Latixa 500 mg Uzatılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün BilgisiKalp Damar Sistemi » Kalp İlaçları » Diğer Kalp İlaçları » Diğer Kalp İlaçları » Ranolazin KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADILATIXA 500 mg Uzatılmış Salımlı Tablet2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ Etkin madde:Ranolazin 500 mgYardımcı madde:Sodyum hidroksit 2.667 mgYardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.3. FARMASÖTİK FORMUUzatılmış salımlı tabletBir tarafına 500 yazılı, açık turuncu, oval biçimli tablet.4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarLATIXA yetişkinlerde ilk basamak antianjinal tedaviler (beta blokörler ve/veya kalsiyum antagonistleri gibi) ile yeterli kontrol sağlanamayan veya bu tedavileri tolere edemeyen kararlı anjina pektoris hastalarının semptomatik tedavisinde ilave ilaç tedavisi olarak endikedir.4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Hastaya LATIXA kullanma talimatı ve Hasta Uyarı Kartı verilmelidir ve hastalar sağlık uzmanlarına yaptıkları her ziyarette mevcut Hasta Uyarı Kartı ve tıbbi tedavi listesi konusunda sağlık uzmanlarını bilgilendirmelidir.LATIXA 375 mg, 500 mg, 750 mg ve 1000 mg uzatılmış salımlı tabletler olarak mevcuttur.Yetişkinler:LATIXA'nın önerilen başlangıç dozu günde iki kez 375 mg'dır. 2-4 haftalık aralıklarla doz günde iki kez 500 mg'a titre edilmeli ve sonrasında hastanın cevabına göre günde iki kez 750 mg'a çıkarılabilir. Doz daha sonra, önerilen maksimum doz olan günde iki kez 1000 mg'a çıkarılabilir (bkz. bölüm 5.1).Hasta tedaviyle ilişkili olarak advers olaylar yaşarsa (örneğin baş dönmesi, mide bulantısı veya kusma gibi) LATIXA'nın dozunun (günde iki kez 750 mg'a, 500 mg'a ya da 375 mg'a) azaltılması gerekebilir. Semptomlar dozun azaltılmasıyla ortadan kalkmazsa tedavi sona erdirilmelidir.Uygulama şekli:LATIXA tablet bütün olarak yutulmalı, ezilmemeli, kırılmamalı veya çiğnenmemelidir. Yemek ile birlikte ya da yemeksiz alınabilir.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Hafif-orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastaların doz titrasyonunda dikkatli olunması önerilir (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak.) (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2). LATIXA şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) (bkz. bölüm 4.3, ve 5.2).Karaciğer yetmezliği:Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli bir doz titrasyonu önerilmektedir. (bkz bölüm 4.4 ve 5.2). LATIXA orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3, ve 5.2).Pediyatrik popülasyon:Güvenlilik ve etkinlik verilerinin olmayışı nedeniyle LATIXA'nın 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmez.Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalarda doz titrasyonu dikkatli bir şekilde yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Yaşlı hastalar böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı düşüş nedeniyle ranolazine daha fazla maruz kalabilirler (bkz. bölüm 5.2). Yaşlılarda advers olayların görülme sıklığı daha yüksektir (bkz. bölüm 4.8).Diğer:CYP3A4 ve P-glikoprotein (P-gp) inhibitörüyle eşzamanlı tedavi:Orta düzeyli CYP3A4 inhibitörü (diltiazem, flukonazol, eritromisin gibi) veya P-gp inhibitörü (verapamil, siklosporin gibi) kullanan hastaların tedavisinde doz titrasyonunda dikkatli olunması önerilir. (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5)Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5).Düşük vücut ağırlığı:
Orta ila şiddetli KKY'li (NYHA-New York kalp Birliği Sınıf III-IV) hastalarda doz titrasyonu dikkatli bir şekilde yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).4.3 Kontrendikasyonlar-Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık (bkz. bölüm 6.1).-Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).-Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).-Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanması (örneğin itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin, nefazodan) (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).-Amiodaron haricinde Sınıf la (örneğin kinidin) veya Sınıf III (örneğin dofetilide, sotalol) antiaritmiklerin eşzamanlı kullanımı.4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriMaruziyetin artacağı beklenen hastalarda ranolazin reçete edilirken veya doz arttırımı yapılırken dikkatli olunmalıdır.• Orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanılması (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).• P-gp inhibitörlerinin eşzamanlı kullanılması (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).• Hafif dereceli karaciğer yetmezliği (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).• Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak.) (bkz. bölüm 4.2, 4.8, ve 5.2).• Yaşlılar (bkz. bölüm 4.2, 4.8, ve 5.2).• Düşük vücut ağırlığına sahip hastalar (< 60 kg) (bkz. bölüm 4.2, 4.8, ve 5.2).• Orta ila şiddetli KKY'li (NYHA Sınıf III-IV) hastalar (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).Bu faktörlerin kombinasyonuna sahip hastalarda ek maruziyet artışları beklenir. Doza bağlı yan etkilerin görülmesi mümkündür. LATIXA bu faktörlerden birkaçının kombinasyonuna sahip hastalarda kullanılırsa advers olayların monitorizasyon sıklığı arttırılmalı, doz düşürülmeli ve gerekirse tedavi sona erdirilmelidir.Advers olaylara neden olan artmış maruziyet riski, CYP2D6 aktivitesi eksik olan (zayıf metabolizörler) alt grupta, CYP2D6 metabolize etme kapasitesi olan (yaygın metabolizörler) alt gruba göre daha fazladır (bkz. bölüm 5.2). Yukarıda bahsedilen özel önlemler CYP2D6 aktivitesi eksik olan hastalarındaki riskle ilişkilidir ve CYP2D6 durumu bilinmediğinde gerekmektedir. CYP2D6 metabolize etme kapasitesi olan hastalarda bu önlemlere daha az ihtiyaç vardır. Hastanın CYP2D6 durumu belirlenmişse (örneğin genotip çalışması ile) veya önceden metabolize etme kapasitesi olduğu biliniyorsa bile yukarıdaki risk faktörlerinin çeşitli kombinasyonlarına sahip olan hastalarda LATIXA dikkatli kullanılmalıdır.QT uzaması:
Böbrek yetmezliği: Yaş ile böbrek fonksiyonu azaldığından, ranolazinle tedavi sırasında hastaların düzenli aralıklarla böbrek fonksiyonlarının kontrol edilmesi önemlidir (bkz. bölüm 4.2, 4.3, 4.8, ve 5.2).
