Rima-fix 15 mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diğer İlaçlar » Aripiprazol

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BESERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI RİMA-FİX 15 mg tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde(Ier):
Aripiprazol 15,00 mg
Yardımcı madde(ler):
Laktoz monohidrat 40,25 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Tablet.
Yuvarlak, bikonveks, sarı renkli tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.L Terapötik endikasyonlar
RİMA-FİX yetişkin ve ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni tedavisinde (akut şizofreni epizodlannm tedavisinde ve idame tedavisi sırasında klinik düzelmenin devamlılığında) endikedir.
RİMA-FİX yetişkinlerde Bipolar 1 Bozuklukla ilişkili akut manik epizodlann tedavisinde ve son epizodu manik ya da karma olan bipolar I hastalannda stabilitenin sağlanması ve reküransın önlenmesinde endikedir.
RİMA-FİX majör depresif epizodlann tedavisinde, antidepresan tedaviye cevap alınamayan hastalarda tedaviye eklenebilir.
RİMA-FİX pediyatrik hastalarda (6-17 yaş) başkalarına karşı agresyon, kendini kasıtlı olarak yaralama, öfke nöbetleri ve ruh halinin hızla değişmesi semptomları da dahil olmak üzere, otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitenin tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji
Yetişkinlerde

Şizofrenide

RİMA-FİX'in önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz verilen 10 veya 15 mg/gün'dür. RİMA-FİX'in idame dozu günde 15 mg'dır. Klinik çalışmalarda RİMA-FİX'in 10-30 mg/gün doz aralığında etkili olduğu gösterilmiştir. Günlük maksimum doz 30 mg'ı aşmamalıdır.

Bipolar Manide

RİMA-FİX, öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak verilmelidir, başlangıç dozu genellikle günde 15 veya 30 mg'dır. Eğer gerekliyse, doz ayarlaması 24 saatten daha kısa sürede yapılmamalıdır. Antimanik etkililiği (3-12 hafta) 15-30 mg/gün doz aralığı için klinik çalışmalarla ispatlanmıştır. 30 mg/gün'ün üzerindeki dozlann güvenliliği klinik çalışmalar ile değerlendirilmiş değildir.

Bipolar I Bozuklukta yeni mani epizodlarının önlenmesi

Aripiprazol kullanan hastalarda manik epizodlann tekrarlanmasını engellemek için, tedaviye aynı dozla devam edilmelidir. Doz azaltılmasını da içeren günlük doz ayarlamalannda, klinik durum göz önünde bulundurulmalıdır.

Majör depresif epizodlarda

RİMA-FİX'in antidepresanlara ilave tedavi olarak önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 5 mg/gün'dür. RİMA-FİX antidepresanlarla kombine olarak uygulandığında 5 ila 15 mg/gün dozlannda etkilidir. Günlük doz ayarlaması en az 1 haftalık aralıklarla kademelendirilerek yapılmalıdır. Maksimum günlük doz 15 mg'ı aşmamalıdır. Tolerabilite nedeni ile gerektiğinde dozun 2 mg'a azaltımı göz önüne alınabilir. Aripiprazol ilavesi ile devam eden tedavisinde hastanın düzenli olarak izlenmesi gerekmektedir.
Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni

Önerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mg/gün'dür. Tedavi ilk 2 gün, 2 mg doz ile başlatılmalı ve sonraki 2 gün 5mg'a titre edilerek önerilen günlük doz 10 mg'a ulaşılmalıdır. Uygun olduğunda, birbirini takip eden doz artışları, günlük maksimum doz 30 mg'ı geçmeyecek şekilde, 5 mg'lık dozlarla uygulanmalıdır.
RİMA-FİX 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mg'ı aşan dozlardaki etkinliği, ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan fayda görebilirler.

