Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Pregabalin
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI PAGAMAX 150 mg sert jelatin kapsül
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Pregabalin 150 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz-spray dried 35.6 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM Sert jelatin kapsül
Beyaz toz içeren No:2 beyaz/beyaz sert jelatin kapsüller
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.L Terapötik endikasyonlar Nöropatik Ağrı
PAGAMAX (pregabalin) periferik nöropatik ağrıda endikedir.
Epilepsi
PAGAMAX (pregabalin) sekonder jeneralize konvülsiyonların eşlik ettiği ya da etmediği parsiyel konvülsiyonlu yetişkin hastalarda ek tedavi olarak endikedir.
Yaygm Anksiyete Bozukluğu
PAGAMAX (pregabalin) yaygm anksiyete bozukluğunda endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:
Günlük doz aralığı 150-600 mg aç ya da tok kamına alınabilir.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Nöropatik Ağrı
PAGAMAX (pregabalin) tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok kamına günde iki kez 75 mg'dır (150 mg/gün).
Klinik çalışmalarda 150 ila 600 mg/gün dozunda pregabalin alan hastalarda etkinlik kanıtlanmıştır. Hastaların çoğunluğu için en uygun doz günde iki kez 75 mg'dır. Pregabalinin etkinliği ilk hafta içinde görülür. Ancak, her bir hastanın yeınıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 3 ila 7 günlük bir aralıktan sonra, günde iki kez 150 mg'a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mg'lık maksimum doza çıkartılabilir.
Epilepsi
PAGAMAX (pregabalin) tedavisinin önerilen başlangıç dozu aç ya da tok kamına günde iki kez 75 mg'dır (150 mg/gün). Klinik çalışmalarda 150 ila 600 mg/gün dozunda pregabalin alan hastalarda etkinlik kanıtlanmıştır. Pregabalinin etkinliği ilk hafta içinde görülür. Ancak, her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 1 haftadan sonra, günde iki kez 150 mg'a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mg'lık maksimum doza çıkartılabilir.
PAGAMAX tedavisini optimize etmek için plazma pregabalin konsantrasyonlarının izlenmesine gerek yoktur. Pregabalin, yaygın şekilde kullanılan diğer antikonvülsan ilaçların plazma konsantrasyonlarını değiştirmez. Aynı şekilde, yaygın olarak kullanılan diğer antikonvülsan ilaçlar da pregabalinin plazma konsantrasyonlarını değiştirmez (bkz. Bölüm
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Yaygın Anksiyete Bozukluğu
Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde, günlük 150-600 mg'dır. Tedaviye devam edilmesinin gerekliliği düzenli olarak tekrar değerlendirilmelidir.
PAGAMAX (pregabalin) tedavisi günlük 150 mg dozunda başlatılabilir. Hastaların tedaviye bireysel yanıtına ve tolere edebilirliklerine göre, 1 hafta sonra doz günlük 300 mg'a çıkartılabilir. Bu haftayı takip eden, ilave 1 hafta sonrasında günlük doz 450 mg'a artırılabilir ve ek 1 haftadan sonra 600 mg'lık maksimum günlük doza ulaşılabilir.
Uygulama şekli:
Ağızdan alınır.
Pregabalin tedavisine son verilmesi:
Nöropatik ağrı, epilepsi veya yaygın anksiyete bozukluğu için uygulanan pregabalin tedavisinin sona erdirilmesi gerekirse, en az bir haftaya yayılarak, kademeli şekilde sonlandırıİması tavsiye edilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Pregabalin sistemik dolaşımdan başlıca renal yolla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalin klerensi, kreatinin klerensi ile doğru orantılı olduğundan (bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikler), renal fonksiyonları yetersiz hastalarda doz, Tablo l'de gösterildiği şekilde, aşağıdaki formül kullanılarak kreatinin klerensine (CUr) (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler. Hastalardaki karakteristik özellikler. Böbrek yetmezliği) göre bireyselleştirilmelidir;
[140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)
CLcr (ml/dak) = - (x 0.85 kadın hastalar için)
72 X serum kreatinin (mg/dL)
Pregabalin hemodiyaliz yoluyla etkin şekilde plazmadan uzaklaştırılır (4 saat içinde ilacın %50'si). Hemodiyaliz gören hastalarda, pregabalinin günlük dozu renal fonksiyonlara göre ayarlanmalıdır. Günlük doza ek olarak, her bir 4 saatlik hemodiyaliz tedavisinin hemen sonrasında ek bir doz verilmelidir (bkz. Tablo 1).
