Bifril 30 mg film tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » ACE İnhibitörleri » ACE İnhibitörleri » Zofenopril

KISA URUN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Zofenopril kalsiyum (28.7 mg zofenoprile eşdeğer) 30 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 69.4 mg
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakımz.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet
Beyaz, oblong çentikli film tabletler. Tablet eşit yarımlara bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon

BİFKİL hafif ve orta derecede esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir.

Akut miyokard enfarktüsü

BİFRİL hemodinamik olarak stabil ve trombolitik tedavi almamış kalp yetmezliği belirti ve semptomları olan ya da olmayan akut miyokard enfarktüslü hastalarm ilk 24 saat içinde başlatılan tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Hipertansiyon

Dozlama titrasyonuna gereksinim olup olmadığı, bir sonraki dozdan önce kan basıncının Ölçülmesiyle saptanır. Doz dört haftalık bir aradan sonra artırılmalıdır.

Hacim veya tuz deplesyonu olmayan hastalar:

Tedaviye günde bir kez 15 mg ile başlanmalı ve optimal kan basıncı kontrolü sağlanıncaya kadar yukanya doğru titre edilmelidir.
Mutad etkin doz günde bir kez 30 mg'dır.
Maksimum doz, bir veya ikiye bölünmüş dozlarda günde 60 mg'dır.
Yetersiz cevap alınan olgularda, diüretikler gibi diğer antihipertansif ilaçlar tedaviye eklenebilir.

Hacim veya iuz deplesyonundan şüphelenilen hastalar:

Yüksek risk taşıyan hastalarda (Bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) ilk doz hipotansiyonu oluşabilir. Tedaviye Angiotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörleriyle başlamak tuz ve/veya hacim eksikliklerinin düzeltilmesini, ADE verilmesinden iki veya üç gün önce varsa diüretik tedavisinin kesilmesini ve günde 15 mg'lik bir dozla başlanmasını gerektirir. Bu mümkün değilse, başlangıç dozu 7.5 mg olmalıdır.
Şiddetli akut hipotansiyon için yüksek risk taşıyan hastalar, ilk dozun uygulanmasından sonra maksimum etki elde edilinceye kadar ve ADE inhibitörü ve/veya diüretik dozunun arttınidığı zamanlarda, tercihen hastanede yakından monitorize edilmelidir. Bu aynı zamanda, aşırı hipotansiyonun miyokard infarktüsü veya serebrovasküler olaylarla sonuçlanabilecek, angina pektorisli veya serebrovasküler hastalığı olanlar için de geçerlidir.

Akut Miyokard enfarktüsü

BİFRİL ile tedaviye, akut miyokard enfarktüsü semptomlarının başlamasından sonra 24 saat içerisinde başlanmalı ve altı hafta devam edilmelidir.
Pozoloji aşağıdaki gibi olmalıdır:
1. ve 2. gün: 12 saatte bir 7.5 mg
3. ve 4. gün: 12 saatte bir 15 mg
5. gün ve sonrası: 12 saatte bir 30 mg
Düşük sistolik kan basıncı durumunda (< 120mmHg) tedavi başlangıcında veya ilk miyokard enfarktüsü takip eden ilk üç gün, günlük doz azaltılmalıdır. Hipotansiyon durumunda (< lOOmmHg), tedaviye daha önce tolere edilen doz ile devam edilebilir. Şiddetli hipotansiyon durumunda (en az bir saat arayla yapılan iki arka arkaya yapılan ölçümde sistolik kan basıncının 90mmHg'den düşük olduğu durum), BİFRİL'e devam edilmemelidir,
6 haftalık tedaviden sonra hastalar tekrar değerlendirilmelidir ve sol ventriküler disfonksiyonu veya kalp yetmezliği belirtileri olmayan hastalarda devam edilmemelidir. Eğer bu belirtiler varsa, tedaviye uzun süre devam edilmelidir.
Hastalar, eğer gerekiyorsa, nitratlar, aspirin veya p-blokörler gibi standart bir tedaviyi de almalıdırlar.

Uygulama şekli:

BİFRİL yemeklerden önce, sonra veya yemeklerle birlikte alınabilir. Dozlama hastanın terapötik cevabına göre titre edilmelidir.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan ve diyalize siren hipertansif hastalarda dozlama:

Hafif böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi >45 ml/dak.) olan hipertansif hastalarda, normal böbrek fonksiyonlan olan hastalarla aynı doz seviyesinde ve günde bir kez BİFRİL kullanılabilir.
Orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <45 ml/dak.) BİFRİL'in terapötik dozunun yansı verilmelidir; günde bir kez dozlama rejimi değişiklik gerektirmez.
Diyalize devam eden hipertansif hastalarda BİFRİL'in başlangıç dozu ve dozlam şekU normal böbrek fonksiyonlu hastalar için kullanılan dozun

VA'Ü

olmalıdır.
Son klinik gözlemler, yüksek-akışlı diyaliz membranlı hemodiyaliz sırasında veya LDL aferezisi sırasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda yüksek anaflaktoid-benzeri reaksiyon insidansı olduğunu göstermiştir (Bkz. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Böbrek yetmezliği olan ve diyalize eiren akut miyokard enfarktüslü hastalarda dozlama:

Böbrek yetmezliği olan ve diyalizli miyokard enfarktüslü hastalarda BİFRİL'in etkinliği ve güvenilirliği saptanmamıştır. Bu nedenle, BİFRİL bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hipertansif hastalarda, BİFRİL'in başlangıç dozu normal hepatik fonksiyonlu hastaların dozunun yarısıdır.
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hipertansif hastalarda BİFRİL kontrendikedir.
Karaciğer bozukluğu olan miyokard enfarktüslü hastalarda BİFRİL'in etkinliği ve güvenilirliği saptanmamıştır. Bu nedenle, BİIT^İL bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda BİI^İL'in güvenli veya etkin kullanımı saptanmamıştır. Dolayısıyla çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Normal kreatinin klerensine sahip hipertansif yaşlılarda dozlam ayarlamasına gerek yoktur.
Kreatinin klerensi düşük (< 45 ml/dak.) olan hipertansif yaşlılarda günlük dozun yansı önerilmektedir.
Kreatinin klerensini aşağıdaki formüle göre hesaplamak mümkündür:
Kreatinin Klerensi (140 - yaş) x ağırlık (kg)
(ml/dak.) = -
Serum Kre. (mg/dl) x 72
Yukandaki yöntem erkekler için kreatinin klerensini verir. Kadınlar için elde edilen değer 0.85 ile çarpılmalıdır.
75 yaşından büyük miyokard enfarktüslü hastalarda BİFRİL dikkatli kullanılmalıdır.

4.3 Kontrendikasy onlar

• Zofenopril kalsiyum veya diğer ADE inhibitörlerine ya da yardımcı maddelerden herhangi birine aşın duyarlılık
• Daha önce ADE inhibitörü tedavisine bağlı anjionörotik ödem hikayesi
• Kalıtımsal/idiyopatik anjiyonörotik ödem
• Şiddetli karaciğer yetmezliği
• Gebelik
• Etkin olarak kontrasepsiyon uygulayanlar dışmdaki doğurgan dönemdeki kadınlarda
• Bilateral renal arter stenozu veya tek böbreklilerde unilateral renal arter stenozu

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipotansiyon:

Semptomatik hipotansiyon komplike olmayan hipertansif hastalarda ender görülmesine rağmen, diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, BİFRİL özellikle ilk dozdan sonra kan basıncında belirgin bir düşmeye sebep olabilir.
Bu durumun diüretik tedavisi, diyetle tuz alımı kısıtlaması, diyaliz, diyare veya kusma gibi nedenlerle hacim ve elektrolit kaybına uğramış hastalarda ya da şiddetli renin bağımlı hipertansiyon hastalarında meydana gelme olasılığı fazladır (Bkz. Bölüm 4.5 ve Bölüm 4.8).
Semptomatik hipotansiyon, böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği veya etmediği kalp yetmezliği olan hastalarda gözlenmiştir. Bu özellikle yüksek dozda kıvnm diüretiği kullanan hastalarda, ya da hiponatremili veya fonksiyonel böbrek yetmezliği olanlarda ortaya çıkar. Semptomatik hipotansiyon riski artan hastalarda, tedaviye tercihen hastane şartlarında, yakın tıbbi gözetim altında, düşük dozlarla ve doz ayarlamasını çok dikkatli yaparak başlanmalıdır.
Mümkünse, BİFRİL tedavisine başlandığında diüretik tedavisi geçici olarak kesilmelidir. Aynı durum, aşırı hipotansiyonun miyokard infarktüsü veya serebrovasküler olayla sonuçlanabilecek angina pektoris veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar için de geçerhdir.
Hipotansiyon gelişirse, hasta sırtüstü yatırılmalıdır. IntravenÖz normal serum fizyolojik ile hacim tamamlaması gerekebilir. İlk dozdan sonra hipotansiyonun oluşması, etkin müdahaleden sonra dikkatli doz ayarlaması gerekliliğini ortadan kaldırmaz.
Normal ya da düşük kan basınçlı kalp yetmezliği olan bazı hastalarda BİFRİL ile sistemik kan basıncında ilave bir düşüş olabilir. Bu etki öngörülebilirdir ve genellikle tedavinin kesilmesini gerektirmez. Eğer hipotansiyon semptomatik hale gelirse, BİFRİL dozunun düşürülmesi ya da tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Akut miyokard enfarktüsünde hipotansiyon:

Bir vasodilatör ile tedaviden sonra eğer ilave şiddetli hemodinamik depresyon riski varsa, akut miyokard enfarktüslü hastalarda BİFRİL ile tedaviye başlanmamalıdır. Bunlar sistolik kan basıncı 100 mmgHg'nın altında ya da kardiyojenik şok olan hastalardır. Akut miyokard enfarktüslü hastalarda BİFRİL tedavisi şiddetli hipotansiyona sebep olabilir. Devamh hipotansiyon durumunda (1 saatten fazla bir süre sistolik kan basıncı <90 mmgHg) BİFRİL kesilmelidir. Akut miyokard enfarktüs sonrasında şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda BİFRİL sadece eğer hasta hemodinamik olarak stabil ise uygulanmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan miyokard enfarktüslü hastalar

Hepatik bozuklukluğu olan miyokard enfarktüslü hastalarda BİFRİL'in etkinliği ve güvenilirliği saptanmamıştır. Bu nedenle, BİFRİL bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Yaşlılar:

BİFRİL, 75 yaş ve üzeri miyokard enfarktüslü hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Renovasküler hiperiansiyonlu hastalar:

Renovasküler hipertansiyonlu ve önceden varolan bilateral renal arter stenozu veya tek böbreklilerde tek böbreğe giden arterde stenozu olan hastalann ADE inhibitörleriyle tedavisi sırasında şiddetli hipotansiyon ve renal yetmezlik riskinde artma vardır. Diüretiklerle tedavi yardımcı bir faktör olabilir. Unilateral renal arter stenozu olan hastalarda bile serum kreatininde hafif bir değişiklikle renal fonksiyon kaybı oluşabilir. Çok gerekli olduğu düşünülürse, BİFRİL ile tedaviye hastanede, yakın tıbbi gözetim altında, küçük dozlarla ve dikkatli doz titrasyonu ile başlamalıdır. BİFRİL ile tedaviye başlandığında diüretik tedavisine geçici olarak ara verilmeli ve renal fonksiyonlar tedavinin ilk birkaç haftasında yakından izlenmelidir.

