Oxaliplatin Hospira 100mg/20ml IV İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Platin » Okzaliplatin

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
OXALIPLATIN HOSPIRA 100 mg/20 mİ İV infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Okzaliplatin 100 mg
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İntravenöz infüzyon için konsantre çözelti Berrak, renksiz çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.L Terapötik endikasyonlar
0XAL1PLATIN HOSPIRA, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir:
• Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (Duke's C) kolon kanserinin adjuvan tedavisi,
• Metastatik kolorektal kanserin tedavisi.
OXALIPLATIN HOSPIRA'nın daha önce adjuvant kemoterapi kullanılmamış olan metastatik kolorektal kanserli hastalarda birinci basamakta bevasizumab ile birlikte 5-FU/FA ya da kapesitabinle kombine kullanılması endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:
YALNIZCA ERŞKİNLERDE KULLANILIR.
OXALIPLATIN HOSPIRA, 0.2 mg/ml- 0.70 mg/ml arasında bir konsantrasyona ulaşmak için, 250 ila 500 mİ %5'lik (50 mg/ml) glukoz çözeltisi içinde, 2 ile 6 saatlik bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulamr ; 0.70 mg / mİ, 85 mg / m^ OXALIPLATIN HOSPIRA dozunun klinik uygulaması için en yüksek konsantrasyondur.
OXALIPLATIN HOSPIRA, daha çok 5-fluorourasilin (5-FU) sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infüzyonu kombine eden 5-fluorourasil (5-FU) tedavi programlan kullamimıştır.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Âdjuvan tedavide önerilen OXALIPLATIN HOSPIRA dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m^'dir.
Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde okzaliplatin kullamm dozu, hastalığm ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar iki haftada bir intravenöz 85 mg/ m^ ve üç haftada bir intravenöz 100-130 mg/m^ olarak uygulanabilir.
Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Uygulama şekli:

OXALIPLATIN HOSPIRA ya bir merkezi venöz katater ya da periferik ven yoluyla intravenöz infüzyonla uygulanır.
OXALIPLATIN HOSPIRA uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

OXALIPLATIN HOSPIRA infuzyonu her zaman 5- fluorourasil (5-FU) infüzyonundan önce uygulanmalıdır.

Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir.
OXALIPLATIN HOSPIRA kullanımdan önce seyreltilmelidir. İnfüzyon için konsantre çözeltiyi seyreltmek için sadece %5'lik (50 mg/ml) glukoz solüsyonu kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

5-FU/FA (F0LF0X4) ile kombine olarak okzaliplatin ile tedavi edilen (en fazla 12 kür boyunca haftada bir 2 saatlik intravenöz infüzyon) ve farklı derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan gastrointestinal kanserli hastalarda, okzaliplatin, ortalama kreatinin klirensi ile değerlendirilen böbrek fonksiyon bozukluğu üzerinde minimal klinik etki göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.2).
Güvenlilik sonuçları hasta gruplan arasında benzer bulunmuştur. Bununla beraber böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaca maruz kalma süresi daha kısa olmuştur. Ortalama maruziyet süresi, hafif, orta ve ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sırasıyla, 4, 6 ve 3 kürdür. Böbrek fonksiyonlan normal olan hastalarda ise ortalama maruziyet süresi 9 kürdür. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta gruplannda, advers etkiler nedeniyle daha fazla hasta tedaviyi bırakmıştır. Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, okzaliplatinin başlangıç dozu 65 mg/m^'ye düşürülmüştür.
Böbrek fonksiyonlan normal olan veya hafıf-orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, önerilen okzaliplatin dozu 85mg/m^'dir. Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, önerilen başlangıç dozu 65 mg/m^'ye düşürülmelidir.
Farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği olan hastalann dahil edildiği bir Faz I çalışmada, hepatobiliyer bozukluklann sıklık ve şiddeti, hastalığın ilerleyici niteliğiyle ve başlangıçtaki bozuk karaciğer fonksiyon testleriyle ilişkili bulunmuştur.
Klinik geliştirme çalışmalan sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapıhnamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Okzaliplatinin çocuklarda kullanımına yönelik endikasyonu yoktur, Solid tümörlü pediatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatinin etkinliği gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

Geriatrik popülasyon:

OXALIPLATIN HOSPIRA 65 yaşın üzerindeki hastalarda tek ilaç olarak ya da 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullamidığmda ağır toksisitelerde hiçbir artış gözlenmemiştir. Dolayısıyla, yaşlılarda hiçbir özgün doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Okzaliplatine karşı bilinen aşın duyarlılık öyküsü olanlar,
- Emzirenler,
- ilk küre başlanmadan önce, nötrofıl sayısı <2xlO'/L ve/veya trombosit sayısı <100xl0^/L olan kemik iliği baskılanması olan hastalar.
- İlk küre başlanmadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisi olan hastalar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Okzaliplatin yalnızca uzmanlaşmış onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve uzman bironkologun gözetimi altında uygulanmalıdır._