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriDiğer tıbbi ürünlerin ranolazin üzerindeki etkileri:CYP3A4 ya da P-gp inhibitörleri:
Rifampisin (günde bir kez 600 mg), ranolazinin kararlı durum konsantrasyonlarını yaklaşık olarak % 95 oranında azaltır. CYP3A4 indükleyicileri uygulaması süresince (rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve sarı kantaron-St. John's Wort gibi) LATIXA tedavisine başlamaktan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).CYP2D6 inhibitörleri:
LATIXA ve digoksin birlikte uygulandığında, plazma digoksin konsantrasyonlarında ortalama 1.5 kat artış olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, LATIXA tedavisine başlandıktan ve sonlandırıldıktan sonra digoksin seviyeleri izlenmelidir.Simvastatin:
4.9 Doz aşımı ve tedavisiAnjina hastalarında yapılan oral yüksek doz tolerabilite çalışmasında baş dönmesi, bulantı ve kusma insidansında doza bağlı olarak artış görülmüştür. Bu advers olaylara ek olarak sağlıklı gönüllülerde yapılan inravenöz aşırı doz çalışmasında diplopi, letarji ve senkop gözlenmiştir. Aşırı doz durumunda hastalar yakından monitorize edilmeli, semptomatik ve destekleyici tedavi yapılmalıdır.Ranolazin'in yaklaşık olarak %62'si plazma proteinlerine bağlandığından hemodiyalizle tamamen temizlenmesi olası değildir.5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Diğer kardiyak preparatlar ATC kodu: C01EB18Etki mekanizması:Ranolazinin etki mekanizması büyük ölçüde bilinmemektedir. Ranolazin kardiyak hücrelerde bulunan geç sodyum akışının inhibisyonu yoluyla bazı antianjinal etkilere sahip olabilir. Bu intraselüler sodyum akümülasyonunu azaltır ve sonuç olarak intraselüler kalsiyum aşırı yüklenmesini düşürür. Ranolazinin geç sodyum akışını azaltma etkisi sayesinde iskemi sırasında intraselüler iyon dengesizliklerini azalttığı kabul edilmektedir. Selüler kalsiyum aşırı yüklemesindeki bu düşüşle miyokardiyal relaksasyonun iyileşmesi, ve dolayısıyla sol ventriküler diyastolik sertlikte azalma beklenir. Geç sodyum akışının ranolazinle inhibisyonunun, açık etiketli bir çalışmada uzun QT sendromlu (SCN5A AKPQ gen mutasyonu ol an LQT3) beş hastanın
|
İlaç BilgileriLatixa 500 mg Uzatılmış Salımlı TabletEtken Maddesi: Ranolazin Atc Kodu: C01EB18 Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
Hemodinamik etkiler:Kontrollü çalışmalarda tek başına ranolazinle veya ranolazinin diğer antianjinal tıbbi ürünlerle kombine kullanımı ile tedavi edilen hastalarda ortalama kalp hızı (dakikada <2 atış) ve ortalama sistolik kan basıncında (< 3 mm Hg) minimal düşüşler görülmüştür.
Elektrokardiyografik etkiler: LATIXA'yla tedavi edilen hastalarda QTc aralığında doz ve plazma konsantrasyonuyla ilişkili artışlar (günde iki kez 1000 mg'de yaklaşık 6 ms), T dalga amplitüdünde düşüşler ve bazı durumlarda çentikli T dalgaları gözlenmiştir. Ranolazinin yüzey elektrokardiyogramına bu etkilerinin ventriküler aksiyon potansiyelini uzatan hızlı (fast-rectifying) potasyum kanallarının inhibisyonu ile ve ventriküler aksiyon potansiyelini kısaltan geç sodyum kanallarının inhibisyonu ile oluştuğu düşünülmektedir. 1.308 hasta ve sağlıklı gönüllülerden elde edilen ortak verilerin popülasyon analizi QTc'de başlangıç düzeyinden, ranolazin plazma konsantrasyonunun, her 1000 ng/ml 'sinde ortalama 2,4 ms yükseliş gösterdiği tespit edilmiştir. Bu değerler 500 ve 750 mg'lik dozların günde iki kez alınmasından sonra QTcF'deki (Fridericia düzeltmesi) başlangıç düzeyinden ortalama değişikliklerin sırasıyla 1,9 ve 4,9 ms olarak bulunduğu pivot klinik çalışmalardan elde edilen veriler ile uyumludur. Klinik olarak belirgin karaciğer yetmezliği olan hastalarda bu eğim daha yüksektir.
Kararsız Anjina/ST Elevasyonsuz Myokard İnfarktüsü Akut Koroner Sendromu olan
6.560 hastada yapılan geniş ölçekli bir çalışmada (MERLIN-TIMI 36) tüm nedenlere bağlı mortalite (rölatif risk ranolazin:plasebo 0,99), ani kardiyak ölüm (rölatif risk ranolazin:plasebo 0,87) veya dökümante edilmiş semptomatik aritmi risklerinde (sırasıyla %3, %3.1) LATIXA ve plasebo arasında herhangi bir fark gözlenmemiştir.
MERLIN-TIMI 36 çalışmasında LATIXA'yla tedavi edilen 3.162 hastada 7 günlük Holter monitorizasyonu sonucunda proaritmik etkiler gözlenmemiştir. LATIXA ile tedavi edilen hastalarda (%80), >8 atımlı ventriküler taşikardi dahil aritmi insidansı, plasebo (%87) ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha az bulunmuştur (%5 vs %8)
Klinik etkililik ve güvenlilik: Klinik çalışmalar LATIXA'nın kronik anjinalı hastaların tedavisinde tek başına veya diğer antianjinal tıbbi ürünlerden yararlanımın sub-optimal olduğu durumlarda etkin ve güvenilir olduğunu göstermiştir
CARISA pivot çalışmasında, LATIXA günde bir kez 50 mg'lik atenololle, günde bir kez 5 mg'lik amlodipinle veya günde bir kez 180 mg'lik diltiazemle yapılan tedaviye eklenmiştir. Sekiz yüz yirmi üç hasta (%23'ü kadın) günde iki kez 750 mg , günde iki kez 1000 mg LATIXA veya plaseboyla 12 haftalık tedavi almak üzere randomize edilmiştir. LATIXA'nın ek tedavi olarak kullanıldığı zaman 12 haftalık tedavide her iki doz ile de egzersiz süresini uzatmada plasebodan daha etkin olduğu gösterilmiştir.. Ancak iki doz arasında egzersiz süresi açısından farklılık tespit edilmemiştir (plaseboyla karşılaştırıldığında 24 saniye; p <0,03).
LATIXA plaseboyla karşılaştırıldığında haftalık anjina atağı sayısında ve kısa etkili nitrogliserin tüketiminde belirgin düşüş göstermiştir. Tedavi sırasında ranolazine tolerans gelişmemiştir ve tedavinin aniden kesilmesiyle anjina ataklarında rebound artış gözlenmemiştir. Günde iki kez 1000 mg'lik doz düzeyinde kadınlarda egzersiz süresindeki artış erkeklerdeki artışın yaklaşık %33'ü kadardır. Ancak erkekler ve kadınlar anjina atak sıklığı ve nitrogliserin tüketimi açısından benzer düşüşlere sahiptir.
