Rapalix 2,5mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » ACE İnhibitörleri » ACE İnhibitörleri » Ramipril

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RAPALİX 2.5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir tablet 2.5 mg ramipril içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat................................................87.893 mg/tablet
Sodyum stearil fumarat.......................................... 2.500 mg/tablet
Kroskarmeloz sodyum...........................................2.600 mg/tablet
Eurocert tartrazin (E 102)........................................0.007 mg/tablet
Yardımcı maddeler için ö.l.'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet
Oblong, her iki tarafı çentikli, kokusuz, açık san renkli tablet.
Çentiğin amacı, tabletin eşit iki parçaya bölünmesini kolaylaştırmaktır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.L Terapötik endikasyonlar

• Hipertansiyon
• Konjestif kalp yetmezliği
• Diyabetik ve non-diyabetik nefropati

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

Dozaj istenilen antihipertansif etkiye ve hastanın ilaca toleransına bağlıdır. Ramipril tedavisi uzun süreli bir tedavidir: Doktor tedavi süresini her bir hastanın durumuna göre ayarlar.
- Hipertansiyon tedavisi:
Önerilen başlangıç dozu günde bir kez alınan 2.5 mg'dır. Alınan cevaba göre doz 2-3 haftalık arahklarla günde 5 mg'a kadar yükseltilebilir. Genel idame dozu günde 2.5 ila 5 mg ramiprildir; izin verilebilen maksimum günlük doz 10 mg'dır.
- Konjestif kalp yetmezliği tedavisi:
Önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 1.25 mg ramiprildir. Hastanın cevabına bağlı olarak doz artınlabilir. Eğer doz artırılacak olursa, dozun 1-2 haftalık aralarla iki katma çıkaniması önerilir. Günlük 2.5 mg veya daha yüksek bir RAPALİX dozuna ihtiyaç duyulursa, bu tek doz halinde veya ikiye bölünmüş olarak alınabilir. İzin verilen en yüksek günlük doz 10 mg'dır.
- Miyokard infarktüsü sonrası tedavi:
Yeni miyokard infarktüsü geçirmiş olan hastalarda önerilen başlangıç dozu sabah ve akşam 2.5 mg olmak üzere, günde 5 mg ramiprildir. Hastanın bu başlangıç dozunu tolere edememesi durumunda 2 gün boyunca günde iki kez
1.25 mg verilmesi önerilir.
Her iki durumda da, hastanın tedaviye vereceği cevaba bağlı olarak, doz daha sonra artınlabilir. Eğer doz artırılacaksa, dozun 1 ila 3 günlük aralarla yükseltilmesi tavsiye edilir. Başlangıçta bölünerek alman toplam günlük doz, daha sonralan günde tek doz olarak alınabilir. İzin verilen maksimum günlük doz 10 mg ramiprildir.
Miyokard infarktüsünün hemen ardından gelişen ağır kalp yetmezliği (NYHA IV) hastalarının tedavisindeki deneyim henüz yetersizdir. Yine de bu hastalann
tedavisine karar verilecek olursa, tedavinin mümkün olan en düşük dozla başlatılması (günde bir kez 1.25 mg ramipril) ve herhangi bir doz artışmda dikkatli olunması önerilir.
- Diyabetik ve non-diyabetik nefropati tedavisi:
Önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 1.25 mg ramiprildir. Hastanın cevabına bağlı olarak doz günde 1 kez 5 mg idame dozuna kadar artmlabilir.
Günde 1 kez 5 mg üzerindeki dozlar kontrollü klinik çalışmalarda yeterince araştırılmamıştır. Kreatinin klerensi <0.6 ml/saniye olarak tanımlanan şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar yeterince araştınimamıştır.

Uygulama şekli:

RAPALİX tabletleri, yemekler sırasında veya yemekten önce/sonra yeterli miktarda sıvı ile (yaklaşık i/2 bardak su) bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi (vücut yüzey alanı başına 1.73 m^) 20-50 ml/dak arasındaki değerlerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 1 defa
1.25 mg ramipril ile başlanır. Böyle vakalarda uygulanacak en yüksek günlük doz 5 mg'dır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda RAPALİX tedavisine verilen cevap artmış veya azalmış olabilir. Bu hastalarda tedavi sıkı tıbbi kontrol altında başlatılmalıdır. Bu vakalarda izin verilen en yüksek günlük doz 2.5 mg'dır.