Renal yetmezliği olan hastalar:

Azaltılmış dozlara gereksinim duyduklarından renal yetmezliği olan hastalarda BİFRİL dikkatli kullanılmalıdır. Uygun görüldüğü sürece tedavi sırasında böbrek fonksiyonları yakından izlenmelidir. ADE inhibitörlerine bağlı renal yetmezlik başlıca şiddeth kalp yetmezliği veya renal arter stenozu dahil, altta yatan böbrek hastalığı bulunan hastalar için bildirilmiştir. Önceden belirgin bir böbrek hastalığı olmayan bazı hastalarda, özellikle birlikte diüretik uygulandığında, kan üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış olmuştur. ADE inhibitörünün dozunu azaltma ve/veya diüretiğin kesilmesi gerekebilir. Tedavinin ilk birkaç haftasında renal fonksiyonlann yakından izlenmesi önerilmektedir.
Renal bozukluklu miyokard enfarktüslü hastalarda BİFRİL'in etkinliği ve güvenilirliği belirlenmemiştir. Dolayısıyla renal bozukluk (serum kreatinin >2.1 mg/dl ve proteinüri >500 mg/gün) varlığında BİFRİL kullanılmamalıdır.

Diyalizli hastalar:

Yüksek-akışlı (high-flux) poliakrilonitril membranlar (AN 69 gibi) kullanılarak diyaliz yapılan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, hemodiyaliz uygulamasının ilk bir iki dakikası içinde yüzde şişme, flushing, hipotansiyon ve dispne gibi anaflaktoid reaksiyonlar yaşanabilir. Bu gibi hastalarda alternatif membranlar ve alternatif bir antihipertansif ilaç kullanılması önerilir.
Hemodiyaliz uygulanan miyokard enfarktüslü hastalarda BİFRİL'in etkinliği ve güvenilirliği saptanmamıştır, bu sebeple bu hastalarda kullanılmamalıdır.

LDL aferezisinde olan hastalar:

Dekstran sülfatla LDL aferezisi uygulanan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, yüksek-akışlı (high-flux) membranlaria hemodiyaliz uygulanan hastalarda görülenlere benzer anaflaktoid reaksiyonlar yaşanabilir (yukarıya bakınız). Bu hastalarda başka bir sınıf antihipertansif ilacın kullanılması önerilir.

Desensitizasyon sırasında veya böcek sokmasından sonra anaflaktik reaksiyonlar:

Nadiren, desensitizasyon sırasında (hymenoptera venom gibi) ya da böcek ısınklan sonrasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda yaşamı tehdit edici boyutta anaflaktik reaksiyonlar yaşadıkları görülmüştür. Aynı hastalarda, bu reaksiyonlardan, her desensitizasyondan önce ADE inhibitörü tedavisini geçici olarak durdurmak suretiyle sakmılabilir, ancak ilaç dikkatsizce tekrar uygulandığı takdirde bu reaksiyonlar tekrar yaşanmıştır. Bu nedenle, bu tür desensitizasyon süreçleri uygulanan ve ADE inhibitörüyle tedavi gören hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Böbrek transplantasyonu:

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu geçirmiş hastalarda BİFRİL kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyim yoktur.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm hastaları genellikle renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu yoluyla etkili olan antihipertansif ilaçlara cevap vermezler. Dolayısıyla BİFRİL kullanılması önerilmez.

Anjiyoödem:

ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda, çoğunlukla tedavinin ilk haftalarında görülmek üzere yüz, kollar-bacaklar, dudaklar, mukoz membranlar, dil, glotis ve/veya larinksde anjiyoödem oluşabilir. Bununla birlikte nadir vakalarda bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüyle uzun süre tedavi sonrasında ağır anjiyoödem gelişebilir. ADE inhibitörleriyle tedavi derhal kesilmeli ve başka bir sınıf antihipertansif ürünle değiştirilmelidir.
Dil, glotis ve larinksi tutan bir anjiyoödem ölümcül olabilir. Hemen verilecek LlOOO'lik subkutan adrenalin çözeltisi (0.3-0.5 mİ) ya da yavaş intravenöz adrenalin 1 mg/ml (tarif edildiği gibi seyreltilmeli), EKG ve kan basıncının sıkı takibi ve gerekirse daha fazlasından oluşan acil tedavi sağlanmalıdır. Hasta, hastaneye yatırılmalı, en az 12-24 saat takip edilmeli ve belirtiler tamamıyla kaybolana kadar taburcu edilmemelidir.
Solunum sıkıntısı olmaksızın sadece dilde şişme olduğu durumlarda bile, antihistamin ve kortikosteroidler ile tedavi yeterli olmayabilir, bu nedenle hastaların takip edilmesi gerekir.
ADE inhibitörleri siyah hastalarda beyazlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme sebep olur.
ADE inhibitörü tedavisiyle ilgisi olmayan, anjiyoödem hikayesi olan hastalarda bir ADE inhibitörü aldıklarında anjiyoödem riski artabilir (Bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar).