LATIXA ikinci bir çalışma olan ERICA'da günlük 10 mg'lik amlodipin tedavisine eklenmiştir (ruhsatlı maksimum doz). Beş yüz altmış beş hasta günde 10 mg amlodipin tedavisine ek olarak 1 hafta süresince başlangıç dozu olarak günde iki kez 500 mg LATIXA veya plasebo, takip eden 6 hafta süresince günde iki kez LATIXA 1000 mg veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Ayrıca çalışma popülasyonunun %45'i uzun etki süreli nitratlar almıştır. LATIXA plasebo ile karşılaştırıldığında haftalık anjina atak sayısında (p = 0,028) ve kısa etki süreli nitrogliserin tüketiminde (p = 0,014) anlamlı düşüşe neden olmuştur. Anjina ataklarının ve tüketilen nitrogliserin tabletlerin ortalama sayısı yaklaşık olarak haftada bir oranında düşmüştür.
Ana doz bulma çalışması MARISA'da Ranolazin monoterapi olarak kullanılmıştır. Yüz doksan bir hasta haftada bir çapraz geçişli tedavi tasarımı ile günde iki kez LATIXA 500 mg, günde iki kez LATIXA 1000 mg, günde iki kez LATIXA 1500 mg ve buna karşılık gelen plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. LATIXA, gözlenen doz-cevap ilişkisiyle, çalışılan tüm dozlarda egzersiz süresini, anjinaya kadar geçen süreyi ve 1 mm ST segment depresyonu ortaya çıkana kadar olan süreyi uzatmada plasebodan anlamlı olarak üstün bulunmuştur. Ranolazinin her üç dozu da doza bağımlı cevap göstererek günde iki kez 500 mg'da 24 saniye, günde iki kez 1500 mg'da 46 saniyeye kadar olacak şekilde egzersiz süresinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde iyileşme sağlamıştır. Bu çalışmada egzersiz süresinin en uzun olduğu grup 1500 mg grubudur ancak yan etkilerde orantısız bir artış olduğundan 1500 mg dozuyla daha fazla çalışılmamıştır.
Kararsız Anjina/ST Elevasyonsuz Myokard İnfarktüsü Akut Koroner Sendromu olan
6.560 hastada yapılan geniş ölçekli çalışmada (MERLIN-TIMI 36) standart tıbbi tedaviye (beta blokörler, kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar, anti-platelet ajanlar, lipid azaltıcı tıbbi ürünler ve ADE inhibitörlerini içeren) eklendiğinde LATIXA ve plasebo arasında tüm nedenlerden ölüm (rölatif risk ranolazin:plasebo 0,99), ani kardiyak ölüm (rölatif risk ranolazin:plasebo 0,87) veya dökümante edilmiş semptomatik aritmi (sırasıyla %3, %3,1) riskleri açısından bir fark olmadığı görülmüştür.
MERLIN-TIMI 36'daki hastaların yaklaşık yarısı anjina öyküsüne sahiptir. Sonuçlar ranolazin alan hastaların egzersiz süresinin plasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında 31 saniye daha uzun olduğunu göstermiştir (p = 0,002). Seattle Anjina Anketi uygulanarak yapılan değerlendirmede, plaseboyla tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında, anjina sıklığı (p <0,001) dahil çeşitli yönlerden anlamlı etkileri olduğu bulunmuştur.
Kontrollü klinik çalışmalara beyaz ırktan olmayanların düşük oranda dahil edilmiş olması nedeniyle, beyaz ırktan olmayan hastalarda ilacın etki ve güvenirliği konusunda bir yargıya varılamaz.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
LATIXA'nın oral uygulamasından sonra pik plazma konsantrasyonları (Cmax) tipik olarak 2 ila 6 saat arasında gözlenmiştir. Kararlı duruma genellikle 3 gün boyunca günde iki kez dozlanmasıyla ulaşılmaktadır.
Emilim:
Ani salımlı ranolazin tabletlerin oral uygulanmasından sonra ranolazinin ortalama mutlak biyoyararlanımı bireyler arasında büyük farklılıklar göstermekle birlikte, %35-50 aralığındadır. Sağlıklı gönüllülerle yapılan farmakokinetik çalışmasında günde iki kez alınan 500 mg'lık doz ardından kararlı durumdaki Cmax ortalamada yaklaşık olarak 1770 (SS 1040) ng/ml ve kararlılık halindeki EAA0-12 ortalamada 13,700 (SS 8290) ng x h/ml'dir. Yiyecekler, ranolazin absorpsiyonunun hızını ve miktarını etkilemez.
Dağılım:
Ranolazinin yaklaşık olarak %62'si plazma proteinlerine, esas olarak alfa-1 glikoproteinlere ve zayıf bir şekilde albumine bağlanır. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık olarak 180 l'dir.
Biyotransformasyon:
Ranolazin hızlı ve yaygın bir şekilde metabolize olur. Sağlıklı genç yetişkinlerde 500 mg'lık [14C]-ranolazinin oral tek doz alımının ardından plazmada yaklaşık %13'lük radyoaktivite oluşur. İnsan plazmasında (47 metabolit), idrarda (> 100 metabolit) ve feçeste (25 metabolit) çok sayıda metabolit belirlenmiştir. En önemlileri O-demetilasyon ve N-dealkilasyon olan ondört primer yol tanımlanmıştır. İnsan karaciğer mikrozomları kullanılarak yapılan in vitro çalışmalar, ranolazinin primer olarak CYP3A4 tarafından olmakla birlikte aynı zamanda CYP2D6 tarafından da metabolize edildiğini göstermiştir. Günde iki kez 500 mg alan CYP2D6 aktivitesi eksikliği olan bireyler (zayıf metabolizörler) CYP2D6'yı metabolize edebilme kapasiteli (yaygın metabolizörler) bireylerden %62 daha yüksek EAA sahiptir. Günde iki kez alınan 1000 mg'lık dozda karşılık gelen fark %25'tir.
Eliminasyon:
Ranolazin primer olarak metabolizma tarafından elimine edilir. Dozun %5'ten azı idrar ve feçes ile değişmemiş olarak atılır. [14C]-ranolazinin 500 mg'lik tek dozu sağlıklı bireylere oral yoldan uygulanmasının ardından, radyoaktivitenin %73'ü idrarda ve % 25'i feçeste tespit edilmiştir.
Artan dozla azalan ranolazin klerensi doz bağımlıdır. İntravenöz uygulama sonrası eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2-3 saattir. Ranolazinin oral uygulaması sonrasında kararlı durumdaki terminal yarı ömrü, absorpsiyon hızı sınırlı eliminasyon nedeniyle
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
LATIXA maruziyeti doza oranla daha çok artar, günde iki kez uygulanan doz 500 mg'dan 1000 mg'a çıkarıldığında kararlı durumdaki EAA 2.5 ila 3 kat artar.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Ranolazinin farmakokinetiği üzerine çeşitli faktörlerin etkisi 928 anjina hastası ve sağlıklı deneklerde yapılan bir popülasyon farmakokinetik çalışması ile incelenmiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Ranolazinin farmakokinetik parametreleri pediyatrik popülasyonda (< 18 yaş)
çalışılmamıştır.