Tablo 1.Renal fonksiyonlara bağlı olarak pregabalin dozunun ayarlanması
Kreatinin
Klerensi
(CLcr)
(ml/dak)
|
Toplam pregabalin günlük dozu*
|
Doz rejimi
|
Başlangıç dozu (mg/gün)
|
Maksimum doz (mg/gün)
|
>60
|
150
|
600
|
BID veya TID
|
>30-<60
|
75
|
300
|
BID veya TID
|
>15-<30
|
25-50
|
150
|
QD veya BID
|
<15
|
25
|
75
|
QD
|
Hemodiyaliz sonrası ek doz (mg)
|
25
|
100
|
Tek doz^
|
TID = Günde üç doz
|
BID = Günde iki doz QD = Günde tek doz
*Toplam günlük doz (mg/gün) mg/doz sağlayacak şekilde doz rejimiyle belirtildiği gibi bölünmelidir.
""Ek doz, tek bir ilave dozdur.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikler Hastalardaki karakteristik özellikler, Karaciğer yetmezliği).
Pediyatrik popülasyon:
Yeterli güvenlilik ve etkinlik bilgisi bulunmadığı için, pregabalinin 12 yaş altı pediyatrik hastalarda ve adolesanlarda (12-17 yaş arası) kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
Geriyatrik popülasyon (>65 yaş):
Böbrek fonksiyonları normal olan yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Tablo 1). Böbrek fonksiyonlan azalan yaşlı hastalarda pregabalinin dozunun azahılması gerekebilir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler, Hastalardaki karakteristik özellikler, Geriyatrik popülasyon).
4.3. Kontrendikasyonlar
Etken maddeye veya içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyariıhğı olan hastalarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri
Antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmektedir.
Klinik deneyimlere bağlı olarak, pregabalin tedavisi nedeniyle kilo artışı görülen diyabet hastalarında, hipoglisemik ilaçlann dozu tekrar gözden geçirilmelidir.
Pazarlama sonrasında anjiyoödemi de içeren aşın duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Yüzde, ağız içinde veya üst solunum yolunda şişme gibi anjiyoödem belirtileri ortaya çıkarsa pregabalin derhal kesilmelidir.
Pregabalin tedavisi, somnolans (uyku hali) ve baş dönmesine neden olabileceğinden, yaşlı hastalarda kaza sonucu yaralanmalann (düşme) oranını artırabilir. Pazarlama sonrası raporlarda bilinç kaybı, konfuzyon ve zihinsel bozukluk bildirilmiştir. Dolayısıyla hastalar, ilacın tüm potansiyel etkileri konusunda yeterli deneyime sahip oluncaya kadar dikkatli olmalan konusunda uyanimalıdır.
Pazarlama sonrası deneyimde, pregabalin ile tedavi gören hastalarda geçici olarak görmede bulanıklık ve görme netliğinde başka değişiklikler bildirilmiştir. Pregabalinin kesilmesi ile bu semptomlar iyileşebilir veya sona erebilir.
Antiepileptik ilaç tedavisine pregabalin eklenmesi ile nöbet kontrolü sağlandıktan sonra, pregabalin ile monoterapiye geçilirken eş zamanlı kullanılan antiepileptiklerin çekilmesine ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.
Pregabalinle kısa veya uzun dönem tedavinin kesilmesinden sonra, bazı hastalarda çekilme semptomlan görülmüştür. Aşağıdaki olaylar bildirilmiştir;
Uykusuzluk, baş ağrısı, bulantı, ishal, grip benzeri semptomlar, anksiyete, sinirlilik, depresyon, ağn, hiperhidroz ve baş dönmesi. Tedaviye başlarken hasta bunlar hakkında bilgilendirilmelidir.