Ağır düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki güvenilirliğine ilişkin bilginin sınırlı olması nedeniyle, uygulama ancak hasta için yarar/risk oranı değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Bu durumda, böbrek fonksiyonlan yakından takip edilmelidir ve okzaliplatinin tavsiye edilen başlangıç dozu 65 mg/m^ dir (Bkz. Bölüm 4.2.).
Platin bileşiklerine karşı aleijik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. Aleijik reaksiyonlar herhangi bir kür esnasında meydana gelebilir. OXALIPLATIN HOSPIRA'ya İcarşı anafılaksi veya anafılaktoid benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda, infuzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Bu hastalarda OXALIPLATIN HOSPIRA uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.). Bazen ölümcül de olabilen çapraz aleijik reaksiyonlar bütün platin bileşiklerinde rapor edilmiştir.
OXALIPLATIN HOSPIRA'nın damar dışına çıkması durumunda, infuzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.
Okzaliplatinin doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğuğım tetiklediği kramplı ve krampsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterize duyusal periferik bir nöropatidir (hastalann % 85-95'inde). Bu semptomlar, genellikle tedavi kürleri arasında gerilemekle birlikte, kürlerin sayısı arttıkça artmaktadır.
Ağn ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlaması ve bunlann sürmesi doz ayarlamasım hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir.
İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomlann görülme riski 850 mg/m^'lik (10 kür) bir kümülatif doz için yaklaşık %10 ve 1020 mg/m^'lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse % 20'dir.
Vakalann çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra, hastalann % 87'sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlara rastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastalann %3'ünde ya orta şiddette inatçı lokalize paresteziler (%2.3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler (%0.5) görülmüştür.
Akut nörosensoriyel belirtiler (Bkz. Bölüm 5.3) bildirilmiştir. Bu semptomlar genellikle 2 saatlik okzaliplatin infüzyonunun sonunda veya infüzyonu takip eden birkaç saat içinde gelişir, sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonraki kürlerde tekrar ortaya çıkar. Ortam sıcaklığımn düşük olması veya soğuk nesnelerle temas, bu belirtilerin ortaya çıkmasını hızlandırabilir veya şiddetini arttırabilir. Bu belirtiler genellikle, geçici paraestezi, disestezi ve hipoestezi şeklinde kendini gösterir. Hastalann %1-2'sinde bir
akut faringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlüğü (siyanoz ya da hipoksi yok), laringospazm ya da bronkospazmın (stridor ya da wheezing yok) nesnel bulgulan olmaksızın, öznel disfaji veya dispne/boğulma hissi semptomlarıyla karaJcterizedir.
Ara sıra gözlenen ve özellikle kraniyal sinir disfonksiyonuyla ilgili pitozis, diplopi, bazen ses teli paralizisi olarak tanımlanan afoni/disfoni/ses kısıklığı, dilde duyu bozukluğu veya bazen afazi olarak tammlanan dizartri, trigeminal nevralji/yüz ağnsı/göz ağrısı, görme keskinliğinde azalma, görme alanı bozuklukları gibi diğer semptomlar, tek başına veya birlikte ortaya çıkabilir. Bunlara ek olarak, çene spazmı, kas spazmlan, istemsiz kas kasılmaları, kas seğirmeleri, koordinasyon anormalliği, yürümede anormallik, ataksi, denge bozukluklan, boğaz veya göğüste sıkışma, rahatsızlık veya ağrı gibi semptomlar da gözlemlenmiştir.
Okzaliplatin tedavisi sırasında seyrek olarak dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte belirtisi gibi diğer nörolojik semptomlar ve sağırlık bildirilmiştir. İzole optik nörit vakalan bildirilmiştir.
Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında, OXALIPLATIN HOSPIRA'nm nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojik muayene herbir uygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır. 2 saatlik infuzyon sırasında ya da infuzyonu izleyen saatlerde akut İaringofaringeal dizestezi gelişen hastalarda, bir sonraki OXALIPLATIN HOSPIRA infuzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu tür dizestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve OXALIPLATIN HOSPIRA uygulaması sırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekler almaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir.
Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, disestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomlann süresi ve şiddetine bağlı olarak şu OXALIPLATIN HOSPIRA doz ayarlamasının yapılması önerilir:
- Eğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağniıysa bir sonraki OXALIPLATIN HOSPIRA dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m^'den 65 mg/m^'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m^'den 75 mg/m^'ye düşürülmelidir.
- Parestezi fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir
sonraki OXALIPLATIN HOSPIRA dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m^'den 65
mg/m^'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m^'den 75 mg/m^'ye düşürülmelidir.
- Parestezi fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse,
OXALIPLATIN HOSPIRA kesilmelidir.
- OXALIPLATIN HOSPIRA tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir.
Hastalara tedavinin sonlanmasından sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı
semptomlanmn görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide, lokalize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen paresteziler tedavinin kesilmesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir.
Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromunun (RPLS; Posterior Geri Dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandınlır) belirti ve semptomlan, başağnsı, zihinsel işlev bozukluğu, nöbetler ve bulanık görmeden körlüğe kadar gidebilen görme anormallikleridir; tabloya hipertansiyon eşlik edebilir veya etmeyebilir (Bkz. Bölüm 4.8). RPLS tanısı, semptomlann beyin görüntüleme bulgulan ile doğrulanmasına dayanır.
Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profılaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar. Özellikle OXALIPLATIN HOSPIRA 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir.
Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofıller <1.5xlO^/L veya trombositler <50 xlO^/L) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliği baskılanması mevcutsa, bir sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabul edilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki her bir kürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır.
Hastalara OXALIPLATIN HOSPIRA ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygım bir yaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantı kurabilirler. Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, bir sonraki tedavi mukozit/stomatit I.dereceye ya da daha düşük bir düzeye inmek üzere iyileşene ve/veya nötrofil sayısı >1.5 x 10^/L olana kadar ertelenmelidir.
OXALIPLATIN HOSPIRA, 5-fluorourasil (5-FU) ile kombine edildiğinden (folinik asit (FA) ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille (5-FU) ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamalan burada da geçerlidir. Eğer 4. derece diyare, 3.-4. derece nötropeni (nötrofıller <1.0xl0^/L), 3.-4. derece trombositopeni (trombositler <50x10® /L) ortaya çıkarsa, 5-fluorourasilin (5-FU) dozunun azahılmasımn gerekmesinin yanı sıra OXALIPLATIN HOSPIRA dozu da, metastaz tedavisinde 85 mg/m^'den 65 mg/m^'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m^'den 75 mg/m^'ye düşürülmelidir.
Balgamsız öksürük, dispne, krepitan railer ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu olduğunda, başka pulmoner incelemeler bir interstisiyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar OXALIPLATIN HOSPIRA kesilmelidir.
Karaciğer metastazlanna bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilaca bağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır.
Gebe kadınlardaki kullanım için bakınız Bölüm “4.6. Gebelik ve laktasyon”.
Klinik öncesi çalışmalarda OXALIPLATIN HOSPIRA ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Dolayısıyla OXALIPLATIN HOSPIRA ile tedavi edilen erkek hastalann tedavi sırasında ve 6 ay sonrasına kadar baba olmamalan ve OXALIPLATIN HOSPIRA geri dönüşümsüz olabilecek anti-fertilite etkisine sahip olabileceğinden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeleri almalan önerilmektedir. Kadınlar OXALIPLATIN HOSPIRA ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu kullanmalıdır (bakınız Bölüm “4.6. Gebelik ve laktasyon”).
OXALIPLATIN HOSPIRA ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.
Laboratuar testleri
OXALIPLATIN HOSPIRA tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımımn (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) Standard takibi önerilir. OXALIPLATIN HOSPIRA tedavisi laboratuar test sonuçlarını şu şekilde değiştirir.
Çok yaygın:
Hepatik enzim artışı, serum alkalen fosfataz artış, serum bilirubin artışı, serum laktat
dehidrojenaz artışı
Yaygın:
Serum kreatinin artışı