Ol istik Bozukluk ile İlişkilendirilen İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-1yaş)

RİMA-FİX'in önerilen hedef dozu günde bir kere uygulanan 5 ila 10 mg/gün olup maksimum doz günde bir kere 15 mg'dır. RlMA-FİX dozu tolerabilite ve yanıt doğrultusunda kişiye göre ayarlanmalıdır.
Tedaviye 2 mg/gün ile başlanmalıdır. Daha sonra doz 5mg/gün'e çıkartılmalı, ardından arttınlarak 10 mg/gün ya da, gerekiyorsa, 15 mg/gün'e çıkılmalıdır. 5 mg/gün'e kadar olan doz ayarları kademeli olarak yapılmalı, aralıklar en az 1 hafta olmalıdır.
Uygulama şekli
Ağız yoluyla alınır.
RİMA-FİX Tablet aç veya tok kamına yeterli miktarda (örneğin bir bardak) su ile alınır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Karaciğer yetmezliği: Hafif-orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda mevcut veriler, tavsiyede bulunmak için yetersizdir. Bu hastalarda, dozlama dikkatli bir şekilde düzenlenmelidir. Buna ek olarak, 30 mg'lık maksimum günlük doz, şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır

{bkz; bölüm 5.2.).

Pediyatrik popülasyon: RİMA-FİX'in 13 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon: 65 yaş ve üzerindeki hastalarda RİMA-FİX'in şizofreni, Bipolar I bozukluk veya majör depresif epizodlarm tedavisindeki etkililiği belirlenmemiştir. Bu popülasyonun yüksek hassasiyetinden dolayı, klinik faktörler uygun olduğu zaman daha düşük başlangıç dozu düşünülmelidir

{bkz; bölüm 4.4.).

Cinsiyet: Kadın hastalarda erkek hastalardan daha farklı bir doz ayan gerekmez.
CYP2D6

veya CYP3A4'ü inhibe eden veya CYP3A4'ü indükleyen ilaçları kullanan hastalarda (bkz; bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri):

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması:{bkz. bölüm 4.5.).

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması:{bkz. bölüm 4.5.).

CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi gören hastalarda günlük dozun, normal dozun %25'ine kadar azaltılması göz önünde bulundurulmalıdır.
CYP2D6'yı iyi metabolize edemediği bilinen hastalarda aripiprazol dozu başlangıçta normal dozun yansına (%50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik yanıt alabilecek şekilde ayarlanmalıdır. Bir CYP3A4 inhibitörü uygulanan, iyi metabolize edemeyen hastalarda aripiprazol dozu, normal dozun çeyreği kadar (%25) olmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aripiprazole veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.

Önemli advers ilaç reaksiyonları:

İntihar:{bölüm 4.8. 'e bakınız).

Yüksek risk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşlik etmelidir. Epidemiyolojik çalışmaların sonuçları, bipolar bozukluğu ve şizofrenisi olan hastalarda, diğer antipsikotiklerle karşılaştınldığmda aripiprazol ile daha yüksek intihar eğilimi riski olmadığını göstermiştir. Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacak şekilde, doz aşım riskini azaltmak için, en düşük miktarda reçete edilmelidir.

Tardif diskinezi:(hkz; bölüm 4.8.).

Nöroleptik malign sendront:{bkz; bölüm 4.8.).

Nöbet:{bkz; bölüm 4.8.).

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

Konvansiyonel ve atipik antipisikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalann tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Mortalitede artış:

Alzheimer hastalığı ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda gerçekleştirilen üç adet plasebo kontrollü aripiprozol çalışmasında (n= 938; ortalama yaş; 82.4; aralık: 56-99 yaş), aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştınldığmda ölüm riski daha yüksek bulunmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastalann ölüm oranı, oranın %1.7 olduğu plasebo grubu ile karşılaştınldığmda %3.5'tur. Ölüm nedenleri çeşitli olmakla birlikte, ölümlerin büyük bir kısmının kardiyovasküler (ör. kalp yetmezliği, ani ölüm) veya enfeksiyon (ör. pnömoni) gibi nedenlerle olduğu görülmüştür.

