Gemful 2000mg I.V. İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Antimetabolitler » Pirimidin Analogları » Gemsitabin HCL

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GEMFUL 2000 mg i.v. infüzyon için liyofılize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her flakon gemsitabin 2000 mg'e eşdeğer 2228 mg gemsitabin hidroklorür içerir.
1 mİ sulandırılmış infüzyonluk çözelti (hidroklorür olarak) 38 mg gemsitabin içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum asetat trihidrat 125 mg
Sodyum hidroksit...........k.m. (2.8-3.2)
Mannitol......................2000 mg
Yardımcı maddeler için 6. Te bakımz.

3. FARMASÖTİKFORM

infüzyonluk çözelti için liyofilize toz.
Beyaz veya beyaza yakın renkte liyofilize toz halinde bulunur. % 0.9 sodyum klorür'de sulandırıldıktan sonra çözelti berrak ila açık opalesen ve renksiz ila açık san görünümdedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyoniar

GEMFUL, aşağıda belirtilen durumların tedavisinde endikedir:

Mesane Kanseri:

Gemsitabin, tek başına veya platin türevi ilaçlarla birlikte ileri evre (lokal ileri veya metastatik) mesane kanserinin tedavisinde endikedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde sisplatin ile birlikte ilk basamakta endikedir. Sisplatinin kontrendike olduğu hastalarda tek başma ya da sitostatik ilaçlarla birlikte kullanılabilir.

Meme kanseri:

Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik meme kanserinde kombinasyon tedavisi bünyesinde endikedir. Klinik olarak kontrendike ohnadığı takdirde, önceki tedavide antrasiklin uygulanmış olmalıdır.

Pankreas kanseri:

Gemsitabin, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik pankreas
adenokarsinomlu yeterli kemik iliği rezervi olan iyi durumdaki hastaların tedavisi için endikedir.
Över kanseri: Gemsitabin, platin ya da taksana dirençli nüks över kanseri tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Sitotoksik ilaçlar konusunda deneyimli bir hekim tarafmdan veya onunla konsülte edilerek kullanılmalıdır.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Mesane kanseri:

Tek başına kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1250 mg/m^'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. Günlerinde verilmelidir. Ardmdan bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hasta tarafından yaşanan toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m^Mir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. gtinlerinde sisplatin ile birlikte verilmelidir. Sisplatin, 70 mg/m^ gemsitabinin ardmdan 1. günde veya 28 günlük kürün 2. gününde verilmesi önerilmektedir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlamr. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Bir klinik çalışma sisplatin 100 mg/m^ dozunda kullamidığmda daha fazla kemik iliği baskılanması olduğunu göstermiştir.
Över kanseri:

Tek başına kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 800-1250 mg/m^Mir. Doz her bİr 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmelidir. Ardmdan bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m^'dir. Doz karboplatin ile kombine olarak her bir 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmelidir. Gemistabinin ardından karboplatin 1. günde dakikada
4.0 mg/mriik EAA hedeflenerek verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.
Meme kanseri:

Kombine kullanım:

Gemsitabin, paklitaksel ile kombine olarak: 1. günde intravenöz infüzyon olarak yaklaşık 3 saatlik sürede paklitaksel (175mg/m^) uygulamasını takiben, her bir 21 günlük kürün 1 ve 8. günlerinde 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde gemsitabin (1250 mg/m^) dozunda verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasmda doz azaltılmasına gidilebilir. Gemsitabin + paklitaksel kombinasyonuna başlanmadan Önce hastaların mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (x10^/1) olmalıdır.
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Tek başına kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m^'dir. Bu rejim üç hafta süreyle haftada bir kez tekrarlanmalı ve arkasından bir hafta dinlenme dönemine geçilmelidir. Bu dört haftalık siklus daha sonra tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Sisplatin ile birlikte gemsitabin iki doz rejimi kullanılarak araştırılmıştır. Bir rejimde üç haftalık takvim, diğerinde dört haftalık takvim kullanılmıştır. Üç haftalık takvimde kullanılan gemsitabinin dozu 1250 mg/m^'dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.
Dört haftalık sürede kullamlan gemsitabinin dozu 1000 mg/m^dir ve 30 dakikalık intravenöz infiizyonla 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.
Pankreas kanseri:
Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infuzyon olarak uygulanan 1000 mg/m^ vücut yüzey alanıdır. Bu uygulama 7 haftaya dek varan bir süre ile haftada bir olarak tekrarlanmalı ve ardmdan bir hafta ara verilmelidir. Bunu izleyen kürlerde gemsitabin üç haftalık dönemlerle haftada bir kez uygulanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, devam etmekte olan bir kür sırasında veya bir sonraki kürde doz azaltılmasma gidilebilir.

