Aromasin 25 mg Draje Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Hormonal Tedavi İlaçları » Hormon Antagonistleri » Enzim İnhibitörleri » Eksemestan

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AROMASIN 25 mg draje

2. KALİTATİF VE İCANTİTATİF BİLEŞİM

Etlun madde:

Eksemestan 25 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6. Te balamz.

3. FARMASÖTİIC FORM

Draje
Yuvarlalc, bikonveks, yaklaşık 6 mm çapında gri beyaz — hafif gri, bir yüzü siyalı müreldcep ile “7663” baslalı şeker kaplı tablet.

4. I<XİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Tcrapötik endikasyonlar

Postmenopozal honnon reseptörü pozitif (östrojen ve/veya progesteron reseptörü) olan erken evrede meme kanserli hastalarda 2-3 yıl tamoksifen kullammı sonrasında toplanı hormonal tedavi süresi 5 yıla tamamlanacalc süre ile endikedir.
Postmenopozal hormon reseptörü pozitif (östrojen ve/veya progesteron reseptörü) olan ilerlemiş meme kanserli hastaların tedavisinde ve endolain tedavi sonrası ilerlemiş hastalığı olanlarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şeldi Fozoloji:

Yetişidn ve yaşlı hastalar
Erken evre meme kanseri bulunan postmenopozal dönemdeld kadınlarda AROMASIN tedavisine 5 yıllık yardımcı endokrin tedavi tamamlamncaya kadar veya lokal ya da uzalc nükse veya diğer memede yeni kanser görülene kadai- devam edilmelidir.
İlerlemiş meme kanseri bulunan kişilerde AROMASIN tedavisine tümörde progresyon görülene kadar devam edilmelidir.

Uygulama sildiği ve süresi:

Erken evre ve ilerlemiş meme kanserinde AROMASIN'in tavsiye edilen günlülc dozu, tercihen yemeklerden sonra günde bir kez 25 mg'lâc bir drajedir.
Günlük doz zamamnda alınmazsa, hatırlandığında derhal alımnalıdır; ancak, bu arada bir sonrald dozun valcti yaldaştıysa, atlanan doz telafi edihnemelidir.
Rifampisin veya fenitohı gibi kuvvetli CYP 3A4 indüldeyiciler ile AROMASIN alan hastalarda, önerilen doz günde bir kez yemeklerden sonra 50mg AROMASIN'dir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişidn ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezhği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. ICısmı 4.4, 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çoculdarda kullamım önerilmemelctedir.

4.3. Kontrendilcasyonlar

Eksemestan, ald;if maddeye veya diğer yai'dımcı maddelere aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda, premenopozal endokrin durumunda ve gebe ya da emziren kadınlarda kontr endikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Erken evre meme kanseri bulunan postmenopozal dönemdeki kadmlarda Eksemestan kullannnmda, HDL-kolesteroldeki hafif bir düşüş dışmda koagülasyon parametrelerinde ve plazma lipidlerinde değişiklik olmaımştn. Homosistein seviyelerinde ve kemik formasyonu ve kemik resoıpsiyon belirteçlerinde belirgin artış gözlenmiştir.
Eksemestan, premenopozal endolcrin durumda olan kadmlarda kullamimamahdır. Bu nedenle, Idinik olarak uygun görüldüğünde, LH, FSH ve östi'adiol seviyelerinin değerlendirilmesi ile postmenopozal durum tespit edilmelidir.
Eksemestan kuvvetli bir östrojen düzeyi düşürücü etkin madde olduğundan, kemik mineral yoğunluğunda azalma beklenebilir. Eksemestan ile adjuvan tedavi snasmda, osteoporozu olan veya osteoporoz riski olan kadmlarda, tedavi başlangıcında kemik mineral yoğunluldarı ölçülmelidir. Eksemestan ile tedavi edilen hastalar diklcatle izlenmeli ve gerektiğinde osteoporoz tedavisi başlatılmahdır.
Eksemestan, karaciğer ya da böbrek haşan olan hastalarda dildcatle kullanılmalıdu-.
AROMASIN sukroz içerir. Seyrek olarak fruktoz intoleraıısı, glukoz-galalctoz malabsorbsiyonu veya sülcraz-izomaltaz yetmezliği kalıtımsal problemleri bulunan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.
AROMASIN'in içindeld metil p-hidroksibenzoat alerjilc reaksiyonlara (muhtemelen gecilaniş) sebebiyet verebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etldleşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Resmi ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiştir. in vitro bulgular, ilacın sitolcrom P450 (CYP) 3A4 ve aldoketoredüktazlar (Bicz. Farmakoldıietik Özellikleri) tarafından metabolize edildiğini ve temel CYP izoenzimlerinin hiçbirini inlıibe etmediğini göstermiştir. Bir Idinilc fannakoldnetilc çalışmada, CYP 3A4'ün ketokonazol tarafından spesifilc inliibisyonu eksemestanm farmakoldnetiği üzerinde belirgin bir etki göstermemiştir, CYP 3A4 muhtemelen, eksemestanm metaboliznıasmda minör bir yolağı katalize etmelctedir. Bununla beraber, CYP 3 A4'ün bilinen indükleyicilerinin, eksemestan plazma seviyelerinde muhtemel bir düşüş oluşturabilecekleri gözardı edihnemelidir. Güçlü bir CYP 3A4 indükleyici olan rifampisin ile yapılan farmalcokinetik etkileşim çalışmasmda (günlük 600 mg rifampisin ve tek doz 25 mg eksemestan) eksemestan AUC %54, Cmax %41 düşmüştür. Bu etkileşimin Idinilc uygunluğu değerlendirilmediğinden, rifampisin, antikonvülzan (örn: fenitoin ve karbamazepin) ve hypericum perforatum (sarı kantaron) İçeren bitkisel preparatlar gibi CYP 3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlÜde kullannnı eksemestanm etldnliğini azaltabilir.
Eksemestan, CYP 3A4 ile metabolize olan ilaçlarla birlikte diklcatle kullamknalıdır ve dar bir terapötüc aralığa sahiptir. Eksemestanm diğer antilcanser ilaçlarla eş zamanlı Icullammıyla ilgili Idinik deneyim yoktur.
Östrojen içeren ilaçlar eksemestanm farmalcolojik alctivitesini etldsiz hale getireceğinden, birlikte uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişidn lıiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon;

Pediyatrik popülasyona ilişkin lıiçbir etkileşim çalışması yapıhnamıştır

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D'dir.

Gebelik dönemi

Gebelilde eksemestan ile yürütülmüş klinik veri mevcut değildir; gebe kadınlara verilmemelidir çünkü fetusa zarar verebilir.

Premenopozal endolu*in durumda olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemi

Eksemestanm insan sütüne geçip geçmediği bilimııemelctedir; emzirme döneminde kullamimamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilité

Hayvanlar üzerinde yapdan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür.
4.7.

Araç ve maldne kullanımı üzerindcId etldler

İlacın kullaııum ile birlilcte uyuşulduk, uyku hali, asteni ve baş dönmesi rapor edilmiştir. Bu gibi şilcayetlerin oluşması durumunda, taşıt ve maldne kullanımı için gereken fizilcsel ve/veya zilıinsel yeteneğin bozulabileceği hususunda hastalar uyarılmalıdır.
4.8.

İstenmeyen etkiler

Günlük 25 mg'Iık standart doz eksemestan ile yürütülen Idinilc çalışmalarda, ekmesestan genel olaralc iyi tolere edilmiştir, görülen ad ver s olaylar çoğunlulda hafif ve orta şiddette olmuştur.
Adjuvan tamoksifen tedavisini takiben eksemestan tedavisi alan erken evre meme kanserli hastalarda advers etkiler nedeniyle ilacı bırakma oram %7.4'tür. En yaygın olaralc rapor edilen istenmeyen yan etkiler, sıcalc basması (%22), artralji (%18) ve yorgmıluk (%16) olmuştur.
İlerlemiş meme kanserli hastalarda advers olaylar nedeniyle ilacı bırakma oram ise %2.8'dir. En yaygm olarak rapor edilen yan etldler, sıcak basması (%14) ve bulantı (%12) olmuştur.
Advers etkilerin çoğunluğu östrojen yoksunluğunun normal farmakolojik sonucu olarak da yorumlanabilir.
Bildirilen advers etkiler, sistem organ sınıfına ve sıklığa göre (çok yaygm (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeld verilerden hai-eketle tahmin edilemiyor)) aşağıda listelennıiştir.