Serebrovasküler advers olaylar:

Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil serebrovasküler advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; aralık: 78-88 yaş). Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedavi edilen hastalann %0.6'lık kısmına karşılık aripiprazol ile tedavi edilen hastalann %1.3'ünde serebrovasküler advers olaylar bildirilmiştir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte, bu çalışmalardan biri olan sabit doz çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülen serebrovasküler advers olaylar için istatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır. RİMA-FİX demansla ilişkili psikozu olan hastaların tedavisinde onaylı değildir.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus:

Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşın derecede olduğu ve ketoasidoz, hiperosmolar koma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Hastaların şiddetli komplikasyonlara eğilimine sebep olabilen risk faktörleri obezite ve ailesinde diyabet hikayesi olan hastalan kapsar. Aripiprazol ile gerçekleştirilmiş klinik çalışmalarda, hiperglisemi bağlantılı advers olaylann (diabeti de içeren) insidans oranlannda ya da anormal glisemi laboratuvar değerlerinde plasebo ile karşılaştınidığmda anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. RİMA-FİX ile ya da diğer atipik antipsikotik ajanlarla tedavi edilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı advers olaylar için doğrudan karşılaştırmalara izin verecek kesin risk tahminleri mevcut değildir. RİMA-FİX'i de içeren diğer atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirti ve bulgularına karşı (polidipsi, poliüri, polifaj ve zayıflık) ve diabetes mellitus teşhisi konmuş ya da diabetes mellitus risk faktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir.

Kilo artışı:{bkz; bölüm 5.I.).

KardiyovaskiUer advers olaylar:

Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona neden olabilecek durumlan (dehidratasyon.
hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmak üzere hipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, RİMA-FİX ile tedavi sırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucu önlemler alınmalıdır.

İletim anormallikleri:

Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme sıklığının plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, ailesinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon:

Potansiyel olarak aı-adreneıjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik hipotansiyon ile bağlantılı bulunabilir. Yetişkin hastalarda (n= 2467) yapılan plasebo-kontrollü kısa süreli çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı şöyledir: ortostatik hipotansiyon (plasebo, %0.3; aripiprazol, %1); ortostatik sersemlik (plasebo, %0.3; aripiprazol, %0.5) ve senkop (plasebo, %0.4; aripiprazol, %0.5). 6-17 yaşları arasındaki pediatrik hastalarda (n= 611) ise ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo, %0; aripiprazol, %0.5); ortostatik sersemlik (plasebo, %0; aripiprazol, %0.3) ve senkop (plasebo, %0; aripiprazol, %0.2) olarak görülmüştür. Klinik çalışmalarda oral aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %0.8'inde (112/13,543) ortostatik hipotansiyon görülmüştür.

Vücut sıcaklığı ayan:

Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçlann vücudun iç vücut sıcaklığını düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıcaklığında bir artışa neden olabilecek yoğun egzersiz, aşın sıcağa maruz kalma, antikolineıjik aktivitesi olan ilaçlarla birlikte alımı ya da dehidratasyona maruz kalma gibi durumların söz konusu olabileceği hastalarda gereken özen gösterilerek reçetelenmelidir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile
ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır.

Laktoz:

İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Hipersensitivite:{bkz; bölüm 4.8.).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan

{bkz; bölüm 4.8.)

birincil etkileri göz önüne almdığmda, RİMA-FİX santral etki gösteren diğer ilaçlarla veya alkolle birlikte almdığı zaman dikkatli olunmalıdır. Aripiprazol, m-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif bileşiklerin etkisini artırma potansiyeline sahiptir.
Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanılırsa, dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Başka ilaclann RİMA-FİX üzerindeki etkisi

