Rivarem 3mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoanaleptikler » Anti Demans İlaçlarAlzheimer İlaçları » Antikolinesterazlar » Rivastigmin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜNADIRİVAREM 3 mg kapsül

2.KALITÂTİF VEKANTİTATİFBİLEŞİM Etkin madde:

Her bir kapsüi 3 mg rivastigmin'e eşdeğer 4,80 mg rivastigmin hidrojen tartarat içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bkz. bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM Kapsül.

Orange opale renkli kapsül içinde beyaz toz.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapöttk cndikasyonlar

Alzheimer hastalığındaki veya Parkinson hastalığına eşlik eden hafıf-orta şiddetteki demaıısın semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2oPozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ııygulama sıklığıvesüresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Tedavi, Alzheimer demansmm veya Parkinson hastalığına eşlik eden demansm teşhis ve tedavisinde tecrübeli bir doktor tarafından başlatılmalı ve bu doktorun gözetimi altında devam ettirilmelidir. Teşhis, günümüzde kullanılan kılavuzlara göre konulmalıdır. Rivastigmin tedavisine yalnızca, hastanın ilaç kullanılmasını düzenli olarak izleyebilecek, hastanın, bakımından sorumlu biri varsa başlanmalıdır.

Başlangıç dozu:Günde 2 defa 1,5 mg'dır. Kolinerjik ilaçların etkilerine özellikle duyarlı olduğu bilinen hastalarda başlangıç dozu günde 2 defa 1 mg'dır.

Doz titrasyonu:Önerilen başlangıç dozu, günde 2 defa 1,5 mg'dır. Bu doz, en az 2 hafta devam eden bir tedaviden sonra, iyi tolere edilirse doz günde 2 defa 3 miligrama yükseltilebilir. Dozun daha sonra günde 2 defa 4,5 ve 6 miligrama yükseltilmesi, her bir dozla minimum 2 haftalık tedavi sonrasında ve hastanın o dozu iyi tolere etmesinden sonra düşünülmelidir.

Tedavi sırasında bulantı, kusma, karın ağrısı veya iştah azalması gibi advers olaylar gelişir ya da kilo kaybı görülürse, bir veya birkaç dozun alınmaması, bunları ortadan kaldırabilir. Advers etkiler devam ederse günlük doz, iyi tolere edilmiş bir önceki, doza indirilmelidir. İdame dozu: Günde 2 defa 1,5“6 mg'dır; terapöiik faydanın en üst düzeyde elde edilebilmesi için hastalar, iyi tolere ettikleri en yüksek dozu kullanmaya devam ettirilmelidirler. Önerilen maksimal günlük doz, günde iki defa 6 miligramdır.

İdame tedavisi, hasta terapötik fayda görmeye devam ettiği sürece uygulanmalıdır. Bu nedenle rivastigminin klinik faydalan, özellikle günde 2 defa 3 miligramdan daha düşük doz kullanan hastalarda olmak üzere düzenli aralıklarla tekrar değerlendirilmelidir. Terapötik etki kanıtları ortadan kalkarsa, tedaviye son verilmesi düşünülmelidir. Rivastigmin tedavisine alınacak bireysel cevap, önceden tahmin edilemez.

Tedaviye tekrar başlanması:

istenmeyen etkilerin insidansı ve şiddeti, kullanılan dozlar yükseldiğinde genellikle artar. Tedaviye birkaç günden daha uzun süre ara verilirse, tedavi en düşük günlük doz ile tekrar başlatılmalı ve yukarıda açıklandığı gibi ayarlanmalıdır.

Uygulama şekil:

Rivastigmin sabah ve akşam yemeklerinde olmak üzere günde 2 defa alınmalı; kapsüller bir bütün olarak, çiğnenmeden yutulmalıdtr.

Özelpopülasyoniarailişkin ek bilgileri Böbrek/Karaciğeryetmezliği:

Böbrek/Karaciğer yetmezi iği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.3 IContrendikasyonlar).

Pediyatrik popülasyon:

R İV AR EM'in çocuklarda kullanımına ilişkin veri bulunmadığından çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

RİVAREM'in yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir doz önerisi yoktur.