Toksisite izlenmesi ve toksisiteye ba&lı olarak doz de&isikliği

Hematolojik olmayan toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği
Hematolojik olmayan toksisiteyi belirlemek için renal ve hepatik fonksiyonlarm periyodik olarak fiziksel muayene ve kontrolü yapılmalıdır. Hastada gözlenen toksisite derecesine bağlı olarak her kürle birlikte ya da kür süresince doz azaltılması yapılabilir. Genelde, ciddi (Sınıf 3 veya 4) hematolojik olmayan toksisitede, bulantı/kusma haricinde gemsitabinle tedavi hekimin kararına bağlı olarak kesilir ya da azaltılır. Doz hekimin görüşüne göre toksisite konusu çözümleninceye kadar kesilmelidir.
Kombinasyon tedavisinde sisplatin, karboplatin ve paklitakselin doz ayarlaması için ilgili Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.
Hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği Kürün başlanması
Tüm endikasyonlarda, her dozdan önce hastanm trombosit ve granülosit sayılarımn izlenmesi gerekir. Kürün başlanmasından Önce hastaların mutlak granülosit sayısınm en az 1,500 (xl0Vl) ve trombosit sayısı da 100,000(xl0Vl) olmalıdır.
Kür boyunca

Tek başına ya da sisplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin mesane kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, pankreas kanseri kürü boyunca doz değişikliği
Mutlak granülosit sayısı (X 10'/1)	Trombosit sayısı (X 10^/1)	Standart GEMFUL dozu yüzdesi (%)
>1,000 ve	>100,000	100
500-1,000 veya	50,000-100,000	75
<500 veya	<50,000	Dozu atla*

* Atlanan tedavi mutlak granülosit sayısı en az 500 (xlOVl) ve trombosit sayısı 50,000 (xl0Vl) e ulaşmadan önce küre dahil edilmemelidir.

Paklitakselle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin meme kanseri kürü boyunca doz değişikliği
Mutlak granülosit sayısı (x lO'^A)	Trombosit sayısı (x 10%	Standart GEMFUL dozu yüzdesi (%)
>1,200 ve	>75,000	100
1000-<1,200 veya	50,000-75,000	75
700-<1,000 ve	>50,000	50
<700 veya	<50,000	Dozu atla*

* Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (x10^/1) ve trombosit sayısı 100,000 (xl0Vl) e ulaşınca yeniden başlamr.
Karboplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin över kanseri kürü boyunca doz

derişikliği

_
Mutlak granülosit sayısı (X 10®/1)
Trombosit sayısı (X 10^/1)
Standart GEMFUL dozu yüzdesi (%)_




1000-1,500 veya






* Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (ve trombosit sayısı 100,000 (xl0^A) e ulaşmca yeniden başlanır.

Tüm endikasyoniar için, sonraki kürlerde hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Aşağıdaki hematolojik toksisiteler görüldüğünde gemsitabin dozu orijinal kür başlangıç dozunun %75 ine azaltılmalıdır:
• Mutlak granülosit sayısı <500 x lOVl, 5 günden daha fazla
• Mutlak granülosit sayısı <100 x lO^A, 3 günden daha fazla
• Febril nötropeni
• Trombosit <25,000 x 10^/1
• Toksisiteden dolayı kürün 1 haftadan daha fazla gecikmesi Uygulama şekli
Gemsitabin infüzyon sırasında iyi tolere edilmekte olup, ayaktan uygulanabilir. Eğer ekstravazasyon ortaya çıkacak olursa, genel olarak infüzyon derhal durdurulmalı ve başka bir damardan tekrar başlatılmalıdır. Uygulama sonrasında hasta dikkatle izlenmelidir.
Sulandırma talimatı (ve ilave seyreltmeler, eğer gerçekleştirilmişse):
Gemsitabinin sadece kullamma hazırlanması amacıyla onaylanan tek seyreltici, herhangi bir koruyucu içermeyen % 0.9'luk sodyum klorür çözeltisidir (50 mİ). Çözünürlük görüşlerine
göre, kullamm için hazırlanan gemsitabinin maksimum konsantrasyonu 40 mg/ml'dir. 40
mg/mrden büyük sulandınlan konsantrasyonlar tamamlanmamış dissolüsyona yol açabileceğinden, sakımlmalıdır.
1. Sulandırma sırasında ve gemsitabinin intravenöz uygulaması için ileri seyreltmeleri aseptik teknik kullanılarak yapınız.
2. Sulandırmak için 2 g'lık flakona koruyucusuz 9 mg/ml'lik (%0.9) 50 mİ enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisinden ilave edilir. Sulandırdıktan sonra toplam hacim 52.6 mİ 'dir. Bu 38 mg/ml'lik gemsitabin konsantrasyonuna karşı gelir ki liyofılize tozun yerine koyulan hacme tekabül eder. Çözünmesi için çalkalayımz. Koruyucusuz 9 mg/mFlik (%0.9) 50 mİ enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisi ile ilave seyreltmeler de yapılabilir. Sulandırılan çözelti berrak, renksizle açık saman rengi arası renktedir.
3. Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce renk değişikliği ve partikül madde açısından gözle kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse, uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullamlmahdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili yetersiz veri olduğundan gemsitabinin pediyatrik yaş grubunda (18 yaş altmdaki çocuklar) kullamiması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Gemsitabin 65 yaş üzeri hastalarda iyi tolere edilmektedir. Diğer tüm hastalara yapılan tavsiyelerden ayn olarak yaşlılarda doz değişikliği ile ilgili bir öneri yapacak bir kanıt bulunmaktadır (bkz. bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılık.
Laktasyon (bkz bölüm 4.6)