Uzun süreli pregabalin tedavisinin sonlandırılması ile ilgili olarak, pregabalin tedavisinin süresi ve dozajı ile ilişkili çekilme semptomlarının sıklığı ve şiddetine dair veri bulunmamaktadır. Ancak tüm antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, pregabalin de tedricen, en hızlı bir hafta içinde kesilmelidir.
Pregabalin tedavisine son verilmesinin, böbrek yetmezliğinin geri dönüşümüne etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamış olmakla birlikte, tedaviye son verilmesini veya dozun azaltılmasını takiben böbrek fonksiyonunda iyileşme bildirilmiştir.
Sebep-sonuç ilişkisi belirlenmemiş olsa da, pazarlama sonrası raporlarda, pregabalin alan bazı hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği rapor edilmiştir. Klinik olarak anlamlı bir kalp veya periferik vasküler hastalığı olmayan hastalarla yapılmış kısa süreli klinik çalışmalarda, hipertansiyon veya konjestif kalp yetmezliği gibi kardiyovasküler komplikasyonlar ve periferik ödemle belirgin bir ilişki gösterilmemiştir. Şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri olduğu için, bu hastalarda pregabalin dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler).
Pregabalin ve antidiyabetik bir ilaç olan tiazolidindion tedavisinin birlikte uygulandığı hastalarda periferik ödem ve kilo artışının görülme sıklığı artabilir.
Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalan gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Pregabalin çoğunlukla idrarla değişmeden atıldığı, önemsiz derecede metabolize olduğu (dozun <%2'si metabolit şeklinde idrarla atılır),
in vitrovivo
çalışmalarda pregabalin ile fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, gabapentin, lorazepam, oksikodon veya etanol arasında klinik açıdan önemli bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Buna ek olarak, popülasyon farmakokinetik analizi oral antidiyabetikler, diüretikler ve insülin gibi sık kullanılan 3 ilaç sınıfının ve fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, fenobarbital, tiagabin ve topiramat gibi sık kullanılan anti-epileptik ilaçlann pregabalin klerensi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığım göstermiştir. Benzer şekilde, bu analizler pregabalinin fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, topiramat ve fenobarbitalin klerensleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını da göstermektedir.
Pregabalinin noretisteron ve/veya etinil östradiol içeren oral kontraseptifler ile birlikte alınması her iki ilacın da kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.
Pregabalin etanol ve lorazepamm etkilerini güçlendirebilir. Kontrollü klinik çalışmalarda, pregabalinin oksikodon, lorazepam veya etanolle birlikte kullanılan çoklu oral dozları solunum üzerinde klinik açıdan önemli etkilere yol açmamıştır. Pazarlama sonrası edinilen deneyimlerde, pregabalin ve diğer merkezi sinir sistemini baskılayan ilaçları alan hastalarda solunum yetmezliği ve koma rapor edilmiştir. Pregabalin, kognitif ve gros motor fonksiyonlarda oksikodonun yol açtığı bozukluğa katkı sağlar gibi görünmektedir. Pazarlama sonrası deneyimlerde, pregabalinin opioid analjezikler gibi konstipasyona sebep olabilecek ilaçlarla birlikte alınması sonucu alt gastrointestinal kanal fonksiyonlarında azalma (örn. intestinal obstrüksiyon, paralitik ileus, konstipasyon) bildirilmiştir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı gönüllülerde spesifik bir farmakodinamik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Pregabalinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Gebelik dönemi
Anneye sağlayacağı yarar fetüse gelebilecek risk potansiyelinden fazla olmadıkça, gebelik sırasında pregabalin kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Pregabalinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; ancak sıçan sütüne geçmektedir. Bu nedenle, pregabalin tedavisi süresince emzirme tavsiye edilmez.
Üreme yeteneği/Fertilite
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara olan potansiyel risk bilinmemektedir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Pregabalin baş dönmesi ve uyku haline neden olabilir. Bu nedenle, ilacın bu gibi aktiviteleri etkileyip etkilemediği bilinene kadar, hastalara araba kullanmaları, karmaşık makineleri çalıştırmaları veya tehlike potansiyeli barındıran başka aktivitelerde bulunmaları tavsiye edilmez.