Pediyatrik popülasyon:

Ramiprilin çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve diyaliz hastalarında (kreatinin klerensi 20 ml/dk'dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başma 1.73 m^) kullanımı ile ilgili yeterli deneyim
kazanılamamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda günde 1.25 mg ramipril gibi azaltılmış başlangıç dozu düşünülmelidir.

Diğer:

Hipotansif etkinin özel bir risk teşkil ettiği hastalarda (öm. daralan koroner damarlann kalp beslenmesini bozduğu durumlar veya beyni besleyen akışın eksilmesi), sıvı veya tuz kaybı tamamen düzeltilmemiş, şiddetli hipertansiyon durumiannda azaltılmış başlangıç dozu olarak 1.25 mg ramipril düşünülmelidir.
Önceden diüretik tedavisi görmüş hastalarda RAPALİX tedavisine başlanmadan 2-3 gün önce mümkünse diüretik ilaç kesilmeli (diüretik ilacın etki süresine bağlı olarak) veya en azından diüretik dozu azaltılmalıdır. Önceden diüretik tedavisi gören hastalar için başlangıç dozu genel olarak günde 1.25 mg'dır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Ramipril, aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:
- Ramiprile, diğer ACE inhibitörlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlık gösteren hastalar.
- Anjiyoödem geçmişi olan hastalar.
- Renal arterin hemodinamik etkiİi stenozu, bilateral renal arter stenozu veya tek bir böbrekte arter darlığı olan hastalar.
- Hipotansif ya da hemodinamik olarak instabil durumda olan hastalar.
- Hamilelik.
^Kanm negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ve ACE inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anafılaktoid reaksiyonlara yol açabileceği için, bu tür kullanımlardan kaçınılmalıdır. Bu tür ekstrakorporeal tedaviler, bazı yüksek-akım diyaliz ya da hemofıltrasyon membranlan (öm. poliakrilonitril) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımını içerir.