4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

İnfuzyon süresinin 60 dakikadan fazla uzaması ve dozlama sıklığımn artması toksisiteyi artırmaktadır.
Hematolojik toksisite
Gemsitabin lökopeni, trombositopeni ve anemi şeklinde görülen kemik iliği fonksiyonunu basblayıcı etki gösterebilir.
Her doz öncesinde gemsitabin alan hastalarda trombosit, lökosit ve granülosit sayıları kontrol edilmelidir, ilacm neden olduğu kemik iliği depresyonu tespit edildiğinde tedavinin durdurulması ya da değiştirilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Ancak, miyolosupresyon kısa süreli olup doz azaltmasına ve nadiren ilacın kesilmesine neden olmaz.
Periferik kan sayımlan gemsitabin tedavisi kesildikten sonra da düşmeye devam edebilir. Kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedaviye dikkatle başlanmalıdır. Diğer sitotoksik tedavilerle olduğu gibi, gemsitabin tedavisi diğer kemoterapötiklerle birlikte uygulandığında kümülatif kemik iliği supresyonu riski göz önünde bulundurulmalıdır.
Karaciğer yetmezliği
Birlikte karaciğer metastazları veya hepatit, alkolizm veya karaciğer sirozu olan hastalarda gemsitabin uygulaması altta yatan hepatik yetmezliği alevlendirebilir.
Karaciğer ve böbrek fonksiyonlanmn (virolojik testler dahil) laboratuar değerlendirmeleri perioyodik olarak yapılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozulduğu olan hasta popülasyonuna açık doz tavsiyesinde bulunmak için yetersiz klinik çalışma olduğundan gemsitabin dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Eşlik eden radyoterapi
Eşlik eden radyoterapi (birlikte veya <7 gün arayla): Toksisite rapor edihniştir (ayrmtı ve kullanım öneriler için bkz. bölüm 4.5).
Canlı aşı
Sanhumma aşısı ve diğer atenüe aşılar gemsitabinle tedavi olan hastalara Önerilmez (bkz.bölüm 4.5)
Kardiyovasküler
Gemsitabinle birlikte kardiyak ve/veya vasküler bozukltık riski olduğvmdan, kardiyovasküler olay geçmişi olan hastalarda özel dikkat gerekir,
Pulmoner
Gemsitabin tedavisiyle ilişkili olarak bazen ağır pulmoner etkiler (pulmoner ödem, interstisyel pnömoni ya da yetişkin akut respiratuar distres sendromu (ARDS)) rapor edilmiştir. Bu etkilerin etiyolojisi bilinmemektedir. Eğer bu gibi etkiler oluşursa, gemsitabin tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Erken destekleyici bakım, durumun düzeltilmesinde yardımcı olur.
Böbrek
Hemolitik üremik sendromla (HÜS) uyumlu klinik bulgular gemsitabin tedavisi gören hastalarda nadiren bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hemoglobin düzeylerinin sürekli trombositopeni ile birlikte hızla düşmesi, serum bilirubin, serum kreatinin, kan üre azotu veya LDH'nin yükselmesi gibi mikro-anjiyopatik hemolitik anemi belirtisi varsa gemsitabin tedavisi hemen kesilmelidir. Tedavinin kesilmesine rağmen renal yetmezlik geri dönüşümlü olmayabilir ve diyaliz gerekebilir.
Sodyum
Her bir flakon 35.62 mg (1.54 mmol) sodyum içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.
Mannitol
Uygulama yolu ve dozu nedeniyle uyarı gerektirmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Özel hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).
Radyoterapi:
Eş zamanlı (birlikte veya <7 gün arayla)
Çoklu model tedavisinde toksisite gemsitabin dozu, gemsitabin uygulama sıklığı, radyasyon dozu, radyoterapi planlama tekniği, hedef doku ve hedef hacim gibi birçok değişik faktöre bağlıdır. Yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar gemsitabinin radyosensitizan özelliğini göstermiştir. Tek bir çahşmada, gemsitabin 1,000 mg/m^ dozda birbirini izleyen 6 haftaya kadar küçük hücreli dışı akciğer kanserli torasik radyoterapi gören hastalara uygulandığında ciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden mukozit, özellikle özofajit ve pnömoni bilhassa büyük hacimde radyoterapi gören hastalarda gözlenmiştir (medyan tedavi hacmi 4,795 cm^). Sonradan yapılan çalışmalar düşük dozlardaki gemsitabinin öngörülebilen bir toksisiteye sahip radyoterapi ile eşzamanlı uygulanmasmın mümktin olduğunu önermektedir. Örneğin küçük hücreli dışı akciğer kanserinin faz II çalışmasında 66 Gy torasik radyasyon dozu gemsitabin (600 mg/m^, dört kez) ve sisplatin (80 mg/m^ iki kez) ile eşzamanlı olarak 6 hafta boyunca uygulanmıştır. Tüm tümör tiplerinde gemsitabinin terapötik dozlarda radyoterapi ile birlikte güvenli uygulaması için ideal doz rejimi henüz belirlenmemiştir.
Eş zamanlı olmayan (7 günden fazla)
Radyoterapiden 7 gün önce ve sonra gemsitabin uygulanmasıyla elde edilen verilerin analizi sonucu toksisitenin eşzamanlı verilişe göre daha fazla artmadığım göstermektedir. Verilere göre, radyoterapinin akut etkileri geçtikten veya radyoterapiden 1 hafta sonra gemsitabinin başlanması önerilmektedir.
Hedef dokularda (öm. özofajit, kolit ve pnömoni) radyasyon hasanmn hem gemsitabinin eş zamanlı olan hem de eş zamanlı ohnayan kullammı durumunda meydana geldiği bildirilmiştir.
Diğerleri:
Sanhumma ve diğer canlı atenüe aşılar özellikle immünosuprese hastalarda sistemik, muhtemelen ölümcül hastalık riskinden dolayı önerilmemektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
GEMFUL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. GEMFUL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullamimamalıdır. Gemsitabinle tedavi sırasında kadınlara hamile kalmamaları, kontrol altında olduğu hekimin uyarılması ve tedavi sonrası gebe kalınması tavsiye edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Gemsitabinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirme sırasında gemsitabin ile tedavinin mutlak gerekli olduğu durumlarda, çocuğun memeden kesilmesi gerekmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında 6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin ile tedaviye bağh infertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinin dondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Ancak, gemsitabin özellikle alkol kullanımı ile birlikte hafif-orta derecede uyuklamaya neden olabilir. Hastalar uyuklama hali geçtikten sonra araç ve makine kullanmalan konusunda uyanimalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