:
Gastrik asit blokörü ve H2 antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilim hızını düşürmektedir fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.
Aripiprazol, CYPIA enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar için dozaj ayarlaması gerekmemektedir.
Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü (kinidin), Cmaks değişmeden kalırken aripiprazol EAA'sım %107 oranında arttırmıştır. Aktif metabolit olan dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %32 ve %47 oranında azalmıştır. Kinidinle birlikte uygulanması durumunda RİMA-FİX dozu, normal dozun yaklaşık yansına indirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır. RİMA-FİX, majör depresif epizodlarda fluoksetine veya paroksetine ilave tedavi olarak uygulandığında tedaviye başlangıçta herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir ve RİMA-FİX günlük dozu 15 mg'ı aşmamalıdır.
Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketokonazol) inhibitörü, aripiprazolün EAA'sını ve Cmaks'mı sırasıyla %63 ve %37 oranında arttırmıştır. Dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %77 ve %43 oranında azalmıştır. Yavaş CYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inbitörü ile birlikte uygulandığında, hızlı CYP2D6 metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazma konsantrasyonlan ile sonuçlanır. RİMA-FİX'in ketakonazol ya da diğer kuvvetli CYP3A4 inbitörleri birlikte uygulandığı göz önüne alındığında, hastaya olan potansiyel yaran potansiyel risklerinden daha fazla olmalıdır. Ketokonazol ile birlikte uygulanması durumunda RİMA-FİX dozu, normal dozun yaklaşık yansına indirilmelidir. İtrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri gibi
diğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.
CYP2D6 ya da 3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, RİMA-FİX dozu eş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttınimahdır.
Zayıf CYP3A4 (ör., diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, RİMA-FİX ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlannda bir miktar artış görülmesi beklenebilir.
Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün Cmaks ve EAA'sı geometrik ortası sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekilde dehidro-aripiprazolün Cmaks ve EAA'smm karbamazepin ile eş kullanımından sonra geometrik ortası sırasıyla tek başına aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha düşüktür.
RİMA-FİX karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, RİMA-FİX dozu iki katına çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, fentoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirafin ve St. John's Wort gibi) de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır. Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri tedaviden çekildiğinde, RİMA-FİX dozu önerilen doza indirilmelidir. Famotidin, valproat veya lityumun aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde klinik bakımdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.

RİMA-FİX'in başka ilaçlar üzerindeki etkisi

:
Klinik çalışmalarda, 10-30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6 (dekstrometorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrometorfan) substratlannın metabolizması üzerinde hiç bir önemli etki göstermemiştir. Aynca, aripiprazol ve dehidro-aripiprazol, CYPlA2'nin aracılığındaki metabolizmayı in vitro olarak değiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinik olarak önemli bir tıbbi ürünle bu enzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşük bir ihtimaldir. Aripiprazol valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veya lamotirijin konsantrasyonlannda klinik olarak önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir. Aripiprazol essitalopram veya venlafaksin ile eşzamanlı uygulandığında, essitalopram veya venlafaksin plazma konsantrasyonlarında klinik olarak önemli herhangi bir değişiklik olmamıştır.
Majör depresif epizodlu hastalardaki popülasyon farmakokinetiği analizinde, fluoksetin, paroksetin veya sertralinin, aripiprazol bu antidepresanlara ilave tedavi olarak eklendiğinde, kararlı durum dozlarındaki plazma konsantrasyolannda bir değişiklik gözlenmemiştir.
Alkol; Birçok psikoaktif tedavilerde olduğu gibi hastalara RİMA-FİX kullanımı sırasında alkol alımından kaçmmalan bildirilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için, RİMA-FİX hamilelikte yalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi:

Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgili nedensel ilişkisi saptanamamıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar da, gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir, insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklannı içermektedir. Bu komplikasyonlar farklı şiddetlerde seyretmiş, bazı vakalarda semptomlar kendiliğinden düzelmiş, bazı vakalarda yeni doğanların yoğun bakıma yatıniması gerekmiştir. Aripiprazol maruziyetine bağlı olarak bu olaylar çok nadiren bildirilmiştir. RİMA-FİX gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Aripiprazolün insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar aripiprazolün sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da RİMA-FİX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısmdan faydası ve RİMA-FİX tedavisinin emziren anne açısmdan faydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite:
Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalannda fertiliteyi azaltmamıştır