Öksürük:

BİFRİL tedavisi sırasında, BİFRİL'in kesilmesiyle kaybolan, kuru ve üretken olmayan bir öksürük oluşabilir. ADE inhibitörüne bağlı öksürük, ayrı bir öksürük tanısı olarak dikkate ahnmahdır.

Karaciğer yetmezliği:

Nadiren, ADE inhibitörleri kolestatik sarılıkla başlayıp fulminan hepatik nekroza ve (bazen) ölüme giden bir sendroma yol açabilirler. Bu sendromun mekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörü almakta olan hastalarda sanlık ya da karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme olduğu zaman ADE inhibitörü kesilmeli ve uygun tıbbi takip yapılmalıdır.

Hiperkalemi

ADE inhibitörü tedavisi sırasında hiperkalemi gelişebilir.
Hiperkalemi gelişme riski altında bulunan hastalar, böbrek yetmezliği, diabetes mellitusu olanlar ya da eşzamanlı olarak potasyum tutucu diüretikler, potasyum destekleri veya potasyum içeren tuz katkıları kullananlar, ya da serum potasyumunda artışa neden olan diğer aktif maddeleri (örn. heparin) kullanan hastalardır. Yukarıda sayılan ilaçların eşzamanlı kullanımı uygun bulunmuşsa, serum potasyumunun düzenli takibi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Cerrahi girişirrt/Anesiezi:

ADE inhibitörleri, genel cerrahi girişimler veya anestezi sırasında hastalarda hipotansiyon veya hatta hipotansif şoka yol açabilirler. ADE inhibitörlerini kesmek mümkün değilse, intravasküler ve plazma hacimleri dikkatlice izlenmelidir.

Aortik ve mitral valf stenozu/Hiperirofik kardiyomiyopati

Mitral valf stenozu ve sol ventriküler çıkış yolu obstrüksiyonu olan hastalarda ADE inhibitörleri dikkatli kullanılmalıdır.

Nötropen i/Agranülositoz:

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Nötropeni riski doz ve tip bağımlı gibi gözükmektedir ve hastanın klinik durumuyla ilgilidir. Komplike olmayan hastalarda ender olarak görülür, fakat bİr dereceye kadar renal bozukluğu olan hastalarda, özellikle kollajen damar hastalığı (örn. Sistemik lupus eritematosus, skleroderma) ve immünosupresif ajanlarla tedavi, allopurinol ya da prokainamidle tedavi veya bu komplike faktörlerin bileşimiyle birlikte görülebilir. Bu hastaların bir kısmında bazen yoğun antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ciddi enfeksiyonlar gelişmiştir.
Bu tip hastalarda zofenopril kullanılırsa, tedaviden önce, zofenopril tedavisinin ilk 3 ayı boyunca 2 haftada bir ve ondan sonra da periyodik olarak akyuvar sayımı yapılması önerilir. Lökosit sayımının yapılması gerektiğinde, tüm hastalara tedavi süresince herhangi bir enfeksiyon belirtisi gördüklerinde (örn. boğaz ağrısı, ateş) bildirmeleri söylenmelidir. Nötropeni (nötrofıl sayısı 1000/mm^'ten az) tespit edilir ya da şüphelenilirse zofenopril ve eşzamanlı diğer ilaçlar (bkz. Bölüm 4.5) bırakılmalıdır, Nötropeni, ADE inhibitörünün kesilmesiyle düzelir.

Sedef hastalığı:

ADE inhibitörleri sedef hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

Proteinüri:

Proteinüri özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya nispeten yüksek dozda ADE inhibitörü kullanan hastalarda oluşabilmektedir. Önceden böbrek hastalığı olan hastalarda tedaviden önce ve daha sonra da periyodik olarak idrarda protein ölçümü (sabah ilk idrarda dip-stick ile) yapılmalıdır.

Diyabeiik hastalar:

Bir ADE inhibitörüyle tedavinin ilk ayı boyunca, daha önceden oral antidiyabetik ürünler ya da insülinle tedavi edilmiş olan diyabetik hastalarda glisemi düzeyleri yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Lityum

Lityum ve BİFRİL kombinasyonu genellikle önerilmez (Bkz Bölüm 4.5).

İrk:

Diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinde olduğu gibi, zofenopril siyah ırkta kan basıncını düşürmede, siyah olmayanlara göre daha az etkili olabilir.
Anjiyotensin dönüştürücü enzim siyah hastalarda siyah olmayanlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme sebep olur.

Gebelik:

Gebelik sırasında ADE inhibitörlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisinin devamı gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımında kanıtlanmış bir güvenlilik profili bulunan alternatif anti-hipertansif tedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tanısı konduğunda, ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmelidir ve uygun bir tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Diğer:

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalan gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eşzamanlı kullanımı önerilmeyen kombinasyonlar:
Potasyum tutucu diüretikler veya potasyum suplemanları: ADE inhibitörleri diüretik kaynaklı potasyum kaybını azaltırlar. Spironolakton, triamteren ya da amilorid gibi potasyum tutucu diüretikler veya potasyum destekleri, ya da potasyum içeren tuzlar serum potasyumunda belirgin artışa yol açabilirler. Bilinen hipokalemi nedeniyle eşzamanlı kullanım endike ise, dikkatle ve serum potasyumu ile EKG sık sık izlenerek kullanılmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.4).
Eşzamanlı kullanımı dikkat gerektirenler:
Diüretikler (tiyazid ya da kıvrım diüretikleri): Zofenopril ile tedaviye başlanırken yüksek doz diüretiklerle önceden yapılan tedavi hacim kaybı ve hipotansiyon riski ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.4). Hipotansif etkiler diüretiğin kesilmesiyle, hacim veya tuz aliminin arttırıl masıyla ya da tedaviye düşük dozda zofenopril ile başlanarak azaltılabilir.
Lityum: Lityumun ADE inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımında serum lityum konsantrasyonlannda reverzible artış ve toksisite rapor edilmiştir. Tiyazid diüretiklerinin eşzamanlı kullanımı lityum toksisitesi riskini arttırabilir ve ADE inhibitörleriyle zaten artmış olan lityum toksisitesi riski daha da artabilir.
Bu nedenle, BİFRİL lityum ile birlikte önerilmez ve eğer birlikte kullanım mutlaka gerekliyse serum lityum düzeylerinin dikkatlice takibi yapılmalıdır.
Altın: Enjektabl altın (örneğin sodyum aurothiomalat) uygulamasını takiben nitritoid reaksiyonları (yanma, bulantı, sersemlik gibi vasodilatasyon semptomları ve çok şiddetli olabilen hipotansiyon) ADE inhibitörü tedavisi alan hastalarda daha sık rapor edilmiştir.
Anestezik tıbbi ürünler: ADE inhibitörleri bazı anestezik tıbbi ürünlerin hipotansif etkilerini arttırabilir.
Narkotik ilaç lar/Tri siklik antidepresanlar/Antipsikotikler/Barbitüratlar: Postural
hipotansiyon oluşabilir.
Diğer antihipertansif maddeler (ör. beta blokörler, alfa blokörler, kalsiyum antagonistleri): İlave hipotansif etki ya da hipotansif etkide güçlenme olabilir. Nitrogliserin veya diğer nitratlarla ya da diğer vazodilatörlerle tedavide dikkatli olunmalıdır.
Simetidin: Hipotansif etki riskini arttırabilir.
Siklosporin: ADE inhibitörleri birlikte kullanıldığında, böbrek yetmezliği riski artar.
Allopurinol,

prokainamid, sitostatik ya da immünosüpresif

ajanlar: Eşzamanlı olarak ADE inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında aşın duyarlılık reaksiyonlan riskinde artış olur. Diğer ADE inhibitörlerinden elde edilen veriler eşzamanlı kullanım durumunda lökopeni riskinde artışı göstermektedir.
Antidiyabetikler: Nadiren ADE inhibitörleri diyabetiklerde, insülin ve sülfonilüreler gibi oral antidiyabetiklerin glukoz düşürücü etkilerini güçlendirebilmektedirler. Böyle durumlarda ADE inhibitörleriyle tedavi süresince, antidiyabetiğin dozunu azaltmak gerekli olabilir.
Yüksek-akışlı diyaliz membranlanyla hemodiyaliz: ADE inhibitörleri birlikte
kullanıldığmda, anaflaktoid reaksiyon riski artar.
Sitostatik veya immunosupresif ajanlar, sistemik kortikosteroidler veya prokainamid: ADE inhibitörleri birlikte kullanıldığmda, lökopeni riskinde artışa yol açabilir.
Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (ASA >3 g/gün dahil): Nonsteroid
antiinflamatuvar ilaçların kullanımı ADE inhibitörleri ve diüretiklerin antihipertansif etkilerini azaltabilir. Aynca NSAİİ'ler ve ADE inhibitörlerinin, böbrek fonksiyonunu azaltabilirken, serum potasyumundaki artış üzerinde ek bir etki yaptıkları belirtilmiştir. Bu etkiler prensip olarak geri dönüşlüdür ve özellikle böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda ortaya çıkarlar. Nadiren, özellikle yaşlılar ve dehidrate olanlar gibi anormal böbrek fonksiyonları olan hastalarda akut böbrek yetmezliği gelişebilir.
Antiasitler: ADE inhibitörlerinin biyoyararlanımını azaltır.
Sempatomimetikler: ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir. Arzu edilen etkinin sağlandığını kesinleştirmek için hastalar dikkatlice izlenmelidir.
Yiyecekler: Zofenopril kalsiyumun emiliminin miktarını değil ama hızını azaltabilirler.
İlave bilgiler: Zofenoprilin, CYP enzimleriyle metabolize olan diğer etkin maddelerle etkileşimine ait doğrudan klinik veri mevcut değildir. Bununla birlikte, Zofenopril ile yapılan

in vitro

metabolik çalışmalar, zofenoprilin CYP enzimleriyle metabolize olan aktif maddelerle potansiyel etkileşimi olmadığını göstermiştir.

® 4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: Gebeliğin ilk trimesteri için C, ikinci ve üçüncü trimesteri için D

Çocuk Doğurma Potansiyeli Bulunan Kadınlar/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik planlandığı veya meydana geldiğinde, ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmeli ve mümkün olduğunca hızlı bir şekilde alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

ADE inhibitörlerinin gebelikte kullanımı kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.3 ve 4.4).
ADE inhibitörü tedavisi devammın gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımda kanıtlanmış bir güvenlilik profiline sahip alternatif
antihipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, ADE inhibitörleri ile tedavi hemen kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda alternatif bir tedaviye başlanmalıdır. Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrinde ADE inhibitörleriyle tedavinin insan fötotoksisitesine (böbrek fonksiyonu yetmezliği, oligohidramnios ve kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) sebep olduğu bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimestrinde ADE inhibitörlerine maruz kalınmışsa, böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrasonla kontrolü önerilir. Anneleri ADE inhibitörleri alan bebekler hipotansiyon açısından yakın takibe alınmalıdır (Bkz Bölüm 4.3 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Emzirme süresince BİFRlL kullanımı ile ilgili bilgi bulunmadığından, BİFRİL önerilmemektedir ve emzirme boyunca özellikle yenidoğan ya da preterm bebek emziriliyorsa güvenlilik profilinin daha iyi olduğu ispatlanmış bir alternatif tedavi tercih edilmelidir.

