Lipsum 40 mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Lipid Metabolizması İlaçları » Yağ Metabolizması İlaçları » HMG CoA Redüktaz İnhibitörleri » Atorvastatin Kalsiyum

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI LİPSUM 40 mg film kaplı tablet

p.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM J Etkin madde:
40

fıg

atorvastatine eşdeğer atorvastatin 41,36 mg kalsiyum

i

Yardımcı madde(Ier):
X
Laktoz monohidrat 3.6 mg Titanyum dioksit 4.5 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film Kaplı Tablet
Beyaz, oblong, bikonveks çentiksiz, film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.LTerapötik endikasyonlar

Hiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma) hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir. HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol ve apolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir.

Kardivovasküler olaylardan koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekliVPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: |

ı^^Hasta LİPSUM tedavisine başlamadan önce standart.^lesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu

CÇ

f

. ;
mg'dır. LİPSUM günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek doz halinde
alınabilir. LİPSUM ile tedaviye başlangıç ve idame dozlan, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi
amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı
ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri 2-4 hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı
olarak doz ayarlanmalıdır.

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi

Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir.
Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4 hafta içinde maksimum tedavi yamtı alınır. Kronik tedavide yamt korunarak devam eder.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda yapılan bir çalışmada, hastaların çoğu 80 mg'lık atorvastatin dozuna %15'in üzerinde bir LDL-K düşmesi ile birlikte yamt vermiştir (Bkz. Kısım 5.1 Farmakodinamik).

Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı

Aditif etki sağlamak için LİPSUM, safi'a asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile fıbratlann (gemfıbrozil, fenofıbrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasma Etkileri ve 4.5).

Siklosporin, klaritromisin ya da ritonavir ile saguinavir veya lopinavir ile ritonavir kombinasyonu kullanan hastalarda dozaj

Siklosporin kullanan hastalarda, terapi günde 10 mg LİPSUM ile sınırlandınimalıdır. Klaritromisin kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya lopinavir ile ritonavir kombinasyonu kullanan HIV'li hastalarda, 20 mg'ı geçen atorvastatin dozlannda, gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılnâası ya da geçici bir süre atorvastatin kullanımmui durdurulması tavsiye edilir (Bkz. Kısım 4.4, İsb iet Kasma Etkileri ve 4.5).

-V.
f r

t

Uygulama şekli:

i

¦ '
Sadece ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlanna tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Kısım 4.4 ve

5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Bkz. Kısım 4.3 ve 4.4.

Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi:

LİPSUM'un tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır; tavsiye edilen maksimum dozu günde 20 mg'dır (bu hasta popülasyonunda 20 mg'm üzerindeki dozlar ve kombine tedavi çalışılmamıştır). Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir (Bkz. Kısım 5). Ayarlamalar en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Emniyet ve etkinlik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiç bir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Kısım 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

Atorvastatin, bu ilacın herhangi bir komponentine aşın duyarhhğı olan, aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti 3 kat aşan açıklaneımayan serum transaminaz yükselmesi olan hastalarda, hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olan kadınlarda, sadece gebe kalması büyük ölçüde mümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusunda bilgilendirildiğinde kiı lanılmalıdır. İ*
r r

f

1-

4.4.0zel kullanım uyanları ve önlemleri

Karaciğere etkileri:
Aynı sınıfa dahil diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben serum transaminazlannda orta derecede yükselmeler (normal üst limitinin (ULN) 3 katından daha fazla) rapor edilmiştir. Hem pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20, 40 ve 80 mg dozlan ile yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmiştir.
Atorvastatin alan hastalann %0.7'sinde serum transaminazlannda sürekli yükselme (normal üst limitin 3 katından fazla olmak üzere, iki veya daha fazla durumda) gözlenmiştir. Bu anormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla % 0.2, % 0.2, % 0.6 ve % 2.3 olmuştur. Bu artışlara genelde sanlık veya diğer klinik belirti ve semptomlar eşlik etmemiştir. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavi kesildiğinde transaminaz seviyeleri tedavi öncesi değerlere dönmüştür. Hastalann çoğu daha düşük dozda atorvastatin ile tedaviye sekelsiz devam edebilmiştir.
Tedavinin başlatılmasından önce, başlatılmasından ve doz ayarlamalarından 12 hafta sonra ve periyodik olarak (örn. yılda 2 kez) karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Karaciğer hasannı düşündüren belirti ya da semptom gelişen hastalara karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Karaciğer enzim değişiklikleri genellikle atorvastatin tedavisinin ilk 3 ayında ortaya çıkar. Artan transaminaz seviyeleri olan hastalar anormallik(ler) düzelene kadar takip edilmelidir. ALT veya AST'de normal üst sınırın 3 katından fazla bir artışın sürmesi halinde doz azaltılması veya atorvastatinin kesilmesi önerilir. Atorvastatin transaminaz seviyelerinde yükselmeye sebep olabilir (Bkz. Kısım 4.8).
Atorvastatin önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan sürekli transaminaz yükselmesi olanlarda atorvastatin kontrendikedir (Bkz. Kısım 4.3).
iskelet kasma etkileri:
Atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda miyalji bildirilmiştir. Belirgin olarak yüksek CPK
seviyeleri (normal üst limitin (ULN) 10 katmdan fazla) ortaya çıkarsa ya da miyopati teşhis edilir
veya bundan şüphelenilirse, atorvastatin tedavisi kesilmelidir. Miyopati riski busmıfa ait ilaçlar ile
beraber siklosporin, fıbrik asit türevleri (gemfıbrozil, fenofıbrat gibi), eritromisin, niasin veya azol
antiflıngaller kullamidığmda arfer. Bu durumda periyodik kreatin fosfokinaz Ölçümleri
düşünülmelidir. Bahsi geçen ürih^erle eş zamanlı atorvastatin kullanımı durumund^ düşük
başlangıç ve devam dozları diM ate alınmalıdır. Fusidik asit tedavisi sırasında atö vastatin