Yaşlılar:
Farmakokinetik parametreler üzerine yaşın tek başına klinik olarak ilişkili bir etkisi bulunmamaktadır. Buna karşın yaşlı hastalar böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı azalma nedeniyle ranolazine daha fazla maruz kalabilirler.
Böbrek yetmezliği:
Ranolazinin, renal fonksiyonlar üzerindeki etkisini araştıran bir farmakokinetik çalışmada, böbrek fonksiyonu normal olan bireylerle karşılaştırıldığında, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda ranolazin EAA'ı, ortalama olarak 1,7-2 kat fazla bulunmuştur. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda EAA'da bireysel değişkenlik çok fazladır. Böbrek fonksiyonunun azalması ile metabolitlerin EAA'ında bir artış görülür. Farmakolojik olarak aktif bir ranolazin metabolitinin EAA'ı, şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 5 kat artar.
Popülasyon farmakokinetik analizinde orta derece böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 40 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,2 kat artış tespit edilmiştir. Şiddetli derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 10-30 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,3 ila 1,8 kat artış tespit edilmiştir.
Ranolazin farmakokinetiği üzerinde diyalizin etkisi değerlendirilmemiştir.
Karaciğer yetmezliği:
Ranolazinin farmakokinetiği hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Ranolazin EAA'ı hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda değişmezken orta şiddette yetmezlik olan hastalarda 1,8 kat artar. Bu hastalarda QT uzaması daha belirgindir.
Cinsiyet etkileri:
Cinsiyetin klinik olarak farmakokinetik parametreler üzerine bir etkisi yoktur.
Vücut ağırlığı:
40 kg'lık bireylerin maruziyetinin, 70 kg ağırlığındaki bireylerle karşılaştırıldığında yaklaşık 1,4 kat daha fazla olduğu hesaplanmıştır.
KKY:
KKY NYHA-New York Kalp Birliği Sınıf III ve IV'de plazma konsantrasyonları yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olarak hesaplanmıştır.
5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Klinik çalışmalar sırasında gözlenmeyen, ancak klinik maruziyet dozlarına benzer dozlarda hayvanlarda gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Ranolazin konvülsiyonla ilişkilendirilmiştir ve önerilen maksimum klinik dozdan yaklaşık olarak 3 kat yüksek olan plazma konsantrasyonlarında sıçan ve köpeklerde görülen mortalite oranı artmıştır.
Sıçanlarda yapılan kronik toksisite çalışmaları, klinikte hastalara verilen dozların hafifçe üzerinde olan maruziyetlerin adrenal değişimler ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu etki plazma kolesterol konsantrasyonlarının artışı ile ilişkilidir. İnsanda benzer değişimler tanımlanmamıştır. İnsanda adreno-kortikal aks üzerine herhangi bir etki belirlenmemiştir.
Uzun dönem karsinojenite çalışmalarında farede 50 mg/kg/güne (150 mg/m2/gün), sıçanda ise 150 mg/kg/güne (900 mg/m2/gün) kadar olan ranolazin dozlarının, herhangi bir tümör çeşidinin insidansında ilişkili bir artışa neden olduğu gözlenmemiştir Bu dozlar mg/m2 cinsinden, önerilen maksimum insan dozu olan 2 gram'lık dozun farede 0,1, sıçanda ise 0,8 katına karşılık gelen dozlar olup, bu türlerde tolere edilebilen maksimum dozları temsil etmektedir
Sıçanlarda 400 mg/kg/gün (2400 mg/m2/gün) ve tavşanlarda 150 mg/kg/gün (1800 mg/m2/gün) ranolazin dozlarında, embriyonal ve maternal toksisite bulguları görülmüş ancak teratojenite bulgularına rastlanmamıştır. Bu dozlar maksimum önerilen insan dozunun sırasıyla, 2.7 ve 2 katını temsil etmektedir.
Hayvan çalışmalarında ranolazinin erkek veya dişi fertilitesiyle ilgili doğrudan ya da dolaylı herhangi bir zararlı etki yaptığı gösterilmemiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Karnauba mumu Hipromelloz Magnezyum stearat
Metakrilik asit-etil akrilat kopolimer (1:1)
Mikrokristalin selüloz Sodyum hidroksit Titanyum dioksit Makrogol
Polivinil alkol-kısmen hidrolize Demir oksit sarı (E172)
Demir oksit kırmızı (E172)
Talk
6.2 Geçimsizlikler
Uygulanabilir değil.
6.3 Raf ömrü
48 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
PVC/PVDC/Alüminyum blister 60 uzatılmış salımlı tabletli ambalajlar
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Ufsa İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.
Davutpaşa Cad. No.12 (34010)
Topkapı - İSTANBUL Tel.: 0 212 467 11 11 Fax.: 0 212 467 12 12
8. RUHSAT NUMARASI
249/19
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 15.03.2013 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
Kararsız Anjina/ST Elevasyonsuz Myokard İnfarktüsü Akut Koroner Sendromu olan
6.560 hastada yapılan geniş ölçekli bir çalışmada (MERLIN-TIMI 36) tüm nedenlere bağlı mortalite (rölatif risk ranolazin:plasebo 0,99), ani kardiyak ölüm (rölatif risk ranolazin:plasebo 0,87) veya dökümante edilmiş semptomatik aritmi risklerinde (sırasıyla %3, %3.1) LATIXA ve plasebo arasında herhangi bir fark gözlenmemiştir.
MERLIN-TIMI 36 çalışmasında LATIXA'yla tedavi edilen 3.162 hastada 7 günlük Holter monitorizasyonu sonucunda proaritmik etkiler gözlenmemiştir. LATIXA ile tedavi edilen hastalarda (%80), >8 atımlı ventriküler taşikardi dahil aritmi insidansı, plasebo (%87) ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha az bulunmuştur (%5 vs %8)
Klinik etkililik ve güvenlilik: Klinik çalışmalar LATIXA'nın kronik anjinalı hastaların tedavisinde tek başına veya diğer antianjinal tıbbi ürünlerden yararlanımın sub-optimal olduğu durumlarda etkin ve güvenilir olduğunu göstermiştir
CARISA pivot çalışmasında, LATIXA günde bir kez 50 mg'lik atenololle, günde bir kez 5 mg'lik amlodipinle veya günde bir kez 180 mg'lik diltiazemle yapılan tedaviye eklenmiştir. Sekiz yüz yirmi üç hasta (%23'ü kadın) günde iki kez 750 mg , günde iki kez 1000 mg LATIXA veya plaseboyla 12 haftalık tedavi almak üzere randomize edilmiştir. LATIXA'nın ek tedavi olarak kullanıldığı zaman 12 haftalık tedavide her iki doz ile de egzersiz süresini uzatmada plasebodan daha etkin olduğu gösterilmiştir.. Ancak iki doz arasında egzersiz süresi açısından farklılık tespit edilmemiştir (plaseboyla karşılaştırıldığında 24 saniye; p <0,03).