Üreme Yeteneği/ Fertilite

BİFRİL'in üreme yeteneği/fertilite üzerine etkileri bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullammı üzerindeki etkiler

BİFRİL'in araç ve makine kullanma becerisi üzerindeki etkileri ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç ya da makine kullanırken duruma göre uyuklama, baş dönmesi ya da yorgunluk görülebileceği hatırlanmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki tablo, klinik araştırmalarda rapor edilen, BİFRİL ile tedavi edilen hastalarda görülen tüm istenmeyen etkileri gösterir. Bu yan etkiler, vücut sistemine göre sıralanmışlardır ve görülme sıklıklan şu kurala göre gruplandırılmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <l/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1(XX)); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle saptanamıyor)

Sinir sistemi hastalıklan

Yaygın: Baş dönmesi, başağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı/kusma

Deri ve derialtı doku bozuklukları

Yaygın olmayan: Raş Seyrek: Anjiyoödem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas kramplan

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın; Yorgunluk Yaygın olmayan: Asteni
Aşağıdaki istenmeyen etkiler ADE inhibitörleri tedavisiyle ilgili olarak gözlenmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Az sayıda hastada, agranülositoz ve pansitopeni olabilir.
Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalarda hemolitik anemi bildirilmiştir.

Metabolizma ve beslenme hastahklan

Çok seyrek: Hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Depresyon, ruh hali değişiklikleri, uyku, konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastahklan

Çok seyrek: Parestezi, tat duyusunda değişiklikler, denge bozukluğu

Göz hastalıkları

Seyrek: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

ADE inhibitörleri için, hipotansiyonla bağlantılı olarak taşikardi, palpitasyon, aritmi, angina pektoris, miyokard infarktüs vakaları bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar

Tedaviye başlanmasından ya da artın imasından sonra ağır hipotansiyon görülmüştür. Bu özellikle belirli risk gruplarında olur (Bkz Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). Hipotansiyona bağlı olarak baş dönmesi, güçsüzlük hissi, görme bozukluğu gibi semptomlar nadiren bilinç kaybı (senkop) görülebilir.
Seyrek: yüzde kızarma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Dispne, sinüzit, rinit, glossit, bronşit ve bronkospazm bildirilmiştir. ADE inhibitörleri küçük sayıda hastada yüz ve orofarengeal dokuları kapsayan anjiyonörötik ödem. Münferit vakalarda üst solunum yollannı tutan anjiyonörotik ödem, ölümcül hava yolu obstrüksiyonlarına neden olmuştur.

Gastrointestinal hastalıkları

Seyrek: Abdominal ağrı, diyare, konstipasyon ve ağız kuruluğu görülebilir.
ADE inhibitörleri ile bağlantılı olarak pankreatit ve ileus vakalan tanımlamıştır.
Çok seyrek olarak ince barsak anjiyoödem

Hepato-bilier hastalıklar

ADE inhibitörleri ile bağlantılı olarak kolestatik sarılık ve hepatit vakalan tanımlamıştır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Pruritus, ürtiker, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermik nekroliz, sedef benzeri bulgular, alopesi gibi alerjik ve aşın duyarlılık reaksiyonları oluşur. Bu duruma ateş, kas ağnsı, ekrem ağrısı, eozinofıli ve/veya artmış ANA litreleri eşlik edebilir.
Seyrek: Terlemede artış bildirilmiştir.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastahkları

Yaygın olmayan: Kas ağnsı görülebilir.

Böbrek ve idrar hastahklan

Böbrek yetmezliği oluşabilir ya da büyüyebilir. Akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir (Bkz Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Seyrek: Miksiyon bozukluklan gözlenmiştir.

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Seyrek: Erektil fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok seyrek: periferal ödem ve göğüs ağrısı

Araştırmalar

Özellikle böbrek yetmezliği, ağır kalp yetmezliği ve renovasküler hipertansiyon varlığında, ilacın kesilmesiyle reversible olan kan üre ve plazma kreatininde artışlar görülebilir. Birkaç hastada hemoglobin, hemotokrit, trombosit ve beyaz kan hücrelerinin sayısında düşüş rapor edilmiştir.
Karaciğer enzimleri ve biluribinin serum düzeylerinin yükselmesi de bildirilmiştir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Aşın doz semptomları şiddetli hipotansiyon, şok, stupor, bradikardi, elektrolit bozuklukları ve böbrek yetmezliğidir.
Aşın bir dozdan sonra, hastalar, tercihan yoğun bakım ünitesinde, yakın gözlem altında tutulmalıdır. Serum elektrolitleri ve kreatinini sık sık monitöre edilmelidir. Terapötik önlemler semptomların tabiatı ve şiddetine bağlıdır. Eğer ilaç yakında alınmışsa gastrik lavaj, adsorban ve sodyum sülfat uygulaması gibi emilimi engelleyecek olan önlemler uygulanabilir. Eğer hipotansiyon oluşursa, hasta şok pozisyonuna getirilmeli ve hacim arttıncılarının dikkatli kullanımı ve/veya angiotensin II tedavisi düşünülmelidir.
Bradikardi veya aşırı vagal reaksiyonlar atropin uygulamasıyla tedavi edilmelidir. Bir pace-maker kullanımı düşünülebilir. ADE inhibitörleri dolaşımdan hemodiyaliz ile uzaklaştınlabilir. Yüksek-akışlı (high-flux) membranlarm kullanılmasmdan kaçınılmalıdır.