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı:
Platin bileşikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildiğinden, OXALIPLATIN HOSPIRA'nm nefrotoksik ilaçlarla aynı anda kullanımı klerensini azaltabilir. Bununla birlikte, bu konuda yapılmış bir çalışma yoktur.
Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkileşen ilaçlarla birlikte kullanımı:

İn-vitro,

plazma proteinlerine OXALIPLATIN HOSPIRA bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodjomı valproat. Bu yüzden, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmez.
5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:
2 haftada bir, 5-FU uygulamasından hemen önce, 85 mg/m^'lik tek bir OXALIPLATIN HOSPIRA dozu verilen hastalarda, 5-FU'e maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir.
3 haftada bir, 130 mg/m^'lik OXALIPLATIN HOSPIRA dozu verilen hastalarda, 5- FU plazma konsantrasyonlan yaklaşık % 20 düzeyinde artmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Diğer sitotoksik ajanlarda da olduğu gibi, doğurganlık çağında olan hastalarda, OXALIPLATIN HOSPIRA ile tedaviye başlamadan önce, etkin doğımı kontrol yöntemlerinin uygulandığından emin olunmalıdır.
Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde 6 ay sonrasına kadar çocuk sahibi olmamak için uygun korunma önlemleri alınmalıdır.

Gebelik dönemi

Bugüne kadar gebe kadınlarda OXALIPLATIN HOSPIRA kullanımımn emniyetine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Dolayısıyla gebelik sırasında ve korunma önlemleri almayan ve gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda OXALIPLATIN HOSPIRA kullanılmamalıdır.
OXALIPLATIN HOSPIRA kullammı ancak fötusa yönelik risk bakımından hastanın uygun bir şekilde bilgilendirilmesi ve nzası ile düşünülmelidir,

Laktasyon dönemi

OXALIPLATIN HOSPIRA'nm insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sımrh bilgi mevcuttur. OXALIPLATIN HOSPIRA'nın süt ile atılmasına yönelik fızikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. OXALIPLATIN HOSPIRA emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalannda üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). OXALIPLATIN HOSPIRA'mn anti-fertilite etkisi olabilir (Bkz.Bölüm 4.4).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OXALIPLATIN HOSPIRA'nm araç ve makine kullanımı üzerine etkisi konusunda çalışma yoktur. Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlara yol açan OXALIPLATIN HOSPIRA tedavisi, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ya da orta derecede etkileyebilir. Görme anomalileri, özellikle geçici görme kaybı (tedavinin kesilmesini takiben geri dönüşlü) araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Bu ilaç uygulanan hastalara araç sürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyan yapılması gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

0XAL1PLATIN HOSPIRA ve 5-fluorourasil/folinik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojik ( akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati) olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar OXALIPLATIN HOSPIRA ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tek başına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve şiddetlidir. Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler, metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (OXALIPLATIN H0SPIRA+5-FU/FA tedavi kollannda sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir.
Sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır; çok yaygın ( >1/10), yaygın ( >1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100) seyrek >1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın:
Enfeksiyon
Yaygın:
Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu, febril nötropeni/nötropenik sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:
Anemi, nötropeni, trombositopeni, lökopeni, lenfopeni Seyrek:
Otoimmun trombositopeni, hemolitik anemi Bilinmiyor:
Hemolitik üremik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın:
Aleıji/aleıjik reaksiyonlar +
Yaygm:
Bronkospazm da dahil anafilaktik reaksiyonlar, anjiyoödem, hipotansiyon, göğüste ağn hissi ve anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygm:
Anoreksi, glisemi anormallikleri, hipokalemi, natremi anormallikleri Yaygm:
Dehidratasyon Yaygın olmayan:
Metabolik asidoz