f <

kullanımına geçici olarak ara verilmesi düşünülebilir (Bkz. Kısım 4.5).
s
Atorvastatin kreatin fosfokinaz seviyelerinde yükselmeye sebep olabilir (Bkz. Kısım 4.8). Bu sımftaki diğer ilaçlar gibi nadir vakalarda, miyoglobinüriye sekonder akut böbrek bozukluğu ile beraber rabdomiyoliz bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu hikayesi, rabdomiyoliz gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Böyle hastalar; iskelet kasma etkileri için yakından izlenmelidir. Akut, miyopatiyi düşündürecek ciddi durumlan olan hastalarda veya rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği oluşma eğilimini artıracak predispozan bir faktörü (örneğin, ciddi akut enfeksiyon, hipotansiyon, önemli cerrahi müdahale, travma, ciddi metabolik, endokrin ve elektrolit bozukluklan ve kontrol edilemeyen krizler) olan hastalarda atorvastatin tedavisi geçici olarak veya tamamen kesilmelidir.
Endokrin etkileri:
HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezine kanşır ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal steroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazma kortizol düzeyini azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığını göstermiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerinde çalışılmamıştır. Eğer varsa, premenopozal kadınlarda pitüitergonadal eksen üzerindeki etkiler bilinmemektedir. Eğer HMG-KoA redüktaz inhibitörü, ketokonazol, spironalakton ve simetidin gibi endojen steroid hormonlann seviyelerini veya aktivitesini düşürebilecek ilaçlarla birlikte kullamlırsa uyarılar dikkate alınmalıdır.
Hemorajik inme:
Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada yapılan bir klinik çalışmanın posthoc analizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştmldığında hemorajik inme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33 plaseboya karşı 55 atorvastatin).
Başlangıçta hemorajik inmesi olan hastalar, reküran hemorajik inme açısından daha fazla risk altında gibi görünmektedir (2 plaseboya karşı 7 atorvastatin). Bununla birlikte atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (Atorvastatin ile 265'e karşı plaseboda 311) ve KKH'

yi“ yi ~

na bağlı olay (123'e karşı 311) daha düşük oranda idi. (Bkz. Kısım 5.1, Tekrarlayan İnme)
t..
Hasta için uyarılar:

Ç C

Özellikle halsizlik veya ateş ile beraber görünen açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı
s
olması durumunda hastalann durumu ivedilikle bildirmeleri öğütlermielidir.
Pediyatrik kullamm:
10-17 yaş arasında heterozigot ailesel hiperkolesteremili hastalarda güvenlik ve etkinlik; 6 ay süreli kontrollü bir klinik deneyde değerlendirilmiştir. Atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda genellikle plasebo verilen hastalannkine benzer bir advers deneyim profili görülmüştür; en sık görülen advers deneyimler, nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, enfeksiyonlardır. Bu hasta popülasyonımda 20 mg üzeri dozlar çalışılmamıştır. Bu sınırlı kontrollü çalışmada, erkeklerde büyüme veya seksüel gelişme ile kızlarda menstrual siklus uzunluğu üzerine hiçbir kaydedilebilir etki olmamıştır. Ergen kızlara atorvastatin tedavisi uygulanırken uygun bir kontraseptif yöntem tavsiye edilmelidir (Bkz. Kısım 4.3, 4.4 ve 4.6). Atorvastatin, ergenlik öncesi veya 10 yaşından küçük hastalan kapsayan kontrollü klinik deneylerde incelenmemiştir.
Geriyatrik kullanım;
Atorvastatinin plazma konsantrasyonlan sağlıklı yaşlılarda (65 yaş ve üstü) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (Cmaks için yaklaşık %40 ve EAA için yaklaşık % 30). LDL-K düşüşü, eşit dozda atorvastatin verilen daha genç hasta populasyonlannda görülen oranlarla benzer olmuştur (Bkz. Kısım 5.2).
Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalan gerekir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fıbrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), niasin veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin, eritromisin, klaritromisin (aşağıya bakınız) ve azol antifungaileri) birlikte uygulanması miyopati riskini arttırmaktadır (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri).
Atorvastatinin plazma Iconsantrasyonunu arttıran ilaç alan hastalarda atorvastâtin günlük başlangıç dozu 10 mg olmalıdır/^iklosporin, klaritromisin ve itrakonazol alınması hahnde daha düşük bir maksimum atorvastatin iozu kullanılmalıdır.

< i

s i

Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri:

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlannda artışa neden olabilir. Etkileşimin derecesi ve etkinin artması sitokrom P450 3A4 üzerindeki etkinin değişkenliğine bağlıdır. '

Taşıyıcı inhibitörleri:

Atorvastation ve metabolitleri OATPIBI taşıyıcılarının substratlandır. OATPIBI inhibitörleri (örn. Siklosporin) atorvastatinin biyoyararlammım arttırır. 10 mg atorvastatin ve 5.2 mg/kg/gün siklosporinin eş zamanlı kullanımı açığa çıkan atorvastatinde 7.7 kat artışa sebep olmuştur. Atorvastatin ile siklosporinin beraber kullanımı durumunda, atorvastatinin dozu 10 mg'ı geçmemelidir. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasma Etkileri)

Eritromisin/klaritromisin:

Sitokrom P450 3A4'ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksek plazma atorvastatin konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasma Etkileri). Klaritromisinin atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 20 mg'ı geçmemelidir.

Proteaz İnhibitörleri:

Atorvastatin ve sitokrom P450 3A4'ün bilinen inhibitörleri olan proteaz inhibitörlerinin birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlannda artış ile sonuçlanmıştır.

Diltiazem hidroklorid:

Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlannda artış ile sonuçlanmıştır.

Simetidin:

- <¦' -Simetidin ile etlâleşim çalışması yapılmış ve klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşim görülmemiştir.
i.,
V

İtrakonazol:C

f (
Atorvastatin (20-40mg) ile itrakonazolun (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin EAA
değerlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. İtrakonazolün atorvastatin ile birlikte uygulanması
r
gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 40 mg'ı geçmemelidir.

Greyfurt Suyu:

Greyfurt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4'ü inhibe eder ve özellikle fazla ttiketilirse (>1.2 litre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebep olur.

Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri:

Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 indükleyicileri ile (ör. Efavirenz, rifampin) birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlannda değişik oranlarda azalmaya neden olabilir. Rifampinin çift yönlü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4 indüksiyonu ve hepatosit alım transporteri OATPIBI inhibisyonu), atorvastatinin rifampinle birlikte alınması önerilmektedir. Çünkü rifampin alımından sonra atorvastatinin gecikmeli alınması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlannda anlamlı azalmalara neden olmaktadır.

Antasitler:

Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren bir oral antasit süspansiyonun atorvastatinle birlikte uygulanması atorvastatinin plazma konsantrasyonlanm yaklaşık %35 azaltmıştır, bununla birlikte LDL-K düşme oranı değişmemiştir.

Antipirin:

Atorvastatin, antipirin farmakokinetiğini etkilemez. Bu sebeple aynı sitokrom izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim beklenmez.

Kolestipol:

Kolestipol atorvastatinle birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonlan daha düşük olmuştur (yaklaşık %25). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipolün birlikte uygulandığında görülen LDL-K azalması, ilaçlardan herhangi biri tek başına verildiğinde görülenden daha fazla olmuştur.

i i

Digokşiniİt^
Atorvastati ı 10 mg ve digoksinin multipl dozlarının birlikte vygulanması, kararlı hal plazma
f f
digoksin konsantrasyonlarım etkilememiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasını
1
takiben, digoksin konsantrasyonlan yaklaşık %20 artmıştır. Digoksin alan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Azitromisin:

Günde tek doz 10 mg atorvastatin ile günde tek doz 500 mg azitromisinin bereber uygulanması sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonlan değişmemiştir.