LATIXA plaseboyla karşılaştırıldığında haftalık anjina atağı sayısında ve kısa etkili nitrogliserin tüketiminde belirgin düşüş göstermiştir. Tedavi sırasında ranolazine tolerans gelişmemiştir ve tedavinin aniden kesilmesiyle anjina ataklarında rebound artış gözlenmemiştir. Günde iki kez 1000 mg'lik doz düzeyinde kadınlarda egzersiz süresindeki artış erkeklerdeki artışın yaklaşık %33'ü kadardır. Ancak erkekler ve kadınlar anjina atak sıklığı ve nitrogliserin tüketimi açısından benzer düşüşlere sahiptir.
LATIXA ikinci bir çalışma olan ERICA'da günlük 10 mg'lik amlodipin tedavisine eklenmiştir (ruhsatlı maksimum doz). Beş yüz altmış beş hasta günde 10 mg amlodipin tedavisine ek olarak 1 hafta süresince başlangıç dozu olarak günde iki kez 500 mg LATIXA veya plasebo, takip eden 6 hafta süresince günde iki kez LATIXA 1000 mg veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Ayrıca çalışma popülasyonunun %45'i uzun etki süreli nitratlar almıştır. LATIXA plasebo ile karşılaştırıldığında haftalık anjina atak sayısında (p = 0,028) ve kısa etki süreli nitrogliserin tüketiminde (p = 0,014) anlamlı düşüşe neden olmuştur. Anjina ataklarının ve tüketilen nitrogliserin tabletlerin ortalama sayısı yaklaşık olarak haftada bir oranında düşmüştür.
Ana doz bulma çalışması MARISA'da Ranolazin monoterapi olarak kullanılmıştır. Yüz doksan bir hasta haftada bir çapraz geçişli tedavi tasarımı ile günde iki kez LATIXA 500 mg, günde iki kez LATIXA 1000 mg, günde iki kez LATIXA 1500 mg ve buna karşılık gelen plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. LATIXA, gözlenen doz-cevap ilişkisiyle, çalışılan tüm dozlarda egzersiz süresini, anjinaya kadar geçen süreyi ve 1 mm ST segment depresyonu ortaya çıkana kadar olan süreyi uzatmada plasebodan anlamlı olarak üstün bulunmuştur. Ranolazinin her üç dozu da doza bağımlı cevap göstererek günde iki kez 500 mg'da 24 saniye, günde iki kez 1500 mg'da 46 saniyeye kadar olacak şekilde egzersiz süresinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde iyileşme sağlamıştır. Bu çalışmada egzersiz süresinin en uzun olduğu grup 1500 mg grubudur ancak yan etkilerde orantısız bir artış olduğundan 1500 mg dozuyla daha fazla çalışılmamıştır.
Kararsız Anjina/ST Elevasyonsuz Myokard İnfarktüsü Akut Koroner Sendromu olan
6.560 hastada yapılan geniş ölçekli çalışmada (MERLIN-TIMI 36) standart tıbbi tedaviye (beta blokörler, kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar, anti-platelet ajanlar, lipid azaltıcı tıbbi ürünler ve ADE inhibitörlerini içeren) eklendiğinde LATIXA ve plasebo arasında tüm nedenlerden ölüm (rölatif risk ranolazin:plasebo 0,99), ani kardiyak ölüm (rölatif risk ranolazin:plasebo 0,87) veya dökümante edilmiş semptomatik aritmi (sırasıyla %3, %3,1) riskleri açısından bir fark olmadığı görülmüştür.
MERLIN-TIMI 36'daki hastaların yaklaşık yarısı anjina öyküsüne sahiptir. Sonuçlar ranolazin alan hastaların egzersiz süresinin plasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında 31 saniye daha uzun olduğunu göstermiştir (p = 0,002). Seattle Anjina Anketi uygulanarak yapılan değerlendirmede, plaseboyla tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında, anjina sıklığı (p <0,001) dahil çeşitli yönlerden anlamlı etkileri olduğu bulunmuştur.
Kontrollü klinik çalışmalara beyaz ırktan olmayanların düşük oranda dahil edilmiş olması nedeniyle, beyaz ırktan olmayan hastalarda ilacın etki ve güvenirliği konusunda bir yargıya varılamaz.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
LATIXA'nın oral uygulamasından sonra pik plazma konsantrasyonları (Cmax) tipik olarak 2 ila 6 saat arasında gözlenmiştir. Kararlı duruma genellikle 3 gün boyunca günde iki kez dozlanmasıyla ulaşılmaktadır.
Emilim:
Ani salımlı ranolazin tabletlerin oral uygulanmasından sonra ranolazinin ortalama mutlak biyoyararlanımı bireyler arasında büyük farklılıklar göstermekle birlikte, %35-50 aralığındadır. Sağlıklı gönüllülerle yapılan farmakokinetik çalışmasında günde iki kez alınan 500 mg'lık doz ardından kararlı durumdaki Cmax ortalamada yaklaşık olarak 1770 (SS 1040) ng/ml ve kararlılık halindeki EAA0-12 ortalamada 13,700 (SS 8290) ng x h/ml'dir. Yiyecekler, ranolazin absorpsiyonunun hızını ve miktarını etkilemez.
Dağılım:
Ranolazinin yaklaşık olarak %62'si plazma proteinlerine, esas olarak alfa-1 glikoproteinlere ve zayıf bir şekilde albumine bağlanır. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık olarak 180 l'dir.
Biyotransformasyon:
Ranolazin hızlı ve yaygın bir şekilde metabolize olur. Sağlıklı genç yetişkinlerde 500 mg'lık [14C]-ranolazinin oral tek doz alımının ardından plazmada yaklaşık %13'lük radyoaktivite oluşur. İnsan plazmasında (47 metabolit), idrarda (> 100 metabolit) ve feçeste (25 metabolit) çok sayıda metabolit belirlenmiştir. En önemlileri O-demetilasyon ve N-dealkilasyon olan ondört primer yol tanımlanmıştır. İnsan karaciğer mikrozomları kullanılarak yapılan in vitro çalışmalar, ranolazinin primer olarak CYP3A4 tarafından olmakla birlikte aynı zamanda CYP2D6 tarafından da metabolize edildiğini göstermiştir. Günde iki kez 500 mg alan CYP2D6 aktivitesi eksikliği olan bireyler (zayıf metabolizörler) CYP2D6'yı metabolize edebilme kapasiteli (yaygın metabolizörler) bireylerden %62 daha yüksek EAA sahiptir. Günde iki kez alınan 1000 mg'lık dozda karşılık gelen fark %25'tir.
Eliminasyon:
Ranolazin primer olarak metabolizma tarafından elimine edilir. Dozun %5'ten azı idrar ve feçes ile değişmemiş olarak atılır. [14C]-ranolazinin 500 mg'lik tek dozu sağlıklı bireylere oral yoldan uygulanmasının ardından, radyoaktivitenin %73'ü idrarda ve % 25'i feçeste tespit edilmiştir.