5 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinami k özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörü ATC kodu: C09AA15
BİFRİL'in hipertansiyondaki ve miyokard enfarktüsündeki yararlı etkisi başlıca plazma renin-angiotensin aldosteron sisteminin baskılanmasmm bir sonucudur. ADE'in inhibisyonu (zofenoprilatın aıjinin tuzu için tavşan akciğerinde Ki 0.4 nM'dür) vazopresör aktivitenin azalması ve aldosteron salgılanmasının düşmesine yol açan plazma renin-anjiotensin II azalmasıyla sonuçlanır. Her ne kadar sonraki azalma küçük ise de sodyum ve sıvı kaybıyla birlikte serum potasyum konsantrasyonunda küçük artışlar oluşabilir. Anjiyotensin Il'nin renin sekresyonu üzerindeki negatif geri yüklemesinin kesilmesi plazma renin aktivitesinin artmasıyla sonuçlanır. Plazma ADE aktivitesi zofenopril kalsiyumun 30 mg ve 60 mg tek oral dozlanndan 24 saat sonra sırasıyla, % 53.4 ve % 74.4 azalmıştır.
ADE inhibisyonu, prostaglandin sistemini aktive ederek periferik vazodilatasyona katkıda bulunan, dolaşımdaki ve lokal kallikrein-kinin-sistemi aktivitesinin artmasıyla sonuçlanır. Zofenopril kalsiyumun hipotansif etkisine bu mekanizmanın katkıda bulunması ve bazı yan etkilerinden sorumlu olması olasıdır.
Hipertansiyonlu hastalara BİFRİL uygulaması, kalp hızında kompensatuar bir artış olmadan yatar durumdaki veya ayaktaki kan basıncının yaklaşık aynı miktarda azalmasıyla sonuçlanır. BİFRİL uygulamasından sonra ortalama sistemik vasküler direnç azalma eğilimine girer.
Bazı hastalarda optimal kan basıncı azalmasına ulaşılması bir kaç haftayı gerektirebilir. Antihipertansif etkiler, uzun süreli tedaviyle sürdürülebilir.
Tedavinin aniden kesilmesi kan basıncında ani bir yükselmeye yol açmaz. Şu anda BİFRİL'in hipertansif hastalardaki morbidite ve mortalite üzerindeki etkileri ile ilgili bir veri yoktur.
Her ne kadar çalışılan tüm ırklarda antihipertansif etki bulunmuşsa da siyah hipertansif hastalar (genellikle düşük-reninli hipertansif bir popülasyondur) ADE inhibitörü mono tedavisine siyah olmayan hastalara oranla daha küçük bir ortalama cevap vermektedir. Bir diüretik eklendiğinde bu fark ortadan kalkmaktadır.
Miyokard enfarktüsünü takiben BİFRİL 'ün erken kullanımından kaynaklanan klinik etki, angiotensin Il'nin plazma düzeylerinin düşmesi (böylece infarkt hastasının prognozunu olumsuz olarak etkileyecek ventriküler remodelling prosesi sınırlanır) ve vazodilatör bileşiklerin (prostaglandinler-kinin sistemi) plazma/doku konsantrasyonlarında bir artış gibi çeşitli faktörlere bağlı olabilir.
Trombolitik tedavi görmemiş anterior miyokard enfarktüslü 1556 hastada Zofenopril'in randomize, plasebo-kontrollü klinik çalışması yapılmıştır. Tedavi 24 saat içerisinde başlamış ve 6 hafta sürmüştür. Zofenopril ile tedavi görmüş hastalarda (zofenopril %7.1, plasebo %10.6) primer kombine dönüm-noktası (6 haftadaki şiddetli kalp yetmezliği ve/veya ölüm) azalmıştır. Sağkalım oranı BİFRİL grubunda bir yıla kadar artmıştır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Aktif inhibitör, tiyo-ester hidrolizinden sonuçlanan serbest sülfıdril bileşiği zofenopriiat olduğundan zofenopril kalsiyum bir ön-ilaçtır.

Emilim:

Zofenopril kalsiyum oral yoldan hızla ve tam olarak absorbe edilir ve hemen tamamen zofenoprilata dönüştürülür. Zofenopriiat, BİFRİL'in oral bir dozunu takiben 1.5 saat sonra pik kan düzeylerine ulaşır. Zofenopril kalsiyumun 10-80 mg doz aralığında tek doz kinetiği lineerdir ve 3 hafta boyunca 15-60 mg zofenopril kalsiyum uygulamasından sonra bir birikme oluşmamıştır. Gastrointestinal kanalda yiyecek bulunması absorpsiyon miktarını değil fakat hızı azaltır ve zofenoprilatın EAA'ları açlık ve tokluk durumlarında hemen hemen aynıdır.

Dağılım

:
Zofenopril kalsiyumun radyoişaretli bir dozundan sonra ex-vivo olarak ölçülen dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık % 88'i plazma proteinlerine bağlıdır ve kararlı durum dağılım hacmi 96 litredir.