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:
Depresyon, uykusuzluk Yaygın olmayan:
Sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları'^'^

Çok yaygın:
Periferik duyusal nöropati, duyusal bozukluk, tad sapması, baş ağrısı Yaygın:
Baş dönmesi, motor nörit, menenjizm Seyrek:
Dizartri, derin tendon reflekslerinde kayıp, Lhermittes belirtisi, Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS; Posterior Geri Dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandın lir)¹
Bilinmiyor:
Konvülsiyonlar

Göz hastalıkları

Yaygın:
Konjonktivit, görme bozukluğu Seyrek:
Görme keskinliğinde geçici azalma, görme alanı bozukluklan, optik nörit, tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü geçici görme kaybı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan:
Ototoksisite
Seyrek:
Sağırlık

Kardiyovasküler hastalıklar

Çok yaygın:
Epistaksis
Yaygın:
Hemoraji, ateş basması, derin ven trombozu, pulmoner embolizm, hipertansiyon

Solunum, göğüs ve mediastin ile ilgili hastalıklar

Çok yaygın:
Dispne, öksürük Yaygın:
Hıçkınk
SejTek:
İnterstisiyel akciğer hastalığı (bazen fatal), pulmoner fıbrozis**

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:
Bulantı, diyare, kusma, stomatit/mukozit, kann ağnsı, kabızlık Yaygın:
Dispepsi, gastroözofajiyal reflü, gastrointestinal hemoraji, rektal hemoraji Yaygın olmayan: ileus, barsak tıkanması Seyrek:
Kolit

{Çlostridium difficile

diyaresi dahil), pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek
Karaciğerin veno-oklüzif hastalığı olarakta bilinen, sinüzoidal tıkanma sendromu veya peliosis, nodüler rejeneratif hiperplazi, perisinüzoidal fıbroz ve portal hipertansiyon gibi, bu tür karaciğer bozukluğuna bağlı patolojik belirtiler.

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın:
Deri bozukluğu, alopesi (okzaliplatin tek başına uygulandığında <%5)
Yaygın:
Deride pul pul dökülme (örn. el ve ayak sendromu), eritematöz döküntü, döküntü, terlemede artış, tırnak bozukluğu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkaları

Çok yaygın:
Sırt ağnsı (Böyle bir advers reaksiyon durumunda, seyrek bildirilen hemoliz araştırılmalıdır) Yaygın:
Artralji, iskelet ağnsı

Böbrek ve idrar hastahkları

Yaygın:
Hematuri, dizüri, işeme sıklığı anormalliği, böbrek fonksiyonlannda bozukluk Çok seyrek:
Akut tübüler nekroziz, akut interstisiyel nefrit ve akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın
Yorgunluk, ateş++, titreme (enfeksiyondan- febril nötropenili veya nötropenisiz ya da immünolojik mekanizmadan dolayı) asteni, ağrı, enjeksiyon yeri reaksiyonu+-H-, karaciğer fonksiyon anomalileri ile ilişkin olanlar dahil kan testi sonuçlannda değişiklikler

Okzaliplatin ile 5-FU/FA ( FOLFOX) ve BEVASİZUMAB'ın kombine tedavisi

Birinci basamak okzaliplatin ile 5-FU/FA ve bevasizumab kombinasyonun güvenliliği metastatik kolorektal kanserii 71 hastada incelenmiştir (TREE çalışması). FOLFOX küründen beklenen yan etkilerin yanı sıra FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu ile kanama (% 45.1; G3/4: % 2.8), proteinüri (%11.3; G3/4: %0), yara iyileşmesinde gecikme (%5.6), gastrointestinal perforasyon (%4.2) ve hipertansiyon (% 1.4; G3/4: %1.4) gibi yan etkiler rapor edilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

OXALIPLATIN HOSPIRA'nm bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı vakalannda, istenmeyen etkilerin şiddetlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin takibine başlanmalı ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup; Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu: L01XA03
Etki mekanizması
0XAL1PLATIN HOSPIRA berrak renksiz sıvı şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (''DACH”) ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı yeni bir bileşik sımfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. OkMİiplatin tek bir enantiomerdir: (SP-4-2)- [(l/?.2/?) -Siklohekzan- 1,2-diamin-kM [etanedioato (2-)

- V.O',

] platinyum.
Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydmlatılamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, Okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem inter hem de intra çaprazbağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığım göstermiştir.
Farmakodinamik etkiler
Okzaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş bir spektrumlu bir

in vitroin vivoin vitroin vivo

etkinlik gösterir.
5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem

in vitro,in vivo

olarak sineıjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.
Klinik etkinlik
Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde okzaliplatinin (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m^) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmiştir:
- Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hasta ya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (F0LF0X4, N=210) rastgele dağılmıştır.
- Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna yamt vermeyen 821 hasta ya tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak okzaliplatine (N=275) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (F0LF0X4, N=271) rastgele dağıtılmıştır.
- Son olarak, kontrollü olmayan faz

II

EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yamt vermeyen, okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (F0LF0X4, N=57) tedavi edilen hastalan içermiştir.
Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584'de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviye kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım (İSK)/ilerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş ama tedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağ kalımda (GS) okzaliplatin kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Tedaviye Yanıt Oranı

Yanıt oranı,95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak okzaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962 8 haftada bir yamt değerlendirmesi	22 (16-27)	49 (42-46)	UD*
	P değeri=0.	0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-11+5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 6 haftada bir yamt değerlendirmesi	0.7 (0.0-2.7)	11.1 (7.6-15.5)	1.1 (0.2-3.2)
	P değeri <C	).0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 12 haftada bir yamt değerlendirmesi	UD*	23 (13-36)	UD*