Artan dozla azalan ranolazin klerensi doz bağımlıdır. İntravenöz uygulama sonrası eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2-3 saattir. Ranolazinin oral uygulaması sonrasında kararlı durumdaki terminal yarı ömrü, absorpsiyon hızı sınırlı eliminasyon nedeniyle
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
LATIXA maruziyeti doza oranla daha çok artar, günde iki kez uygulanan doz 500 mg'dan 1000 mg'a çıkarıldığında kararlı durumdaki EAA 2.5 ila 3 kat artar.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Ranolazinin farmakokinetiği üzerine çeşitli faktörlerin etkisi 928 anjina hastası ve sağlıklı deneklerde yapılan bir popülasyon farmakokinetik çalışması ile incelenmiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Ranolazinin farmakokinetik parametreleri pediyatrik popülasyonda (< 18 yaş)
çalışılmamıştır.
Yaşlılar:
Farmakokinetik parametreler üzerine yaşın tek başına klinik olarak ilişkili bir etkisi bulunmamaktadır. Buna karşın yaşlı hastalar böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı azalma nedeniyle ranolazine daha fazla maruz kalabilirler.
Böbrek yetmezliği:
Ranolazinin, renal fonksiyonlar üzerindeki etkisini araştıran bir farmakokinetik çalışmada, böbrek fonksiyonu normal olan bireylerle karşılaştırıldığında, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda ranolazin EAA'ı, ortalama olarak 1,7-2 kat fazla bulunmuştur. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda EAA'da bireysel değişkenlik çok fazladır. Böbrek fonksiyonunun azalması ile metabolitlerin EAA'ında bir artış görülür. Farmakolojik olarak aktif bir ranolazin metabolitinin EAA'ı, şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 5 kat artar.
Popülasyon farmakokinetik analizinde orta derece böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 40 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,2 kat artış tespit edilmiştir. Şiddetli derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 10-30 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,3 ila 1,8 kat artış tespit edilmiştir.
Ranolazin farmakokinetiği üzerinde diyalizin etkisi değerlendirilmemiştir.
Karaciğer yetmezliği:
Ranolazinin farmakokinetiği hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Ranolazin EAA'ı hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda değişmezken orta şiddette yetmezlik olan hastalarda 1,8 kat artar. Bu hastalarda QT uzaması daha belirgindir.
Cinsiyet etkileri:
Cinsiyetin klinik olarak farmakokinetik parametreler üzerine bir etkisi yoktur.
Vücut ağırlığı:
40 kg'lık bireylerin maruziyetinin, 70 kg ağırlığındaki bireylerle karşılaştırıldığında yaklaşık 1,4 kat daha fazla olduğu hesaplanmıştır.
KKY:
KKY NYHA-New York Kalp Birliği Sınıf III ve IV'de plazma konsantrasyonları yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olarak hesaplanmıştır.
5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Klinik çalışmalar sırasında gözlenmeyen, ancak klinik maruziyet dozlarına benzer dozlarda hayvanlarda gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Ranolazin konvülsiyonla ilişkilendirilmiştir ve önerilen maksimum klinik dozdan yaklaşık olarak 3 kat yüksek olan plazma konsantrasyonlarında sıçan ve köpeklerde görülen mortalite oranı artmıştır.
Sıçanlarda yapılan kronik toksisite çalışmaları, klinikte hastalara verilen dozların hafifçe üzerinde olan maruziyetlerin adrenal değişimler ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu etki plazma kolesterol konsantrasyonlarının artışı ile ilişkilidir. İnsanda benzer değişimler tanımlanmamıştır. İnsanda adreno-kortikal aks üzerine herhangi bir etki belirlenmemiştir.
Uzun dönem karsinojenite çalışmalarında farede 50 mg/kg/güne (150 mg/m2/gün), sıçanda ise 150 mg/kg/güne (900 mg/m2/gün) kadar olan ranolazin dozlarının, herhangi bir tümör çeşidinin insidansında ilişkili bir artışa neden olduğu gözlenmemiştir Bu dozlar mg/m2 cinsinden, önerilen maksimum insan dozu olan 2 gram'lık dozun farede 0,1, sıçanda ise 0,8 katına karşılık gelen dozlar olup, bu türlerde tolere edilebilen maksimum dozları temsil etmektedir
Sıçanlarda 400 mg/kg/gün (2400 mg/m2/gün) ve tavşanlarda 150 mg/kg/gün (1800 mg/m2/gün) ranolazin dozlarında, embriyonal ve maternal toksisite bulguları görülmüş ancak teratojenite bulgularına rastlanmamıştır. Bu dozlar maksimum önerilen insan dozunun sırasıyla, 2.7 ve 2 katını temsil etmektedir.
Hayvan çalışmalarında ranolazinin erkek veya dişi fertilitesiyle ilgili doğrudan ya da dolaylı herhangi bir zararlı etki yaptığı gösterilmemiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Karnauba mumu Hipromelloz Magnezyum stearat
Metakrilik asit-etil akrilat kopolimer (1:1)
Mikrokristalin selüloz Sodyum hidroksit Titanyum dioksit Makrogol
Polivinil alkol-kısmen hidrolize Demir oksit sarı (E172)
Demir oksit kırmızı (E172)
Talk
6.2 Geçimsizlikler
Uygulanabilir değil.
6.3 Raf ömrü
48 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
PVC/PVDC/Alüminyum blister 60 uzatılmış salımlı tabletli ambalajlar
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Ufsa İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.
Davutpaşa Cad. No.12 (34010)
Topkapı - İSTANBUL Tel.: 0 212 467 11 11 Fax.: 0 212 467 12 12
8. RUHSAT NUMARASI
249/19
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 15.03.2013 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
Ranolazin hızlı ve yaygın bir şekilde metabolize olur. Sağlıklı genç yetişkinlerde 500 mg'lık [14C]-ranolazinin oral tek doz alımının ardından plazmada yaklaşık %13'lük radyoaktivite oluşur. İnsan plazmasında (47 metabolit), idrarda (> 100 metabolit) ve feçeste (25 metabolit) çok sayıda metabolit belirlenmiştir. En önemlileri O-demetilasyon ve N-dealkilasyon olan ondört primer yol tanımlanmıştır. İnsan karaciğer mikrozomları kullanılarak yapılan in vitro çalışmalar, ranolazinin primer olarak CYP3A4 tarafından olmakla birlikte aynı zamanda CYP2D6 tarafından da metabolize edildiğini göstermiştir. Günde iki kez 500 mg alan CYP2D6 aktivitesi eksikliği olan bireyler (zayıf metabolizörler) CYP2D6'yı metabolize edebilme kapasiteli (yaygın metabolizörler) bireylerden %62 daha yüksek EAA sahiptir. Günde iki kez alınan 1000 mg'lık dozda karşılık gelen fark %25'tir.
