme parametreleri azalmıştır.
Sıçanlarda prolaktin düzeyindeki artışla uyumlu reversibl etkiler arasında över ve rahim ağırlıklannda azalma ve vajinal epitel ve meme bezindeki morfolojik değişiklikler bulunmaktadır.

Hematolojik toksisite

Her türde hematolojik parametreler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bunlar arasında farelerin dolaşımdaki lökosit sayısında azalma ve sıçanlann dolaşımlanndaki lökositlerde spesifik olmayan azalmalar bulunmaktadır; ancak kemik iliği toksisitesini düşündüren herhangi bir bulguyla karşılaşılmamıştır. Günde 8 ya da 10 mg/kg olanzapin ile tedavi edilen birkaç köpekte reversibl nötropeni, trombositopeni ya da anemi gelişmiştir (maruz kalınan toplam olanzapin miktan [EAA] 12 mg'lık doz verilen bir erkek hasta ile karşılaştınidığında 12-15 kez daha yüksektir). Sitopenik köpeklerde, kemik iliğindeki progenitör hücrelerde ya da proliferasyon halindeki hücreler üzerinde olumsuz etki gözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi

Olanzapin teratojenik etki göstermemiştir. Sedasyon erkek sıçanlann çiftleşme becerisini etkilemiştir. Sıçanlarda 1.1 mg/kg'lık dozlar (insandaki maksimum dozun 3 katı) östrojenle ilgili sikluslan etkilemiştir; 3 mg/kg'lık doz (insandaki maksimum dozun 9 katı) üreme parametrelerini etkilemiştir. Olanzapin verilen sıçanlann yavrulannda fetal gelişimde gecikme ve yavrulann bedensel aktivite düzeylerinde geçici azalma saptanmıştır.

Mutaienite

Olanzapin hiç bir standart testte mutajenik ya da klastojenik etkiler göstermemiştir. Bu testler arasında bakteriyel mutasyon testleri ve

in vitroin vivo

memeli testleri de bulunmaktadır.

Karsinoienite

Sıçan ve farelerde gerçekleştirilen çalışmalann sonuçlanna göre, olanzapinin karsinojenik olmadığı sonucuna vanimıştır.

6. FARMASOTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz PH 102 Hidroksipropil Selüloz Laktoz Monohidrat Krospovidon Magnezyum stearat
Opadry II Beyaz (lesitin(soya)^ talk, titanyum dioksit, polivinil alkal,4nalax)goi)
Saf su

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf omru

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalaj m niteliği ve içeriği

OLLAFAX 10 mg film tablet, 28 film tablet içeren Alu/Alu blister ambalajda.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeligi”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Dr. F. Frik İlaç San. ve Tic.A.Ş.
Aydınevler Mah. Sanayi Cad. 26 34854 Küçükyalı-İstanbul Tel: 0.216.388 32 75 Faks; 0.216. 417 10 06

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

215/27

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 03.04.2008 Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