UD*; Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşüık FOLFOX4'le Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)

Medyan İSK/İKS, ay95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak okzaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962 (İSK)	6.0 (5.5-6.5)	8.2 (7.2-8.8)	UD*
	Log-rank	P değeri = 0.0003
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (İKS ) (CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	2.6 (1.8-2.9)	5.3 (4.7-6.1)	2.1 (1.6-2.7)
	Log-rank	P değeri <0.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	UD*	5.1 (3.1-5.7)	UD*

UD*: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Medyan Genel Sağ Kalım (GS)

Birinci basamak tedavi

EFC2962
Log-rank P değeri = 0.12

Daha önceden tedavi görmüş hastalar

EFC4584
(CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)
9.9

(9.1-10.5)

Log-rank P değeri = 0.09




UD*; Uygulanabilir değildir.
Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla okzaliplatin ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerden daha büyük bir oramnın hastalıkla ilgili semptomlannda anlamlı bir düzelme görülmüştür (%14.6'ya karşılık %27.7, p= 0.0033).
Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlanndan herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştı. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanlan genel olarak kontrol grubunda genel sağlık durumu ve ağn ölçümleri açısından daha iyiyken, okzaliplatin grubunda bulantı ve kusma açısından daha kötü olmuştur.
Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/Duke's B2 ve 1347 evre III/Duke's C) kolon kanserinin primer tümörünün total rezeksiyonundan sonra, ya tek başma 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna [ F0LF0X4, N=1123 (B2/C=451/672)] rastgele dağıtılmıştır.

EFC 3313 Genel popülasyonda 3 yılhk hastalıksız sağ kalım (ITT analizi )'^

Tedavi Kolu	LV5FU2	FOLFOX4
3 yıllık hastalıksız sağ kalım	73.3	78.7
yüzdesi95 CI)	(70.6-75.9)	(76.2-81.1)
Hazard oranı (%95 CI)	0.76
	(0.64-0.89)
Katmanlı log rank testi	P=0.0008
* medyan izlem: 44.2 ay (bütün	lastalar en az 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Bu çalışmada okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (F0LF0X4), tek başma 5-FU/FA'ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajı olduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağkalım (ITT analizi)'^

3 yıllık hastalıksız sağ kalım yüzdesi (% 95 Güven

aralığı)_

84.3
(80.9-87.7)
87.4
(84.3-90.5)
65.8
(62.2-69.5)
72.8
(69.4-76.2)

Katmanlı log rank testi

*medyan izlem: 44.2 ay (tüm hastalar en az 3 yıl boyunca izlenmiştir.)
Genel sağ kalım (ITT analizi):
MOSAİC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastalann % 83.8'i hala sağ olmasına karşılık F0LF0X4 kolunda hastalann

%

85.1'i hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte, mortalite riskinde F0LF0X4 lehine %10'luk genel düşüş olarak değerlendirilir (hazard oranı=0.90).
F0LF0X4 ve LV5FU2 için değerler Evre II (Duke's B2) ah popülasyonunda surasıyla % 92.2'ye karşılık % 92.4 iken (hazard oranı=1.01), evre III (Duke's C) alt popülasyonunda sırasıyla, % 80.4'e karşılık %78.1'dir (hazard oranı=0.87).
Metastatik kolorektal kanseri (okzaliplatin/5-FU/FA'bevasizumab):
Okzaliplatinin 5-FU/FA (FOLFOX) ve bevacizumab ile kombinasyonunun etkililiği, metastatik kolorektal kanser hastalannda, birinci basamak kemoterapi (TR£E çalışması) veya ikinci basamak kemoterapi (ECOG çalışması) olarak, 2 klinik çalışmada değerlendirilmiştir.
Pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatin 2 Faz I (69 hasta) ve 2 Faz II (166 hasta) çalışmada değerlendirilmiştir. Solid tümörleri olan ve yaşlan 7 ay ile 22 yaş arasmda değişen toplam 235 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Tek ajan olarak uygulanan okzaliplatinin tanımlanan pediyatrik popülasyonda etkili olduğu saptanmamıştır. Her iki faz II çalışmada artış, tümör yanıtının olmaması nedeniyle durdurulmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Reaktif okzaliplatin türevleri, plazma ultrafiltratında bağlanmamış platin kanşımı olarak bulunmaktadır. Okzaliplatin uygulamasını takiben, ultrafıltre edilebilen platin seviyelerinin azalması üç fazlıdır, nispeten kısa iki dağılım (tı/2a=0.43 saat, tı/2p=16.8 saat) ve uzun bir terminal eliminasyon fazı (tı/2y=391 saat) ile karakterizedir. Okzaliplatinin 85 mg/m^'lik dozda 2 saatlik intravenöz infuzyonunu takiben elde edilen farmakokinetik parametreler, maksimum plazma konsantrasyonu 0.814 mcg/ml ve dağılım hacmi 440 L şeklinde olmuştur.