4.8. İstenmeyen etkiler
Pregabalin klinik programına, plasebo kontrollü çift kör çalışmalardaki 7000'den fazla hasta dahil olmak üzere toplam 12000'den fazla hasta katılmıştır. En yaygın şekilde bildirilen advers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Advers etkiler genelde hafif ve orta şiddettedir. Bütün kontrollü çalışmalarda, advers etkiler yüzünden çalışmadan ayrılma oranı pregabalin alan hastalarda %14 iken, bu oran plasebo alan hastalarda %5'tir. Pregabalin tedavi gruplarında çalışmadan ayrılmaya neden olan en yaygın advers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir.
Klinik çalışmaların toplu analizinde tedavi ile ilişkili olan istenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Tablo 2'de yer alan advers etkiler altta yatan bir hastalıktan veya birlikte kullanılan ilaçlardan da kaynaklanıyor olabilir.
Tablo 2:_
Vücut sistemi
Advers reaksiyonlar
: Nazofarenjit
: Nötropeni
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın olmayan
Kan ve lenf sistem bozuklukları
Seyrek
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Yaygın
Yaygın olmayan Seyrek
Psikiyatrik bozukluklar
Yaygın
Yaygın olmayan
Seyrek
Sinir sistemi bozuklukları
Çok yaygın Yaygın
Yaygın olmayan
Seyrek
Göz bozuklukları
Yaygın
Yaygın olmayan
Seyrek
: İştah artışı : Anoreksi : Hipoglisemi
: Konfiizyon, dezoryantasyon, irritabilite, öfori hali, libidoda azalma, insomnia
: Depersonalizasyon, anorgazm, huzursuzluk,
depresyon, ajitasyon, duygu durumu değişiklikleri, depresif duygu durumu, kelime bulmada zorluk, halüsinasyon, anormal rüyalar, libidoda artış, panik atak, apati
: Disinhibisyon, artmış duygu durumu
: Baş dönmesi, somnolans
: Ataksi, koordinasyon bozukluğu, denge
bozukluğu, amnezi, dikkat kaybı, hafıza bozukluğu, tremor, dizartri, parestezi, sedasyon, letarji : Kognitif bozukluk, hipoestezi, nistagmus,
konuşma bozukluğu, miyoklonus, hiporefleksi, diskinezi, psikomotor hiperaktivite, postural baş dönmesi, hiperestezi, tat alamama, yanma duygusu, amaçlı hareketlerde tremor, sersemlik/uyuşukluk, senkop
: Hipokinezi, parozmi, disgrafı
: Bulanık görme, diplopi
: Görme bozukluklan, görme alanında bozukluklar, göz kuruluğu, gözlerde şişme, görsel keskinlikte azalma, gözlerde ağrı, astenopi, gözyaşmda artma : Fotopsi, gözlerde iritasyon, midriyazis, osilopsi, görsel derinlik algısında değişme, periferal görme kaybı, şaşılık, görsel parlaklık
Kulak ve iç kulak bozuklukları
Yaygın
: Vertigo : Hiperakuzi
Yaygın olmayan
Kardiyak bozukluklar
Yaygın olmayan Seyrek
Vasküler bozukluklar
Yaygın olmayan : Birinci derece AV blok, taşikardi : Sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi, sinüs bradikardisi
: Hipotansiyon, hipertansiyon, yüz kızarması, sıcak basması, periferal soğukluk
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar
: Dispne, öksürük, burunda kuruluk
Yaygın olmayan Seyrek
: Burun tıkanıklığı, epistaksis, rinit, horlama, boğaz
kuruluğu
Gastrointestinal bozukluklar
Yaygın
Yaygın olmayan Seyrek
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Yaygın olmayan Seyrek : Kusma, abdominal şişkinlik, konstipasyon, ağız kuruluğu, gaz
: Tükürük salgısında artma, gastroözofageal reflü, oral hipoestezi : Asit, disfaji, pankreatit
: Terleme, papüler döküntü : Soğuk terleme, ürtiker
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik bozuklukları
: Kas seğirmesi, eklemlerde şişme, kas krampları, miyalji, artralji, sırt ağnsı, kol veya bacaklarda ağrı, kas sertliği
Yaygın olmayan
Seyrek