Eliminasyon:
Ranolazin primer olarak metabolizma tarafından elimine edilir. Dozun %5'ten azı idrar ve feçes ile değişmemiş olarak atılır. [14C]-ranolazinin 500 mg'lik tek dozu sağlıklı bireylere oral yoldan uygulanmasının ardından, radyoaktivitenin %73'ü idrarda ve % 25'i feçeste tespit edilmiştir.
Artan dozla azalan ranolazin klerensi doz bağımlıdır. İntravenöz uygulama sonrası eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2-3 saattir. Ranolazinin oral uygulaması sonrasında kararlı durumdaki terminal yarı ömrü, absorpsiyon hızı sınırlı eliminasyon nedeniyle
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
LATIXA maruziyeti doza oranla daha çok artar, günde iki kez uygulanan doz 500 mg'dan 1000 mg'a çıkarıldığında kararlı durumdaki EAA 2.5 ila 3 kat artar.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Ranolazinin farmakokinetiği üzerine çeşitli faktörlerin etkisi 928 anjina hastası ve sağlıklı deneklerde yapılan bir popülasyon farmakokinetik çalışması ile incelenmiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Ranolazinin farmakokinetik parametreleri pediyatrik popülasyonda (< 18 yaş)
çalışılmamıştır.
Yaşlılar:
Farmakokinetik parametreler üzerine yaşın tek başına klinik olarak ilişkili bir etkisi bulunmamaktadır. Buna karşın yaşlı hastalar böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı azalma nedeniyle ranolazine daha fazla maruz kalabilirler.
Böbrek yetmezliği:
Ranolazinin, renal fonksiyonlar üzerindeki etkisini araştıran bir farmakokinetik çalışmada, böbrek fonksiyonu normal olan bireylerle karşılaştırıldığında, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda ranolazin EAA'ı, ortalama olarak 1,7-2 kat fazla bulunmuştur. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda EAA'da bireysel değişkenlik çok fazladır. Böbrek fonksiyonunun azalması ile metabolitlerin EAA'ında bir artış görülür. Farmakolojik olarak aktif bir ranolazin metabolitinin EAA'ı, şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 5 kat artar.
Popülasyon farmakokinetik analizinde orta derece böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 40 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,2 kat artış tespit edilmiştir. Şiddetli derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 10-30 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,3 ila 1,8 kat artış tespit edilmiştir.
Ranolazin farmakokinetiği üzerinde diyalizin etkisi değerlendirilmemiştir.
Karaciğer yetmezliği:
Ranolazinin farmakokinetiği hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Ranolazin EAA'ı hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda değişmezken orta şiddette yetmezlik olan hastalarda 1,8 kat artar. Bu hastalarda QT uzaması daha belirgindir.
Cinsiyet etkileri:
Cinsiyetin klinik olarak farmakokinetik parametreler üzerine bir etkisi yoktur.
Vücut ağırlığı:
40 kg'lık bireylerin maruziyetinin, 70 kg ağırlığındaki bireylerle karşılaştırıldığında yaklaşık 1,4 kat daha fazla olduğu hesaplanmıştır.
KKY:
KKY NYHA-New York Kalp Birliği Sınıf III ve IV'de plazma konsantrasyonları yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olarak hesaplanmıştır.
5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Klinik çalışmalar sırasında gözlenmeyen, ancak klinik maruziyet dozlarına benzer dozlarda hayvanlarda gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Ranolazin konvülsiyonla ilişkilendirilmiştir ve önerilen maksimum klinik dozdan yaklaşık olarak 3 kat yüksek olan plazma konsantrasyonlarında sıçan ve köpeklerde görülen mortalite oranı artmıştır.
Sıçanlarda yapılan kronik toksisite çalışmaları, klinikte hastalara verilen dozların hafifçe üzerinde olan maruziyetlerin adrenal değişimler ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu etki plazma kolesterol konsantrasyonlarının artışı ile ilişkilidir. İnsanda benzer değişimler tanımlanmamıştır. İnsanda adreno-kortikal aks üzerine herhangi bir etki belirlenmemiştir.
Uzun dönem karsinojenite çalışmalarında farede 50 mg/kg/güne (150 mg/m2/gün), sıçanda ise 150 mg/kg/güne (900 mg/m2/gün) kadar olan ranolazin dozlarının, herhangi bir tümör çeşidinin insidansında ilişkili bir artışa neden olduğu gözlenmemiştir Bu dozlar mg/m2 cinsinden, önerilen maksimum insan dozu olan 2 gram'lık dozun farede 0,1, sıçanda ise 0,8 katına karşılık gelen dozlar olup, bu türlerde tolere edilebilen maksimum dozları temsil etmektedir
Sıçanlarda 400 mg/kg/gün (2400 mg/m2/gün) ve tavşanlarda 150 mg/kg/gün (1800 mg/m2/gün) ranolazin dozlarında, embriyonal ve maternal toksisite bulguları görülmüş ancak teratojenite bulgularına rastlanmamıştır. Bu dozlar maksimum önerilen insan dozunun sırasıyla, 2.7 ve 2 katını temsil etmektedir.
Hayvan çalışmalarında ranolazinin erkek veya dişi fertilitesiyle ilgili doğrudan ya da dolaylı herhangi bir zararlı etki yaptığı gösterilmemiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Karnauba mumu Hipromelloz Magnezyum stearat
Metakrilik asit-etil akrilat kopolimer (1:1)
Mikrokristalin selüloz Sodyum hidroksit Titanyum dioksit Makrogol
Polivinil alkol-kısmen hidrolize Demir oksit sarı (E172)
Demir oksit kırmızı (E172)
Talk
6.2 Geçimsizlikler
Uygulanabilir değil.
6.3 Raf ömrü
48 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
PVC/PVDC/Alüminyum blister 60 uzatılmış salımlı tabletli ambalajlar
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Ufsa İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.
Davutpaşa Cad. No.12 (34010)
Topkapı - İSTANBUL Tel.: 0 212 467 11 11 Fax.: 0 212 467 12 12
8. RUHSAT NUMARASI
249/19
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 15.03.2013 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
Ranolazinin, renal fonksiyonlar üzerindeki etkisini araştıran bir farmakokinetik çalışmada, böbrek fonksiyonu normal olan bireylerle karşılaştırıldığında, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda ranolazin EAA'ı, ortalama olarak 1,7-2 kat fazla bulunmuştur. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda EAA'da bireysel değişkenlik çok fazladır. Böbrek fonksiyonunun azalması ile metabolitlerin EAA'ında bir artış görülür. Farmakolojik olarak aktif bir ranolazin metabolitinin EAA'ı, şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 5 kat artar.
Popülasyon farmakokinetik analizinde orta derece böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 40 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,2 kat artış tespit edilmiştir. Şiddetli derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 10-30 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,3 ila 1,8 kat artış tespit edilmiştir.
Ranolazin farmakokinetiği üzerinde diyalizin etkisi değerlendirilmemiştir.