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

- Anjiyoödem - Baş, Boyun ve Ekstremiteler:
Bir ACE inhibitörü ile yapılan tedavi sırasında anjiyoödem oluşumu ilaç uygulamasmm hemen kesilmesini gerektirir.
ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yüz, ekstremi te 1er, dudaklar, dil, larenks ya da gırtlak anjiyoödemi bildirilmiştir. Ölüm riski olan anjiyonörotik ödemin aciİ tedavisi, EKG ve kan basıncı izlenmesi eşliğinde acil epinefrin uygulamasmı (subkütan ya da yavaş intravenöz enjeksiyon) içerir. Hastanın, hastaneye yatınlarak en az 12-24 saat gözlermıesi ve ancak semptomlann tam olarak giderilmesi halinde hastaneden çıkanlması tavsiye edilir.
- Anjiyoödem - İntestinal:
ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalar kann ağnsıyla (bulantı veya kusmanın eşlik ettiği veya etmediği) başvurmuştur; bazı vakalarda yüz anjiyoödemi de görülmüştür. İntestinal anjiyoödem semptomları ACE inhibitörü kesildikten sonra düzelmiştir.
Ramiprilin çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve diyaliz hastalannda (kreatinin klerensi 20 ml/dk'dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başına 1.73 m^) kullanımı ile ilgili yeterli deneyim
kazanılamamıştır.
RAPALİX ile tedavi, devamlı tıbbi gözetim gerektirir.
- Hiper-stimule renin anjiyotensin sistemli hastalar:
Hiper-stimule renin-anjiyotensin sistemli hastaların tedavisinde, özel tedbirler alımnalıdır (bkz. bölüm 4.2.). Özellikle bir ACE inhibitörü ya da birlikte bir diüretiğin ilk kez verildiği ya da ilk kez doz artışı yapıldığı zaman, bu tür hastalar, ACE inhibisyonuna bağlı böbrek fonksiyon bozukluğu ve kan basıncında akut belirgin düşme riski altındadırlar. Başlangıç dozlan ya da başlangıç doz artırımlarında, kan basıncında daha fazla akut düşüş olmayacağı anlaşılana kadar, sıkı kan basıncı takibi yapılmalıdır.
Renin anjiyotensin sisteminin belirgin aktivasyonu beklenmelidir, örneğin:
• Şiddetli ve özellikle malign hipertansiyonlu hastalarda. Tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.
• Özellikle ağır ya da diğer antihipertansif potansiyeli olan maddelerle tedavi ediliyorsa. Eğer kalp yetmezliği şiddetliyse, tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.
• Hemodinamikle ilişkili sol ventrikül içeri ya da dışan akımında engel olan hastalarda (örn. aort ya da mitral kapakçık stenozu). Tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.
• Hemodinamikle ilişkili renal arter stenozu olan hastalarda. Tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir. Diüretik tedavisinin kesilmesi gerekebilir. Aşağıda, 'Böbrek fonksiyonunun izlenmesi' başlığı altında bulunan açıklamalara bakınız.
• Önceden diüretik tedavisi görmüş hastalarda. Diüretik kullanımın kesilmesinin ya da dozun düşürülmesinin mümkün olmadığı durumlarda, tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.
• Sıvı ya da tuz kaybı olan ya da olabilecek hastalarda (yetersiz sıvı ya da tuz alımı sonucunda, ya da tuz ve sıvı açığının kapatılmasının yetersiz olduğu durumlann örn. ishal, kusma ya da aşın terleme sonucunda).
Genellikle, su kaybı, hipovolemi ya da tuz kaybının, tedaviye başlamadan önce düzeltilmesi tavsiye edilir (bununla birlikte, kalp yetmezliği olan hastalarda, bu tür düzeltici işlemler aşırı hacim yüklemesi riskine karşı dikkatlice tartılmalıdır). Bu koşullar klinik olarak yerinde olduğu zaman, RAPALİX tedavisi ancak eğer aynı zamanda kan basıncındaki aşın düşüşü ve böbrek fonksiyon bozukluğunu önlemek üzere uygun adımlar atıldıysa başlatılmalı ya da sürdürülmelidir. Bkz. 'Karaciğer hastalığı olan hastalar'.
- Karaciğer hastalığı olan hastalar:
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda RAPALİX tedavisine verilen cevap artmış ya da azalmış olabilir. Ayrıca, ödemle ve/veya karında su birikimi ile birlikte şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda, renin anjiyotensin sistemi önemli bir biçimde aktive olabilir; bu yüzden, bu hastalann tedavisinde özel tedbirler alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2.).
- Kan basıncındaki belirgin düşüşün özel risk oluşturduğu hastalar:
Kan basmcmdaki istenmeyen belirgin düşüşün özel risk oluşturacağı hastalarda (örn. hemodinamikle ilişkili koroner damarların ya da beyni besleyen kan damarlannın stenozu olan hastalar), tedavinin başlangıç evresi tıbbi kontrol gerektirir.
- Yaşlılar:
Bazı yaşlı hastalar özel olarak ACE inhibitörlerine karşı hassas olabilirler. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.2.).
- Böbrek fonksiyonunun izlenmesi:
Özellikle ACE inhibitörü ile tedavinin ilk haftalarında, böbrek fonksiyonunun izlenmesi tavsiye edilmektedir. Aşağıdaki sorunlara sahip hastalarda özel olarak izleme gereklidir;
• Kalp yetmezliği.
• Hemodinamikle ilişkili unilateral renal arter stenozu olan hastalar da dahil olmak üzere, renovasküler hastalığı olan hastalar. İlk gruptaki hastalarda, serum kreatinindeki küçük bir artış bile böbrek fonksiyonunun unilateral kaybının belirtisi olabilir.
• Böbrek fonksiyon bozukluğu
• Böbrek nakli
- Elektrolit izlemesi
Serum potasyumunun düzenli olarak takip edilmesi tavsiye edilmektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum potasyum düzeyinin daha sık takip edilmesi gerekir.
- Hematolojik izleme
Olası bir lökopeninin tespitine olanak tanımak için beyaz kan hücre sayımının takibi tavsiye edilmektedir. Tedavinin başlangıç evresinde ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte kolajen hastalığı olanlarda (örn. lupus eritematoz ya da skleroderma) ya da kan sayımında değişikliklere yol açabilecek diğer ilaçlarla tedavi edilenlerde daha sık takip önerilmektedir (bkz. bölüm 4.8.).
Laktoz intoleransı
Bu ürün laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetersizliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir.
Sodyum
Her bir RAPALİX 2.5 mg tablet 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içermektedir. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
Tartrazin
Her bir RAPALİX 2.5 mg tablet, boyar madde olarak eurocert tartrazin içermektedir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ramipril diğer maddeler veya materyallerle kullanıldığında aşağıdaki etkileşmeler dikkate alınmalıdır:
Gıda:
Ramiprilin absorbsiyonu gıdalardan önemli bir şekilde etkilenmez.
Kontrendike kombinasyonlar:
Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofıltrasyon membranlan (örn. poliakrilonitril membranlan) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın kullanımı gibi, kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporal tedaviler: Şiddetli anafılaktoid reaksiyonlar riski (bkz. bölüm
4.3.).
Tavsiye edilmeyen etkileşimler:
Potasyum tuzlan, potasyum tutucu diüretikler veya heparin ile birlikte verildiğinde serumdaki potasyum konsantrasyonunda bir artış olabileceği düşünülmelidir. Potasyum içeren diüretiklerle (örn. spironolakton) ya da potasyum tuzlanyla birlikte tedavi, serum potasyumunun sıkı takibini gerektirir.
Kullanım önlemleri:
Antihipertansif ajanlar (örn. diüretikler) veya antihipertansif etkili diğer ilaçlar (örn. nitratlar, trisiklik antidepresanlar, anestezikler): Birlikte kullanıldıklarında antihipertansif etkinin potansiyalize olma ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır (diüretikler için bkz. bölüm 4.2,, 4.4. ve 4.8.). Aynı zamanda diüretik tedavi gören hastalarda, serum sodyumunun düzenli takibi tavsiye edilmektedir.
Vazopresör sempatomimetikler;
Bunlar, RAPALİX'in antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Özel olarak sıkı kan basıncı takibi tavsiye edilmektedir.
Allopurinol, immünsüpressif ilaçlar, kortikosteroidler, prokainamid, sitostatikler ve kan tablosunu değiştirebilen diğer ilaçlar:
Hematolojik reaksiyonlar artmış olabilir (bkz. bölüm 4.4.).
Lityum tuzlan:
Diğer ACE inhibitörleri ile lityum atıhmını azaltmaktadır. Bu durum serumdaki lityum düzeylerinin artmasına ve lityuma bağlı toksisitenin artmasına yol açabilir. Bu nedenle lityum seviyeleri izlenmelidir.
Antidiyabetik ajanlar (öm. insülin ve sülfonilüre türevleri):
ACE inhibitörleri insülin direncini azaltabilir. İzole edilmiş vakalarda, böyle bir azaltma antidiyabetiklerle birlikte tedavi edilen hastalarda hipoglisemik reaksiyonlara yol açabilir. Birlikte uygulamanın başlangıç evresinde, bu yüzden, özellikle sıkı kan glikozu takibi tavsiye edilmektedir.
Dikkat edilmesi gereken durumlar:
Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (örn. indometasin) ve asetilsalisilik asit: RAPALİX'in antihipertansif etkisinin zayıflaması beklenmektedir. Aynca, ACE inhibitörlerinin ve NSAID'lerin birlikte kullanılması, böbrek fonksiyonunun kötüleşme riskinin artmasına ve serum potasyumunda bir artışa yol açabilir.
Heparin:
Serum potasyum konsantrasyonunda artış mümkündür.
Alkol:
Artmış vazodilatasyon. RAPALİX alkolün etkisini arttırabilir.
Tuz:
Yüksek gıdasal tuz alımı RAPALİX'in antihipertansif etkisini zayıflatabilir. Desensitizasyon tedavisi:
ACE inhibisyonu altında, böcek zehirlerine anafllaktik ve anafllaktoid reaksiyonlann olasılığı ve şiddeti artar. Bu etkinin diğer aleıjenlerle ilişkili olarak da meydana gelebileceği varsayılır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