Metabolizma ve beslenme bozulduldarı

Yaygın: Anoreksi

Psildyatrik bozulduldar

Çok yaygm: Uykusuzluk Yaygın: Depresyon

Sinir sistemi bozulduldarı

Çok yaygm: Baş ağnsı
Yaygın: Baş dönmesi, kaipal tünel sendromu
Yaygın olmayan: Uyku hali

Vasküler bozulduldar

Çok yaygın: Sıcalc basması

Gastrointestinal bozulduldar

Çok yaygm: Bulantı
Yaygm: Karın ağrısı, kusma, konstipasyon, dispepsi, diyare

Deri ve deri altı doku bozukluldan

Çok yaygın: Terlemede artış Yaygın: Döküntü, saç dökülmesi

Kas-iskelet bozulduldarı, bağ doku ve kemik bozulduldarı

Çok yaygm: Eklem ve kas-iskelet ağrısı (artralji, daha az sıklılda ekstremitelerde ağrı, osteoartrit, sırt ağnsı, artTİt, miyalji ve eldem sertliği dahildir)
Yaygın: Osteoporoz, kemik kırılması

Genel bozulduldar ve uygulama bölgesine ilişidn bozulduldar

Çok yaygm: Yorgunluk
Yaygın: Ağrı, periferal veya bacakta ödem
Yaygın olmayan: Asteni

Kan ve lenf sistemi bozulduldarı

İlerlemiş meme kanseri olan hastalarda trombositöpeni ve lökopeni seyrek olarak rapor edilmiştir. AROMASIN laıllanan hastalarm yaklaşık %20'sinde, özellikle daha önce lenfopenisi olanlarda, lenfositlerde nadiren bir düşüş görülmüştür. Ancak bu hastalarm ortalama lenfosit değerleri zaman içinde belirgin olarak değişmemiştir ve viral enfeksiyonlarda buna bağlı bir artış gözlenmemiştir. Bu etldler, erken evre meme kanserli hastalar ile yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir.

Hepato-bilier bozulduldar

Karaciğer enzimleri, bilirubin ve alkalin fosfataz dahil karaciğer fonlcsiyon test parametrelerinde yülcselme gözlenmiştir
Erken evre meme kanseri çahşmasmda (lES), çalışma tedavisi esnasmda ve sonrasmda 30 güne kadar, nedenselliğine bakıimalcsızm önceden beHrIenmiş advers etidlerin ve hastalıklarm görülme sıklığı aşağıdaki tablodadır:

Advers etldler ve hastalıldar	Elcsemestan (N = 2249)	T amóles ifen (N = 2279)
Sıcalc basması	491 (%21.8)	457(%20.1)
Yorgunluk	367 (%16.3)	344 (%15.1)
Baş ağrısı	305 (%13.6)	255 (%11.2)
Uykusuzlulc	290 (%12.9)	204 (%9.0)
Terlemede artış	270 (%12.0)	242 (%10.6)
Jinekolojik	235 (%10.5)	340 (%14.9)
Baş dönmesi	224 (%10.0)	200 (%8.8)
Bulantı	200 (%8.9)	208 (%9.1)
Osteoporoz	116(%5.2)	66 (%2.9)
Vajinal hemoraji	90 (%4.0)	121 (%5.3)
Başka primer kanser	84 (%3.6)	125 (%5.3)
Kusma	50 (%2.2)	54 (%2.4)
Gömie bozukluğu	45 (%2.0)	53 (%2.3)
Tromboembolizm	16 (%0.7)	42 (%1.8)
Osteoporotik kemik lanhnası	14 (%0.6)	12 (%0.5)

13 (%0.6) 4(%0.2)
Erken evre meme kaiıseri çalışmasmda, eksemestan ve tamoksifen tedavi grubunda iskemik kardiyak olaylann sildiği sırasıyla %4.5 ve %4.2 olmuştur. Hipertansiyon (%9.9'a karşı %8.4), miyokard enfaridüsü (%0.6'ya karşı %0.2) ve kalp yetmezliği (%1.1'e karşı %0.7) dalıil münferit kardiyovasküler olaylarda belirgin fark görülmemiştir.

Erken evre meme kanseri çalışmasında, tamoksifenle karşılaştırıldığmda eksemestan daha yüksek hiperkolesterolemi insidansıyla ilişkilendirihniştir (tamoksifende %2.1'e karşılık eksemestanda %3.7).
Erken evre meme kanseri açısmdan düşük risk grubunda yer alan postmenopozal kadmlarm 24 ay süreyle eksemestan (N=73) veya plasebo (N=73) Icullandığı faridı bir çift kör, randomize çalışmada, eksemestan plazma HDL-kolesterol seviyesinde %7-9'luk bir azalma ile ilişkilendirilmişken, plaseboda %l'lik bir artış olmuştur. Eksemestan grubunda ayrıca apolipoprotein Al'de %5-6'lılc bir azalma olmuşken, plaseboda bu değer %0-2'dir. Analiz edilen diğer lipid parametrelerinde (total kolesterol, LDL kolesterol, trigliserit, apolipoprotein B ve lipoprotein-a) etki, iki tedavi grubunda birbirine benzer olmuştur. Bu sonuçların klinilc anlamı belirgin değildir.
Erken evre meme kanseri çalışmasında, eksemestan grubunda tamoksifen grubuna oranla hafifçe dalıa fazla sıklılcta (%0.7'ya karşı %0.1) mide ülseri gözlenmiştir. Eksemestan grubundald mide ülserli hastalarm çoğu, steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlarla eşzamanlı olaralc ve/veya geçmişte tedavi görmüştür.
Pazarlama Sonrası Deneyimler:
Pazarlama sonrası deneyimlerde nadiren kolestatik hepatit dahil hepatit vakaları gözlemlenmiştir.
Advers realcsiyonlar, büyüldüğü tam olaralc bilinemeyen bir popülasyon tarafından gönüllü olarak bildirildiğinden, güvenilir bir şeldide sıklıldannı kestirmek veya ilaç Icullammıyla aralannda nedensellÜc ilişldsi kurmak her zaman mümlcün değildir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Eksemestan ile yürütülen Idinik çalışmalarda, sağlıklı kadın gönüllülere 800 ıng'a kadar tek doz, ilerlemiş meme kanseri olan postmenopozal dönemdeki kadınlara ise 600 mg'a kadar olan dozlar verildiğinde, bu dozlar iyi tolere edilmiştir. Eksemestamn yaşamı tehdit eden semptomlarla sonuçlanabilen tek dozu bilinmemektedir. Mg/m“ esasına göre insanlara tavsiye edilen dozun 2000 ve 4000 katma eşit dozlann, sırasıyla sıçanlara ve köpeklere, tek doz oral uygulanmasından sonra ölüm görülmüştür. Doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur ve tedavi semptom atiktir. Yaşam belirtilerinin sılc monitorizasyonu ve hastamn yalcın taldbini içeren genel desteldeyici tedavi yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellilder

Fanııakoterapötik grup: Steroidal aromataz inhibitör; anti-neoplastilc ajaıı ATC Kodu: L02BG06
Eksemestan, yapısal olaralc doğal substrat aııdrostenediona benzeyen, geri dönüşümsüz bir steroid aromataz inliibitörüdür. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olaralc, periferik dokularda androj enlerin aromataz enzimi ile östroj enlere dönüştürülmesiyle oluşur. Aromataz inliibisyonu yoluyla östrojenin azaltılması, lionnona bağımlı meme kanseri olan postmenopozal dönemdeld kadınlar için etkili ve seçici bir tedavidir. Postmenopozal kadmlarda oral yoldan Icullamlan eksemestan, 5 mg dozundan itibaren belirgin olarak serum ösü'ojen seviyelerini düşürmelcte ve 10-25 mg doz ile malcsimum supresyon seviyesine (>%90) ulaşmalctadır. Günde 25 mg doz ile tedavi edilen postmenopozal meme kanseri hastalarında, tüm vücut aromatizasyonu % 98 düzeyinde azalrr.
Eksemestan herhangi bir östroj enik veya progestojenik alctiviteye sahip değildir. Özellikle yüksek dozlarda, muhtemelen 17-hidro türevine bağh olarak hafif androjenilc aktivite gözlenmiştir. Günlük çok dozlu çalışmalarda, ACTH uyarılması öncesi veya sonrasmda yapılan ölçümlerde, eksemestanm kortizol veya aldosteronun adrenal biyosentezi üzerinde farkedilebilir bir eüiisi olmamış ve böylece steroidojenİk yolda yer alan diğer enzimler de göz önüne almdığmda seçiciliğini göstermiştir. Bu nedenle glukokortİlcoid veya mineralokortikoid replasman tedavisi gerelcmemektedir.
Düşük dozlarda dahi serum LH ve FSH seviyelerinde, doza bağımlı ohnayan hafif bir artış gözlenmiştir. Bu etki, bu farmalcolojik gruptan beklenmekle birlÜcte, muhtemelen postmenopozal dönemdeki kadmlarda da lıİpofiz salgısnu uyaran östrojen seviyelerindeki düşüş nedeniyle, hipofiz seviyesindeki geri bildirimin sonucudur.
Günde 25 mg eksemestanm tiroid fonksiyonu [serbest triidotironin (FT3), serbest tiroksin (FT4) ve tiroid stimülan hormon (TSH)] üzerinde anlamlı etldsi olmamıştır.