GEMFUL tedavisiyle ilgili olarak görülen en yaygın rapor edilen advers ilaç reaksiyonlan: Hastaların %60'mda kusma ile birlikte olan veya olmayan bulantı, karaciğer transaminazlarda (AST/ALT) ve alkalen fosfataz düzeylerinde yükselmeler görülmüştür. Hastaların %50'sinde proteinüri ve hematüri, akciğer hastalarında en yüksek görülme sıklığı olan aleıjik dispne, hastalann yaklaşık %25'inde aleıjik deri döküntüleri ve %10'unda da kaşıntı görülmüştür.
Advers reaksiyonların yaygınlık ve şiddeti doz, infüzyon hızı ve dozlar arası süreden etkilenmektedir, (bkz.bölüm 4.4). Doz kısıtlayıcı advers reaksiyonlar trombosit, lökosit ve granülosit sayılarmdaki düşüşlerdir (bkz. bölüm 4.2).
Klinik çalışmalarda Gemsitabin ile ilgili en sık bildirilen yan etkiler ve ilaçla ilişkisi daha belirgin olan istenmeyen reaksiyonlar aşağıda vücut sistemlerine göre sıklık derecesine göre listelenmiştir.
Çok yaygın (>1/10); Yaygın >1/100, <1/10); Yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); Seyrek (>1/10.000, <1/1000); Çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni, anemi, lökopeni (Nötropeni Sımf 3 = %19.3; Sımf 4 = %6) Kemik iliği supresyonu hafif ile orta derecede olup çoğunlukla granülosit sayımım etkiler (Bkz: bölüm 4.2).
Yaygın: Febril nötropeni Çok seyrek: Trombositoz.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anaflaktoid reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, uykusuzluk, uyuklama

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Miyokard enfarktüsü

Vasküler hastalıklar

Seyrek: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne - genellikle hafif olup tedavi gerektirmeden hızla geçer Yaygın: Öksürük, rinit
Yaygın olmayan: İnterstisyel pnömoni (bkz. bölüm 4.4.), bronkospazm- genellikle hafif ve geçicidir ancaJk parenteral tedavi gerektirebilir

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma
Yaygın: Diyare, stomatit ve ağızda ülserasyon, konstipasyon

Hepatobilier hastalıklar

Çok yaygın: Karaciğer transaminazları (AST ve ALT) ve alkalen fosfatazda yükselme Yaygın: Bilirubin artışı
Seyrek: Gamma glutamil transferazda (GGT) artış

Deri ve deri altı doku hastahklan

Çok yaygın: Alerjik deri döküntüleri çoğu kez kaşıntıyla ilişkili, alopesi Yaygın: Kaşınma, terleme
Seyrek: Kepeklenme, vezikül ve iltihap oluşumu, ülserasyon Çok seyrek: Ağır deri reaksiyonlan, deri ve büllöz deri döküntüsü

Kas-ıskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm: Miyalji ve sırt ağnsı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygm: Hafif proteinüri, hematüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastahklar

Çok yaygm: Grip benzeri semptomlar - en yaygm semptomlar ateş, baş ağrısı, üşütme, kas ağnsı, asteni, ve anoreksi. Öksürük, rinit, keyifsizlik, terleme ve uyumada zorluklar da rapor edilmiştir. Ödem/periferik ödem - yüz ödemi dahil. Tedavi sonlandınidıktan sonra Ödem geri dönüşümlüdür Yaygm: Ateş, üşüme, asteni
Seyrek: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonlan - genellikle hafif yapıda

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar

Radyasyon toksisitesi (bkz: bölüm 4.5).
Pazarlama sonrası deneyim (spontan raporlar) sıklık bilinmemektedir (mevcut verilerden tahmin edilememektedir.)