Karaciğer yetmezliği:
Ranolazinin farmakokinetiği hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Ranolazin EAA'ı hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda değişmezken orta şiddette yetmezlik olan hastalarda 1,8 kat artar. Bu hastalarda QT uzaması daha belirgindir.
Cinsiyet etkileri:
Cinsiyetin klinik olarak farmakokinetik parametreler üzerine bir etkisi yoktur.
Vücut ağırlığı:
40 kg'lık bireylerin maruziyetinin, 70 kg ağırlığındaki bireylerle karşılaştırıldığında yaklaşık 1,4 kat daha fazla olduğu hesaplanmıştır.
KKY:
KKY NYHA-New York Kalp Birliği Sınıf III ve IV'de plazma konsantrasyonları yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olarak hesaplanmıştır.
5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Klinik çalışmalar sırasında gözlenmeyen, ancak klinik maruziyet dozlarına benzer dozlarda hayvanlarda gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Ranolazin konvülsiyonla ilişkilendirilmiştir ve önerilen maksimum klinik dozdan yaklaşık olarak 3 kat yüksek olan plazma konsantrasyonlarında sıçan ve köpeklerde görülen mortalite oranı artmıştır.
Sıçanlarda yapılan kronik toksisite çalışmaları, klinikte hastalara verilen dozların hafifçe üzerinde olan maruziyetlerin adrenal değişimler ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu etki plazma kolesterol konsantrasyonlarının artışı ile ilişkilidir. İnsanda benzer değişimler tanımlanmamıştır. İnsanda adreno-kortikal aks üzerine herhangi bir etki belirlenmemiştir.
Uzun dönem karsinojenite çalışmalarında farede 50 mg/kg/güne (150 mg/m2/gün), sıçanda ise 150 mg/kg/güne (900 mg/m2/gün) kadar olan ranolazin dozlarının, herhangi bir tümör çeşidinin insidansında ilişkili bir artışa neden olduğu gözlenmemiştir Bu dozlar mg/m2 cinsinden, önerilen maksimum insan dozu olan 2 gram'lık dozun farede 0,1, sıçanda ise 0,8 katına karşılık gelen dozlar olup, bu türlerde tolere edilebilen maksimum dozları temsil etmektedir
Sıçanlarda 400 mg/kg/gün (2400 mg/m2/gün) ve tavşanlarda 150 mg/kg/gün (1800 mg/m2/gün) ranolazin dozlarında, embriyonal ve maternal toksisite bulguları görülmüş ancak teratojenite bulgularına rastlanmamıştır. Bu dozlar maksimum önerilen insan dozunun sırasıyla, 2.7 ve 2 katını temsil etmektedir.
Hayvan çalışmalarında ranolazinin erkek veya dişi fertilitesiyle ilgili doğrudan ya da dolaylı herhangi bir zararlı etki yaptığı gösterilmemiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Karnauba mumu Hipromelloz Magnezyum stearat
Metakrilik asit-etil akrilat kopolimer (1:1)
Mikrokristalin selüloz Sodyum hidroksit Titanyum dioksit Makrogol
Polivinil alkol-kısmen hidrolize Demir oksit sarı (E172)
Demir oksit kırmızı (E172)
Talk
6.2 Geçimsizlikler
Uygulanabilir değil.
6.3 Raf ömrü
48 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
PVC/PVDC/Alüminyum blister 60 uzatılmış salımlı tabletli ambalajlar
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Ufsa İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.
Davutpaşa Cad. No.12 (34010)
Topkapı - İSTANBUL Tel.: 0 212 467 11 11 Fax.: 0 212 467 12 12
8. RUHSAT NUMARASI
249/19
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 15.03.2013 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
Cinsiyetin klinik olarak farmakokinetik parametreler üzerine bir etkisi yoktur.
Vücut ağırlığı:
40 kg'lık bireylerin maruziyetinin, 70 kg ağırlığındaki bireylerle karşılaştırıldığında yaklaşık 1,4 kat daha fazla olduğu hesaplanmıştır.
KKY:
KKY NYHA-New York Kalp Birliği Sınıf III ve IV'de plazma konsantrasyonları yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olarak hesaplanmıştır.
5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Klinik çalışmalar sırasında gözlenmeyen, ancak klinik maruziyet dozlarına benzer dozlarda hayvanlarda gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Ranolazin konvülsiyonla ilişkilendirilmiştir ve önerilen maksimum klinik dozdan yaklaşık olarak 3 kat yüksek olan plazma konsantrasyonlarında sıçan ve köpeklerde görülen mortalite oranı artmıştır.
Sıçanlarda yapılan kronik toksisite çalışmaları, klinikte hastalara verilen dozların hafifçe üzerinde olan maruziyetlerin adrenal değişimler ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu etki plazma kolesterol konsantrasyonlarının artışı ile ilişkilidir. İnsanda benzer değişimler tanımlanmamıştır. İnsanda adreno-kortikal aks üzerine herhangi bir etki belirlenmemiştir.
Uzun dönem karsinojenite çalışmalarında farede 50 mg/kg/güne (150 mg/m2/gün), sıçanda ise 150 mg/kg/güne (900 mg/m2/gün) kadar olan ranolazin dozlarının, herhangi bir tümör çeşidinin insidansında ilişkili bir artışa neden olduğu gözlenmemiştir Bu dozlar mg/m2 cinsinden, önerilen maksimum insan dozu olan 2 gram'lık dozun farede 0,1, sıçanda ise 0,8 katına karşılık gelen dozlar olup, bu türlerde tolere edilebilen maksimum dozları temsil etmektedir
Sıçanlarda 400 mg/kg/gün (2400 mg/m2/gün) ve tavşanlarda 150 mg/kg/gün (1800 mg/m2/gün) ranolazin dozlarında, embriyonal ve maternal toksisite bulguları görülmüş ancak teratojenite bulgularına rastlanmamıştır. Bu dozlar maksimum önerilen insan dozunun sırasıyla, 2.7 ve 2 katını temsil etmektedir.
Hayvan çalışmalarında ranolazinin erkek veya dişi fertilitesiyle ilgili doğrudan ya da dolaylı herhangi bir zararlı etki yaptığı gösterilmemiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Karnauba mumu Hipromelloz Magnezyum stearat
Metakrilik asit-etil akrilat kopolimer (1:1)
Mikrokristalin selüloz Sodyum hidroksit Titanyum dioksit Makrogol
Polivinil alkol-kısmen hidrolize Demir oksit sarı (E172)
Demir oksit kırmızı (E172)
Talk
6.2 Geçimsizlikler
Uygulanabilir değil.
6.3 Raf ömrü
48 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
PVC/PVDC/Alüminyum blister 60 uzatılmış salımlı tabletli ambalajlar
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Ufsa İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.
Davutpaşa Cad. No.12 (34010)
Topkapı - İSTANBUL Tel.: 0 212 467 11 11 Fax.: 0 212 467 12 12
8. RUHSAT NUMARASI
249/19
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 15.03.2013 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.