Erken Evre Meme Kanseri Adiuvan Tedavisi

Çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmada östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 4724 postmenopozal, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisi aldıktan sonra hastaldcsız olan hastalar, 5 yıllık hormon tedavisini tamamlamalc için 3-2 yıl AROMASÍN (25 mg/gün) ya da tamoksifene (20-30 mg/gün) randoniize edihuiştir.

Ortalama 35 Av Hasta Takibi

Ortalama 27 aylık tedavi ve 35 aylık takip sonrasmda sonuçlar, 2-3 yıl adjuvan taıuoksifen tedavisini müteakip eksemestan tedavisinin, tamoksifen tedavisi ile devam edilmesi ile karşılaştırıldığmda İd inik anlamda ve istatistücsel olarak hastalıksız sağkalıım (DFS, disease-ftee survival) önemli ölçüde iyileştirdiğini göstenniştir. Çalışma dönemi gözlem analizleri eksemestanm tamoksifen ile karşılaştırıldığında meme kanserinin nüksetme riskini %31 oramnda azalttığmı göstermiştir (nispi risk oranı, (hazard ratio, HR) 0.69, p = 0.00003). Nodal durum ya da önceden yapılan
eksemestamn tamoksifene üstün olan faydalı DFS

Eksemestan kontralateral meme kanseri risidni öneınli ölçüde azaltmış fHR 0.32. p =

0.0034X meme kansersiz sagkalım THR 0.65. p <0.0 O OOP ve uzak nükssüz sağkalunıfHR 0.70, p = 0.00083) önemli ölçüde uzatmıştır. Bu değerlendirmenin yapıldığı anda,iki grup ai'asmdaki hayatta kalma oram önemli ölçüde faridı değildi feksemestangrubunda 116. tamoksifen grubunda 137 ölüm, HR 0.86. p = 0.23)

Eksemestan tedavisi gören hastalarda, tamoksifen tedavisi görenlere göre üdnci(memede dısmdald) primer kanser insidansı daha düsülc olmuştur (~%2.2" ye karsı %3.5).

Ortalama 52 Av Hasta Taldbi

Ortalama 30 aylık tedavi ve 52 aylık takip sonrasmda sonuçlar, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisini mütealdp eksemestan tedavisinin, tamoksifen tedavisi ile devam edilmesi ile karşılaş tın Idığmd a Idinüc anlamda ve istatistücsel olarak hastalıksız sağkalmıı (DFS, disease-free survival) önemli ölçüde iyileştirdiğini göstenniştir. Çalışma dönemi gözlem analizleri eksemestamn tamoksifen ile karşılaştınidığmda meme kanserinin nülcsetme riskini %24 oramnda azalttığını göstermiştir (nispi risk oram, (liazard ratio, HR) 0.76, p = 0.00015). Nodal durum ya da önceden yapılan kemoterapiden bağımsız olarak eksemestamn tamoksifene üstün olan faydalı DFS etkisi açıkça ortadadır.
Eksemestan, kontralateral meme kanseri riskini de önemli oranda azaltmış (HR 0.57, p = 0.04158), meme kansersiz sağkalımı (HR 0.76, p = 0.00041) ve uzak nülcssüz sağkahmı (HR 0.83, p = 0.02621) önemli oranda uzatmıştır.
Tüm çalışma grubunda, tamoksifene (262 ölüm) karşı elanesestaıı (222 ölüm) lehine ölüm riskinde %15 azahna ile genel sağicalımda artış eğilimi gözlenmiştir. (HR 0.85 [log-rank test: p=0.07362]) Östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen gruptaki hastalarda ise, klinik anlamda ve istatÜcsel olaralc ölüm riskinde %17 anlamlı azalma ile ayarlanmamış genel sağkalmı HR'ı 0.83 olmuştur (log-ralc test: p=0.04250).
Tüm çalışma grubunda, önceden belirlenmiş prognostik falctörlere (öm: ER durumu, nodal durum, önceden yapılan kemoterapi, HRT ve bisfostonatların Icuilanımı) göre uyai'laııdığmda, tamoksifen ile karşılaştırıldığında ekmesestanın, %23 oranında istatistiksel olarak anlamlı ölçüde ölüm risidni azalttığı gözlemlenmiştir (toplam yaşam süresi genel sağkalun HR 0.77; Wald clıi square test: p = 0.0069).
Tüm hastalardaki ve östrojen reseptörü pozitif hastalardald ana etIdnIik sonuçları aşağıdald tabloda özetlemniştir:

Sonlanım noktalan Popülasyon	Elısemestan OlayN (%)	Tamolısifen OlayN (%)	Nispi risk oranı (HR, Hazard Ratio) (95% CI)	p-değcri*
Hastalılcsız Sağkahm "
Tüm hastalar	354 Z2352 (%15.1)	453 Z2372 (%19.1)	0.76 (0.67-0.88)	0.00015

ER+ hastalar	289 /2023 (%14.3)	370 /2021 (%18.3)	0.75 (0.65-0.88)	0.00030
Kontralateral meme kanseri
Tüm hastalar	20 /2352(%0.9)	35 Z2372 (%1.5)	0.57 (0.33-0.99)	0.04158
ER+ hastalar	18 /2023 (%0.9)	33 /2021 (%1.6)	0.54 (0.30-0.95)	0.03048
Meme kansersiz yaşam süresi^
Tüm hastalar	289 Z2352 (%12.3)	373 Z2372 (%15.7)	0.76 (0.65-0.89)	0.00041
ER+ hastalar	232 /2023 (%11.5)	305 /2021 (%15.1)	0.73 (0.62-0.87)	0.00038
Uzakta niilcssüz ısağkalım
Tüm hastalar	248 Z2352 (%10.5)	297/2372 (%12.5)	0.83 (0.70-0.98)	0.02621
ER+ hastalar	194 /2023 (%9.6)	242/2021 (%12.0)	0.78 (0.65-0.95)	0.01123
Geuel sağkalım
Tüm hastalar	222 Z2352 (%9.4)	262 /2372 (%11.0)	0.85 (0.71-1.02)	0.07362
ER+ hastalar	178 /2023 (%8.8)	211 /2021 (%10.4)	0.84 (0.68-1.02)	0.07569

* Log-rank test; ER+ hastalar = östrojen reseptörü positif hastalar; a Lokal ya da uzak nüksün, kontralateral meme kanserinin ya da herhangi bir sebepten ölümün ilk olarak göıUlmesi anlammdadrr.

b

Lokal ya da uzak nüksün, kontTOİateral meme kanserinin ya da meme kanserine bağlı ölümün ilk olarak görülmesi anlanımdadır.
c Uzak nüksün ya da meme kanserine bağlı ölümün ilk olarak görülmesi anlamındadır,

d

Herhangi bir sebepten ölümün olması anlamındadır.
Bir kemik alt-grup çalışmasında, 2-3 yıl tamoksifen tedavisinden sonra AROMASÍN kullanan kadmlarda kemik mineral yoğunluğunda orta düzeyde azalma görülmüştür. Çalışmanm tamamında, 30 aylık tedavi periyodunda kmlc tedavisi AROMASIN kullanan hastalarda tamoksifen kullanan hastalara oranla daha yüksek oranda çılanıştır (srrası ile %4.5 ve %3.3, p = 0.038).
Bir endomeİTİyal alt-grup çalışmasında, 2 yıllık tedavi somasmda AROMASÍN kullanan hastalarda endometTİyal kalmhğm ortalama %33 oranında azaldığı görülmüştür; buna karşın tamoksifen Icullanan hastalarda dildcate değer bir değişim görülmemiştir, başlangıcmda endometriyal kalınlaşma bildirilen hastalann %54'ünde AROMASIN tedavisi ile endometrial kalınlık normale dönmüştür (< 5 mm).