RAPALİX gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Ramipril, hamile kadınlarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3.). Bu jöizden tedaviye başlanmadan önce, hamilelik durumu değerlendirilmelidir.
ACE inhibitörü tedavisinin zorunlu olduğu hallerde hamilelikten kaçınılmalıdır.
Hasta hamile kalmak isterse, ACE inhibitörleri ile tedavi kesilmelidir; örneğin başka bir tedavi yöntemi ile değiştirilebilir.
Hasta tedavi sırasında hamile kalırsa, ramipril tedavisi mümkün olan en kısa sürede ACE inhibitörleri içermeyen başka bir tedavi rejimi ile değiştirilmelidir. Aksi takdirde fetüse zarar verme riski doğar.

Laktasyon dönemi

Emzirme döneminde ramipril kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığı için ramipril tavsiye edilmez ve özellikle yeni doğan veya erken doğan bebekleri emzirme döneminde, güvenliği kanıtlanmış alternatif tedavi yöntemleri tercih edilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmalan herhangi bir teratojenik özellik ortaya çıkarmamıştır.
Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.
Fetal ve laktasyon dönemindeki dişi sıçanlara 50 mg/kg/vücut ağırlığı ya da üzerindeki günlük dozlarda uygulanan ramipril, bebekte geri dönüşümsüz böbrek hasarı oluşturmuştur.
ACE inhibitörleri gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde olan kadınlara uygulandığında, fetüs ve yeni doğan bebekte zararlı etkiler bildirilmiştir. Bu etkiler arasında, - bazen oligohidramnioz (muhtemelen bozuk fetal böbrek fonksiyonlannm bir dışavurumu olarak) ile birlikte- kraniofasyal deformiteler, pulmoner hipoplaziler, fetal ekstremite kontraktürleri, hipotansiyon, anüri, geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz böbrek yetersizliği ve ölüm sayılabilir. İnsanlarda, prematürite, intrauterin büyüme gecikmesi ve persistan ductus Botalli bildirilmiştir; ancak bu fenomenlerin ACE inhibitörlerine maruz kalmanm bir sonucu olarak ortaya çıkıp çıkmadığı kesin değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bazı advers etkiler (öm. baş dönmesi, dengesizlik hissi gibi kan basıncındaki düşüşün bazı semptomlan) hastanın konsantrasyon ve tepki verme yetilerini bozabilir, bu yüzden, bu yetilerin kullanımın özel önemi olan durumlarda (öm. bir motorlu araç ya da makine kullanımı) bir risk teşkil eder.

4.8. İstenmeyen etkiler

RAPALİX bir antihipertansif olduğu için, birçok advers etkisi, adreneıjik kontr-regülasyon ya da organ hipoperfüzyonuyla sonuçlanan kan basıncı düşürücü etkisine göre ikincil etkilerdir.
Diğer birçok etkisi (öm. elektrolit denge üzerindeki etkiler, bazı anafılaktoid reaksiyonlar ya da mukus membranlannın inflamatuvar reaksiyonlan), ACE inhibisyonu ya da bu ilaç sınıfımn diğer farmakolojik etkilerinden kaynaklanır.
Advers etkiler MedDRA sistemine göre sıralandırılmışlardır.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).







Sinir
sistemi
hastalıklan
Baş ağnsı, baş dönmesi
Vertigo, parestezi, disgezia (tat bozuklukları), agezia (tat alma duyusu kaybı)
Tremor, denge bozukluğu
İskemik inme ve geçici iskemik atak dahil olmak üzere serebral iskemi, psikomotor becerilerde bozukluk (reaksiyonlann bozulması), yanma hissi, parozmi (koku

bozukluklan)

Gastrointestinal
enflamasyon
(gastrointestinal
kanaldaki
enflamatuvar

reaksiyonlar),
sindirim
bozukluklan,
abdominal
rahatsızlık,
dispepsi,
diyare,
bulantı, kusma.
Fatal pankreatit (ACE
inhibitörleri ile fatal sonuç veren olgular çok istisnai olarak
bildirilmiştir), pankreas enzimlerinde artış, ince bağırsakta anjiyoödem, gastrit dahil üst abdominal ağrı, konstipasyon, ağız kuruluğu

Aftöz stomatit (oral
kavitedeki
enflamatuvar
reaksiyonlar)


Deri ve
subkutan
doku
hastalıklan
Özellikle
makülopapüler
raş
Fatal
sonuçlanabilen anjiyoödem (çok istisnai olarak,
anjiyoödemden
kaynaklanan
hava yolu
tıkanıklığı
fatal sonuç
verebilmektedir)
pruritus,
hiperhidrozis
(terleme)
Eksfolyatif
dermatit,
urtiker,
onikoliz
Foto
sensitivite
reaksiyonu,
Toksik
epidermal
nekroliz,
Stevens-
Johnson
sendromu,
eritema
multiforme,
pemfigus,
psoriasisin
şiddetlenmesi,
pemfıgoid ya
da likenoid
ekzantem veya
enantem,

alopesi

_



Metabolizma
ve
beslenme
hastalıklan
Kan potasyum düzeyinde artış
Anoreksi, iştah azalması
Kan sodyum
düzeyinde
düşüş