{bkz; bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi, aripiprazolün kendilerini olumsuz etkilemediğinden emin olana kadar motorlu araçlar da dahil tehlikeli makineleri kullanmalan konusunda uyanimalıdırlar.
4.8. İstenmeyen etkiler.
Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve bulantıdır; herbiri oral aripiprazol ile tedavi gören hastalann %3'ünden daha fazlasında ortaya çıkmıştır.
Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Aşağıdaki yan etkiler, plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk, akatizi, tremor, sersemlik, uykululuk hali, sedasyon, baş ağrısı.
Göz hastalıkları
Yaygın: Görmede bulanıklık.
Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: Taşikardi*.
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*.
Gastrointestinal hastahklar
Yaygın: Dispepsi, bulantı, kusma, kabızlık, hazımsızlık, aşın tükürük salgılanması.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk.

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Huzursuzluk, uykusuzluk, endişe.
Yaygın olmayan: Depresyon*.
Aşağıdaki yan etkiler, aripiprazolü antidepresanlarla ilave tedavi olarak alan hastalarda plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Akatizi, uykululuk hali, sedasyon, sersemlik, dikkat dağınıklığı, ekstrapiramidal bozukluk.

Solunum, toraks ve mediasten hastalıkları

Yaygın: Dispne.

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık.

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kabızlık, dispepsi.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, sinirlilik hali.

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Huzursuzluk, uykusuzluk.
Ekstrapiramidal bulgular (EPS):

Şizofreni-

uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmak üzere, haloperidol ile tedavi edilenlere (%57.3) oranla daha düşük ortalama (%25.8) EPS görülme sıklığı tespit edilmiştir. 26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %I9 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için ise %13.1 olarak bulunmuştur. Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %14.8 ve olanzapin ile tedavi gören hastalar için ise %15.1 olarak bulunmuştur.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar-

12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %23.5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar için
%53.3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %26.6 ve lityum ile tedavi gören hastalar için ise %17.6 olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idame fazının plasebo kontrollü çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %18.2 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için %15.7 olarak bulunmuştur.

Otistik Bozukluk ile İlişkili Irritabilite-

Plasebo kontrollü kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında pediyatrik hastalarda (6 ila 17 yaş) akatizi ile bağlantılı olmayan olaylar dahil, rapor edilen EPS-bağlantılı olay insidansı aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda %18, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %2, akatizi ile bağlantılı olay insidansı ise aripiprazol tedavisi alan hastalarda %3, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %9 olmuştur. Pediyatrik (6 ila 17 yaş) kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında Simpson Angus Derecelendirme Skalası aripiprazol ile plasebo arasında anlamlı fark göstermiştir (aripiprazol 0.1; plasebo-0.4). Bames Akatizi Skalası'ndaki değişiklikler ve İstem Dışı Hareketler Skalası Değerlendirmeleri aripiprazol ve plasebo grupları arasında birbirine benzer bulunmuştur.
Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda akatizinin görülme sıklığı %12.1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalar için %3.2 olarak bulunmuştur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin görülme sıklığı aripiprazol ile tedavi görenler için %6.2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3.0'tür.
Distoni: Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomlan, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: Boyun kaslarında spazm, bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük ve/veya dilde şişkinlik. Bu semptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antipsikotik ilaçların daha yüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla oluşabilir. Akut distoni riskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında arttığı gözlemlenmiştir.
Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde

{bkz; bölüm 5.1.)

potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranlanmasıyla gerçekleştirilen aripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklar olmadığını göstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Fosfokinaz) seviyesindeki artışlar, aripiprazol ile tedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştınidığında %3.5 ve plasebo alanlarda % 2.0'dir.
Diğer bulgular:
Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet vakalarını, serebrovasküler advers olaylan ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındaki artışı, hiperglisemi ve diyabeti içermektedir