Oral kontraseptifler:

Noretindron ve etinil östradiol içeren bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron ve etinil östradiole ait EAA değerlerinde sırasıyla yaklaşık %30 ve %20 artışa sebep olmuştur. Atorvastatin kullanan bir kadın için oral kontraseptif dozları seçilirken, bu artmış konsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır.

Varfarin

:
Atorvastatin kronik varfarin tedavisi gören hastalara verildiğinde, protrombin zamanı üzerine klinik olarak belirgin bir etkide bulunmadığı gözlenmiştir. Ancak varfarin kullanan hastalann LİPSUM kullanması gerektiğinde, hastalar yakından takip edilmelidir.

Amlodipin:

Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18'lik artış klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Fusidik asit:

Atorvastatin ve fusidik asit ile etkileşim çalışmalan yapılmamış olsa da, pazarlama sonrası deneyimlerde bu kombinasyon ile rabdomiyoliz gibi şiddetli kas problemleri rapor edilmiştir. Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülebilir.

Birlere kullanılan diğer ilaçlar: f

Antİh^ertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerftde atorvastatinin beraber kullanıldığı klinii çalışmalarda, klinik olarak önemli istenmeyen etkileşi nlere ait kanıtlar bildirilmemiştir. Tüm

i

spesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir.

i

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontrasepüf yöntemler kullanmalıdır (Bkz. Kısım 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olan kadınlarda, sadece gebe kalması büyük ölçüde mümkün görülmeyenlerde ve fetüse olab ilecek potansiyel zararlar konusunda bilgilendirildiğinde kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Atorvastatin gebelikte kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, atorvastatin kullanan kadınlar emzirmemelidirler (Bkz. Kısım 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Bkz. Kısım 5.3.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Atorvastatin alan hastalann araç sürme ve tehlikeli makineleri kullanma yeteneklerinde herhangi bir bozulma olacağmı düşündüren bildirilmiş hiçbir advers olay yoktur.

4.8.İstenmeyen etkiler

i Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers reâksfyonlar çoğunlukla hafif ve geçici olmuştur. ^ 16.066 hastamn ortalama 53 hafta tedavi edildiği plâ ebo kontrollü (8.755 atorvastatin vs. 7.311
{ plasebo) klinik çalışma veri tabamnda advers olay nec'iniyle tedaviyi bırakma oranlan atorvastatin

C

ii

, grubunda %5.2, plasebo grubunda ise %4 olmuştur.
Plasebo-kontrollü klinik çalışmalara katılan hastalarda bildirilen, atorvastatin tedavisi ile ilişkili en sık görülen (%1 veya daha fazla) advers etkiler aşağıdaki gibidir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Nazofaranjit

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Hiperglisemi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Faringolaringeal ağn, epistaksis

Gastrointestinal bozukluklar:

Abdominal ağn, konstipasyon, diyare, dispepsi, bulantı, gaz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik bozuklukları:

Artralji, ekstremitelerde ağn, kas-iskelet ağrısı, kas krampları, miyalji, eklemlerde şişme

Araştırmalar:

Anormal karaciğer fonksiyon test sonuçlan, kan kreatin fosfokinaz değerlerinde artış

Psikiyatrik bozukluklar:Sinir sistemi bozuklukları:

Baş ağnsı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:

Asteni
Atorvastatin kullanmakta olan hastalann % 1.3'ünde yükselmiş serum ALT seviyeleri bildirilmiştir.
Atorvastatin ile tedavi görmekte olan 2483 hastanm 19'ıınun (%0.8) serum ALT seviyelerinde
klinik olarak anlamlı artış görülmüştür. Bu durum 19 hastanm tamamında doza bağlı ve reversibl

olmuştur. Bu artış 10 vakada, tedaviye başlanmasından sonra 12 hafta içinde gözlemlenmiştir. Aynı
artış yalnızca 1 vakada 36 hafta sonra görülmüş ve yalnızca 1 hastada hepatit olasılığım düşündüren
semptomlar gözlemlenmiştir. Bu 19 vakanın yal'nızca 9'unda tedavi sonlandınimıştır. '

V

Yükselmiş serum CPK seviyeleri (normal üsti^mrdan 3 kat veya daha fazla), diğer HMGCoA
redüktaz inhibitörleri ile yapılan klinik çat ^malardaki %3.1 oranı ile karşılaştmldığmda,

f

!
atorvastatin kullanmakta olan 2452 hastanm 62'sinde (%2.5) görülmüştür. Normal üst aralığın 10
katı seviyeler atorvastatin tedavisi uygulanan hastalann yalnızca 11 'inde (%0.4) görülmüştür. Bu 11
hastanm yalnızca 3'ünde (%0.1) eşzamanlı olarak kas ağrısı, dokunmaya karşı hassasiyet veya
bitkinlik mevcuttur.
Atorvastatin klinik araştırmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers olaylar sistem organ sınıfi ve sıklık gruplandırma (çok yaygın (>%10); yaygın (>%1 ila <%10); yaygın ohnayan (>%0.1 ila <%I); seyrek (>0.01 ila <%0.1); çok seyrek (<%0.01); olmak üzere aşağıda listelenmiştir:

Gastrointestinal Bozukluklar: ^

Yaygın: Konstipasyon, gaz, dispepsi, bulantı, diyare
Yaygın olmayan: Anoreksi, kusma, pankreatit, abdominal rahatsızlık
Seyrek: Geğirme

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın: Alerjik reaksiyonlar (anaflaksi dahil)

Endokrin bozukluklar

Yaygın olmayan: Alopesi, hiperglisemi, hipoglisemi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Uykusuzluk
Yaygın olmayan; Unutkanlık, kabus görme

Sinir Sistemi Bozuklukları

, .

-i

Yaygın: Baş ağnsı, sersemlik, parestezı, hjpoestezi

V

Yaygın olmayan: Periferal nöropati
Çok seyrek:Tad duyusu bozukluğu

C

e
t

Göz bozuklukları

r
Seyrek: Bulanık görme Çok seyrek: Görme bozukluğu

Hepato-bilier Bozukluklar

Seyrek: Hepatit, kolestatik sarılık
Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği _

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan: Ürtiker, alopesi
Çok seyrek: Anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema mültiforme, Stevens Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması Çok seyrek: Duyma kaybı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik bozuklukları

Yaygın: Miyalji, artralji
Yaygın olmayan: Miyopati, kas kramplan, boyun ağnsı Seyrek: Miyozit, rabdomiyoliz, kas güçsüzlüğü Çok seyrek: Tendon rüptürü

üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan: İmpotans Çok seyrek: Jinekomasti

Genel Bozukluklar

Yaygın: Asteni, göğüs ağrısı, sırt ağnsı, bitkinlik Yaygın olmayan: Keyifsizlik, kiloda^^ış

Seyrek: Periferal ödem, pireksi

i Ç

( r

Araştırmalar

Seyrek: idrarda pozitif beyaz kan hücreleri Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:
• Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil.
• Hafıza kaybı.
• Seksüel disfonksiyon.
• Depresyon
• Nadir interstisyal akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz. Bölüm 4.4).