	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmiyor
İmmun sistem hastalıklan					Anafılaktik ya da anafılaktoid reaksiyonlar (ACE inhibisyonunda insect venoma karşı ciddi anafi laktik ve anafılaktoid reaksiyonlar artmaktadır), antinükleer antikor artışı
Hepatobiliyer hastalıklar		Karaciğer enzimi ve/veya konjuge bilirubin artışı	Kolestatik sanlık, hepatoselüler zarar		Akut karaciğer yetersizliği, kolestatik veya hepatoseİlüler hasar (çok nadir fatal sonuçlanabilir.)
Üreme sistemi ve meme hastalıktan		Geçici erektil impotans, libido azalması			Jinekomasti
Psikiyatrik hastalıklar		Depresif duygu durumu, anksiyete, sinirlilik, somnolans dahil olmak üzere uyku bozuklukları (sersemlik, uyku hali)	Konfözyonel durum		Dikkat bozukluktan

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler: Doz aşımı, aşın periferal vazodilatasyon (belirgin hipotansiyon, şok ile), bradikardi, elektrolit bozuklukları ve böbrek yetmezliğine yol açabilir.
Tedavi: Örneğin, mide lavajı, adsorbanlarm uygulanması, sodyum sülfat ile (mümkünse ilk 30 dakika içinde) primer detoksifikasyon: Hipotansiyon durumunda, sıvı ve tuz açığının kapatılmasına ek olarak aı-adreneıjik agonistler (örn. norepinefrin, dopamin) ve sadece bazı nadir araştırma laboratuvannda mevcut olan anjiyotensin II (anjiyotensinamid) uygulamalan, dikkate alınmalıdır.
Ramipril ya da ramiprilatm eliminasyonunu hızlandırmada, zorlu diürezin, idrar pH'sındaki değişimin ya da diyalizin etkisi ile ilgili hiçbir deneyim mevcut değildir. Ancak eğer, diyaliz ya da hemofıltrasyonun uygulanması düşünülüyorsa bölüm 4.3.'e bakınız.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. F ar makodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ATC kodu: C09AA05 Etki mekanizması:
Prodrug ramiprilin aktif metaboliti olan ramıprilat, dipeptidilkarboksipepdidaz I enzimini (eşanlamlan: anjiyotensin-dönüştürücü enzim; kinaz II) inhibe etmektedir. Bu enzim plazma ve dokuda anjiyotensin Fin aktif vazokonstriktör madde anjiyotensin Il'ye dönüşmesini ve ayrıca aktif vazodilatatör bradikininin yıkımını katalize etmektedir. Azalmış anjiyotensin II oluşumu ve bradikinin yıkımının inhibisyonu, vazodilatasyona yol açmaktadır.
Anjiyotensin II aynı zamanda aldosteron salimim da stimüle ettiğinden, ramiprilat, aldosteron sekresyonunda bir azalmaya neden olmaktadır. Bradikinin aktivitesindeki bu artış, hayvan deneylerinde gözlenen kalbi korujmcu ve endotelyumu koruyucu etkilere büyük olasılıkla katkıda bulunmaktadır. Bunun ayrıca belirli bazı istenmeyen etkilerden (örn. gıcık öksürüğü) ne ölçüde sorumlu olduğu henüz saptanmamıştır.
ACE inhibitörleri düşük renin hipertansiyonu olan hastalarda bile etkilidir. ACE inhibitörü monoterapisine ortalama yanıtın siyah (Afro-Karayip) hipertansif hastalarda (çoğunlukla düşük renin hipertansif popülasyon) siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşük olduğu saptanmıştır.
Ramipril uygulaması periferik arter direncinde belirgin bir azalmaya neden olmaktadır. Genel olarak, renal plazma akışında ve glomerüler fıltrasyon hızında önemli hiçbir değişiklik yoktur.
Hipertansiyonu olan hastalara ramipril uygulaması, kalp atım hızında telafi edici bir artış olmaksızın sırtüstü ve ayakta kan basıncında bir azalmaya yol açmaktadır.
Hastaların çoğunda tek dozun antihipertansif etki başlangıcı oral uygulamadan 1-2 saat sonra belirgin olarak görülmektedir. Tek dozun pik etkisine çoğunlukla oral uygulamadan 3-6 saat sonra ulaşılmaktadır. Tek dozun antihipertansif etkisi çoğunlukla 24 saat sürmektedir.
Ramipril ile devam eden tedavinin maksimum antihipertansif etkisi genellikle 3 ila 4 hafta sonra belirgin olarak görülmektedir* iki yıl devam eden uzun süreli tedavide antihipertansif etkinin korunduğu gösterilmiştir.
Ramiprilin aniden kesilmesi kan basmcmda hızlı ve aşın bir rebound artışa yol açmamaktadır.
AIRE (Akut İnfarktüste Ramipril Etkinliği) araştırması, kalp yetmezliği klinik olarak kanıtlanmış, akut miyokard infarktüsü sonrası 3-10 gün içinde ramipril ile tedaviye başlanan hastalarda, mortalite riskinin plaseboya göre % 27 oranında azaldığını göstermiştir. Yapılan analizler ile tahmin edilen riskler olan ani ölüm oranında % 30, ağır/dirençli kalp yetmezliği gelişme oranında ise % 23 gerileme olduğu saptanmıştır. Miyokard infarktüsü sonrası kalp yetmezliği nedeni ile hastanede yatma ise % 26 oranında azalmıştır.
Ramipril, non-diyabetik ya da diyabetik belirgin nefropatili hastalarda böbrek yetmezliğinin ilerleme ve son-dönem böbrek yetmezliği gelişme hızım dolayısıyla da diyalize ya da böbrek transplantasyonuna duyulan ihtiyacı
azaltır. Ramipril, non-diyabetik ya da başlangıç evresindeki diyabetik nefropati hastalannda albümin atılım hızını azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Ramipril, oral uygulamayı takiben hızla emilmektedir. Atılım yollanndan yalnızca biri olan idrarda radyoaktivitenin ölçülmesi ile ramipril'in emiliminin en az %56 olduğu gösterilmiştir.
Ramiprilin yemek ile aynı zamanda alınmasının emilimi üzerine etkili olmadığı belirlenmiştir.