43. K o n t ren di kasy o n I a r

© Rivastigmine, diğer karbamat türevlerine veya formülasyonda yer alan yardımcı

maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık durumunda,

© Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hasta popülasyonunda rivastigmin incelenmemiş

olduğundan, bu hasta grubunda kontrendikedir,

4.4.Öze! kullanım «yarılarıveönlemleri

'Tedaviye, her zaman günde 2 defa 1,5 mg dozla başlanmalıdır ve doz, hastanın idame dozuna ayarlanmalıdır. Eğer tedaviye birkaç günden daha fazla süre ara verilirse, istenmeyen etkilerin (örn. şiddetli kusma) görülme olasılığını azaltmak için tedavi, en düşük günlük dozda tekrar başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Doz titrasyonu: Diğer kolinomimetiklerde olduğu gibi, istenmeyen etkiler dozun

yükseltilmesinden kısa bir süre sonra gözlenmiştir. İstenmeyen etkiler, kullanılan dozun düşürülmesine yanıt verebilir. İstenmeyen etkilerin, dozun düşürülmesine yanıt vermediği durumlarda RİVAREM kullanımına devam edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Diğer kolinomimetikler gibi rivastigmin de ekstrapiramidal semptomları şiddetlendirebilir. Parkinson hastalığına eşlik eden demansı bulunan ve RİVAREM kapsüllerle tedavi edilmiş olan hastalarda, başta tremor olmak üzere Parkinson semptomlarında kötüleşme gözlenmiştir. Hasta sinüs sendromu veya iletim kusurları (sino-atrial blok, atrio-ventriküler blok) bulunan hastalarda rivastigmin tedavisi sırasında, diğer kohnomimetilderin kullanımında olduğu gibi dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Rivastigmin, diğer kolinerjikler gibi, mide asidi salgısının artmasına yol açabilir ve İdrar obstrüksiyonu ve nöbetlerini alevlendirebilir. Bu durumların gelişmesine elverişli hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunması gerekir.

RİVAREM; diğer kolinomimetikler gibi, astım veya obstrüktif akciğer hastalığı anamnezi veren hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

4.5. Diğertıbbi ürünlerile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bir kolinesteraz inhibitörü olması nedeniyle rivastigmin, anestezi sırasında süksinilkolin tipi kas gevşetici ilaçların etkilerini artırabilir.

Rivastigmin, farmakodinamik etkileri göz önünde tutularak, diğer kolinomimetik ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır ve antikolinerjik ilaçların aktivitesini olumsuz etkileyebilir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda oral rivastigmin ile digoksin, varfarin, diazepam veya fluoksetin arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Varfarin tedavisiyle uzayan protrombin zamanı, rivastigmin verilmesinden etkilenmez. Digoksin ve rivastigminin birlikte kullanılmasından sonra kalp iletim sisteminde, istenmeyen herhangi bir etkiye tanık olunmamıştır.

Rivastigmin, esas olarak bütiril kolinesteraz ile metabolize edilen ilaçlar ile metabolize olur. S i to krom P450 izoenzimleri aracılığıyla gerçekleşen metabolizma minör derecededir. Bu nedenle, bu enzimler tarafından metabolize edilen diğer ilaçlar ile farmakokinetik etkileşimler beklenmez.

Rivastigminin; antiasitler, an demeti kİ er, antidiabeiikler, santral etkili antihipertansifler, beta blokörler, kalsiyum kanal blokörleri, inotropik ilaçlar, antianjinaller, noıvsteroidal antiinilamatuvar ilaçlar, östrojenler, analjezikler, benzodiazepinler ve aııtihistaminikler gibi yaygın biçimde reçete edilen ilaçlarla birlikte kullanılması rivastigmin kinetiklerinde bir başkalaşım ya da klinik ile ilgili istenmeyen etkilerde artış ile ilişkili değildir.

Özelpopülasyonlarailişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.Pediyatrik popülasyoıı:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik veLaktasyon Geneltavsiye Gebelik kategorisi: B.