{bkz; bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon:
Ergenlerde (13-17 yaş) Şizofreni:
Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece aşağıdaki durumlar aripiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plaseboya göre) daha sıklıkla rapor edilmiştir:
Somnolans/sedasyon ve ekstrapramidai bozukluklar çok sıklıkla (>1/10), ve ağız kuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (>1/100, <1/10) rapor edilmiştir.
Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş):
Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitesi olan 313 pediyatrik hastanın (6-17 yaş) katıldığı kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin sıklıkları ve türleri yetişkinlerdekilere benzer seyretmiş, ancak aşağıdaki olaylar aripiprazol alan pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha sık (ve plasebodan daha sık) rapor edilmiştir: Sedasyon ve yorgunluk çok sık (>1/10); salya akması, iştah artışı, iştah azalması, kas ve iskelet katılığı,
ağzın kuruması ve ateş sık (>1/100, <1/10) bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası bildirilen yan etkiler

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Lökopeni, nötropeni, trombositopeni.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Bilinmiyor: Aleıjik reaksiyonlar (örn; anafılaktik reaksiyonlar, dilde şişkinlik, dilde ödem,
yüzde şişlik, pruritus veya ürtiker dahil anjiyoödem).

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor: Hiperglisemi, diabetes mellitus, diabetik ketoasidoz, diabetik hiperosmolar koma.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Kiloda artış, kiloda düşüş, anoreksi, hiponatremi.

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Ajitasyon, sinirlilik, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve intihar vakalan

(bkz; bölüm 4.4.).

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Konuşma güçlüğü, NMS (nöroleptik malignant sendrom), grand mal konvülziyon.

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek: Uzun QT sendromu, ventriküler aritmi, ani ölüm, kalp durması, torsades de pointes, bradikardi.

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Senkop, hipertansiyon, venöz tromboemboli (pulmoner emboli ve derin ven trombozunu içerir).

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Orofaringeal spzızm, laringospazm, aspirasyon pnömonisi.

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit, disfaji, kann rahatsızlığı, mide rahatsızlığı, diyare.

Hepato-bilier bozukluklar

Bilinmiyor: Hepatit, sanlık, Alanin Aminotransferanz seviyelerinde (ALT) yükselme, Aspartat Aminotransferanz seviyelerinde (AST) yükselme. Gama Glutamil Transferaz (GGT) seviyelerinde yükselme, alkalin fosfataz seviyelerinde yükselme.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Döküntü, fotosensitive reaksiyonlar, alopesi, hiperhidröz.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Rabdomiyoliz, miyalji, kas-iskelet sertliği.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Üriner inkontinans, üriner retansiyon.

Genito-üriner sistem bozuklukları

Bilinmiyor: Priapizm.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Vücut ısısında bozukluk (hipotermi, pireksi gibi), göğüs ağnsı, periferal ödem.

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kreatinin Fosfokinaz seviyelerinde yükselme, kan glukozunda yükselme, kan glukozunda değişiklikler, glikozile hemoglobinde yükselme.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İmanlardaki deneyim:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg'a kadarki akut doz aşımında ölümcül bir durumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti ve bulgular arasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi ve kusma bulunmaktadır. Ayrıca, çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg'a kadarki kazara doz aşımında ölümcül bir durumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somnolans ve geçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Haistane ortamında değerlendirilen hastalarda vital bulgular, laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısından klinik olarak ciddi advers değişiklikler gözlenmemiştir.