İleri Evre Meme Kanseri Tedavisi

Randomize eşleme ile yürütülen kontrollü bir Idirdk çalışmada, tamoksifenin ya adjuvan ya da birinci basamak olarak kullanıldığı, tedavi sırasında veya sonrasında hastalığı ilerlemiş postmenopozal meme kanserli hastalarda, megestrol asetat ile yapılan standart
honnonal tedavi ile karşılaştırıldığında, günde 25 mg eksemestan tedavisinin, Sağkalımı, Progresyona Kadar Geçen Süreyi (Time to Progression: TTP), Tedavinin Başansız Olmasına Kadar Geçen Süreyi (Time to Treatment Failure: TTF) istatistiksel olarak anlamlı ölçüde arttırdığı görülmüştür.

5.2. Farmakolunetik özcililder

Genel özellilder

Emil im:

AROMASIN drajelerin oral alnnmı takiben, eksemestan hızla emilir. Gastrointestinal sistemden absorbe edilen doz oranı yüksektir. İnsanlardald mutlak biyoyararianımı bilinmiyorsa da, yaygm bir ilk geçiş etkisiyle birlilcte smırlı düzeyde olması beldenir. Benzer bir etld, sıçan ve köpeklerde %5'lik bir mutlak biyoyarariılıkla sonuçlanmıştır. 25 mg'lılc tek bir dozu takiben, 17 ng/ml'lik doruk plazma düzeylerine 2 saat sonra ulaşılmıştn-. Yiyecekle birlikte alınması biyoyararlanımı yaldaşık %40 artırır.

Dağılım:

Eksemestamn dağılım hacmi, oral biyoyararlanım için düzeltilmemiş olarak yaldaşık 20 000 L'diı. Kinetiği doğrusaldır ve terminal eliminasyon yan ömıü 24 saattir. Plazma proteinlerine bağlanma oram %90'dır ve konsantrasyondan bağımsızdır. Eksemestan ve metabolitleri kımıızı kan hücrelerine bağlanmazlar.
Tekrarlanan dozlardan sonra, eksemestan ile beklenmeyen bir birikim görülmez.

Bivotransformasvon:

Eksemestan, 6. pozisyondald metilen kısmımn CYP 3A4 ile oksidasyonu ve/veya 17-keto grubunun aldoketoredüktazla redüksiyonun ardından konjügasyon ile metabolize olur. Eksemestamn İderensi, oral biyoyararlamm için düzehilmemiş olarak yaldaşılc 500 L/saat'tir.

Eliminasyon:

Metabolitleri inalctiñir ya da aromatazı inhibisyonlan ana bileşilcten daha azdır.
İdrarla değişmeden atılan mildar dozun %0.1 ila %ridir. Bir hafta içinde idrar ve feçesle eşit milctarlarda (%40) '"'C-işaretli eksemestan elimine edilir.

Hastalardald karakteristik özellilder

Yas:

Eksemestana sistemik maruz kalma ile yaş arasında anlamlı bir korelasyon gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek hasarı olan hastalarda (CLcr<30 ml/dak) eksemestana ahııan sistemilc maruz kalma, sağlıldı gönüllülere la yasla 2 kat daha fazla olduğu saptanmıştır. Elcsemestamn güvenlilik profili göz önüne ahndığmda, doz ayarlamasma gerek olmadığı görülür.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede ya da ciddi karaciğer haşan olan hastalarda eksemestan a maruz kalma, sağlıklı gönüllülere kıyasla 2-3 kat dalia yükselttir. Eksemestamn güvenlilik profili göz önüne alındığında, doz ayarlamasma gerek olmadığı görülür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite: Eksemestamn alcut oral toksisitesi düşüktür, kemirgenlerde >2000 mg/lcg' drr ve köpelderde bileşenin 1000 mg/lcg' a kadar olan dozları tolere edilmiştir.
Kronik toksisite: Telcrarlanan dozlarda yapılan toksisite çalışmalarında, 1 yülüc tedavi sonunda toksüc eüdnin olmadığı seviye sıçanlarda 50 mg/lcg/gün ve köpelderde 30 mg/kg/gün' dür. Bu çalışmalarda, insanda 25 nıg/gün maruziyetinin 3 ila 6 katı sistematik maruziyet elde edilmiştir. Test edilen bütün türlerde ve her ild cinsiyette, üreme sistemi ve eklentilerine ait organlarda eksemestamn farmakolojik aktivitesine bağlı etidler ohnuştur. Diğer toksÜcolojik eüdler (karaciğer, böbrek ve merkezi sinir sistemi üzerinde) sadece malcsimum insan maruziyet seviyelerinin üstündeld aşm değerlerde görülmüştür ve klinik olaralc bir önemi yolctur.
Toksikolojik çalışmalar: Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan telaarlanan-doz toksisite çalışmalarında, üreme sistemi ve yardımcı organlar üzerindeki eüdsi gibi bulgular eksemestanm farmalcolojüc aktivitesine dayandınlabilir. Diğer toksücolojUc etkiler (karaciğer, böbrek ya da merkezi sinir sistemi üzerinde), klinik kullanunla az ilgili olan, malcsimunı insan maruziyet düzeyini yeterince aşmış olduğu düşünülen maruziyet durumlai'inda gözlemniştir.
Mutajenite: Eksemestamn bakterilerde (Ames testi), V79 Çin hamsteri hücrelerinde, sıçan hepatositlerinde veya fare mila'onükleus tayininde genotoksÜc olmadığı görülmüştür. Eksemestanm in vitro olaralc lenfosiüerde İdastojemlc olmasma rağmen, iki in vivo çalışmada klastojenik bulunmaımştrr.
Üreme toksücolojisi: Eksemestan, insanlarda 25 mg/gün doz ile elde edilene benzer sistemilc yaıut düzeylerinde sıçanlar ve tavşanlarda embriyotoksik bulunmuştur. Teratojenite belirtisine rastlaıunamıştır.
Karsinojenite: İki yıllüc yapılan bir karsinojenite çahşmasmda, dişi sıçanlarda tedaviye bağlı tümör gözlemn em iştir. Erkek sıçanlarda kronilc nefropatiye bağlı erken ölüm nedeniyle, çalışma 92. bañada sonlandınlmışUr. Farelerde yapılan ild yıllık bir karsinojenite çalışmasında, orta ve yüksek dozlarla (150 ve 450 mg/kg/gün) her üd cinste de hepatik neoplazm sıldığında artış gözlenmiştir. Farelerde gözlenen ancalc klimlc çalışmalarda gözlenmeyen bu bulgunun, hepatik mikrozomal enzimlerin indülcsiyonuyla ilişkili olduğu düşünülmeldedir. Yülcsek dozda (450 mg/kg/gün) erkek farelerde renal tübül adenom südığında da artış kaydedilmiştir. Bu değişimin, türe ve cinsiyete özgü olduğu ve insan terapötik dozunda olduğundan 63 kat daha fazla doza maruz kalındığında oluştuğu düşünülmektedir. Gözlenen bu etidlerin hiçbirinin, hastalarm eksemestan ile tedavisinde klinik olaralc anlamlı olmadığı düşünülmektedir.
6. FARMASÖTnC ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol
Hipromelloz
Polisorbat 80
Krospovidon
Kolloidal silika, liidrate
Milcrokristalize selüloz
Sodyum nişasta glilcolat, Tip A
Magnezyum stearat
Saf su (granülasyon için) (İşlem sırasmda buharlaşır)
Simetikon emülsiyonu Macrogol 6000 Şeker (Sulaoz)
Hafif magnezyum karbonat Titanyum dioİcsit Metil p-hidroksibenzoat Polivinil allcol
Saf su (İcaplama işlemi

İÇİQ)

(Kaplama sırasında buharlaşır)

6.2. Geçimsizlilder

Mevcut değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saldamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaldığmda saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Opale, beyaz, aluıninyum-PVDC/PVC-PVDC blister.
30 drajeli ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklaıın Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıldarının Kontrolü Yönetınelilderi”ne uygun olarak imlıa edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Pfizer İlaçlan Ltd. Şti.
34347 Ortalcöy - İSTANBUL Tel: O 212 310 70 00 Fax.: O 212 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI

116/98

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

ilk ruhsat tarihi: 20.Arahk.2004 Ruhsat yenileme tarilıi:

10. ICÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

laSA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AROMASİN 25 mg draje

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etlun madde:

Eksemestan 25 mg

Yardımcı maddeler:

Yardmıcı maddeler için 6. Te balanız.