: Servikal spazm, boyun ağrısı, rabdomiyoliz
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları
Yaygın olmayan Seyrek
Üreme sistemi ve meme bozuklukları
: Disüri, üriner inkontinans : Oligüri, böbrek yetmezliği
: Erektil disfonksiyon
Yaygın
Yaygın olmayan Seyrek
: Ejakülasyonda gecikme, cinsel disfonksiyon : Amenore, göğüs ağnsı, memede akıntı, dismenore, memede hipertrofı
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Yaygın : Periferik ödem, ödem, yürüyüşte anormallik,
sarhoşluk hissi, anormallik hissi, yorgunluk Yaygın olmayan : Göğüste sıkışma, düşme, yaygın ödem, ağrı,
üşüme, asteni, susuzluk Seyrek : Pireksi
Bilinmiyor : Yüzde ödem
Araştırmalar
Yaygın ; Kilo artışı
Yaygın olmayan : Alanin aminotransferazda yükselme, kreatinin
fosfokinazda yükselme, aspartat aminotransferazda yükselme, trombosit sayısında azalma Seyrek : Kan glukozunda yükselme, kan kreatininde artma,
kan potasyumunda düşme, kilo kaybı, lökosit
_sayısında azalma
_
Aşağıdaki yan etkiler PAZARLAMA SONRASI GÖZLEM sırasında bildirilmiştir.
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Anjiyoödem, alerjik reaksiyon, aşırı duyarlılık
Sinir sistemi hastalıkları:
Baş ağrısı, bilinç kaybı, zihinsel bozukluk
Göz hastalıkları:
Keratit
Kardiyak hastalıklar:
Konjestif kalp yetmezliği
Gastrointestinal hastalıklar:
Dil ödemi, ishal, mide bulantısı
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yüzde şişme, kaşıntı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Üriner retansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:
Pulmoner ödem
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Malez (halsizlik, kırıklık)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
15 g'a kadar olan doz aşımlarında, beklenmeyen bir advers etki bildirilmemiştir. Pazarlama sonrası edinilen deneyimde, pregabalinin aşırı dozda alındığında gözlenen en yaygın advers etkiler olarak afektif bozukluk, somnolans, konfüzyon durumu, depresyon, ajitasyon ve huzursuzluk bildirilmiştir. Pregabalin doz aşımının tedavisinde genel destekleyici önlemler alınmalı, gerekirse hemodiyalize de başvurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Böbrek yetmezliği).
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.L Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler ATCkodu: N03AX16
Etken madde pregabalin, bir gama-aminobütirik asit (GABA) analoğudur ((S)-3-(aminometil)-5-metileksanoik asit).
Etki mekanizması:
Pregabalin, santral sinir sistemindeki (SSS) voltaja duyarlı sodyum kanallarının yardımcı alt ünitesine (a2-S protein) bağlanır.
Elde edilen kanıtlar, hayvan modellerinde analjezik ve antikonvülsan aktivite için pregabalinin a2-6 bölgesine bağlanması gerektiğini göstermektedir. Buna ek olarak.
pregabalin glutamat. noradrenalin ve P maddesi dahil olmak üzere çok sayıda nörotransmiterin sahmmmı da azaltmaktadır. Bu etkilerin pregabalinin klinik farmakolojisi açısından önemi bilinmemektedir.
Pregabalin reseptör bölgelerine afınite göstermez veya konvülsiyon ya da ağrı tedavisinde kullanılan birçok yaygın ilacın etkisine bağlı yanıtlarda değişikliğe yol açmaz. Pregabalin GABAa veya GABAb reseptörleriyle etkileşime girmez; direk olarak GABAa, GABAb veya benzodiazepin reseptörlerine bağlanmaz, metabolik şekilde GABA'ya veya bir GABA agonistine dönüştürülmez; GABA geri alınımı veya yıkımının inhibitörü değildir. Bununla birlikte, uzun süreli pregabalin uygulaması GABA taşıyıcı proteinin yoğunluğunu ve fonksiyonel GABA transport hızını artırır.