Bivotransformasvon:

Zofenopril kalsiyumun radyoişaretli bir dozundan sonra, insan idrarında idrar radyoaktivitesinin

%

76'sına tekabül eden sekiz metabolit tanımlanmıştır. Ana metabolit zofenopriiat (% 22)'dır. Zofenopriiat daha sonra, glukuronid konjugasyonu (% 17), siklizasyon ve glukuronid konjugasyonu (% 13), sistein konjugasyonu (% 9) ve tiyol gruplarının S-metilasyonu (% 8) dahil çeşitli yolaklarla metabolize edilir. Zofenoprilatın yan-ömrü 5.5 saat ve zofenopril kalsiyumun oral bir dozundan sonra toplam vücut klerensi 1300 ml/dak'dır.

Eliminasvon:

İntravenöz uygulanan radyoişaretli zofenopriiat idrar (% 76) ve feçesle (% 16) elimine edilirken, radyoişaretli zofenoprilatın oral bir dozundan sonra idrar ve feçeste saptanan radyoaktivite sırasıyla, % 69 ve % 26 olması dual bir eliminasyon yolu (böbrek ve karaciğer) olduğunu göstermektedir.

Dogrusallık/do&rusal olmayan durum:

Zofenopril doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılarda farmakokinetik:

Yaşlılarda, renal fonksiyonlar normal ise doz ayarlamasına gerek yoktur.

Renal fonksiyon bozukluğunda farmakokinetik:

Radyoişaretli zofenopril kalsiyumun oral uygulamasından sonra ölçülen zofenoprilatın anahtar farmakokinetik parametrelerinin karşılaştırmasına dayanarak, hafif renal bozukluğu (kreatinin klerensi >45 ile <90 ml/dak) olan hastalar zofenoprili vücuttan normal bireyler (kreatinin klerensi >90 ml/dak) ile aynı hızda elimine etmektedir.
Orta ye şiddetli böbrek yetmezliği ( kreatinin klerensi 7-44 ml / dak) olan hastalarda eliminasyon hızı normallere göre

%

50 azalmaktadır. Bu durum, bu hastalara BlFRİL'in mutad başlama dozunun yansının verilmesi gerektiğini göstermektedir.
Hemodiyaliz veya peritonal diyalizdeki böbrek hastalığının son evresindeki hastalarda eliminasyon hızı normalin % 25'ine düşmüştür. Bu durum, bu hastalara BİFRİL'in mutad başlama dozunun 14'ünün verilmesi gerektiğini göstermektedir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğunda farmakokinetik:

Radyoişaretli zofenopril kalsiyumun tek dozlarının verildiği hafif ve orta hepatik disfonksiyonlu hastalarda, zofenoprilat için Cmaks ve Tmaks değerieri normal bireylerdekilerle aynıdır. Ancak, sirozlu hastalarda EAA değerleri normal bireyler için elde edilenin iki katıdır. Bu durum, hafif ve orta hepatik disfonksiyonlu hastalar için BİFRİL'in başlama dozunun, normal hepatik fonksiyonlu hastalannkinin yarısı olması gerektiğini göstermektedir.
Şiddetli hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda zofenopril ve zofenoprilatın farmakokinetik verileri olmadığından zofenopril bu hastalarda kontrendikedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üç memeli türünde yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında tedaviye bağlı etkilerin çoğu ADE inhibitörleri için genellikle bildirilen etkilerdir. Bu değişiklikler arasında, önerilen maksimum insan dozunun çok üstündeki doz düzeylerinde oluşan eritrositik parametrelerde düşme, serum üre azotunda artma, kalp ağırlığında azalma ve juksta-glomerüler hücrelerinin hiperplazisi bulunmaktadır. Köpekte yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, yüksek doz düzeylerinde türe-spesifık immünolojik kan diskrazileri oluşmuştur.
Maymunlarda yapılan 1 yıllık tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında sitokrom P450 enzim aktivitesinde önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.
Üreme toksisitesi çalışmalarında, zofenopril doz bağımlı olarak yavrularda büyüme hızında azalma ve Fİ jenerasyonda 90 ve 270 mg/kg doz düzeylerinde nefrotoksisite ve postnatal canlı kalmada da azalma oluşturmuştur. Gebelik sırasmda zofenopril tedavisi sıçan yavrulannda fötal ve gelişme toksisitesine ve tavşanda embriyo- ve feto-toksisiteye neden olmuştur.
Genotoksisite çalışmaları zofenoprilin mutajenik veya klastojenik olmadığını göstermiştir.
Fare ve sıçanlarda yapılan karsinojenite çalışmaları karsinojenite ile ilgili bir kanıt elde edilmemiştir. Sadece fare çalışmalarında, klinik öneminin bilinmediği, testiküler atrofi insidansında bir artış oluşmuştur.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek:

Mikrokristal sellüloz Laktoz monohidrat (69.4 mg)
Mısır nişastası Magnezyum stearat Kollaidal anhidr silika

Kaplama:

Hipromelloz Titanyum dioksit (E171)
Makrogol 400 Makrogol 6000

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Film kaplı tabletler blister (PVDC/ PVC/aluminyum blister) ambalaj içindedir.
BİFRİL 30 mg -14 ve 28 film kaplı tablet/paket

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller "Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği" ve "Ambalaj atıklarının Kontrolü yönetmeliklerine“ uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
ULAĞAYLAR İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.
Davutpaşa Cad. No:12 (34010) Topkapı-İSTANBUL Tel.: (212)467 11 11 Faks: (212)467 12 12
8. RUHSAT NUMARASI
124/32
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsatlandırma tarihi: 07.03.2008 Son yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