4.9.D0Z aşımı ve tedavisi

LİPSUM'un doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CPK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine fazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarak arttırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

S.l.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA Redüktaz İnhibitörleri ATC Kodu: C10AA05
Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A'nın (HMG-KoA), kolesterolü de içeren sterollerin bir prekürsörü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olan HMG-
KoA redüktazın selektif, kompetitif bir inhibitörüdür. Homozigot ve heterozigot ailesel hiperkolesterolemi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve karma dislipidemisi olan hastalarda atorvastatin total-K, LDL-K ve apoB'yi düşürür. Atorvastatin aynca VLDL-K ve trigliseridi düşürür ve HDL-K'da değişken artışlar meydana getirir.
Trigliseridler ve kolesterol, karaciğerde VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) yapışma katılarak periferik dokulara taşınmak ü:^re plazmaya salınır. LDL (düşük dansiteli lipoproteiM VLDL'den oluşur ve esas olarak yüksek" afıniteli LDL reseptörü üzerinden katabolize olur. Vi -DL, IDL ve
( i
kalmtılan içeren kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliseridden zengin lipoproteinlerde, LDL gibi
s
aterosklerozu arttırabilir. Artmış plazma trigliseridleri, sıklıkla, düşük HDL kolesterol seviyeleri ve küçük LDL partikülleri ile beraber üçlü bir ortamda bulunur, bu duruma koroner kalp hastalığı için non-lipid metabolik risk faktörleri eşlik eder. Total plazma trigliseridlerinin tek başlanna koroner kalp hastalığı için bir risk faktörü oluşturduğu gösterilmemiştir.
Atorvastatin HMG-KoA redüktazı inhibe ederek plazma kolesterolü ve LDL düzeylerini düşürür, karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır ve hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısım artırarak LDL alımı ve katabolizmasmı artınr. Atorvastatin LDL üretimini ve LDL partiküllerinin sayısım azaltır, dolaşımdaki LDL partiküllerinin kalitesinde yararlı bir değişimle beraber LDL reseptör aktivitesinde büyük ve devamlı bir artış sağlar. Atorvastatin total kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol, apo B, trigliseridleri düşürür, HDL kolesterolü artınr. Atorvastatin, disbetalipoproteinemili hastalarda IDL kolesterolü (orta dansiteli lipoprotein) düşürür.
Bir doz-yanıt çalışmasında, atorvastatin (10-80 mg) total kolesterolü (%30-%46), LDL kolesterolü (%41-%61), apo B'i (%34-%50) ve trigliseridi (%14-%33) azaltmıştır. Bu sonuçlar, heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve kombine hiperkolesterolemisi olan hastalardaki sonuçlar ile (insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus hastalan da dahil) uyumludur.
Atorvastatin 10-80 mg ile yapılmış 24 kontrollü çalışmadaki Fredrickson tip Ila ve llbhiperlipoproteinemi hastalannm toplu olarak analizi, bu hastalarda total kolesterol, LDLkolesterol, trigliserid düzeylerinde ve total-K/HDL-K ve LDL-K/HDL-K oranlannda başlangıca göre tutarlı olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Aynca atorvastatin (10-80 mg), dozdan bağımsız bir şekilde HDL-K'de ortalama %5.1-8.7 oranında artış sağlamıştır. Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanda farmakolojik olarak aktiftir. Atorvastatinin en önemli etki merkezi, kolesterol sentezinin ve LDL klerensinin yapıldığı esas merkez olan karaciğerdir. LDL-K düşüşü, sistemik ilaç konsantrasyonundan daha çok ilaç dozu ile ilişkilidir. Terapötik cevap göz önüne alınarak ilaç dozu kişiye'göre ayarlanmalıdır (Bkz. Kısım 4.2).

V

i

,1.

i'

Kardivovasküler Hastald^ lann Önlenmesi

f t

Anglo-İskandinav Kardiyak Sonuçlar Çalışması Lipid Azaltma Kolunda (Anglo- Scandinavian
s
Cardiac Outcomes Trial Lipid Lovvering Arm, ASCOT-LLA), atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi, daha önce miyokard enfarktüsü veya anjina tedavisi öyküsü olmayan ve total kolesterol düzeyi <251 mg/dL olan 40-80 yaş arasındaki (ortalama 63 yaş) 10305 hipertansif hastada değerlendirilmiştir, Aynca tüm hastalarda şu kardiyovasküler risk faktörlerinden en az üçü mevcuttu: erkeklerde, >55 yaş, sigara kullanımı, diyabet, birinci derece akrabada KKH öyküsü, TK:HDL oranı >6, periferik vasküler hastalık, sol ventrikül hipertrofısi, geçirilmiş serebrovasküler olay, spesifik EKG anomalisi, proteinüri/albuminüri. Bu çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, hastalar antihipertansif terapi ile tedavi edildiler (Hedef kan basıncı diyabetik olmayan hastalarda <140/90 mmHg, diyabetik hastalarda <130/80 mmHg) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5168) veya plasebo (n=5137) kollanna randomize edildiler. Her iki tedavi kolunda da iyi kan basıncı kontrolü sağlanan bu çalışmanın ara analizinde atorvastatin tedavisi uygulanan grupta sağlanan kardiyovasküler olay riskindeki azalmanın plasebo grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlılık eşiğiniaşması sebebiyle çalışma, planlanan süreden (5 yıl) daha erken (3.3 yıl) sonlandınlmıştır.
ASCOT çalışmasında atorvastatin aşağıdaki olaylann sıklığını anlamlı ölçüde azaltmıştır:

Olay	Risk azalması (%)	Olay sayısı (atorvastatin'e karşı plasebo)	P değeri
Koroner olaylar (ölümcül KKH + ölümcül olmayan MI)	%36	100 ve 154	0.0005
Total kardiyovasküler olaylar ve revaskülarizasyon girişimleri	%20	389 ve 483	0.0008
Total koroner olaylar	%29	178 ve 247	0.0006
Ölümcül ve ölümcül olmayan inme*	%26	89 ve 119	0.0332

¦ölümcül ve ölümcül olmayan inmelerdeki azalma, önceden belirlenmiş anlamlılık derecesine (p=0.01)ulaşmamış olsa da; %26'lık bir rölatif risk azalmasıyla olumlu bir eğilim göstermektedir
Risk azalması yaş, sigara kullanımı, obezite ve renal fonksiyon bozukluğundan bağımsız olarak tutarlıdır.