Emilim:

Etkin bileşiklerin ayrı ayn farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m^ okzaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m^ okzaliplatinin 2 saatlik bir inftizyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafıltratınm farmakokinetiği aşağıdaki tabloda görülmektedir;

İki haftada bir 85 mg/m^ ya da üç haftada bir 130 mg/m^'lik çoklu ckzaliplatin dozlarının ardından ultrafiltrattaki platin farmakokinetik parametre tahminlerinin özeti

Doz	Cmaks fig/ml	EAAO-48 fig.s/ml	EAA ^g.s/ml	tl/2tt S	Uns	tl/2Y s	Vss 1	Kİ l/s
85 mg/m^ Ortalama ± SD	0.814 ± 0.193	4.19± 0.647	4.68 ± 1.40	0.43 ± 0.35	16.8 ± 5.74	391 ± 406	440 ± 199	17.4± 6.35
130 mg/m^ Ortalama ± SD	1.21 ± 0.10	8.20 ± 2.40	11.9± 4.60	0.28 ± 0.06	16.3 ± 2.90	273 ± 19.0	582 ± 261	10.1 ± 3.07

belirlenmiştir.
Ortalama E AA, Vss, Kİ ve KİRo-^gdeğerieri 1. kürde belirlenmiştir.
Cson, Cmaks,EAA, EAAo^g, Vjs ve Kİ değerleri kompartmanlı olmayan analiz kullanılarak belirienmiştir. tı/2a,t|/2P ve

tmy

(1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartmanlı analiz kullamlarak belirlenmiştir.

DaSılım:

2 saatlik bir inftizyonun sonunda, uygulanan platinin %15'i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan % 85M hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geri dönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğal yenilenmesine yakın bir yan ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m^ veya üç haftada bir 130 mg/m^'lik uygulamayı takiben plazma ultrafiltratında hiçbir birikim gözlenmemiş ve bu matrisde kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içi değişkenlik genellikle düşüktür.

Bivotransformasvon:

in vitro

biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkılma sonucu olduğu kabul edilmektedir ve sitokrom P450'nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasına dair hiçbir bulgu yoktur.
0XALIPLAT1N HOSPIRA hastalarda geniş çaplı bir biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik bir infüzyonun sonunda plazma ultrafıltratında değişmemiş etkin madde tespit edilemez. Monokloro-, dikloro-, ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü, infüzyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Eliminasvon:

Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır; renal klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur. 5. günde, toplam dozun yaklaşık % 54'ü idrarda % 3'ten azı feçesde saptanmıştır.

Dogrusallık/Do&rusal olmayan durum:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m^ okzaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85mg/m^ okzaliplatinin 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir kanşımmı temsil eden, platin ultrafıltratı için C maks, EAA 0-48 ve EAA değerleri doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastaların karakteristik özellikleri

Böbrek vetmezliSi:

Okzaliplatinin dağılımı, farklı derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda incelenmiştir. Okzaliplatinin eliminasyonu, kreatinin klirensiyle anlamlı bir korelasyon gösterir. Platinin plazma ultrafıltratmm (PUF) toplam vücut klirensi, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, böbrek fonksiyonlan normal olan hastalara kıyasla (kreatinin klirensi >80 mL/dk) azalmıştır; azalma oranları, böbrek fonksiyon bozukluğu hafif olan (kreatinin klirensi =50-80 mL/dk) hastalarda % 34, orta derece olan (kreatinin klirensi = 30-49 mL/dk) hastalarda %57, ağır olan (kreatinin klirensi <30 mL/dk) hastalarda %79'dur. Özellikle ağır fonksiyon bozukluğu olan hasta grubunda, böbrek fonksiyon bozukluğunun düzeyi arttıkça platin plazma ultrafıltratımn beta ve gama yanlanma ömürleri artma eğilimi göstermiştir. Bunımla beraber, hastalar arası değişkenliğin yüksek olması ve ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta sayısımn azlığı (4 hasta) nedeniyle, kesin sonuçlara ulaşılamamıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak, platinin idrarla atılımı ve platin plazma ultrafıltratımn böbrek klirensi de azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalışmalannda preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler ve/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek, testisler, sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri, kalp üzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platin içeren tıbbi ürünler ve DNA'ya hasar veren, sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur.
Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküler fibrilasyon ile birlikte elektrofizyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yalnızca köpeklerde görüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m^) benzer dozlar insanlarda iyi tolere edildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronları kullanılarak yapılan klinik öncesi çalışmalar, okzaliplatine bağlı, uyanlan merkeze ileten sinirlerle ilgili akut semptomlann voltaj-geçitli Na"^ kanallanyla etkileşim sonucu ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir,
Okzaliplatin memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçanlarda embriyo-fbtal toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen, okzaliplatin olası bir karsinojen sayılmaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6. 1. Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk su, tartarik asit, sodyum hidroksit

6. 2. Geçimsizlikler

Seyreltilmiş tıbbi ürün diğer ilaçlarla aynı infüzyon torbasında veya infüzyon setinde diğer tıbbi ürünlerle kanştırılmamalıdır. OXALIPLATIN HOSPIRA, Bölüm 6.6. “Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler” de belirtilen talimatlar doğrultusunda, bir Y-kateter aracılığıyla folinik asit (FA) ile beraber uygulanabilir.
- Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolü yardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerin trometamol tuzlanyla KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltiler OXALIPLATIN HOSPIRA'nın stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir (Bkz. Bölüm 6.6.).
- OXALIPLATIN HOSPIRA, % 0.9'luk sodyum klorür çözeltisiyle veya klorür iyonlan içeren (kalsiyum, potasyum veya sodyum klorür dahil olmak üzere) diğer çözeltiler ile SEYRELTİLMEMELİDİR.
- Aym infüzyon torbasında ya da infiizyon setinde diğer tıbbi ürünlerle KARIŞTIRILMAMALIDIR (Folinik asitle (FA) eş zamanlı uygulamayla ilgili talimatla için bakınız bölüm 6.6)
- Alüminyum içeren enjeksiyon malzemesi KULLANILMAMALIDIR.