Sinir sistemi bozuklukları;

Serebrovasküler olay

Kardiyak bozukluklar:

Aritmiler, çoğunlukla supraventriküler yapıda Kalp yetmezliği

Vaskûler bozukluklar:

Periferal vaskülit ve kangrenin klinik belirtileri

Solunum, göğüs ve mediyastinal bozukluklar:

Pulmoner ödem
Yetişkin respiratuar distres sendromu (bkz. bölüm 4.4)

Gastrointestinal bozukluklar:

İskemik kolit

Hepatobiliyer bozukluklar:

Karaciğer yetmezliği ve ölümü de içeren ciddi hepatotoksisite

Deri ve deri altı doku bozuklukları:

Deri ve büllüz deri döküntülerini içeren ağır deri reaksiyonlan, Lyell sendromu, Steven-
Johnson Sendromu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Böbrek yetmezliği (bkz bölüm 4.4)
Hemolitiküremik sendrom (bkz bölüm 4.4)

Yaralanma, zehirlenme, prosedüre! komplikasyonlar:

Radyasyon recall

Meme kanserinde kombine kullanım:

Gemsitabinin paklitaksel ile kombine kıülaıumında, suuf 3 ve 4 hematolojik toksisitelerin sıklığı, özellikle nötropeni artar. Ancak, bu advers reaksiyonlardaki artış enfeksiyon insidansmdaki artışla veya hemorajik olaylarla ilişkili değildir. Gemsitabinin paklitakselle kombine kullammmda yorgunluk ve febril nötropeni daha sık oluşur. Anemi ile ilişkili olmayan yorgımluk, ilk kürden sonra düzelir.

Smıf 3 ve 4 Advers Olaylar Paklitaksele karşı gemsitabin + paklitaksel
	Hasta Sai		/ısı (%)
	Paklitaksel kolu (N=259)		Gemsitabin + Paklitaksel kolu (N=262)
	Sınıf 3	Sınıf 4	Sımf 3	Smıf 4
Laboratuar
Anemi	5 (1.9)	1 (0.4)	15 (5.7)	3(1.1)
Trombositopeni	0	0	14(5.3)	1 (0.4)
Nötropeni	11(4.2)	17 (6.6)*	82 (31.3)	45 (17.2)*
Laboratuar dışı
Febril nötropeni	3 (1.2)	0	12 (4.6)	1(0.4)
Yorgunluk	3(1.2)	1 (0.4)	15 (5.7)	2 (0.8)
Diyare	5(1.9)	0	8(3.1)	0
Motor nöropati	2(0.8)	0	6(2.3)	1(0.4)
Duyusal nöropati	9(3.5)	0	14(5.3)	1(0.4)

* >7 gün süren Sımf 4 nötropeni kombinasyon kolunda olan hastaların %12.6'sında paklitaksel kolunda olan hastaların da %5'inde oluşur.

Mesanekanserinde kombinasyon kullanımı:

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar MVAC'a karşı gemsitabin + sisplatine
	Hasta Sayısı (%)
	MVAC (metotreksat, vinblastin,		Gemsitabin + sisplatin kolu
	doksorubisin ve sisplatin) kolu		(N=262)
	(N=	=196)
	Sınıf 3	Sınıf 4	Sınıf 3	Sınıf 4
Laboratuar
Anemi	30(16)	4(2)	47(24)	7(4)
Trombositopeni	15(8)	25(13)	57(29)	57(29)
Laboratuar dışı
Bulantı ve kusma	37(19)	3(2)	44(22)	0(0)
Diyare	15(8)	ICD	6(3)	0(0) ......
Enfeksiyon	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
Stomatit	34(18)	8(4)	2(1)	0(01 ..

Över kanserinde kombinasyon kullanımı:

Smıf 3 ve 4 Yan Etkiler Gemsitabin+ karboplatine karşı Karboplatin
	Hasta Sayısı (%)
	Karboplg (N=]	itin kolu 74)	Gemsitabin + k; (N=l	ırboplatin kolu 75)
	Sımf 3	Sımf 4	Sımf 3	Sımf4
Laboratuar
Anemi	10(5.7)	4(2,3)	39(22.3)	9(5.1)
Nötropeni	19(10.9)	2(1.1)	73(41,7)	50(28.6)
Trombositopeni	18(10.3)	2(1.1)	53(30.3)	8(4.6)
Lökopeni	11(6.3)	1(0.6)	84(48.0)	9(5.1)
Laboratuar dışı
Hemoraji	0(0.0)	0(0.0)	3(1.8)	(0.0)
Febril nötropeni	0(0.0)	0(0.0)	2(1.1)	(0.0)
Nötropeni olmadan enfeksiyon	0(0)	0(0.0)	(0.0)	1(0.6)
Duyusal nötropeni kombinasyon kolunda tek başına karboplatin ile olandan da				la sıktı.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Gemsitabinin doz aşımında kullaıulabilecek bir antidot yoktur. Tek doz uygulamalan iki haftada bir 30 dakikalık intravenöz infiizyon tarzında 5700 mg/m^ dozuna varan dozlarla klinik olarak kabul edilebilir toksisite düzeyleri elde edilmiştir. Eğer doz aımı şüphesi varsa, hastamn kan sayımlan izlenmeli ve gereğinde destekleyici tedavi yapılmalıdır.