Çocukdoğurmapotansiyeli bulunan kadınlar/Doğumkontrolü(Kontrasepsiyon)

RİVAREM'i reçete eden sağlık profesyonelleri, çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlara bu ajanların gebelik sırasındaki olası risklerini anlatmalıdırlar.

Gebelikdönemi

Hayvan çalışmalarında, rivastigminin teratojenik etkisi bulunmamıştır. Ancak, Rİ VAR EM'in güvenliliği insan gebeliğinde tasdik edilmemiştir ve RİVAREM, gebe kadınlara yalnızca eğer tedaviden sağlanacak yarar fetüs üzerindeki potansiyel riskten daha fazlaysa kullanılmalıdır.Laktasyondönemi

Rivastigminin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden, emziren kadınlar, rivastigmin kullanmamalıdır.

Üremeyeteneği / Fertilite

Sıçanlarda ve tavşanlarda rivastigmin kullanımında, maternal toksisiteyle ilişkili dozlar dışında, fertilite veya embriyo/fetus gelişmesi üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir.

4.7. Araç vemakine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheimer hastalığı, araç kullanma performansında kademeli bir bozulmaya neden olabilir ve makine kullanma yeteneğini bozabilir. Rivastigmin, temelde tedaviye başlama ve doz artırma aşamasında baş dönmesini ve uykululuk halini tetikleyebilir. Bu nedenle, demans bulunan ve rivastigmin ile tedavi edilen hastalarda, araç kullanmayı sürdürebilme ve karmaşık makineleri idare edebilme yeteneği, tedaviyi uygulayan hekim tarafından rutin olarak değerlendirilmelidir.

4.8. İstenmeyenEtkiler

En çok bildirilen istenmeyen ilaç etkileri, gastrointestinal kanalda gelişir ve özellikle doz titrasyonu sırasında bulantı (%38) ve kusma (%23) görülebilir. Klinik çalışmalar sırasında kadın hastaların, gastrointestinal advers ilaç reaksiyonları ve kilo kaybı açısından, erkek hastalara kıyasla daha duyarlı oldukları dikkati çekmiştir.

Aşağıda listelenen advers olaylar; RİVAREM ile tedavi edilen Alzheimer demansı vakalarından derlenmiştir.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonveenfestasyonlar

Çok seyrek: İdrar enfeksiyonu.

PsikiyatrikbozukluklarYaygın: Ajitasyon, konfüzyon.

Yaygın olmayan: Uykusuzluk, depresyon.

Çok seyrek: Halüsinasyonlar.

Sinir sistemibozukluklarıÇok yaygın: Baş dönmesi

Yaygın: Baş ağrısı, som no lan s, tremor.

Yaygın olmayan: Senkop.

Seyrek: Nöbetler.

Ka r dayaSi bozukİ uk lar

Seyrek: Angına pektoris, mi yo kare! infarktüsü.

Çok seyrek: Kardiyak aritmi (örn: bradikardi, atriyo-ventriküler blok, atriyal fıbrilasyon ve taşi kardı).

Vaskiiler bozukluklar

Çok seyrek: Hipertansiyon.

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, ishal, iştah kaybı.

Yaygın: Karın ağrısı ve dispepsi.

Seyrek: Mide ve duodenum ülserleri.

Çok seyrek: Gastrointestinal kanama, pankreatit, özofajiyal çatlağa eşlik eden şiddetli kusma.

Hepato-bilier bozukluklar

Çok seyrek: Anormal karaciğer fonksiyon testleri.

Deri veeleri altıdokubozuklukları

Yaygın: Terleme artışı.

Seyrek: Deri döküntüsü, pruritus

Genelbozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkin bozukluklarYaygın: Bitkinlik ve asteni, kırıklık, kilo kaybı.

Yaygın olmayan: Kaza sonucu düşmek.

Parkinson hastalığına eşlik eden demansı olan hastalarla yapılan klinik çalışmalardan elde edilen bilgiler:

Parkinson hastalığı ile ilişkili demansı bulunan ve rivastigmim kapsüllerle tedavi edilmiş olan hastalarda aşağıdaki ilave advers ilaç reaksiyonları saptanmıştır.