Daâlım

:
Ön ilaç ramipril hepatik ilk geçiş sonrasında büyük oranda metabolize edilir, bu metabolizma ramiprilin tek aktif metaboİiti olan ramiprilatın oluşumu için gereklidir (temelde karaciğerde meydana gelen hidroliz). Ramiprilatın bu aktivasyonunun yanı sıra, ramipril glukronize edilerek ramipril diketopiperazine (ester) dönüştürülmektedir. Ramiprilat da glukronize edilerek ramiprilat diketopiperazine (asid) dönüştürülmektedir.
Ön ilacın bu aktivasyon/metabolizasyonu sonucunda, oral olarak uygulanan ramiprilin biyoyararlanımı yaklaşık olarak %20'dir.
Ramipril ve ramiprilatın proteine bağlanma oranı sırasıyla, yaklaşık %73 ve %56'dır.
intravenöz uygulamadan sonra, ramiprilin sistemik dağılım hacmi yaklaşık 90 litre ve ramiprilatın rölatif sistemik dağılım hacmi yaklaşık 500 litredir.

Bivotransformasvon

:
2.5 ve 5 mg ramiprilin oral yoldan uygulanmasmdan sonra, ramiprilatın biyoyararlanımı, aynı dozlarda intravenöz uygulamalanndan sonraki yararlanımma kıyasla yaklaşık %45'tir.
Ramiprilatın plazma konsantrasyonunun azalması polifazik bir şekilde olmaktadır. Başlangıç dağılım ve atılım fazının yarılanma ömrü yaklaşık olarak
1 saattir. Bunu, bir ara faz (yanlanma ömrü yaklaşık olarak 15 saat) ve plazma ramiprilat konsantrasyonlarmm çok düşük ve yarılanma ömrünün yaklaşık olarak 4-5 gün olduğu bir terminal faz izlemektedir.
Bu terminal faz, ramiprilatm ACE'ye yakın fakat doyurulabilen bağlanmasının yavaş çözülmesine bağlıdır.
Bu uzun terminal faza karşın, 2.5 mg ya da daha yüksek dozlardaki ramiprilin günde tek doz halinde uygulanması ile ramiprilatm sabit durum plazma konsantrasyonlan yaklaşık 4 gün sonra elde edilebilmektedir.
Ramipril oral uygulamadan 1 saat sonra pik plazma konsantrasyonuna erişmektedir. Ramiprilin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 1 saattir. Ramiprilatm pik plazma konsantrasyonlarına, ramiprilin oral yoldan uygulanmasından 2-4 saat sonra erişilir.
Dozaj ile ilişkili olan “etkin” yarılanma ömrü, çoğul doz durumlannda 13 ila 17 saattir.