Pregabalin, hiperaljezi ve allodini de dahil olmak üzere nöropatik ve cerrahi sonrası ağrı bulunan hayvan modellerinde ağrıyla ilgili davranışları önler.
Pregabalin aynı zamanda fareler ve sıçanlarda maksimum elektroşok tonik ekstensör nöbetleri, pentilenetetrazol kaynaklı eşik klonik nöbetler, hipokampal doğum yapmış sıçanlardaki davranışsal ve elektrografık nöbetler ve DBA/2 odyojen farelerdeki tonik ve klonik nöbetler de dahil olmak üzere hayvan nöbet modellerinde de etkilidir. Pregabalin Strazburg sıçanlarında genetik absans nöbetlerindeki spontan absans nöbetlerinin meydana gelme sıklığını azaltmaz.
Klinik Deneyim Nöropatik Ağrı
Etkinlik, diyabetik nöropati, postherpetik nevralji ve omurilik yaralanmalan çalışmalarında gösterilmiştir. Etkinlik nöropatik ağrının diğer modellerinde çalışılmamıştır.
Pregabalin, 9 kontrollü klinik araştırmada; 13 haftaya kadar günde iki kez (BID) ve 8 haftaya kadar günde üç kez (TID) dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkinlik profilleri açısından benzer bulunmuştur.
Hem santral hem de periferik nöropatik ağrı için 13 haftaya kadar yürütülen klinik çalışmalann 1. haftasında ağnda azalma görülmüş ve bu düzelme tedavi süresince devam etmiştir.
Periferik nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi edilen hastaların %35'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %18'i, %50'lik bir ağrı iyileşme puanı almıştır. Somnolans gözlenmeyen pregabalin kullanan hastalarda ilgili iyileşme %33 plasebo kullananlarda ise %18 olmuştur. Somnolans gözlenen hastalarda yanıt oranı pregabalin için %48 plasebo için %16 olmuştur.
Santral nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin kullanan hastaların %22'si ve plasebo kullananların %7'si %50'lik bir ağrı iyileşme puanı almıştır.
Epilepsi
Pregabalinin ek tedavi olarak etkinliği, günde iki veya üç kez uygulanan 1052 hastanın yer aldığı üç adet 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışmada araştırılmıştır. Hastalarda sekonder jeneralizasyonu olan veya olmayan refraktör parsiyel nöbetler var olup, başlangıç seviyesindeki ortalama nöbet oranları 28 gün başına 21-22, başlangıçtaki medyan nöbet oranları ise 28 gün başına 10-12 nöbettir.
Pregabalinin epilepsideki etkinliği, plaseboya oranla nöbetteki azalmaya dayanan bütün çalışmalarda gösterilmiştir. Yanıt verenlerin oranı, tedavi sırasında parsiyel nöbet sıklıklarında başlangıca göre >%50'lik bir azalma meydana gelen hastalann oram olarak tanımlanmıştır. Yanıt verenlerin oranı, günde 150 mg'da %14 - 31, günde 300 mg'da %40, günde 600 mg'da %43 - 51 iken bu oran plasebo için %6 - 14 olup, doz yanıtına işaret etmektedir.
Pregabalin, 3 kontrollü klinik araştırmada, 12 haftaya kadar günde iki kez veya günde üç kez dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkinlik profilleri açısından benzer bulunmuştur.
1. haftada nöbet sıklığında anlamlı bir azalma gözlenmiştir. Genel olarak, 12 haftalık tedavi döneminde nöbet sıklığında anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.
Yaygın Anksiyete Bozukluğu
Pregabalin 4 - 6 hafta süreli 6 kontrollü araştırmada, yaşlılarda yürütülen 8 haftalık bir çalışmada ve 6 ay süreli bir çift-kör, uzun dönemde relaps önleme araştırmasında çalışılmıştır.
Yaygın anksiyete bozukluğu semptomlannda 1 hafta içinde düzelme olduğu Hamilton Anksiyete Değerlendirme Skalasmda (HAM-A) gözlenmiştir. Pregabalinin aynı zamanda HAM-A Psişik ve Somatik alt skalalarını da anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir.