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pirimidin analogu ATC Kodu: L01BC05
Hücre kültürlerindeki sitotoksik aJktivite
Gemsitabin çok sayıda murin ve insan tümör hücrelerini içeren çeşitli kültürlerde anlamlı sitotoksik etki gösterir. Etkisi faz-spesifik olup, gemsitabin esas olarak DNA sentez döneminde (S-fazı) olan hücreleri öldürmekte ve belirli koşullarda hücre siklusunu Gl/S fazı geçişinde bloke etmektedir. Gemsitabinin in vitro sitotoksik etkisi hem konsantrasyona hem de zamana bağımlıdır.
Preklinik modellerde antitümor aktivite
Hayvanlarda, antitümoral aktivite gemsitabinin uygulama sıklığına bağlıdır. Gemsitabin günlük olarak uygulandığında, hayvanlarda yüksek mortalite görülmüş ancak minimal antitümoral aktivite gözlenmiştir. FaJkat eğer, gemsitabin üç veya dört günde bir verilirse, fare tümörlerinin geniş bir spektrumuna karşı ölümcül olmayan dozlarda anti-tümor aktivitesi görülebilir.
Etki mekanizması
Bir puimidin antimetaboliti olan gemsitabin (dFdC), hücre içinde nükleozid kinazlar yoluyla aktif difosfat (dFdCDP) ve trifosfat (dFdCTP) niikleozidlere metabolize olur. Gemsitabin sitotoksik etkisi dFdCDP ve dFdCTP'ye bağlı iki ayn mekanizma ile DNA sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. İlk olarak, dFdGDP DNA sentezi İçin deoksinükleosid trifosfat (dCTP) oluşturan reaksiyonlan katalize eden ribonükleotid redüktazı inhibe eder. Bu enzimin dFdCDP ile inhibisyonu genel olarak deoksinükleozid konsantrasyonlannda, özellikle de dCTP'de azalmaya yol açar. İkinci olarak da, dFdCTP DNA'da yer almak için dCTP ile yanşmaya girer (bireysel-güçlenme).
Aynı yolla, az miktarda gemsitabin RNA içinde de yer alabilir. Böylece, dCTP'nin hücre içi konsantrayonundaki azalma dFdCTP'nin DNA yapısına girmesini kolaylaştınr. DNA polimeraz epsilon gemsitabini uzaklaştıramaz ve oluşan DNA zincirini onaramaz. Gemsitabin DNA yapısına girdikten sonra, DNA zincirinde bir nükleotidlik artış olur. Prensip olarak bu artış, hücre ölümüne (apoptozis) yol açan ileri düzeyde DNA sentezinin tam inhibisyonu anlamına gelir.
Klinik veri
Mesane kanseri
İlerlemiş veya metastatik ürotelyal transisyonel hücre karsinomalı 405 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında her iki tedavi kolu (gemsitabin/sisplatin'e karşı metotreksat/vinblastin/adriamisin/sisplatin (MVAC)) arasında medyan sağkalım (sırasıyla
12.8 ve 14.8 ay, p=0.547), progresyona kadar geçen süre (surasıyla 7,4 ve 7.6 ay, p=0.842) ve cevap oram (sırasıyla %49.4 ve %45.7, p=0.512) arasında bir farklılık bulunmamıştır. Ancak, gemsitabin ve sisplatin kombinasyonunun MVAC'a göre daha iyi toksisite profili bulunmaktadır.
Pankreas kanseri
İlerlemiş veya metastatik pankreas kanseri olan 126 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında gemsitabin 5-florourasilden istatistiksel olarak anlamlı yüksek klinik yarar cevap oram göstermiştir (sırasıyla %23.8 ve %4.8, p=0.0022). Aynca, gemsitabinle tedavi edilen hastalar 5-florourasil ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı sağkalım süresinin 0.9 dan 2.3 aya kadar (log-rank p<0.0002) ve istatistiksel olarak anlamlı medyan yaşam süresinin 4.4 den 5.7 aya kadar (log-rank p<0.0024) uzadığı gözlenmiştir.
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri
Öpere edilemeyen lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 522 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında, gemsitabin sisplatinle kombine halde tek başına sisplatine göre istatistiksel olarak anlamh daha yüksek cevap oram (sırasıyla %31.0 ve %12.0, p=<0.0001) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatinle tedavi edilen hastalar sisplatinle tedavi edilen hastalarla karşılaştınidığmda progresyon süresinde 3.7 aydan 5.6 aya (log-rank p<0.0012) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama ve medyan yaşam süresinde de 7.6 dan 9.1 aya (log-rank p<0.004) değişen istatistiksel olarak anlamh bir uzama gözlenmiştir.
Sımf IIIB veya IV küçük hücreli dışı akciğer kanserli 135 hastada yapılan bir başka randomize faz III çalışmasında gemsitabin ve sisplatin kombinasyonu sisplatin ve etoposid kombinasyonuna göre istatistiksel olarak anlamh bir cevap oram (sırasıyla %40.6 ve %2L2, p=0.025) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatin ile tedavi edilen hastalar etoposid/sisplatin ile tedavi edilen hastalarla karşılaştmidığında progresyon süresinde 4.3 aydan 6.9 aya (p=0.014) değişen istatistiksel olarak anlamh bir artış gözlenmiştir.
Her iki çalışmada tolerans her iki tedavi kolunda benzerdir.
Över kanseri
Randomize faz III çalışmasında, ileri epitel över kanseri olan ve platin esaslı tedaviyi tamamladıktan sonra en az 6 ay sonra nüks olan 365 hastada gemsitabin ve karboplatin (GCb) veya karboplatin (Cb) ile tedavi randomize edilmiştir. GCb ile tedavi edilen hastalar Cb ile tedavi edilen hastalarla karşılaştmldığmda hastalık progresyon süresinde 5.8 aydan 8.6 aya (log-rank p=0.0038) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Cevap oranlanndaki farklılık GCb kolımda %47.2 iken Cb kolunda %30.9 (p=0.0016), medyan sağkalımdaki farklılık da GCbMe 18 ayken Cb kolunda 17.3 (p=0.73) olup GCb kolu tercih edilmiştir.
Meme kanseri
Öpere edilemeyen lokal reküran veya metastatik meme kanseri olan ve adjuvan/neoadjuvan kemoterapi sonrası nüks olan 529 hastada yapılan bir randomize faz UI çalışmasmda gemsitabin paklitaksel ile kombine halde tek başına paklitakselle karşılaştınidığında dokümante edilen hastalık progresyonu süresinde 3.98 aydan 6.14 aya (log-rank p=0.0002) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. 377 ölüm sonrası, genel sağkalım gemsitabin/paklitakselle tedavi edilen hastalarda 18.6 ay iken paklitakselle tedavi edilen hastalarda 15.8 ay (log-rank p=0.0489, HR 0.82), genel cevap oram da sırasıyla %41.4 ve %26.2 (p=0.0002) bulunmuştur.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Gemsitabinin farmakokinetiği 7 çalışmada, 353 hastada incelenmiştir. Bu çalışmalara, 29 ile 79 yaşlar arasındaki, 121 kadın ve 232 erkek katılmıştır. Bu hastalardan yaklaşık %45'inde küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve %35'inde pankreas kanseri tanısı vardı.
Aşağıdaki farmakokinetik parametreler 0.4-1.2 saat süreyle infuzyonla verilen 500-2592 mg/m^ arasındaki dozlarda elde edildi.
Doruk plazma konsantrasyonu infüzyon sonlandınidıktan sonra 5 dakika içinde ölçüldü: 3.2 ve 45.5 fig/ml. 1000 mg/m^/30 dakika dozundan sonra ana bileşenin plazma konsantrasyonu infüzyon sonlandınidıktan yaklaşık 30 dakika sonra 5 ^g/ml'dan daha büyük ve ilave saat için 0.4 ^g/ml'dan daha büyük bulunmuştur.