3. FARMASÖTİK FORM

Draje
Yuvarlalc, bikonveks, yaldaşık 6 mm çapında gri beyaz - hafif gri, bir yüzü siyalı müreldcep ile “7663” baskılı şeker kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİICLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Postmenopozal hormon reseptörü pozitif (östrojen ve/veya progesteron reseptörü) olan erken evrede meme kanserli hastalarda 2-3 yıl tamoksifen kuliammı sonrasmda toplam hormonal tedavi süresi 5 yıla tamamlanacak süre ile endikedir.
Postmenopozal hormon reseptörü pozitif (östrojen ve/veya progesteron reseptörü) olan ilerlemiş meme kanserli hastalai'in tedavisinde ve endolain tedavi sonrası ilerlemiş hastalığı olanlarda endilcedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şeldi Pozoloji:

Yetişkin ve yaşlı hastalar
Erken evre meme kanseri bulnnan postmenopozal dönemdeki kadınlarda AROMASIN tedavisine 5 yıllık yardımcı endokrin tedavi tamamlamncaya kadar veya lokal ya da uzak nükse veya diğer memede yeni kanser görülene kadar devam edilmelidir.
İlerlemiş meme kanseri bulunan kişilerde AROMASİN tedavisine tümörde progresyon görülene kadar devam edilmelidir*

Uygulama sıklığı ve süresi:

Erken evre ve ilerlemiş meme kanserinde AROMASİN'in tavsiye edilen günlük dozu, tercilıen yemeklerden sonra günde bir kez 25 ıng'Iık bir drajedir.
Günlük doz zamanmda alıımiazsa, hatırlandığında derhal almmahdır; ancak, bu ai'ada bir sonrald dozun vakti yaldaştıysa, atlanan doz telafi edilmemelidir.
Rifampisin veya fenitoin gibi kuvvetli CYP 3A4 indtikleyiciler ile AROMASİN alan Iıastalarda, önerilen doz günde bir kez yenielderden soni'a 50mg AROMAS İN'd ir.

Uygulama şcldi:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişidn ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gereldi değildir (Bicz. ICısım 4.4, 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda kullamrm önerilmemelctedir.

4.3. Kontrendilcasyonlar

Eksemestan, aktif maddeye veya diğer yardımcı maddelere aşın duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda, premenopozal endokrin durumunda ve gebe ya da emziren kadmlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Erken evre meme kanseri bulunan postmenopozal dönemdeki kadınlarda Eksemestan kullanımmda, HDL-kolesteroldelci hafif bir düşüş dışmda koagülasyon parametrelerinde ve plazma lipidlerinde değişiklik olmamıştır. Homosistein seviyelerinde ve kemik formasyonu ve kemik resorpsiyon belirteçlerinde belirgin artış gözlenmiştir.
Eksemestan, premenopozal endokrin durumda olan kadmlarda kullamhuamalıdır. Bu nedenle, Idinilc olarak uygun görüldüğünde, LH, FSH ve östradiol seviyelerinin değerlendirilmesi ile postmenopozal durum tespit edilmelidir.
Eksemestan Icuvvetli bir östrojen düzeyi düşürücü etidn madde olduğundan, kemilc mineral yoğunluğunda azalma beklenebilir. Eksemestan ile adjuvan tedavi sırasında, osteoporozu olan veya osteoporoz riski olan kadınlarda, tedavi başlangıcmda kemik mineral yoğunlukları ölçiümelidir. Eksemestan ile tedavi edilen hastalar dildcatle izlenmeli ve gerektiğinde osteoporoz tedavisi başlatılmalıdır.
Eksemestan, karaciğer ya da böbrek hasarı olan Iıastalarda dilckatle kullamimalıdır.
AROMA SİN sukroz içerir. Seyrek olarak fruktoz intoleransı, glulcoz-galaktoz malabsorbsiyonu veya sülcraz-izomaltaz yetmezliği kalıtımsal problemleri bulunan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.
AROMASİN'in içindeki metil p-liidroksibenzoat aleıjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.

4.5. Diğer tıbbi üıünler ile etldleşimler ve diğer etldleşim şeldlleri

Resmi ilaç eüdleşimi çalışmalan yürütülmem iştir. İn vitro bulgular, ilacm sitokrom P450 (CYP) 3A4 ve aldoketoredüktazlar (Bicz. Farmakokinetik Özellikleri) tarafından metabolize edildiğini ve temel CYP izoenzimlerinin lüçbirini inlübe etmediğini göstermiştir. Bir klinik fannakokinetik çalışmada, CYP 3A4'ün ketokonazol tarafindan spesifik inhibisyonu eksemestamn farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etld göstermemiştir, CYP 3A4 mulitemelen, eksemestamn metabolizmasında minör bir yolağı katalize etmektedir. Bununla beraber, CYP 3A4'ün bilinen indükleyicilerinin, eksemestan plazma seviyelerinde muhtemel bir düşüş oluşturabilecelderi gözardı edilmemelidir. Güçlü bir CYP 3A4 indüldeyici olan rifampisin ile yapılan farmakoldnetilc etkileşim çalışmasında (günlülc 600 mg rifampisin ve tek doz 25 mg eksemestan) eksemestan AUC %54, Cniax %41 düşmüştür. Bu etkileşimin klinik uygunluğu değerlendirilmediğinden, rifampisin, antüconvülzan (öm: fenitoin ve karbamazepin) ve hypericum perforatum (san kantaron) içeren bitkisel preparatlar gibi CYP 3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte kullanımı eksemestamn etIdnIiğini azaltabilir.
Eksemestan, CYP 3A4 ile metabolize olan ilaçlarla birlüde dikkatle kullamimahdrr ve dar bir terapötilc aralığa saİıiptir, Eksemestamn diğer aııtikanser ilaçlarla eş zamanlı kullanımıyla ilgili klinik deneyim yoktur.
Östrojen içeren ilaçlar eksemestamn farmakolojik aktivitesini etkisiz hale getireceğinden, birlikte uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişidn ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin lıiçbir etkileşim çalışması yapılmaımştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etldleşim çalışması yapılmamıştrr

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D'dir.

Gebelik dönemi

Gebelilde eksemestan ile yürütülmüş Idinik veri mevcut değildir; gebe kadınlara verilmemelidir çünldi fetusa zarar verebilir.

Premenopozal endokrin durumda olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemi

Eksemestanm insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; emzirme döneminde Icullarulmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilité

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür.

4.7. Araç ve malûne kullanımı üzerindelû etkiler

İlacın kullammı ile birlikte uyuşuklıüc, uylcu hali, asteni ve baş dönmesi rapor edilmiştir. Bu gibi şikayetlerin oluşması durumunda, taşıt ve makine kullamrm için gereken fizilcsel ve/veya zilıinsel yeteneğin bozulabileceği hususunda hastalar uyarılmalıdrr.

4.8. İstenmeyen etldler

Günlük 25 mg'lık standart doz eksemestan ile yürütülen Idinik çalışmalarda, elanesestaıı genel olarak iyi tolere edilmiştir, görülen advers olaylar çoğunlulda hafif ve orta şiddette ohnuştur.
Adj\ıvan tamoksifen tedavisim taldben eksemestan tedavisi alan erken evre meme kanserli hastalarda advers etldler nedeniyle ilacı bırakma oram %7.4'tür. En yaygm olai'ak rapor edilen istenmeyen yan etldler, sıcak basması (%22), artralji (%18) ve yorgunlulc (%16) olmuştur.
İlerlemiş meme kanserli hastalarda advers olaylar nedeniyle ilacı brrakma oram ise %2.8'dir. En yaygm olarak rapor edilen yan etkiler, sıcak basması (%14) ve bulantı (% 12) olmuştur.
Advers etkilerin çoğunluğu östrojen yoksunluğunun nonnal farmalcolojik sonucu olarak da yorumlanabilir.
Bildirilen advers etkiler, sistem organ sımfma ve sıklığa göre (çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle talimin edilemiyor)) aşağıda listelenmiştir.