4-8 hafta süren kontrollü klinik araştırmalarda, pregabalin ile tedavi edilen hastaların %52'si ve plasebo alan hastalann %38'i başlangıçtan çalışma sonuna kadar HAM-A toplam puanında en az %50 iyileşme kaydetmiştir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Pregabalinin kararlı durum farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, antiepileptik ilaç alan epilepsi hastalarında ve kronik ağrısı olan hastalarda benzerdir.
Emilim
:
Pregabalin aç olarak uygulandığı zaman süratle emilip, hem tek hem de çoklu doz uygulama sonrasında doruk plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin oral biyoyararlanımı >%90 olup dozdan bağımsızdır. Tekrarlanan uygulama sonrasında, kararlı duruma 24 ila 48 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin emilim hızı gıdalarla birlikte alındığında düşer ve Cmaks 'ta yaklaşık %25-30 bir azalmaya, Tmaks 'ta ise yaklaşık 2.5 saatlik bir gecikmeye yol açar. Yine de, pregabalinin gıdalarla birlikte alınmasının emilen pregabalin miktarı üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisi bulunmamaktadır.
Dağılım:
Preklinik çalışmalarda, pregabalinin fareler, sıçanlar ve maymunlarda kan beyin bariyerini geçtiği gösterilmiştir. Pregabalinin sıçanlarda plasentayı geçtiği ve laktasyon dönemindeki sıçanların sütünde var olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda, pregabalinin oral uygulama sonrasındaki görünen dağılım hacmi yaklaşık 0.56 L/kg'dır. Pregabalin plazma proteinlerine bağlanmaz.
Bivotransformasvon:
Pregabalin insanlarda göz ardı edilebilir bir metabolizmaya uğrar. Radyoaktif işaretli pregabalin dozu sonrasmda, idrardaki radyoaktivitenin yaklaşık %98'i değişmemiş pregabalindir. Pregabalinin idrarda bulunan ana metaboliti olan N-metiIlenmiş türevi, dozun %0.9'unu oluşturur. Preklinik çalışmalarda, pregabalin (S-enantiomer) rasemizasyon ile R-enantiomere dönüşmemiştir.
Eliminasvon:
Pregabalin sistemik dolaşımdan esas olarak renal eliminasyon yoluyla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalinin ortalama eliminasyon yarı ömrü 6.3 saattir. Pregabalinin plazma klerensi ve renal klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler. Hastalardaki karakteristik özellikler, Böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonlarında azalma olan veya hemodiyaliz gören hastalarda doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Tablo 1).
Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum
:
Pregabalinin farmakokinetiği, tavsiye edilen günlük doz aralığında doğrusaldır. Pregabalinin gönüllüler arasındaki farmakokinetik değişkenliği düşüktür (<%20). Çoklu doz farmakokinetiği tek doz verilerinden tahmin edilebilir. Dolayısıyla, pregabalinin plazma konsantrasyonlarının rutin kontrolüne gerek yoktur.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Cinsivet
Klinik çalışmalar, cinsiyetin pregabalinin plazma konsantrasyonları üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir.
Böbrek yetmezliği
Pregabalinin klerensi kreatinin klerensiyle doğru orantılıdır. Buna ek olarak, pregabalin plazmadan hemodiyalizle etkin şekilde uzaklaştınimaktadır (4 saatlik hemodiyaliz sonrasmda plazma pregabalin konsantrasyonları yaklaşık olarak %50 düşmüştür). Böbrek ana atılım yolu olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması ve hemodiyalizin ardından doz ilavesi gereklidir (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli, Tablo 1).
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Pregabalin önemli oranda metabolize olmadığı ve idrarla çoğunlukla değişmemiş ilaç şeklinde atıldığı için karaciğer fonksiyon bozukluğunun pregabalin plazma konsantrasyonlarını önemli derecede değiştirmesi beklenmemektedir.