Dağılım:

Merkezi kompartmamn dağılım hacmi.' Kadınlarda 12.4 1/m^ ve erkeklerde 17.5 1/m^. Bireyler arası farklılık % 91.9 olmuştur.
Periferik kompartman dağılım hacmi: 47.4

Mvc?

olup, erkek ve kadın arasında bir farklılık bulunmaımştu:.
ilacm plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeyde bulunmuştur.
Yarılanma ömrü: Yaş ve cinsiyete bağh olarak 42 ila 94 dakika arasında değişmektedir. Önerilen doz takviminde gemsitabin eliminasyonu infüzyona başlandıktan sonra 5 ile 11 saat içinde tamamlanması gerekir. Gemsitabin haftada bir kez uygulandığmda birikmemektedir.

Bivotransformasvon:

Gemsitabin karaciğer, böbrekler, kan ve diğer dokularda sitidin aminaz tarafından hızla metabolize edilmektedir. Hücre içinde gemsitabin tarafından monofosfatlar, difosfatlar ve trifosfatlar (dFdCMP, dFdCDP ve dFdCTP) oluşturulmaktadır. Gemsitabinin difosfat ve trifosfatlarımn aktif olduğu kabul edilmektedir. Hücre içi olarak oluşan bu metabolitler plazma veya idrarda tespit edilememektedir. Ana metaboliti olan 2'-deoksi-2', 2'- diflorüridin (dFdU) aktif olmayıp, plazma ve idrarda saptanır.

Eliminasvon:

Sistemik klerens cinsiyet ve yaşa bağlı olarak 29.2 1/saat/m^ ile 92.2 1/saat/m^ arasında değişmiştir. Bireyler arası farklılık %52.2 bulunmuştur. Kadınlardaki klerens erkeklerdeki değerlerden yaklaşık olarak %25 daha düşüktür. Hızlı olmasına rağmen klerens hem erkeklerde hem de kadınlarda yaşla birlikte azalır. Tavsiye edilen 1000 mg/m^ gemsitabin dozu 30 dakikalık infüzyon olarak uygulandığında, kadınlarda ve erkeklerde görülen düşük klerens değerleri gemsitabin dozunda azaltmayı gerektirmemektedir.
İdrar ile değişmeden atılan gemsitabin oram %10'dan daha azdır.
Renal klerens: 2-7 L/saat/m .
Uygulamadan sonraki hafta boyunca, uygulanan gemsitabin dozunun %92 ile %98'i geri kazanılmakta, bunun %99'u idrarda başlıca dFdU formunda ve dozun %1'i de feçesle atılır.
dFdCTP'nin kinetiği:
Bu metabolit periferal kan mononükleer hücrelerinde bulunmuş olup, kinetikleri bu hücrelere aittir. Hücre içi konsantrasyonları, 0.4-5