6.3. Raf ömrü

18 aydır
İnfüzyon çözeltisi:
% 5 (50 mg/ml) glukoz çözeltisi ile seyreltilmesi sonrasında, kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesinin + 2°C - +8°C'de 24 saat,+ 25°C'de 6 saat devam ettiği gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon çözeltisinin hemen kullamiması gerekir.
Hemen kullamimadığmda kullamm öncesi saklama süreleri ve koşullan kullamcmın sorumluluğvmdadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadıkça +2°C - + 8°C'de 24 saatten fazla saklanmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonu 25°C'nin altında ki oda sıcaklığında ve ışıktan korumak için kutusunda saklayımz. Dondurmayımz.
Seyrehilmiş konsantre çözeltinin saklama koşullan için Bkz. “6.3 Raf ömrü”.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobütil elastomer tıpalı Tip I renksiz cam flakonlarda 20 mİ konsantre çözelti şeklinde 100 mg okzaliplatin.
Her kutuda 1 flakon bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Diğer potansiyel toksik bileşiklerle olduğu gibi, OXALIPLATIN HOSPIRA solüsyonlarının hazırlanması ve uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Hazırlama talimatlan

Bu sitotoksik ilacın sağlık personeli tarafından hazırlanması, bu işlemi yapanın ve bulunduğu ortamın korunmasını garanti altına almak amacıyla her türlü tedbirin alınmasını gerektirir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklannın Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak atılmalıdır.
Sitotoksik ilaçlann enjektabl çözeltilerinin hazu-lanması, kullanılan ilaçlar hakkında bilgi sahibi olan eğitilmiş uzman personel tarafından, hastane politikasına uygun olarak,tıbbi ürünün doğru olarak hazırlanmasını ve bulunulan ortamın ve özellikle de ilaçlan hazırlayan personelin korunmasını garanti altına alacak koşullarda yürütülmelidir.Bu amaç için ayrılmış bir hazırlama yeri olması gerekir. Bu alanda sigara içmek, yemek ya da içmek yasaklanmalıdır.
Personele uygun hazırlama malzemesi, özellikle uzun kollu önlükler, koruyucu maskeler, kepler, koruyucu gözlükler, steril tek kullanımlık eldivenler, çalışma alanı için koruyucu örtüler, kaplar ve atık toplama torbalan sağlanmalıdır.
İfrazat ve kusmukla uğraşılırken dikkatli olunmalıdır.
Gebe kadınlar sitotoksik ilaçlarla uğraşmaktan kaçınmak konusunda uyanimalıdırlar.
Herhangi bir kınk flakon için de aym tedbirler uygulanmalı ve kontamine atık sayılmalıdır. Kontamine atıkla uygun biçimde etiketlenmiş sert kaplarda yakılmalıdır. Bkz. aşağıdaki “Atıklar” bölümü.
Eğer OXALIPLATIN HOSPIRA konsantre solüsyonu ya da infuzyon çözeltisi cilde temas ederse, hemen suyla iyice yıkanmalıdır.
Eğer OXALIPLATIN HOSPIRA konsantre solüsyonu ya da infiizyon çözeltisi mukoz

membranlara temas ederse hemen suyla iyice yıkanmalıdır.

_

Özel uygulama tedbirleri

• Alüminyum içeren enjeksiyon gereçleri KULLANILMAMALIDIR.
• Seyreltilmeden KULLANILMAMALIDIR.
• Seyreltmek için sadece % 5'lik (50 mg/ml) glukoz solüsyonu kullamhnadır. % 0.9'luk sodyum klorür çözeltisiyle veya klorür içeren çözeltilerle SEYRELTİLMEMELİDİR.
• Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolü yardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerin trometamol tuzlanyla KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltiler OXALIPLATIN HOSPIRA'nın stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir.

Folinik asit (FA') (Tcalsivum folinat veva disodvum folinat olarak) ile birlikte kullanmatalimatı

250 ila 500 mİ %5'lik (50 mg/ml) glukoz çözeltisi içinde 85 mg/m^ dozunda intravenöz infuzyon şeklindeki OXALIPLATIN HOSPIRA, 2-6 saatte, enjeksiyon yerinin hemen öncesine yerleştirilmiş bir Y-katater kullamlarak, % 5'lik (50mg/ml) glukoz çözeltisi içindeki
folinik asit (FA) intravenöz infiizyonuyla eş zamanlı uygulanabilir.Bu iki tıbbi ürün aynı infuzyon torbasında birleştirilmemelidir. Folinik asit (FA) yardımcı madde olarak trometamol içermemeli ve yalnızca izotonik % 5'lik (50 mg/ml) glukoz çözeltisi kullanılarak seyreltilmelidir; seyreltmede hiçbir zaman alkali çözeltiler, sodyum klorür çözeltileri ya da klorür içeren çözeltiler KULLANILMAMALIDIR.

5-Fluorourasil ile kullanma talimatı

OXALIPLATIN HOSPIRA her zaman fluoropirimidinlerden - örneğin 5 fluorourasil - (5-FU)- önce uygulanmalıdır.
OXALIPLATIN HOSPIRA uygulamasından sonra set yıkanır ve 5- fluorourasil (5-FU) uygulaması yapılır.
OXALIPLATIN HOSPIRA ile kombine edilen ilaçlar hakkında ilave bilgi için, söz konusu ilaç üreticisinin kısa ürün bilgilerine bakınız.

İnfüzvon için konsantre çözelti

Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.
Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan konsantre çözelti atılmalıdır.
Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.