Yaygın: Parkinson hastalığında kötüleşme

Tablo 1, Parkinson hastalığına eşlik eden demansı olan hastalar ile yapılan ve 24 haftada tamamlanan klinik bir çalışmada görülen ve RİVAREM grubunda, plasebo grubuna kıyasla daha fazla gelişen advers olayları göstermektedir.

Tablo 2, aynı çalışmada görülen ve Parkinson hastalığının kötüye gidiyor olmasını temsil etmesi olası, önceden belirlenmiş olayların geliştiği hastaların sayılarını ve yüzdelerini vermektedir.

	Parkinson hastalığına eşlik eden demans vakalarında gelişen ve grubunda >%5 daha fazla görülen advers olaylar	n(%)	Plasebon(%)
	İncelenen hastaların toplam sayısı	362 (100)	179 (100)
	Advers olay gelişen hastaların toplam sayısı	303 (83.7)	127 (70.9)
	Bulantı	105 (29.0)	20(11.2)
	Kusma	60 (16.6)	3(1.7)
	İshal	26 (7.2)	8 (4.5)
	İştahsızlık	22(6.1)	5 (2.8)
	Baş dönmesi	21 (5.8)	2(1.1)
	Tablo 2.
Parkinsonhastalığına eşlik edendemans vakalarında önceden belirlenenveParkinson hastalığının kötüleşmesiniyansıtıyor
olabilecek advers olaylar		11 (%)	Plasebo o (%)
incelenen hastaların toplam sayısı		362. (100)	179 (100)
Advers oiay gelişen hastaların toplam sayısı		99 (27.3)	2.8(15.6)
'İrem or		37(10.2)	7 (3.9)
Düşme		21 (5.8)	11 (6.1)
Parkinson hastalığı (kötüleşmesi)		12(3.3)	2(1.i)
Aşın tükürük salgısı		5(1.4)	0
Diskinezi		5(1.4)	1 (0.6)
Parkinsonizm		8 (2.2)	1 (0.6)
I	iipokinezi	1 (0,3)	0
I	dareket bozukluğu	1 (0.3)	0
Bradikinezi		9 (2.5)	3(1.7)
Distoni		3 (0.8)	l (0.6)
Anormal yürüyüş		5(1.4)	0
Kas rijiditesi		i (0.3)	0
Denge bozukluğu		3 (0.8)	2(1.1)
Kas-islcelet sertliği		3 (0.8)	0
Rigor		1 (0.3)	0
Motor disfonksiyon		i (0.3)	0

Semptomlar:

Kaza sonucu gelişen hemen tüm doz aşımı vakalarına, herhangi bir klinik belirti ya da semptom eşlik etmemiş ve bu hastaların neredeyse tümü, rivastigmin tedavisine devam etmişlerdir. Bulantı, kusma ve ishal, hipertansiyon veya hallüsinasyonlar; semptom veren doz aşımı vakalarında bildirilen semptomlardandır. Kolinesteraz inhibitörlerinin kalp üzerindeki, bilinen vagotonik etkisi nedeniyle; ayrıca bradikardi ve/veya senkop gelişebilir. 46 mg rivastigmin alan bir vaka bildirilmiş; hasta, konservatif tedaviyle 24 saat içerisinde tamamen iyileşmiştir.

Tedavi:

Rivastigminin plazmadaki yanlanma-ömrü yaklaşık 1 saat ve asetilkolinesterazm inhibisyonıınun süresi yaklaşık 9 saat olduğundan; asemptomatik doz aşımında, sonraki 24 saat içerisinde hastaya başka bir rivastigmin dozunun verilmemesi önerilir. Şiddetli bulantı ve kusmaların eşlik ettiği doz aşımında, antiemetiklerin kullanılması düşünülmelidir. Diğer advers olaylarda gereken semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Yoğun doz aşımında atropin kullanılabilir. Bunun için önerilen intravenöz atropin sülfat başlangıç dozu, 0.03 mg/kg'dır; daha sonraki dozlar, klinik cevaba göre ayarlanır. Antidot olarak skopolamin kullanılması Önerilmemektedir.