Tedavi:

Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımı ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemen başlatılmalı ve muhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardiyografık monitörizasyon yapılmalıdır. Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazol doz aşımı sonrası, yakın medikal gözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidir. Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'smı % 51 ve Cmaks'ını %41 Oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinde etkin olabileceğini gösterir.
Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç bir bilgi yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.L Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATCkodu: N05AX12

Etki mekanizması

:
Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HTia reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2 reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi ile başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopamineıjik hiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopamineıjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler

:
In vitro, aripiprazol, dopamin Da ve D3, serotonin 5HTia ve 5HT2a reseptörlerine yüksek afinite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2e ve SHT;, alfaı-adreneıjik ve histamin Hı-reseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol aynca serotonin geri alım bölgesinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.
2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol dozlan alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan 11 C-raklopridin pozitron emisyon tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarak yavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik Çalışma Bilgisi

Yetişkinlerde şizofi'eni:
Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1.228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir. Aripiprazol, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıt veren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini de içeren ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir.
26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57 olarak bulunmuştur.
Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):
Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofi-eni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomlann istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.
Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite (6-17 yaş):
Otistik bozukluk İle ilişkili irritabilitede 316 pediyatrik hastayı içeren 8 hafta plasebo kontrollü iki klinik çalışmada, aripiprazol alan hastalarda başkalarına karşı agresyon, kendini kasıtlı olarak yaralama, öfke nöbetleri ve ruh halinin hızla değişmesi semptomları da dahil olmak üzere, otistik bozukluk ile ilişkili irritabilite semptomlannda plaseboya karşı anlamlı iyileşme göstermiştir.
Kilo artışı: Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.
314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında (N= 45, ya da hesaplanabilir hastalann %33'üdür) aripiprazol grubunda (N= 18, ya da hesaplanabilir hastaların %13'üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göre en az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80.5 kg için en az 5.6 kg artış).
Otistik bozukluğu olan hastalarda (6 ila 17 yaş) yapılan plasebo kontrollü iki kısa dönem çalışmasında vücut ağalığındaki ortalama artış aripiprazol grubunda 1.6 kg, plasebo grubunda 0.4 kg olmuştur. Ağırlık artışı kriteri olan vücut ağırlığındaki >%7 artış aripiprazol grubunda %26, buna karşılık plasebo grubunda %7 oranında görülmüştür.
Lipid parametreleri: Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDL ve LDL düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.
Total kolestrol: Normal düzeyden (<5,18 mmol/1); yüksek düzeye (>6,22 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için %2,5 ve plasebo için %2,8 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (95% CI: -0.182, -0.115) ve plasebo için -0.11 mmol/1 (95% CI: -0.148, -0.066)'dır.
Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1,69 mmol/1); yüksek düzeye (>2,26 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için %7,4 ve plasebo için %7,0 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.11 mmol/1 (95% CI: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07 mmol/1 (95% CI: -0.148, 0.007)'dir.
HDL: Normal düzeyden (>1,04 mmol/1); düşük düzeye (<1,04 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için %11,4 ve plasebo için % 12,5 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.03 mmol/1 (95% CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için -0.04 mmol/1 (95% CI: -0.056, -0.022)'dir.
Açlık LDL: Normal düzeyden (<2,59 mmol/1); yüksek düzeye (>4,14 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için %0,6 ve plasebo için %0,7 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.09 mmol/1 (95% CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/1 (95% CI:-0.116, -0.012)'dir.
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalan, 3 haftalık sürede aripiprazolün manik bulgulann azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayan hastaları kapsamaktadır.
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermemiştir.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapi çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştınlabilirdir. Aynca aripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranlan 12 haftada lityum ve haloperidol ile karşılaştınlabilir oranlardadır.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.
Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, bipolar epizodlarmm tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle de mani epizodlarmın tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak depresyon epizodlarmm tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.
Majör depresif epizodlar:
Aripiprazolün majör depresif epizodlann tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak etkinliği majör depresif epizodlar için DSM-IV kriterierine uyan erişkin hastalarda yapılan üç çift kör, kısa süreli (6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada gösterildi. Çalışmaya alınan popülasyonda mevcut epizodda daha önceki antidepresan tedaviye (1 ila 3 kür) yetersiz yanıt öyküsü vardı, aynca terapötik dozda 8 haftalık prospektif antidepresan tedaviye (paroksetin kontrollü salım, venlafaksin uzatılmış salım, fluoksetin, essitalopram ya da sertralin) yetersiz yanıt alındığı da gösterilmişti. Prospektif tedavi için yetersiz yanıt Hamilton Depresyon Skalası'nm 17 maddeli versiyonunda (HAM-D17) düzelmenin %50'den az olması ve HAM-D17 skorunun >14 olması ve Klinik Global İzlenim İyileşme puamnın minimal düzelmeden daha iyi olmamasıyla tanımlandı.
Üç çalışmada da (n= 381, n= 362, n= 349) antidepresanlara ilave aripiprazol kullanımıyla Montgomery-Asberg Depresyon Skalası'nda (MADRS) başlangıca göre antidepresan monoterapisiyle karşılaştırıldığında istatistik açısından anlamlı bir ortalama düzelme görüldü; aynca, yanıt oranı (MADRS Toplam Skoru'nda başlangıca göre >%50 azalma olarak tanımlandı) ve remisyon oranında (MADRS Toplam Skoru'nun <10 olması ve MADRS Toplam Skoru'nda başlangıca göre >%50 azalma olmasıyla tanımlandı) da anlamlı bir artış vardı.
Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç dozuyla verildi.
Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg'lık basamaklarla ayarlanabiliyordu. İzin verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 15 mg/gün ve potent CYP2D6 inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalar için, 20 mg/gün. Üç çalışmada son noktada ortalama son doz 10.7 mg/gün, 11.4 mg/gün ve 10.7 mg/gün'dü.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlanna 14 günlük doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afınitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer bulunmuştur.