İntravenöz infüzvon için seyreltme

Flakon(lar)daki konsantre solüsyondan gereken miktar çekilip 0.2 mg/ml-2 mg/ml arasında bir OXALIPLATIN HOSPIRA konsantrasyonuna ulaşmak üzere 250 mİ ila 500 mİ % 5'lik (50 mg/ml) glukoz çözeltisiyle seyreltilir. OXALIPLATIN HOSPIRA'mn fizikokimyasal stabilitesinin kamtlandığı konsantrasyon aralığı 0.2 mg/ml ila 2.0 mg/ml'dir.İV infuzyonla uygulamr.%5 lik (50 mg/ml) glukoz çözeltisiyle seyreltilmesi sonrasında, kimyasal ve fiziksel kullamm stabilitesinin +2°C-+8°C'de 24 saat, +25°C'de 6 saat devam ettiği gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan, infuzyon çözeltisinin hemen kullamiması gerekir.
Hemen kullanılmadığında kullanım öncesi saklama süreleri ve koşullan kullanıcının sonmıluluğundadır ve seyreltmenin kontrol edilmiş ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı hallerde normal olarak 2°C-8°C'de 24 saatten fazla saklanmamalıdır.
Kullammdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullamimalıdır.
Bu tıbbi ürün tek kullammiıktır. Kullanılmayan infuzyon çözeltisi atılmalıdır (Bkz. aşağıdaki “Atıklar” bölümü). Okzaliplatin infuzyon çözeltisinin PVC bazlı uygulama seti ile geçimliliği test edilmiştir.
Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan infuzyon çözeltisi atılmalıdır (Bkz. aşağıdaki “Atıklar” bölümü).
Seyreltme için ASLA sodyum klorür çözeltisi veya klorür içeren çözeltiler kullanılmaz. Okzaliplatin infuzyon çözeltisinin geçimliliği, PVC-bazlı örnek uygulama setleriyle test edilmiştir.

İnfüzvon

OXALIPLATIN HOSPIRA uygulaması prehidrasyon gerektirmez.
0.2 mg/ml'den düşük olmayan bir konsantrasyon elde etmek üzere 250 mİ ila 500 mİ %5'lik (50 mg/ml) glukoz çözeltisiyle seyrehilen OJ^LIPLATIN HOSPIRA ya bir periferik ven ya da merkezi venöz kataterden 2 ila 6 saat boyunca infiizyon yoluyla verilmelidir. OXALIPLATIN HOSPIRA 5-fluorourasille (5-FU) birlikte uygulandığmda, OXALIPLATIN HOSPIRA infuzyonu 5-fluorourasille (5-FU) verilmeden önce uygulanmalıdır.

Atıklar

Ürünün atıklanmn yanısıra seyreltilmesinde ve uygulanmasında kullanılan tüm malzemeler, “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklanmn Kontrolü Yönetmeliği”nin tehlikeli atıklann ortadan kaldınlmasıyla ilgili gereklerine göre, sitostatik ajanlar için uygulanan standart hastane prosedürlerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ

ORNA İlaç Tekstil Kimyevi Mad. San. ve Dış Tic. Ltd.
Fatih Sultan Mehmet Caddesi Yayabeyi Sokak No:9/4-5-6
Kavacık-İstanbul
Tel:0 216 538 81 00
Faks:0 216 413 89 08

8.RUHSAT NUMARASI

132/4

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.09.2011 Ruhsat yenileme tarihi:
¹
Bkz. Bölüm 4.4
+ Çoğunlukla infüzyon sırasında meydana gelen, bazen ölümcül olabilen deri döküntüsü, özellikle ürtiker, konjonktivit, rinit gibi yaygın aleijik reaksiyonlar.
Bronkospazm da daiıil anafılaktik veya anafılaktoid reaksiyonlar, anjioödem, hipotansiyon, göğüste ağn hissi ve anafılaktik şok
++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz ) bağlı çok yaygın ateş ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen bilinmeyen ateş
+++ Lokal ağrı, kızanklık, şişlik ve trombozu kapsayan enjeksiyon yeri reaksiyonlan bildirilmiştir. Damar dışına çıkma, özellikle okzaliplatin periferik bir venden infüzyon halinde verildiğinde, ciddi olabilen ve komplikasyonlara yol açabilecek nekroz dahil lokal ağn ve inflamasyonla sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4).
²
Randomize karşılaştırmalı olmayan faz II TREE çalışmasında FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu (iki haftada bir 5mg/kg vücut ağırlığı bevasizumab standart dozu kullanılarak) (71 hasta) ve yalmzca FOLFOX kürü (49 hasta) değerlendirilmiştir.Tedavi edilmekte olan hasta popülasyonunda (randomize şekilde aynlarak tedavi edilen hastalar), objektif yanıt oram sırasıyla %52.1 ve %40.8'dir. Progresyona kadar geçen ortalama süre (TTP, progresyonsuz sağkalım olarak tanımlanmıştır, PFS) sırasıyla 9.9 ve 8.7 aydır. Ortalama sağkalım ise sırasıyla 26 ve 19.2 aydır.
• Randomize, karşılaştırmalı faz III ECOG 3200 çalışmasında, FOLFOX/bevasizımıab (iki haftada bir 10 mg/kg vücut ağırlığı bevasizumab) kombinasyonu (293 hasta), FOLFOX kürü (292 hasta) ile karşılaştınidığmda, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu kolunda objektif yamt oram (% 22.2'ye karşılık %8.6), ortalama progresyonsuz sağkalım (PFS, 7.5'a karşılık 4.5 ay) ve ortalama sağkalım (OS, 13.0'a karşılık 10.8 ay) değerlerinde anlamlı düzelmeler görülmüştür.