i

Gruplar arasında İtj^l mortalite (p=0.17) ve kardiyovasküler mortalite (p^0.51) açısından anlamlı
fark bulunmamıştı-.
r

(

Atorvastatin Diyabet İşbirliği Çalışmasında (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkisi, kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunmayan, LDL <160 mg/dL ve trigliserid <600 mg/dL olan, 40-75 yaş arasındaki 2838 tip 2 diyabet hastasında değerlendirilmiştir. Aynca tüm hastalarda şu risk faktörlerinden en az biri mevcuttu: hipertansiyon, sigara kullanımı, retinopati, mikroalbuminüri veya makroalbuminüri. Bu randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada ortalama 3.9 yıllık izlem süresince hastalar günlük 10 mg atorvastatin (n=1428) ya da plasebo (n=1410) ile tedavi edilmiştir. Atorvastatin tedavisinin primer sonlanım noktası üzerindeki etkisi önceden belirlenmiş ol^ etkinlik sebebiyle sonlandırma kuralına eriştiğinden, CARDS beklenenden 2 yıl önce sonlandınlmıştır.
CARDS Çalışmalannda Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azatlımı etkisi aşağıdaki gibidir:

Olay	Göreceli Risk Azaltımı (%)	Olay Sayısı (atorvastatin ve plasebo ile)	p değeri
Majör kardiyovasküler olaylar [ölümcül ve ölümcül olmayan AMI, sessiz MI, akut KKH ölümü, kararsız angina, KABG, PTKA, revaskülarizasyon, inme]	%37	83 ve 127	0.0010
MI (ölümcül ve ölümcül olmayan AMI, sessiz MI)	%42	38 ve 64	0.0070
inme (ölümcül ve ölümcül olmayan)	%48	21 ve 39	0.0163

hastalığı; MI = miyokard enfarktüsü; PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti.
Tedavinin etkisinde hastanın cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL-K düzeylerine bağlı bir farklılığa rastlanmamıştır.
Mortalite oranlan açısından olumlu bir rölatif risk azalması eğilimi görülmüştür (%27'lik azalma (plasebo grubunda 82 ölüme karşılık tedavi kolunda 61 ölüm (p=0.0592).
Her iki grupta toplam advers olay ve ciddi advers olay sıklığı benzer olmuştur.

*

¦>

i ¦ i.

AterosklerOT 1*
Agresif Lipİ! Düşürme ile Aterosklerozun Durdurulması Çalışması ıda (Reversing Atherosclerosis
Y' .
with Aggressive Lipid-Lowering Study, REVERSAL), atorvastatin 80 mg ve pravastatin 40 mg'ın koroner ateroskleroz üzerindeki etkisi, koroner kalp hastalığı olan hatalarda anjiyografi sırasında intravasküler ultrasonografi (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Bu randomize, çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada, 502 hastaya başlangıçta ve 18. ayda IVUS uygulanmıştır. Bu çalışmada atorvastatin kolunda (n=253) ateroskleroz progresyonu görülmemiştir. Başlangıca göre toplam aterom hacmindeki ortalama değişiklik oranı (primer çalışma kriteri), atorvastatin grubunda (n=253)

%-OA±

30'a
düşmüştür ve pravastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 26'dan ortalama 110 mg/dL
± 26'ya düşmüştür (p<0.0001). Atorvastatin aynı zamanda ortalama TK'ü %34.1 oranında (pravastatin: %-18.4, p<0.0001), ortalama TG düzeyini %20 oramnda (pravastatin: %-6.8, p<0.0009) ve ortalama apolipoprotein B'i %39.1 oranında (pravastatin: %-22.0, p<0.0001) anlamlı ölçüde azaltmıştır. Atorvastatin ortalama HDLK'ü %2.9 arttırmıştır (pravastatin: %+5.6, p=anlamlı değil). Atorvastatin grubunda CRP'de %36.4'lük ortalama azalma olmuştur, buna karşılık pravastatin grubundaki azalma %5.2 olmuştur (p<0.0001). İki tedavi grubunun güvenlik ve tolerabilite profilleri birbirine benzer olarak gözlenmiştir.

Tekrarlayan İnmenin Önlenmesi

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) çalışmasında günde 80 mg atorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Hastalann % 60'ı erkek, yaşları 21-92 arasında (ortalama 63 yaş) ve ortalama
başlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL idi. Ortalama izlem süresi 4.9 yıl olan bu çalışmada tedavi sonrası ortalama LDL-K düzeyleri atorvastatin grubunda 73 mg/dL, plasebo grubunda ise 129 mg/dL olmuşt\ar. Atorvastatin 80 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında primer sonlamm noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini % 15 oranında azaltmıştır (HR 0.85; %95 CI, 0.72-1.00; p=0.05 veya başlangıç faktörleri için yapılan ayarlamadan sonra 0.84; % 95 CI, 0.71-0.99; p=0.03). Atorvastatin 80 mg tedavisi, majör koroner olaylann (HR 0.67; %95 CI, 0.51- 0.89; p=0.06), herhiT^i bir KKH olayının (HR 0.60; %95 CI, 0.48'f^4; p<0.001) ve revaskülarizasyon
girişti ilerinin (HR 0.57; %95 CI, 0.44-0.74; p<0.001) riskit i anlamlı ölçüde azaltmıştır. Post-hoc

1

analizine göre, atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştınidığmda iskemik inme sıklığını azaltmış
1
(218/2365, % 9.2' ye karşı 274/2366, %11.6, p=0.01) ve hemorajik inme sıklığını arttırmıştır (55/2365, %2.3' e karşı 33/2366, %1.4, p=0.02). Ölümcül hemorajik inme sıklığı gruplar arasında benzerdi (17 atorvastatine karşı 18 plasebo). Atorvastatin 80 mg ile kardiyovasküler olay riskinde azalma, çalışmaya hemorajik inme ile giren ve tekrarlayan hemorajik şoku olan (7 atorvastatine karşı 2 plasebo) hastalar hariç tüm hasta gruplannda görülmüştür. Atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (265 atorvastatine karşı 311 plasebo) ve KKH olayları (123 atorvastatine karşı 204 plasebo) daha az sayıda idi. İki grup arasında total mortalite oranlan (216 atorvastatine karşı 211 plasebo) benzer bulunmuştur. Toplam advers olay sıklığı açısından tedavi gruplan arasında fark bulunmamıştır.