Gerivatrik popülasvon
Pregabalin klerensi yaş ilerledikçe azalma eğilimi gösterir. Pregabalinin oral klerensindeki azalma, yaş ilerlemesine bağlı olarak kreatinin klerensinde meydana gelen değişikliklerle tutarlılık göstermektedir. Yaşa bağlı olarak renal fonksiyonları azalan hastalarda pregabalin dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli Tablo 1).
Hayvanlardaki konvansiyonel güvenlilik farmakoloji çalışmalarında, pregabalin klinik olarak ilgili dozlarda iyi tolere edilmiştir. Sıçanlarda ve maymunlarda tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında hipoaktivite, hiperaktivite ve ataksi de dahil olmak üzere SSS etkileri görülmüştür. İnsanlara önerilen maksimum klinik doz uygulamasının >5 katı doza, yaşlı albino sıçanların uzun dönem maruziyeti sonrasında, retinal atrofı insidansında artış genel olarak gözlenmiştir.
Teratojenite:
Pregabalin fareler, sıçanlar veya tavşanlarda teratojen değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda fetal toksisite yalnızca insan maruziyetinin üzerindeki dozlarda ortaya çıkmıştır. Prenatal/postnatal toksisite çalışmalarında, pregabalin tavsiye edilen maksimum insan maruziyet seviyesinin >2 katı maruz kalma seviyelerinde sıçanlarda yavru gelişim toksisitesine yol açmıştır.
Mutajenite:
Pregabalin bir dizi in vitroin vivo
testlerin sonuçlarına göre genotoksik değildir. Karsinogenez:
Pregabalin ile fareler ve sıçanlar üzerinde iki yıllık karsinogenez çalışmaları yürütülmüştür. Önerilen maksimum klinik doz olan 600 mg/gün'deki ortalama insan dozu maruziyetinin 24 katında sıçanlarda tümör gözlenmemiştir. Farelerde, ortalama insan dozu uygulaması benzeri maruziyetlerde tümör insidansında artış gözlenmemiştir, ancak artan maruziyette hemanjiosarkom insidansında artış gözlenmiştir. Farelerde pregabalin ile ilgili genotoksik olmayan tümör oluşma mekanizması trombosit değişiklikleri ve endotel hücre proliferasyonunu içermektedir. Kısa dönem ve sınırlı sayıda uzun dönem klinik veriler doğrultusunda bu trombosit değişiklikleri sıçanlarda veya insanlarda bulunmamıştır. İnsanlarla ilgili bir risk olduğu izlenimini oluşturacak bir kanıt bulunmamaktadır.
Genç sıçanlarda görülen toksisite tipleri kalitatif olarak yetişkin sıçanlarda görülenlerden farklı olmamıştır. Ancak genç sıçanlar daha hassastır. Terapötik dozlarda SSS klinik belirtileri hiperaktivite ve bruksizm ve büyümede bazı değişiklikler (kilo almanın geçici olarak baskılanması) bulunmaktadır. Çiftleşme dönemlerine olan etkisi insan terapötik doz uygulamasının 5 katında incelenmiştir. Genç sıçanlar üzerinde maruziyetten 1-2 hafta sonra insan terapötik dozlarının >2 katında (akustik irkilme yanıtı) veya >5 katında (öğrenme/hafiza) nörodavranışsal/kognitif etkileri izlenmiştir. Genç sıçanlarda, insan terapötik dozlarının >2 katında maruziyetten 1-2 hafta sonra gözlenen azalmış akustik irkilme yanıtı, maruziyetten 9 hafta sonra artık gözlenmemiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.L Yardımcı maddelerin listesi
Laktoz-spray dried ( Flovviac 100)
Mısır nişastası Talk
Kolloidal silikondioksit (Aerosil 200)
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizHği bulunmamaktadır.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanır.
6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği
Şeffaf PVC/ PE/PVDC-aluminyum blisterler 56 sert jelatin kapsül içeren blister ambalaj
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
NOBEL İLAÇ PAZARLAMA VE SANAYİİ LTD. ŞTİ.
inkılap Mah. Akçakoca Sok. No: 10 Ümraniye 34768 İstanbul
8. RUHSAT NUMARASI
234/14
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 08.08.2011 Ruhsat yenileme tarihi:
10.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