amiloid-prekürsör protein (APP) parçacıklarının oluşumunu ve böylece amiloid plak oluşumunu yavaşIatabileceğine dair kanıtlar vardır. Rivastigmin, hedef enzimleriyle, kovaleni bağ kompleksi oluşturarak onları geçici olarak etkisizleştirir. Sağlıklı genç erkeklerde, 3.0 mg oral doz, ahnımından sonra ilk 1.5 saat içinde, beyin omurilik sıvısındaki (BOS) asetilkolinesteraz (AChE) aktivitesini yaklaşık olarak %40 azaltır. Maksimum inhibe edici etkiye ulaşıldıktan yaklaşık 9 saat sonra enzim tikti vitesi başlangıç seviyelerine döner. Sağlıklı genç gönüllülerde BOS'da butirilkolinesteraz aktivitesi geçici olarak inhibe olur ve 3.6 saat sonra başlangıçtan farkı kalmaz. Alzheimer (AH) hastalarında, BOS¹da AchE'nin rivastigmin tarafından inhibe edilmesi, test edilmiş en yüksek doz oian günde iki kez 6 mg'a kadar doza bağımlıdır. Alzheimer hastalarında BOS'da BuChE aktivitesinin rivastigmin tarafından inhibe edilmesi, günde iki kez 6 mg verilmesinden sonra başlangıçtan fark % 60 olacak şekilde AChE'ye benzerlik gösterir. Rivastigminin BOS'da AChE ve BuChE aktivitesi üzerine etkisi, çalışılmış en uzun süre olan 12 aylık kullanımdan sonra süreklidir. BOS'da AChE ve BuChE'nin rivastigmin tarafından inhibe edilme derecesi ile Alzheimer hastalarında bilişsel performanstaki değişiklikler arasında istatistiksel açıdan anlamlı korelasyonlar bulunmuştur; ancak, hız, dikkat ve hafıza ile ilişkili testlerdeki iyileşme ile sadece BOS'da BuChE inhibisyonu arasında anlamlı ve sürekli bir korelasyon görülmüştür.

Alzheimer Demansı ile ilgili klinik çalışmalar

RİVAREMMn Alzheimer hastalığının tedavisindeki etkinliği plasebo kontrollü çalışmalarla gösterilmiştir. Katılan hastalara, skor değerleri 10-24 arasında olan MMSE (mİni-mental durum muayenesi) yapılmıştır. 1-4 mg/gün ve 6-4 2 mg/gün plasebo alan hastalar ve faz III çalışmaların toplanmış analizleriyle kıyaslanmış iki temel, 26 haftalık, çok merkezli çalışmadan elde edilen bulgular, rivastigmin bilişsel fonksiyonların ana alanlarında, genel işlevsellik ve günlük yaşam aktivitelerinde ve hastalığın şiddetinde anlamlı iyileşmelere yol açtığını kanıtlamıştır. Hem düşiik hem de alçak doz aralıkları bilişsel fonksiyonlar, genel işlevsellik ve hastalığın şiddetine yarar sağlarken, yüksele doz aralığı ayrıca günlük yaşam aktivitelerine de yarar sağlamıştır.

Bu çalışmalarda aşağıdaki ana sonuç değerleri kullanılmıştır:

Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (ADAS-Cog): Alzheimer hastalarıyla ilgili, dikkat, öğrenme, hafıza ve dil gibi bilişsel alanları ölçen performans bazlı test sistemi;

Hekim Görüşmesine Dayalı Değişiklik İzlenimi-Bakım verenin Değerlendirmesi de dahil (C1BIC-Plus): Hastanın bilişsel fonksiyonlarında, davranış ve işlevsellik ile ilişkili genel değişikliklerin, hasta ve bakım vereni tarafından ayrı ayrı verilen bilgilerin birleştirilmesi ile doktor tarafından değerlendirilmesi;

İlerleyici bozunma ölçeği (PDS): Hastan in tuvalete gitmek, yıkanmak, yemek yemek ve ailevi günlük ev işleri ve alışveriş gibi günlük yaşam aktivitelerini yiirütebilme becerisinin bakım veren tara fi nd an de ğe r I e nd i r i I m es i.