Kardiyovasküler Olavlardan Sekonder Korunma

Yeni Hedefler Tedavi çalışmasında (Treating to New Targets, TNT), atorvastatin 80mg/gün'e karşın atorvastatin lOmg/gün'ün etkisi klinik olarak saptanmış koroner kalp hastası olan 10001 kişide (%94 beyaz, %81 erkek, %38 >65 yaş) değerlendirilmiştir ve bu hastalar 8 haftalık açık etiketli aktif çalışma sürecinin sonunda atorvastatin lOmg/gün ile <130mg/dL'lik LDL-K seviyesi hedefine ulaşmışlardır. Daha sonra hastalar atorvastatin 10 mg/gün ya da 80 mg/gün almak üzere randomize edilerek ortalama 4.9 yıl takip edilmişlerdir. 12. haftada ortalama LDL-K, TK, TG, non-HDL-K ve HDL-K seviyeleri atorvastatin 80 mg ile tedavi sırasında 73, 145, 128, 98 ve 47 mg/dL; atorvastatin 10 mg ile ise 99, 177, 152, 129 ve 48 mg/dL olmuştur. TNT çalışmasında, primer sonlamm noktası majör kardiyovasküler olaya (KKH nedeniyle ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılan arrest, ölümcül olan veya olmayan inme) kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Atorvastatin 80 mg/gün kolunda, atorvastatin 10 mg/gün kolu ile karşılaştınidığmda daha az oranda majör kardiyovasküler olay görülmüş (atorvastatin 80 mg/gün kolunda 434 olaya



















































Atorvastatinin iskemik olaylar ve total mortalite üzerindeki etkileri, Agresif Kolesterol Azaltımı ile Miyokard İskemisinin Azaltılması (Myocardial Ischemia Reduction vvithAggressive Cholesterol Lowering, MIRACL) çalışmasında incelenmiştir. Bu çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya, 3.086 akut koroner sendromu (kararsız anjina ve Q dalgasız miyokard infarktüsü) hastası dahil edilmiştir. Ortalama 16 haftalık bir süre boyunca günde 80 mg atorvastatin veya plasebo gruplanna randomize edilmişrercŞr.. Atorvastatin grubunda son LDL-K düzeyi 72 ' ^ mg/dL, total-K 147 mg/dL, HDL-K 48 mg/dL ^TG 139 mg/dL bulunmuştur. Plasebo grubunda ise son LDL-K düzeyi 135 mg/dL, total-K 21"' mg/dL, HDL-K 46 mg/dL ve TG 187 mg/dL

Ç

bulunmuştur. Atorvastatin, iskemik olay ve ölüm riskini %16 oranında anlamlı ölçüde azaltmıştır. Belgelenmiş miyokard iskemisi ile angina pektoris nedeniyle tekrar hastaneye yatış riski %26 oranında anlamlı bir şekilde azalmıştır. Başlangıç LDL-K aralığının tümünde atorvastatin iskemik olay ve ölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır. Buna ek olarak, atorvastatin, Q dalgasız miyokard enfarktüsü ve kararsız anginası olan, erkek ya da kadın, 65 yaş üzeri ya da altı hastalarda iskemik olay ve ölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır.
İDEAL (Agresif Lipid düşürücü tedavi ile son noktalarda ek azalma, In the Incremental Decrease in Endpoints Through Aggresive Lipid Lowering Study) koroner kalp hastalığı öyküsü olan 8.888 hastada (< 80 yaş) atorvastatin tedavisi ile simvastatin 20-40 mg/gün tedavisi karşılaştınimış ve her iki tedavinin kardiyovasküler risklerde ek azalma sağlayıp sağlamadığı değerlendirilmiştir. Hastaların çoğu erkek (%81), beyaz (%99) olup ortalama yaş 61.7 idi. Randomizasyonda ortalama LDL-K değeri 121.5 mg/dL olup hastalann %76'sı statin tedavisi alıyordu. Prospektif, randomize, açık kollu, kör olan bu çalışmada hastalar ortalama 4.8 yıl takip edildi. Atorvastatin 80 mg tedavisi ile ortalama LDL-K, total kolesterol, trigliserid ve non HDL-Kdeğerleri 12 haftada 78, 145, 115, 45 ve 100 mg/dL iken simvastatin 20-40 mg/gün tedavisi ile 105, 179, 142,47 ve 132 mg/dL olmuştur.
Çalışmanın primer son noktası olan ilk majör kardiyovasküler olay oramnda (ölümcül KKH, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılmış kardiyovasküler arrest) her iki tedavi kolu arasında anlamlı fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg/gün kolunda 411 (%9.3) olaya karşı simvastatin 20-40 mg/gün kolunda 463 (%10.4) olay, HR 0.89 %95 CI (0.78 - 1.01), p= 0.007).
Tüm nedenlere bağlı mortalite oranlanaçısından, her iki tedavi kolunda fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg tedavi kolunda 366 (%8.2)'a karşı simvastatin 20-40 mg tedavi kolunda 374
(%8.4)). Kardiyovasküler nedenlere bağlı olan ve olmayan ölüm oranları her iki tedavi kolunda benzer olmuştur.

Pedivatrik Hastalarda Heterozieot Familval Hiperkolesterolemi

Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ve bunu izleyen açık etiketli fazda, heterozigot familyal hiperkolesterolemisi (FH) veya ciddi hıperkolesterolemisi olan 10-17 yaşındaki (ortalama yaş İ4.1) 187 erkek çocuk ve menarş sonrası kız çöt^ 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140) veya plaseb^
(n=47) koluna randomize edildi ve daha sf ura 26 hafta boyunca tümü atorvastatin aldı. Çalışmay ı

i i

dahil edilme koşullan, 1) >190 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi veya 2) >160 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi ve ailevi FH öyküsü ya da birinci veya ikinci derece akrabada belgelenmiş erken dönem kardiyovasküler hastalık olmasıydı. Ortalama başlangıç LDL-K değeri, atorvastatin grubunda 218.6 mg/dL (aralık: 138.5-385.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 230.0 mg/dL (aralık: 160.0-324.5 mg/dL) idi. Atorvastatin dozajı (günde bir kez) ilk 4 hafta 10 mg idi, LDL-K düzeyi >130 mg/dL olan olgularda 20 mg'a titre edildi. Çift kör fazda 4. haftadan sonra 20 mg'a çıkılması gereken hasta sayısı, atorvastatin ile tedavi gören grupta 80 idi (%57.1).
Atorvastatin, 26 haftalık çift kör fazda plazmada total-K, trigliserid ve apolipoprotein B düzeylerini anlamlı ölçüde azalttı.
Atorvastatinin, Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemisi veya Ciddi Hiperkolesterolemisi Olan Adolesan Erkek ve Kız Çocuklarında Lipid Düşürücü Etkisi (Intention-to-Treat Popülasyonda Sonlanım Noktasında Başlangıca Göre Ortalama Fark Yüzdesi)

DOZAJ	N	Total-K	LDL-K	HDL-K	TG	Apolipoprotein B
Plasebo	47	-1.5	-0.4	-1.9	1.0	0.7
Atorvastatin	140	-31.4	-39.6	2.8	-12.0	-34.0