\xg/m\

düzeyinde kararlılık durumu konsantrasyonları oluşturan, 35-350 mg/m^/30 dakikalık gemsitabin dozlarıyla orantılı olarak artmaktadır. Gemsitabin plazma konsantrasyonları 5 ng/ml düzeyini aştığında, dFdCTP düzeylerinin artmaması, hücrelerde oluşumun doygun olduğunu düşündürür.
Terminal eliminasyon yan ömrü: 0.7-12 saat.
dFdU'nun kinetiği:
Doruk plazma konsantrasyonu,1000 mg/m^'lik dozun 30 dakika süreyle infiizyonu sona erdikten 3-15 dakika sonra ortaya çıkar ve 28-52 |^g/ml düzeyine ulaşır. Haflada bir doz uygulamasından sonraki en düşük konsantrasyon, birikme olmaksızm 0.07-1.12 fig/ml arasındadır. Trifazik plazma konsantrasyon-zaman eğrisi terminal yanlanma ömrü 65 saattir (33-84 saat aralığmda).
Ana bileşikten dFdU oluşumu: %91 - %98
Merkezi kompartman dağılım hacmi 18 1/m^'dir (11 - 22

Mrc?

aralığı).
Dağılım hacmi (kararh durum, Vss) 1501/m^'dir (96 - 228 1/m^ aralığı).
Doku dağılımı: kapsamlı
Ortalama görünür klerens: 2.5 1/saat/m^ (1-4 1/saat/m^ aralığı)
Üriner atılım: Tümü
Gemsitabin ve paklitaksel kombinasyon tedavisi
Kombinasyon tedavisi hem gemsitabinin hem de paklitakselin farmakokinetiğini değiştirmez. Gemsitabin ve karboplatin kombinasyon tedavisi
Karboplatinle kombine olarak verildiğinde gemsitabinin farmakokinetiği değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal yetmezlik:

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliğinin (GFR 30 ml/dak dan 80 ml/dak a kadar) gemsitabin farmakokinetiği üzerinde sürekli ve anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır,

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve köpeklerde altı ay kadar süren tekrarlanan doz çalışmalannda esas bulgu uygulama şeması ve doza bağlı hematopoetik baskılanma olup bu geri dönüşlüdür.
Gemsitabin, in vitro mutasyon testinde ve in vivo kemik iliği mikronukleus testinde mutaj eniktir.
Fertilite çalışmalarmda, gemsitabin erkek farelerde geri dönüşlü, hİpospermatojenez oluşturmuştur. Dişi fertilitesi üzerine etki göstermemiştir.
Deneysel hayvan çalışmalanmn değerlendirmesinde üreme toksisitesi olduğu gösterilmiştir örn. doğum kusuru ve embriyo veya fetüsün gelişimi üzerine diğer etkiler, gebelik süresi veya peri ve postnatal gelişim değişikliği.

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)
Sodyum asetat trihidrat
Sodyum hidroksit (ph ayarlamnası için)
Enjeksiyonluk su Azot

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 4.2 deki sulandırma talimatında belirtilenler haricindeki diğer tıbbi ürünlerle kanştınlmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açıhnamış flakonlar: 24 ay
Sulandınlarak hazırlanan çözelti:
Kimyasal ve fiziksel açıdan 24 saat boyunca 25° C sıcaklıkta stabildir. Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan çözelti hemen kullanılmalıdır. Hemen kullamimazsa, hazırlanan çözeltinin kullanım öncesi saklama süresi ve koşulları kullamcımn sorumluluğundadır. Sulandırarak hazırlama/seyreltme kontrollü ve aseptik koşullar altmda gerçekleşmiyorsa normalde oda sıcaklığmda en fazla 24 saat saklanabilir.
Sulandınlarak hazırlanan gemsitabin çözeltisi kristalizasyona yol açacağından buzdolabında saklanmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlar: 25°C'nin altmdaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayımz. Sulandınlarak hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakımz.

6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği

2000 mg liyofilize toz, 100 mİ renksiz cam flakonlarda, bromobütil kauçuk tıpalar ile kapatılarak ambalajlanmıştır. Her kutuda 1 flakon bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullamimamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği' ve ' Ambalaj ve Ambalaj Atıklarmm Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.
Taşınması:
İnfüzyon solüsyonunun hazırlanması ve atılmasında sitotoksik ürünlerin normal güvenlik önlemleri alınmalıdır. İnfiizyon solüsyonu özel bir kapta taşınmalı ve koruyucu eldiven ve giysi kullanılmalıdır. Eğer özel bir kap yoksa maske ve gözlük kullanımı sağlanmalıdır.
Hazırlanan çözelti gözlerle temas ederse ciddi iritasyona yol açabilir. Gözler hemen bol su ile yıkanmalıdır. Eğer iritasyon devam ederse doktora damşılmalıdır. Solüsyon eğer ciltle temas ederse bol su ile yıkanmalıdır.
7. RUHSAT SAHİBİ
Actavis İlaçları A.Ş.
Gültepe Mah. Polat İş Merkezi 34394 Levent / Şişli - İstanbul Tel: (0212)316 67 00 Faks: (0212) 264 42 68
8. RUHSAT NUMARASI
132/19
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 20.10.2011 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