Çalışma bulguları, etkinlik başlangıcının genellikle 12, hafta gibi erken bir zamanda olduğunu ve tedavinin 6. ayının sonuna kadar korunduğunu göstermektedir. 6-12 mg ile tedavi edilen hastalar, bilişsel fonksiyonlar, günlük yaşam aktiviteleri ve genel işlevsellikte iyileşmeler yaşarken plasebo alan grupta kötüleşme gözlenmiştir. Rivastigmin bu ölçümlerdeki etkileri (örneğin, 26. haftada ADAS-cog'in plasebodan farkı 5 puan) bozunma oranlarında en az 6 aylık gecikmeye işaret etmektedir rivastigmin ile tedavi edilmiş hastalarda iyileşmiş olan sırasıyla ADAS-cog ve CIRIC-plus'ın semptom ve alt testlerini belirlemek için yapılan analizler bütün ADAS-cog alt testlerinin (düşünsel praksis, oryantasyon, test direktifleri, kelime hatırlama, dil yetenekleri ve kelime tanıma) ve anksiyete hariç tüm CİBİC-Plus maddelerinin, 6-12 mg rivastigmnin ile 26. haftada anlamlı olarak iyileştiğini göstermiştir. Kelime hatırlama, işlevsellik, ajitasyon, göz yaşarması ya da ağlama, sanrılar, halüsinasyonlar, amaçsızlık, uygunsuz davranışlar ve fiziksel tehditler ve/veya şiddet gibi maddeler plaseboya göre rivasdgmim alan hastalarda en azından % 15 daha fazla iyileşmiştir.

Parkinson hastalığına eşlik eden demansta yapılan klinik çalışmalar

Rivastigminin, Parkinson hastalığına eşlik eden demanstaki etkinliği, 24 hafta devam eden çok merkezli, çift-kör, kontrollere plasebo verilen bir çalışma ve bunun açık etiketli olarak devam ettirilen 24 haftalık uzatma döneminde gösterilmiştir. Deneklerin MMSE (Mini-Mental State Examination) puanının 10-24 arasında değiştiği bu çalışmada etkinlik, 6 aylık tedavi döneminde düzenli aralıklarla tekrarlanan, birbirinden bağımsız iki ölçekle (bilişsel fonksiyonları değerlendiren bir ölçek olan ADAS-Cog ve global bir ölçek olan ADCS-CGIC [Alzheimer's Disease Cooperative Study-Cüniciaırs Global impression of Change]) değerlendirilmiştir (Tablo 3).

		ADAS-Cog		ADCS-CGIC
Parkinson hastalığınaeşlikedendem a «s		Rivastigmin	Plasebo	Rivastigmin	Flasebo
ITT +RDO popiilasyontı		(n-329)	(n-161)	(n=329)	(n=l65)
Orta lama sımriS D		23.8±10.2	24.3 ±- i-0.5	n/a	n/a
24 haftada değişimJ:SD	ortalama	2.i±8.2	-0.7±7.5	3.8 1: 1.4	4.3±1.5
p değeri		<0.001'		0.007²
ITT LOCFpopiilasyonu		11=287	n=l54	n-289	n~l 58
Ortalama smıriSD		24.0±10.3	24.5:1: 10.6	n/a	n/a
24 haftada değişi miS D	ortalama	2.5±8.4	-0,8 i 7.5	3.7:1: 1.4	4.3 :t 1.5
pdeğeri		<0.00 lı		<0.00 h

ıTedavinin ve ülkenin faktör; başlangıçtaki ADAS-Cog puanının kovariyans olarak yer aldığı

ANCOVA

?.Kolaylık sağlamak için ortalama veriler gösterilmiştir; analiz, van Elteren testi ile yapılmıştır. ITT (Çalışmaya katılan tüm hastaların analize katılması; intention-to-treat); RDO (çalışmayı bırakan hastaların yeniden değerlendirilmesi, retrieved drop-outs); LOCF İleri taşınmış son gözlem (last observation carried forward)

5.2. Fa rmako kinetikÖzelliklerGene!Özellikler

Gene!