Metabolizma ve beslenme bozukluldarı

Yaygm: Anoreksi

Psildyatrik bozulduldar

Çok yaygın: Uykusuzluk Yaygm: Depresyon

Sinir sistemi bozulduldarı

Çok yaygın: Baş ağrısı
Yaygm: Baş dönmesi, karpal tünel sendromu
Yaygın olmayan: Uylcu hali

Vasküler bozulduldar

Çok yaygın: Sıcak basması

G as troin testin al bozulduldar

Çok yaygın: Bulantı
Yaygın: Karın ağrısı, kusma, konstipasyon, dispepsi, diyare

Deri ve deri altı doku bozulduldarı

Çok yaygın: Terlemede artış Yaygm: Döküntü, saç döldilmesi

ICas-iskelet bozulduldarı, bağ doku ve kemik bozulduldarı

Çok yaygın: Eldem ve kas-iskelet ağrısı (artralji, daha az sıklıkla ekstremitelerde ağn, osteoartrit, sırt ağnsı, artrit, miyalji ve eldem sertliği dalıildir)
Yaygm: Osteoporoz, kemik larılması

Genel bozulduldar ve uygulama bölgesine ilişidn bozulduldar

Çok yaygm: Yorgunlulc
Yaygın: Ağrı, periferal veya bacakta ödem
Yaygın olmayan: Asteni

Kan ve lenf sistemi bozulduldarı

İlerlemiş meme kanseri olan hastalarda trombositopeni ve lökopeni seyrek olarak rapor edilmiştir. AROMASİN kullanan lıastalaıın yaklaşık %20'sinde, özellikle dalia önce lenfopenisi olanlarda, lenfoshlerde nadiren bir düşüş görülmüştür. Ancak bu hastaların ortalama lenfosit değerleri zaman içinde belirgin olarak değişmemiştir ve viral enfeksiyonlarda buna bağh bir artış gözlenmemiştir. Bu etldler, erken evre meme kanserli hastalar ile yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir.

Hepato-bilier bozuldnIdar

Karaciğer enzimleri, bilirubin ve alkalin fosfataz dahil karaciğer fonicsiyon test parametrelerinde yükselme gözlenmiştir
Erken evre meme kanseri çahşmasmda (IES), çalışma tedavisi esnasmda ve sonrasmda 30 güne kadar, nedenselliğine bakılmaksızın önceden belirlenmiş advers etkilerin ve hastahklarm görülme sıklığı aşağıdaki tablodadn:

	Elcsemestan	Tamoksifen
Advers etldler ve hastalıldar	(N = 2249)	(N = 2279)
Sıcak basması	491 (%21.8)	457 (%20.1)
Yorgunlulc	367 (%16.3)	344 (%15.1)
Baş ağnsı	305 (%13.6)	255 (%11.2)
Uykusuzlulc	290 (%12.9)	204 (%9.0)
Terlemede artış	270 (%12.0)	242 (%10.6)
Jinekolojik	235 (%10.5)	340 (%14,9)
Baş dönmesi	224 (%10.0)	200 (%8.8)
Bulantı	200 (%8.9)	208 (%9.1)
Osteoporoz	116(%5.2)	66 (%2.9)
Vajinal hemoraji	90 (%4.0)	121 (%5.3)
Başka primer kanser	84 (%3.6)	125 (%5.3)
Kusma	50 (%2.2)	54 (%2.4)
Görme bozulduğu	45 (%2.0)	53 (%2.3)
Tromboembolizm	16 (%0.7)	42 (%1.8)
Osteoporotik kemik kırılması	14 (%0.6)	12 (%0.5)

13 (%0.6) 4 (%0.2)
Erken evre meme kanseri çalışmasmda, eksemestan ve tamoksifen tedavi grubunda iskemik kardiyak olaylarm sıklığı sırasıyla %4.5 ve %4.2 olmuştur. Hipertansiyon (%9.9'a karşı %8.4), miyokard enfarlctüsü (%0.6'ya karşı %0.2) ve kalp yetmezliği (%1.1'e karşı %0.7) dalıil münferit kardiyovasküler olaylarda belirgin fark görülmemiştir.

Erken evre meme kanseri çalışmasında, tamoksifenle karşılaştırıldığında eksemestandaha yüksek hiperkolesterolemi insidansıvla iliskilendirilmistir (tamoksifende %2.Tekarşılık eksemestanda %3.7).

Erken evre meme kanseri acısından düşük risk grubunda ver alan postmenopozalkadınların 24 av süreyle eksemestan (N=73) veva plasebo nSf=73) Icullandığı farklı bircifi kör, randomize çalışmada, eksemestan plazma HPL-kolesterol seviyesinde %7-9'luk bir azalma ile ilisldlendirilmisken. nlaseboda%riikbir artış olmuştur.Eksemestan grubunda ayrıca apolipoprotein Al'de %5-6'lık bir azalma olmuşken,plaseboda bu değer %0-2Mir. Analiz edÜeıı diğer lipid pai'ametrelerinde (totalkolesterol. LDL kolesterol, ti'igliserit, apolipoprotein B ve lipoprotein-a) etld, iki tedavigrubunda birbirine benzer olmuştur. Bu sonuçlanıl klinik anlamı belirgin değildir.

Erken evre meme kanseri çalışmasmda, eksemestan grubunda tamoksifen grubuna oranla hafifçe dalıa fazla sıklılda (%0.7'ya karşı %0.1) mide ülseri gözlenmiştir. Eksemestan grubundaki mide ülserli hastalann çoğu, steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlarla eşzamanlı olarak ve/veya geçmişte tedavi görmüştür.

Pazarlama Sonrası Deneyimler:

Pazarlama sonrası deneyimlerde nadiren kolestatik hepatit dahil hepatit valcaiangözlemlenmiştir.

Advers reaksiyonlar, büyüklüğü tam olarak bilinemeyen bir popülasyon tarafındangönüllü olaralc bildirildiğinden, güvenilir bir şekilde sıklıklannı kestuıııgk veya ilaçkullanımıyla aralarmda nedenseUik ilişkisi kunııak her zaman mümkün değildir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Eksemestan ile yürütülen klinik çalışmalarda, sağlıklı kadm gönüllülere 800 mg'a kadar tek doz, İlerlemiş meme kanseri olan postmenopozal dönemdeld kadınlara ise 600 mg'a kadar olan dozlar verildiğinde, bu dozlar iyi tolere edilmiştir. Eksemestanm yaşamı tehdit eden semptomlarla sonuçlanabilen tek dozu bilirim emeldedir. Mg/m^ esasına göre insanlara tavsiye edilen dozun 2000 ve 4000 katma eşit dozların, sırasıyla sıçanlara ve köpeklere, tek doz oral uygulanmasından sonra ölüm görülmüştür. Doz aşımı için spesifik bir antidot yolctur ve tedavi semptomatiktir. Yaşam belirtilerinin sık monitorizasyonu ve hastanın yalan takibini içeren genel destekleyici tedavi yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellilder

Farınakoterapotik grup: Steroidal aromataz iııliibitör; anti-neoplastilc ajan ATC Kodu: L02BG06
Eksemestan, yapısal olaralc doğal substrat androstenediona benzeyen, geri dönüşümsüz bir steroid aromataz inhibitörüdür. Postmenopozal kadmlarda östroj enler esas olarak, periferilc dokularda androjenlerin aromataz enzimi ile östrojenlere dönüştürülmesiyle oluşur. Aromataz inhibisyonu yoluyla östroj enin azaltılması, lıomıona bağmılı meme kanseri olan postmenopozal dönemdeld kadınlar için eüdli ve seçici bir tedavidir. Postmenopozal kadmlarda oral yoldan kullamlan eksemestan, 5 mg dozundan itibaren belirgin olarak serum östrojen seviyelerini düşürmelcte ve 10-25 mg doz ile maksimum supresyon seviyesine (>%90) ulaşmalctadır. Günde 25 mg doz ile tedavi edilen postmenopozal meme kanseri hastalarmda, tüm vücut aromatizasyonu % 98 düzeyinde azalır.
Eksemestan herhangi bir östroj enik veya progestojenik alctiviteye salıip değildir. Özellikle yüksek dozlarda, muhtemelen 17-hidro türevine bağlı olarak hafif androjenilc aktivite gözlenmiştir. Günlük çok dozlu çalışmalarda, ACTH uyarılması öncesi veya sonrasmda yapılan ölçümlerde, eksemestanm kortizol veya aldosteronun adrenal biyosentezi üzerinde farkedilebilir bir etkisi olmarmş ve böylece steroidojenilc yolda yer alan diğer enzimler de göz önüne ahndığmda seçiciliğini göstermiştir. Bu nedenle glukokortikoid veya mineralokortikoid replasman tedavisi gerekmemektedir.
Düşiüc dozlarda dahi serum LH ve FSH seviyelerinde, doza bağımlı olmayan hafif bir artış gözlenmiştir. Bu etld, bu farmakolojik gruptan beklenmelde birlilcte, muhtemelen postmenopozal dönemdeld kadınlarda da hipofız salgısmı uyaran östrojen seviyelerindeki düşüş nedeniyle, hipofız seviyesindeki geri bildirünin sonucudur.
Günde 25 mg eksemestanm tiroid fonicsiyonu [serbest triidotiroııin (FT3), serbest tiroksin (FT4) ve tiroid stimülan hormon (TSH)] üzerinde anlamlı etldsi olmamıştır.