26 haftalık çift kör fazda elde edilen ortalama LDL-K düzeyi, atorvastatin grubunda 130.7 mg/dL (aralık: 70.0-242.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 228.5 mg/dL (aralık: 152.0-385.0 mg/dL) olmuştur.
Bu kısıtlı kontrollü çalışmada, kız çocuklann adet döngüsü süresinde veya erkek çocuklann cinsel olgunlaşma ve büyümeleri üzerinde herhangi bir saptanabilir etkisi yoktu. Atorvastatin, puberte öncesi hastalar veya 10 yaşın altındaki çocuklarda kontrollü klinik çalışmalarla incelenmemiştir. 20 mg'ın üzerindeki dozlann güvenliği ve etkinliği, çocuklarda kontrollü çalışmalarda denenmemiştir.
Çocukluk çağında alınan atorvastatin terapisinin, erişkinlik döneminde morbidite ve mortalitenin azaltılması yönündeki uzun vadeli etkinliği belirlenmemiştir.

5.2.Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Atorvastatin oral uygulamadan sönrâ hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasybnfen 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin (gecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonlan, atomstatin dozuyla orantılı olarak artar. Atort astatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında %95^ - %99

f I

biyoyararlılığa sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararlılığı yaklaşık %14'dür ve HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık %30'dur. Düşük sistemik yararlılık gastrointestinal mukozadaki presistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçiş metabolizmasına bağlanır. Cmaks ve EAA ile değerlendirildiğinde yemekler ilaç emiliminin hızını yaklaşık %25 ve miktarını %9 oranında azaltsa da, atorvastatinin yemekler ile beraber veya ayn verilmesi durumunda LDL-K azalmasının benzer olduğu görülür. Plazma atorvastatin konsantrasyonu ilaç akşam kullanıldığında sabah kullanımına göre daha düşük olur (Cmaks ve EAA için yaklaşık %30). Ancak LDL-K azalması ilacın alınma zamanına bağlı olmaksızın aynıdır (Bkz.Kısım 4.2).

DaSılım:

^ ^
Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L'dir. Atorvastatin plazma proteinlerine >%98 oranında bağlanır. Alyuvar/plazma oranı yaklaşık 0.25'dir ve bu oran alyuvarlara penetrasyonun zayıf olduğunu gösterir.

Bivotransformasvon:

Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. İn vitro olarak HMG-KoA redüktazm orto- ve parahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMG-KoA redüktaz için sirküle eden inhibitör aktivitenin yaklaşık %70'i aktif metabolitlere bağlıdır. Sitokrom P4503A4 izoenziminin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikte uygulandığında insanlarda atorvastatinin plazma konsantrasyonlannın artışıyla uyumlu olarak, in vitro çalışmalar atorvastatinin hepatik sitokrom P4503A4 ile metabolizmasının önemini göstermektedir. Aynca in vitro çalışmalar göstermektedir ki atorvastatin sitokrom P4503A4'ün zayıf bir inhibitörüdür. Atorvastatin ile büyük oranda sitokrom P450 3A4 tarafından metabolize edilen bir bileşik olan terfenadinin beraber uygulanması, terfenadinin plazma konsantrasyonJarmı klinik açıdan önemli olarak etkilemez. Bu sebeple atorvastatinin diğer sitokrom P450 3A4 substratlanmn farmakokinetiğini önemli oranda (ölçüde) değiştirmesi beklenmez (Bkz. Kısım 4.5). Hayvanlarda, orto-hidroksi metaboiitleri daha ileri glukuronidasyona tabi olur.

Eliminasvon:y

^ '

Atorvastatin ve metabolitleri,İHpatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip edi^k öncelikle
safrada elimine edilir.Bunii" ila birlikte, ilacın enterohepatik re-sirkülasyona; uğramadığı

<

görünmektedir.Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yan-ömrü insanlarda yaklaşık 14
saattir. HMG-KoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yan-ömrü aktif metabolitlerin katkısı
I*
nedeniyle yaklaşık 20-30 saattir. Oral uygulanan atorvastatin dozunun %2'sinden daha az kısmı idrarda saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

Atorvastatinin plazma konsantrasyonu, sağlıklı yaşlılarda (> 65 yaş) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (yaklaşık Cmaks için %40, EAA için %30 ). ACCESS çalışması, özellikle yaşlı hastalan NCEP tedavi hedeflerine ulaşmalan açısından değerlendirmiştir. Çalışmaya 65 yaş altında 1087, 65 yaş üstü 815, ve 75 yaş üstü 185 hasta katılmıştır. Güvenlilik, etkinlik veya lipid tedavi hedeflerine ulaşma açısından yaşlı hastalar ve tüm popülasyon arasında fark gözlenmemiştir.

Çocuklar:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Cinsiyet:

Atorvastatin plazma konsantrasyonlan kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık olarak Cmaks %20 yüksek ve EAA %10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipid düşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbrek vetmezliSi:

Böbrek hastalığının atorvastatinin plazma konsantrasyonlanm veya LDL-K düşüşünü etkilemez; bu sebeple böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gerekli değildir. (Bkz. Kısım 4.2)

Hemodiyaliz:' ^ ' V

Böbrek hastalığının soa^fhasındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır. İlaç yü^ek oranda plazma
proteinlerine bağlandı^' için hemodiyalizin atorvastatin klerensini önemÜ ölçüde artırması

ft

beklenmemektedir. ..