Emilim

:
Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlanna dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizması minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87'dir. Aripiprazolün biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

DaSılım

:
Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine %99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Bivotransformasvon

:
Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.

In vitroEliminasvon

:
Aripiprazolün ortalama eiiminasyon yan ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.
Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.
['“*€] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27'si idrarda ve %60'ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1'inden daha azı değişmeden idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Do^usallık/Doj^usal Olmayan Durum

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.
Hastalardaki karakteristik özellikler Ergenlerde (13-17 yas):
Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.
Yaşlılarda:
Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.
Cinsiyet:
Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir bir etkisi yoktur.
Sigara Kullanımı ve Irk:
Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir.
Böbrek Hastalığı:
Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.
Karaciğer Hastalığı:
Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece Kategori C karaciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastalann metabolik kapasiteleri ile ilgili değerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalanna dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlar şunlardır: Sıçanlarda 104 hafta 20 ila 60 mg/kg/gün'den sonra (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m^ bazında önerilen maksimum insan dozunun 6,5 ila 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofusin pigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün'de (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya da mg/m^ bazında önerilen maksimum insan dozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Aynca, tekrarlanan 25 ila 125 mg/kg/gün oral dozlarından sonra (mg/m^ bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ila 81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarmm çökmesinin bir sonucu olarak maymunlann safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemik metabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinik dozda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarmm insan safrasındaki konsantrasyonlan, maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının %6'sından daha yüksek değildir ve

in vitro

solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüksek doz insanlarda önerilen dozun 7 katıdır.
DNA zararı ve onarımmı, gen mutasyonlannı ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar için genotoksik risk değildir.
Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişim üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.
Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalannda fertiliteyi azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA'ya bağlı olarak) ve önerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sımn 3-11 katı maruziyete neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda matemal toksisite gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.L Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz Mısır nişastası Sarı demir oksit (E172İÜ)
Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 84 tablet, Alüminyum / Alüminyum blister içerisinde, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Inventim İlaç San. Tic. Ltd. Şti.
Tozkoparan Mah. General Ali Rıza Gürcan Cad.
Merter İş Merkezi Bağımsız Bölüm No: 8
Güngören / İSTANBUL
Tel : (O 212) 481 76 41
Faks ; (O 212) 481 76 41
e-mail ; [email protected]
8. RUHSAT NUMARASI
236/13
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 31.10.2011
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