Erken Evre Meme Kanseri Adiuvan Tedavisi

Çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmada östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 4724 postmenopozal, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisi aldıktan sonra hastalıksız olan hastalar, 5 yıllık hormon tedavisini tamamlamak için 3-2 yıl AROMASİN (25 mg/gün) ya da tamoksifene (20-30 mg/gün) randomize edilmiştir.

Ortalama 35 Av Plasta Takibi

Ortalama 27 aylık tedavi ve 35 aylık talcip sonrasında sonuçlar. 2-3 yıl adiuvantamoksifen tedavisini mütealcİD eksemestan tedavisinin, tamoksifen tedavisi ile devamedihnesi ile karşılaştırıldığında klinik anlamda ve istatistiksel olarak hastalıksızsağkahmı fPFS. disease-fi-ee survivan önemli ölçüde iyilesürdiğini göstermiştir.Çalışma dönemi gözlem analizleri eksemestanm tamoksifen ile karşılaştırıldığındameme kanserinin nüksetme riskini %31 oranında azalttığını göstermiştir (nispi riskoranı, (hazard ratio. HR) 0.69, p = 0.000031 Nodal durum ya da önceden yapılan

eksemestanm tamoksifene üstün olan faydalı DFS

Eksemestan kontralateral meme kanseri riskim önemli ölçüde azaltmış (HR 0.32, p =0.0034), meme kansersiz sağkalım THR 0.65. ü<Q.QQQQU ye uzak nükssüz sağkalıımTHR 0.70. p- 0.00083) önemli ölçüde uzatmıştır. Bu değerlendim!enin yapıldığı anda,iki grup arasındaki hayatta kalma oranı önemli ölçüde farklı değildi reksemestangrubunda 116. tamoksifen grubunda 137 ölüm. HR 0.86. p = 0.23)

Eksemestan tedayisi gören hastalarda, tamoksifen tedavisi görenlere göre ikincifmemede dışındaki) primer kanser insidansı daha düşük olmuştur f%2.2' ye karsı %3.5).

Ortalama 52 Ay Hasta Takibi

Ortalama 30 aylık tedavi ve 52 aylılc taldp sonrasmda sonuçlar, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisini mütealdp eksemestan tedavisinin, tamoksifen tedavisi ile devam edilmesi ile karşılaştırıldığında klinik anlamda ve istatistiksel olarak hastalıksız sağkahmı (DFS, disease-free survival) önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Çalışma dönemi gözlem analizleri eksemestanm tamoksifen ile karşılaştınidığmda meme kanserinin nüksetme risidni %24 oranında azalttığım göstermiştir (nispi risk oranı, (hazard ratio, HR) 0.76, p = 0.00015). Nodal durum ya da önceden yapılan kemoterapiden bağımsız olarak eksemestanm tamoksifene üstün olan faydalı DFS etldsi açıkça ortadadır.
Eksemestan, kontralateral meme kanseri riskini de önemli oranda azaltmış (HR 0.57, p = 0.04158), meme kansersiz sağkalum (HR 0.76, p = 0.00041) ve uzalc nükssüz sağkalnnı (HR 0.83, p = 0.02621) önemli oranda uzatmıştır.
Tüm çalışma grubunda, tamoksifene (262 ölüm) karşı ekmesestan (222 ölüm) lehine ölüm riskinde %15 azalma ile genel sağkalmıda artış eğilimi gözlenmiştir. (HR 0.85 [log-ranlc test: p=0.07362]) Östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen gruptald hastalarda ise, klinik anlamda ve istatilcsel olaralc ölüm riskinde %17 anlamlı azalma ile ayarlanmamış genel sağkalım HR'ı 0.83 olmuştur (log-ralc test: p=0.04250).
Tüm çalışma grubunda, önceden belirlenmiş prognostik faktörlere (öm: ER durumu, nodal durum, önceden yapılan kemoterapi, HRT ve bisfostonatlann Icullanımı) göre uyarlandığında, tamoksifen ile karşı]aştmldığmda elcmesestanm, %23 oranında istatistiksel olaralc anlamlı ölçüde ölüm risicini azalttığı gözlemlenmiştir (toplam yaşam süresi genel sağkalım HR 0.77; Wald chi square test: p = 0.0069).
Tüm hastalardald ve östrojen reseptörü pozitif hastalardalci ana etkinlilc sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Sonlanım noktaları Popülasyon	Eksemestan 01ay/N(%)	Tamolcsifen 01ay/N(%)	Nispi risk oranı (HR, Hazard Ratio) (95% CI)	p-değeri*
Hastalılcsız Sağkalım "
Tüm hastalar	354 Z2352 (%15.1)	453 Z2372 (%19.1)	0.76 (0.67-0.88)	0.00015

ER4- hastalar	289 /2023 (%14.3)	370 /2021 (%18.3)	0.75 (0.65-0.88)	0.00030
Kontralateral meme kanseri
Tüm hastalar	20 Z2352 (%0.9)	35 Z2372 (%1.5)	0.57 (0.33-0.99)	0.04158
ER+ hastalar	18 /2023 (%0.9)	33 /2021 (%L6)	0.54 (0.30-0.95)	0.03048
Meme kansersiz yaşam süresi ^
Tüm hastalar	289Z2352 (%12.3)	373 Z2372 (%15.7)	0.76 (0.65-0.89)	0.00041
ER+ hastalar	232 /2023 (%11.5)	305 /2021 (%15.1)	0.73 (0.62-0.87)	0.00038
Uzakta nülcssüz sağkalım
Tüm hastalar	248 12351 (%10.5)	297 12312 (%12.5)	0.83 (0.70-0.98)	0.02621
ER+ hastalar	194 /2023 (%9.6)	242 /2021 (%12.0)	0.78 (0.65-0.95)	0.01123
Genel sağkalım ^
Tüm hastalar	222 Z2352 (%9.4)	262 12312 (%İİ.O)	0.85 (0.71-1.02)	0.07362
ER+ hastalar	178 /2023 (%8.8)	211/2021 (%İ0.4)	0.84 (0.68-1.02)	0.07569

* Log-rank test; ER+ hastalar = östrojen reseptörü positif hastalar;

arinin

ya da herhangi bir sebepten ölümün ilk olaralc görülmesi anlammdadır.

b

Lokal ya da uzalc nüksün, kontralateral meme kanserinin ya da meme kanserine bağlı ölümün ilk olarak görülmesi anlamındadır.

cd

Herhangi bir sebepten ölümün olması anlammdadır.
Bir kemik alt-grnp çalışmasında, 2“3 yıl tamoksifen tedavisinden sonra AROMASİN kullanan kadmlarda kemik mineral yoğunluğunda orta düzeyde azalma görülmüştür. Çalışmamn tamamında, 30 aylık tedavi periyodunda lank tedavisi AROMASİN Icullanan hastalarda tamoksifen kullanan hastalara oranla dalıa yüksek oranda çıkmıştır (sırası ile %4.5 ve %3.3, p = 0.038).
Bir endometriyal alt-grup çalışmasında, 2 yıllık tedavi sonrasmda AROMASIN Icullanan hastalarda endometriyal kalmlığm ortalama %33 oranında azalchğı görülmüştür; buna karşın tamoksifen kullanan hastalarda diklcate değer bir değişim görülmemiştir, başlangıcında endometriyal kalmlaşma bildirilen hastaların %54'ünde AROMASİN tedavisi ile endometrial kalmlılc normale dönmüştür (< 5 mm).