Özellikler

Emlim

Rivastigmin hızla ve tam olarak emilir. Maksima! plazma konsantrasyonlarına, yaklaşık I saat içerisinde ulaşılır. İlacın hedef-enzimleriyle girdiği etkileşimler nedeniyle biyorararlanımdaki artış, doz artışına bakılarak beklenenin yaklaşık 1.5 katıdır. 3 mİiigramlık bir dozu izleyen mutlak biyorararlamm oranı, yaklaşık %36'dır. Rivastigiminin besinlerle birlikte alınması, emiliınini (t»ıaks) 90 dakika geciktirir, Gmtks değerini düşürür ve EAA (Eğri altı alan) değerini yaklaşık %30 artırır.

Dağılım:

Rivastigmin, plazma proteinlerine düşük oranda (yaklaşık %40) bağlanır. Kan-beyin engelini kolayca geçen rivastigminin sanal dağılım hacmi 1.8-2.7 litre/kg arasındadır.

B i yo tra nsfo rmasyon:

Hızla ve geniş kapsamlı olarak metabolize edilen rivastigminin plazmadaki eiiminasyon yan ömrü, yaklaşık 1 saattir. Kolinesteraz aracılığıyla hidroliz edilerek dekarbamilat metabolitine dönüştürülür. Bu metabolitin vilroasetilkolinesterazı minimal düzeyde (<%10) inhibe eder.İn vilrove hayvanlarda yapılan çalışmalara göre majör s i tok m m P450 enzimleri ri vasi iğinin metabolizmasında minimal düzeyde rol oynar. Bu bilgilere uyumlu olarak insanlarda sitokrom P450 ile ilişkili ilaç etkileşmelerinin gözlenmediği bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eiiminasyon:

Değişikliğe uğramamış rivastigmin, idrarda bulunmaz; başlıca eiiminasyon, metabolitlerinin böbrekler tarafından uzaklaştırılmasıyla gerçekleşir. Karbon-14 ("C) ile işaretlenmiş rivastigminin verilmesinin ardından böbrekler yoluyla eiiminasyon, çabuktur ve 24 saat içerisinde büyük ölçüde (>%90) tamamlanır. Verilen dozun<%\'i dışkıyla atılır. Alzheimer hastalarında rivastigmin veya dekarbamilat metaboliti birikmez.

Doğrusalhk/Doğrusal Olmayan Durum:

Günde 2 kez 3 mg'lık dozlarda uygulandığında doğrusal fartnakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özelliklerBöbrek yetmezliği:

Rivastigminin orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalardaki Cmaks ve EAA değerleri; sağlıklı deneklerdekinin iki katından daha fazladır; ancak rivastigminin Cmaks ve EAA değerleri şiddetli böbrek bozukluğunda değişmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-oıta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda sağlıklı deneklere kıyasla rivastigminin Cmaks değeri yaklaşık %60 daha yüksek, EAA değeri iki katından daha fazladır.

Pediyatrik populasyon:

Pediyatrik popülasyon ile ilgili farmakokinetik veri mevcut değildir.

Gcriyatrikpopülasyon:

Rivastigminin yaşlı hastalardaki biyoyarariamrnımn, gençlere kıyasla daha yüksek olmasına rağmen yaşlan 50-92 arasında değişen Alzheimer hastalarındaki çalışmalar, biyoyararlanımın yaşla değişmediğini göstermiştir.

53Klinik ÖncesiGüvenlik Verileri Akut toksisite

Farelerde o ra i LDso değerleri 5.6 m g baz/kg (erkekler) ve 13.8 m g baz/kg (dişilerde) olarak hesaplanmıştır. Sıçanlarda ora! LDso değerleri 8.1 mg baz/kg (erkeklerde) ve 13.8 mg baz/kg (dişilerde) olarak hesaplanmıştır.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Sıçanlar, iareler, köpekler ve maymunlarda yapılan çalışmalar (maksimum dozlar sırasıyla 3.8,

6.3, 2.5 ve 6.3 mg baz/kg/gün) periferik ve merkezi sinir sistemlerinin ko i inerj i k stimülasyonuna neden olduğunu göstermiştir, Rivastigminin tolerabilitesi, köpekler en hassas tür olmak üzere türler arasında değişiklik göstermiştir. Hiç bir türde organ toksisitesi ya da klinik patoloji değişiklikleri gözlenmemiş olsa da gastrointestinal etkiler köpeklerde belirgindir.