Karaciğer vetmezliSi

:
Atorvastatin plazma konsantrasyonlan kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık Cmaks'ta 16 kat ve EAA'da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (Bkz. Kısım 4.3).
İlaç Etkileşimleri
Birlikte uygulanan ilaçlann atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki ve atorvastatinin birlikte uygulanan ilaçlann farmakokinetiği üzerindeki etkileri aşağıdaki tabloda verilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri, ve bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Birlikte uygulanan ilaç ve doz rejimi	Atorvastatin
	Doz (mg)	Eğri Altında Kalan Alan (AUQ'daki Değişim*	C„,iu'taki Değişim*
#Siklosporin 5.2 mg/kg/gün, stabil doz	28 gün boyunca günde bir kez 10 mg	i 7.7 kat	i 9.7 kat
#Lopinavir 400 mg,. Günde iki kez / ritonavir 100|'mg Günde iki kez, 14 gtin 'i	4 gün boyunca günde bir kez 20 mg	t 5.9 kat p	i 4.7 kat
#Ritonavir 400 mg,^^İHlnde iki kez / sakinavir 400 ^g. Günde iki kez, 15 gün	4 gün boyunca günde bir kez 40 mg	i 2.9 kat Ç	i 3.3 kat
#Klaritromisin 500 mg. Günde iki kez, 9 gün	8 gün boyunca günde bir kez 80 mg	i 3.4 kat	i 4.4 kat
#ltrakonazol 200 mg. Günde bir kez, 4 gün	Tek doz 40 mg	i 2.3 kat	T 0.2 kat
#Greyfurt Suyu, 240 mL, Günde bir kez*	Tek doz 40 mg	i 0.37 kat	i 0.16 kat
Diltiazem 240 mg. Günde bir kez, 28 gün	Tek doz 40 mg	İO.51 kat	Okat
Eritromisin 500 mg. Günde dört kez, 7 gün	Tek doz 10 mg	i 0.33 kat	i 0.38 kat
Amlodipine 10 mg, Tek doz	Tek doz 80 mg	i 0.15 kat	i 0.12 kat
Simetidin 300 mg. Günde bir kez, 4 hafta '	2 hafta boyunca günde bir kez 10 mg	i 0.001 kat	i 0.11 kat
Kolestipol 10 mg. Günde iki kez, 28 hafta	28 hafta boyunca günde bir kez 40 mg	Belirlenmemiştir	i 0.26 kat**
Maalox TC® 30 mİ, Günde bir kez, 17 gün	15 gün boyunca günde bir kez 10 mg	i 0.33 kat	i 0.34 kat
Efavirenz 600 mg, Günde bir kez, 14 gün	3 gün boyunca 10 mg	i 0.41 kat	i 0.01 kat
#Rifampin 600 mg, Günde bir kez, 7 gün (birlikte verilir) t	Tek doz 40 mg	i 0.30 kat	i 1.72 kat
#Rifampin 600 mg Günde bir kez, 5 gün (ayn dozlarda) f	Tek doz 40 mg	i 0.80 kat	i 0.40 kat
#Gemfıbrozi! 600 mg Günde iki kez, 7 gün	Tek doz 40 mg	i 0.35 kat	i 0.004 kat
Fenofıbrat 160 mg Günde bir kez, 7 gün	Tek doz 40 mg	i 0.03 kat	i 0.02 kat

& “kat” değişimi = oran değişimi [(I-B)/B], I = etkileşim fazı sırasmdaki farmakokinetik değer, B baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer; % değişim = % oran değişimi # Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.4 ve 4.5'e bakınız
* Eğri Altında Kalan Alan (AUC) (1.5 kata kadar) ve/veya Cmaks'da (%71'e kadar) aşın greyfurt tüketimi (günde 750 mL - 1.2 litre veya daha fazla) ile büyük artışlar olduğu bildirilmiştir.
** Doz verilmesinden 8-16 saat sonra tek örnek alınmıştır.
t Rifampinin çift etkileşim mekanizması nedeniyle atorvastatinin, rifampin uygulamasımn ardından gecikmeli olarak uygulanmasının atorvastatin plazma konsantrasyonlannda anlamlı ölçüde azalma ile ilişkilendirildiğinden rifampin ile eşzamanlı olarak uygulanması önerilmektedir.

Atorv ıstatinin Birlikte Uygulanan İlaçların Farmakokine iği Üzerindeki Etkisi

Birlikte uygulanan ilaç ve doz rejimi












22 gün boyunca günde bir kez 40 mg
Günde bir kez oral kontraseptif, 2 ay


- 1 mg nortindron
- 35ng etinil estradiol
& % değişim = % değişim oranı [(I-B)/B], I = Etkileşim fazı sırasındaki farmakokinetik değer, B baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer ^
# Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.5'e bakımz.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinoienez. Mutaienez. Fertilite Bozukluğu:

Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik değildi. Kullanılan maksimum doz, mg/kg vücut ağırlığı olarak, en yüksek insan dozundan (80 mg/gün) 63 kat yüksekti ve EAA (0-24) değeri bazında 8-16 kez daha fazlaydı. Farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada; erkeklerde hepatosellüler adenom ve dişilerde hepatosellüler karsinom insidansı, kullamlan maksimum dozda; mg/kg vücut ağırlığı bazında en yüksek insan dozundan 250 kat fazla artmıştır. EAA (0-24) baz alındığında sistemik yararlanım 6-11 kat fazlaydı. Bu sınıftaki bütün kimyasal olarak benzer ilaçlar, hem fare hem de sıçanlarda, mg/vücut ağırlığının kilosu olarak, tavsiye edilen en yüksek klinik dozun 12 ila 125 katında tümörleri indüklemiştir.
Metabolik aktivasyonlu ve aktivasyonsuz

in vitro(Salmonella typhimuriumEscherichia

coliin vitro

HGPRT ileri
mutasyon testinde, Çin hamsteri akciğer hücreleri ile yapılan kromozomal aberasyon testinde)
atorvastatin, mutajenik veya klastojenik potansiyel göstermemiştir. Aynca atorvastatin

in vivo

fare
mikroniikleus testinde negatifdir.

'* *

^ i
Hayvjn^ çalışmalarmda atorvastatinin erkek ve dişi sıçanlara, 175 - 225 mg/kg/gün'e varan dozlaû ıda fertilite ve üreme üzerine hiç bir advers etki göz'enmemiştir. Bu dozlar mg/kg vücut

i

I
ağırlığı bazında tavsiye edilen maksimum insan dozunun 100 ila 140 katıdır. İki yıl süreyle verilen

i

10, 40 veya 120 mg/kg dozlarda atorvastatin, köpeklerde, sperm veya semen parametrelerinde veya üreme organlan histopatoloj isinde, hiç bir advers etki oluşturmamıştır.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER:

6.LYardımcı maddelerin listesi

Pharmasorb Regular(aktifleştirilmiş atapuljit)
Mikroselak 100 Mikrokristalin Selüloz Prejelatinize nişasta(Nişasta 1500)
Hidroksipropil selüloz (HPC-L)
Magnezyum Stearat Kolloidal susuz silika Opadry OY-LS-28908(White II)*
Etanol(%96)**
Saf su**
* Opadry OY-LS-28908(White II) hipromeloz (E464), laktoz monohidrat, titanyum dioksit (El 71) ve makrogol PEG 4000 içeren özel bir kanşımdır.
** Kullanılan çözücüler proses süresince buharlaştığından son üründe bulunmamaktadır.

6.2.Geçimsizlikler

Geçerli değil

6.3.Raf ömrü

24 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C' nin altındaki oda sıcaklığında ambalajında saklayınız.

t V

i i

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği İ'

fdf f

ile birlikte kutuda yer almaktadır.

6.6.Beşeri tıbbı üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklannm Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GENERİCA İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.
Dikilitaş Mah. Yıldız Posta Cad. 48/4 34349-Esentepe-İSTANBUL Tel: O 212 376 65 00 Faks: O 212 213 53 24

8. RUHSAT NUMARASI

233/32

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.07.2011 Ruhsat yenileme tarihi:-

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