İleri Evre Meme Kanseri Tedavisi

Randomize eşleme ile yürütülen kontrollü bir klinilc çalışmada, tamoksifenin ya adjuvan ya da birinci basamak olarak Icullanıldığı, tedavi sırasında veya sonrasmda hastalığı ilerlemiş postmenopozal meme kanserli hastalarda, megestrol asetat ile yapılan standart
hormonal tedavi ile karşılaştırıldığmda, günde 25 mg eksemestan tedavisinin, Sağkalımı, Progresyon a Kadar Geçen Süreyi (Time to Progression: TTP), Tedavinin Başarısız Olmasına Kadar Geçen Süreyi (Time to Treatment Failure: TTF) istatistiksel olarak anlamlı ölçüde arttırdığı görühnüştür.

5.2. Farmakoldnetik özellilder

Genel özellilder

Emilmı:

AROMASIN drajelerin oral alunmı takiben, eksemestan hızla emilir. Gastrointestinal sistemden absorbe edilen doz oram yükselctir. İnsanlardald mutlalc biyoyararianımı bilinmiyorsa da, yaygm bir iUc geçiş etldsiyle birlikte sınrrh düzeyde olması beklenir. Benzer bir etld, sıçan ve köpeklerde %5'lik bir mutlak biyoyararhlüda sonuçlanmıştır. 25 mg'lık tek bir dozu taldben, 17 ng/ml'lik doruk plazma düzeylerine 2 saat sonra ulaşılmıştır. Yiyecelde birlikte alınması biyoyararlaıumı yaldaşüc %40 artırır.

Dağılım:

Eksemestamn dağılım hacmi, oral biyoyararlamm için düzeltilmemiş olaralc yaklaşık 20 000 L'dir. Kinetiği doğrusaldır ve tenninal eliminasyon yan ömrü 24 saattir. Plazma proteinlerine bağlanma oram %90'dır ve konsantrasyondan bağımsızdır. Eksemestan ve metabolitleri Icırmızı kan hücrelerine bağlanmazlar.
Tekrarlanan dozlardan sonra, eksemestan ile beldenmeyen bir birildm görülmez.

Bivotransfonnasvon:

Eksemestan, 6. pozisyondaki metilen kısınmm CYP 3A4 ile oksidasyonu ve/veya 17-keto grubunun aldoketoredülctazla redüksiyonun ardından konjügasyon ile metabolize olur. Eksemestamn klerensi, oral biyoyararlamm için düzehilmemiş olaralc yaklaşık 500 L/saat'tir.

Eliminasyon:

Metabolitleri inalctiñir ya da aromatazı inhibisyonları ana bileşücten dalıa azdır.
İdrarla değişmeden atılan milctar dozun %0.1 ila % Tidir. Bir hafta içinde idrar ve feçesle eşit miktarlarda (%40) '"'C-işaretli eksemestan elimine edilir.

Hastalardald karakteristik özellilder

Yas:

Eksemestana sistemik maruz kalma ile yaş arasında anlamlı bir korelasyon gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek haşan olan hastalarda (CLcr<30 ml/dalc) eksemestana alman sistemik maruz kalma, sağlıklı gönüllülere layasla 2 kat daha fazla olduğu saptanmıştır. Eksemestanm güvenlilik profili göz önüne alındığında, doz ayarlamasına gerek olmadığı görülür.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede ya da ciddi karaciğer hasarı olan hastalarda eksemestana maruz kakna, sağhklı gönüllülere kıyasla 2-3 kat dalıa yüksektir. Eksemestanm güvenlilik profili göz önüne alındığında, doz ayarlamasma gerek olmadığı görülür.

5.3. IClinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite: Eksemestanm akut oral toksisitesi düşüktür, kemirgenlerde >2000nıg/kg' dır ve köpeklerde bileşenin 1000 ıng/lcg' a kadar olan dozlan tolere edilmiştir.

Kronik toksisite: Telaarlaııan dozlarda yapılan toksisite çalışma [arında. 1 yıllık tedavisonunda tok sik etkinin olmadığı seviye sıçanlarda 50 m g/kg/gün ve köpeklerde 30nıg/kg/gün' dür. Bu çalışmalarda, insanda 25 mg/gün maruziyetinin 3 ila 6 katısistematik maruzivet elde edilmiştir. Test edilen bütün türlerde ve her iki cinsiyette,üreme sistemi ve eklentilerine ait organlarda eksemestanm farmakolojik alctivitesinebağlı etkiler olmuştur. Diğer toksikoloiik etldler (karaciğer, böbrek ve merkezi sinirsistemi üzerinde) sadece maksimum insan mai'uziyet seviyelerinin üstündeki asındeğerlerde görülmüştür ve klinik olarak bir önemi yoldur.

Toksikolojik çalışmalar: Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan telcrarlanan-doz toksisite çahşmalarmda, üreme sistemi ve yardımcı organlar üzerindeld etldsi gibi bulgular eksemestamn farmakolojik alctivitesine dayandırılabilir. Diğer toksücolojik etkiler (karaciğer, böbrek ya da merkezi süıir sistemi üzerinde), Idinik kullanımla az ilgili olan, maksimum insan maruziyet düzeyini yeterince aşmış olduğu düşünülen maruziyet durumlarında gözlenmiştir.
Mutajenite: Eksemestanm bakterilerde (Ames testi), V79 Çin ham steri hücrelerinde, sıçan hepatositlerinde veya fare mikronükleus tayininde genotoksik olmadığı görülmüştür. Eksemestanm in vitro olarak lenfositlerde İdastojenik olmasına rağmen, iki in yivo çalışmada klastojenik bulunmamıştır.
Üreme toksikolojisi: Eksemestan, insanlarda 25 mg/gün doz ile elde edilene benzer sistemilc yanıt düzeylerinde sıçanlar ve tavşanlarda embriyotoksik bulunmuştur. Teratojenite belirtisine rastlanmamıştır.
Karsinojenite: İki yıllık yapılan bir karsinojerrite çalışmasmda, dişi sıçanlai'da tedaviye bağlı tümör gözlenmemiştir. Erkek sıçanlarda İcrorük nefropatiye bağlı erken ölüm nedeniyle, çalışma 92. haftada sonlandırılmıştır. Farelerde yapılan ild yıllık bir karsinojenite çalışmasmda, orta ve yüksek dozlarla (150 ve 450 mg/kg/gün) her üci cinste de hepatik neoplazm sıldığında artış gözlennriştir. Farelerde gözlenen ancak Idinik çalışmalarda gözlenmeyen bu bulgunun, hepatik milcrozomal enzimlerin indüksiyonuyla ilişidli olduğu düşünülmektedir. Yüksek dozda (450 mg/kg/gün) erkek farelerde renal tübül adenom sıldığmda da artış kaydedilmiştir. Bu değişimin, türe ve cinsiyete özgü olduğu ve insan terapötik dozunda olduğundan 63 kat dalıa fazla doza maruz kahndığmda oluştuğu düşünülmektedir. Gözlenen bu etidlerin İriçbirinin, hastaların eksemestan ile tedavisinde Idinik olarak anlamlı olmadığı düşünühnelctedir.
n

6. FARMASOTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol
Hipromelloz
Polisorbat 80
ICrospovidon
Kolloidal silika, hidrate
Milcrokristalize selüloz
Sodyum nişasta glikolat. Tip A
Magnezyum stearat
Saf su (granülasyon için) (İşlem sırasmda buharlaşır)
Simetikon emülsiyonu Macrogol 6000 Şeker (Sulaoz)
Hafif magnezyum karbonat Titanyum dioksit Metil p-hidroksibenzoat Polivinil alkol
Saf su (kaplama işlemi için) (Kaplama sırasmda buharlaşır)

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altmdaki oda sıcalclığmda saklayımz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Opale, beyaz, aluminyımı-PVDC/PVC-PVDC blister.
30 drajeli ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullamimamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönettneliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıldarmm Kontrolü Yönetmelilderi”ne uygun olarak imlıa edilmelidir.
7.

RUHSAT SAHİBİ

Pfizer İlaçları Ltd. Şti.
34347 Ortalcöy - İSTANBUL Tel: O 212 310 70 00 Fax.: O 212 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI

116/98

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlle rulısat tarilıi: 20.Aralik.2004 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