Mutajenisite

Rivastigmin,in vivogen ınutasyonu, birincil DNA hasarı ve kromozomal hasar için yapılan testlerde mutajenik etki göstermemiştir,in vitrokromozomal hasar testlerinde yüksek konsantrasyonlarda kromozomal sapmalar taşıyan hücre sayısında küçük bir aıtış meydana gelmiştir. Ancak, daha yakından İlişkiliin vivokromozomal hasar testlerinde klastojenik aktiviteye dair bir kanıt görülemediğindenin vitrobulgularda hatalı pozitif gözlemler olması olasıdır.

ICarsinojenisite

Sıçanlarda 1.1 mg baz/kg/gün ve farelerde 1.6 mg baz/kg/gün değerlerindeki dozlarla yürütülen çalışmalarda karsinojenisiteye dair bir kanıt bulunmamıştır.

Reprod ü kti f toksisi te

Gebe sıçan ve tavşanlarla yapılan 2.3 mg baz/kg/gün doz seviyelerindeki oral çalışmalarda rivastigmin tarafından meydana gelen teratojenik bir belirti görülmemiştir. Aynı şekilde, rivastigminin 1.1 mg baz/kg/gün dozlarında verildiği sıçanlarda fertilité, üreme performansı ya da rahim içi veya postnatal büyüme ve gelişme üzerinde advers etkiler görülmemiştir.

6. FARMASÖTİKÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerinlistesi

Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 101 ve Avicel pH 102)

Hidroksi propil metil selüloz Kolloidal silikon, dioksit (aerosil 200)

Magnezyum stearat Titanyum dioksit (E 17 i )

San demir oksit (E 172i i i)

K i r m ızı. d e m i r o k s i t ( B i 7 2 i i}

Jelatin

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4.Saklamaya yöneliközel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajniteliği ve içeriği

28 ve 98 Kapsül PVC / PVDC ..... Alüminyum Blister içerisinde karton kutuda kullanma

talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6oBeşeri tıbbiüründen artakalanmaddelerinimhası ve diğer özelönlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ Novitas İlaç San. Tic. Ltd. Şti.

General Ali Rıza Gürcan Cad. Merter İş Merkezi

Bağımsız Bölüm No:8

Güngören/İST AN BU L

Telefon: 0 212 481 7641

Faks: 0 212 48i 76 41

e-mail: i n fo@no v i tas11 ac. c om. t r

8.RUHSATNUMARASI 227/17

9. İLK RUHSATTARlHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 01.12.2010

Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB'ÜNYENİLENME TARİHİ

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. FarmakodinamikÖzellikler

Farmakoterapötik grup: Beyne selekti!' kolinesteraz İnhibitörü ATC Kodu: N06DA03.

Alzheimer hastalığında olduğu gibi demanstaki patolojik değişiklikler, bazal ön beyinden serebral korteks ve hipokampüse uzanan kolineıjik nöronal yollarda olmaktadır. Bu yolların; dikkat, Öğrenme ve hafıza ve diğer bilişsel işlemlerle ilişkili olduğu bilinmektedir. Karbamat tipi bir beyin-seçici a set il- ve but iril-kolinesteraz inhibitörü olan rivastigminin, fonksiyonel açıdan bozulmamış kolineıjik nöronlardan salman asetilkolinin yıkılmasını yavaşlatarak, kolineıjik nörotransmisyonu kolaylaştırdığı düşünülmektedir. Hayvan çalışmaları, rivastigminin korteks ve hipokampöste asetilkolini seçici olarak artırdığım göstermiştir. Bu nedenle, RİVAREM, Alzheimer ve Parkinson hastalıkları ile bağlantılı kolineıjik aracılı bilişsel bozulma üzerine iyileştirici etkiye sahip olabilir. Buna ek olarak, kolinesteraz inhibisyonıınun, Alzheimer hastalığındaki başlıca patolojik özellikler olan amiloidojenik beta