Eliminasyon

:
Radyoaktif olarak işaretlenen 10 mg ramiprilin oral yoldan uygulanmasım takiben toplam radyoaktivitenin yaklaşık %40'ı feçes ile %60'ı ise idrar ile atılmaktadır. Ramiprilin intravenöz yoldan uygulanmasından sonra dozların yaklaşık olarak %50-60'ı ise açıkça nonrenal yollar ile atılmaktadır. Ramiprilatm intravenöz yoldan uygulanmasını takiben bu maddelerin ve metabolitlerinin yaklaşık %70'i idrarda saptanmaktadır ki, bu da ramiprilatm %30 oranında non-renal yollardan atıldığını göstermektedir. Safra kesesi drenajı yapılan hastalara 5 mg ramipril oral yoldan uygulandıktan sonra, ilk 24 saat boyunca, ramipril ve metabolitlerinin idrar ve safra ile aynı miktarda atıldığı görülmüştür. İdrar ve safrada belirlenen metabolitlerin yaklaşık %80-90'1 ramiprilat ya da ramiprilat metaboliti olarak tanımlanmıştır. Ramipril glukuronid ve ramipril diketopiperazin toplam miktarın % 10-20'sini temsil ederken, metabolize edilmemiş ramipril yaklaşık %2 kadanm temsil etmektedir.
Süt veren hayvanlar üzerindeki çalışmalar, ramiprilin süte geçtiğini göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik hastalar:

65-76 yaşlan arasmdaki sağlıklı deneklerde, ramipril ve ramiprilatm kinetiği genç deneklerdekine benzerdir.

Böbrek yetersizliği olan hastalar:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ramiprilatm böbrek yoluyla atılımı azalmaktadır ve böbrek ramiprilat klerensi orantısal olarak kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bunun sonucunda ramiprilatm plazma konsantrasyonları artmakta ve normal böbrek fonksiyonuna sahip bireylere kıyasla daha yavaş azalmaktadır.

Karaciğer yetersizliği olan hastalar:

Yüksek doz (lOmg) ramipril uygulandığı zaman karaciğer fonksiyon bozukluğu ramiprilin ramiprilata aktıvasyonunu geciktirmektedir ve bunun sonucunda ramipril plazma düzeyleri yükselmekte ve ramiprilatm atılımı yavaşlamaktadır.

Koniestif kalp yetersizliği olan hastalar:

Sağlıklı bireylerde ve hipertansif hastalarda olduğu gibi konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda da 2 hafta boyunca günde bir kez 5 mg ramiprilin oral yoldan uygulanmasından sonra, ramipril ve ramiprilat ile ilişkili birikimlere rastlanmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite
Fareler ve sıçanlarda 10.000 mg/kg vücut ağırlığını ve beagle köpeklerinde 1000 mg/kg vücut ağırlığını aşan dozlarda, LD50 ile ramiprilin oral uygulamalarında akut toksisite görülmemiştir.
Kronik toksisite
Kronik uygulamalan kapsayan çalışmalar sıçanlar, köpekler ve maymunlar üzerinde yürütülmüştür. Sıçanlarda, 40 mg/kg/vücut ağırlığı olarak verilen günlük dozlar plazma elektrolitlerinde kaymalara ve anemiye yol açmaktadır. Günde 3.2 mg/kg/vücut ağırlığı ya da daha yüksek doz uygulamalannda, renal morfolojide (distal, tübüler atrofl) değişiklikler olduğuna ilişkin kanıtlar bulunmaktadır. Ancak, bu etkiler farmakodinamik terimlerle açıklanabilir ve bu maddenin dahil olduğu sınıfın özelliğidir.
2 mg/kg/vücut ağırlığı dozunda uygulamalar sıçanlar tarafından herhangi bir toksik etki görülmeksizin tolere edilmiştir, Tübüler atrofıye sıçanlarda rastlanmış, ancak köpekler ve maymunlarda ortaya çıkmamıştır.
Ramiprilin farmakodinamik etkinliğinin bir dışavurumu olarak (azalmış anjotensin II oluşumuna bir reaksiyon olarak artmış renin oluşumu belirtisi), özellikle 250 mg/kg vücut ağırlığı ya da üstündeki günlük dozlarda, köpekler ve maymunlarda belirgin derecede jukstaglomeruler aparat büyümesi görülmüştür. Plazma elektrolit kaymaları ve kan tablosu değişikliklerine ait belirtiler de köpek ve maymunlarda ortaya çıkmıştır.
Köpekler ve maymunlar herhangi bir zararlı etki ortaya çıkmadan sırasıyla 2.5 mg/kg vücut ağırlığı ve 8 mg/kg vücut ağırlığı günlük dozlarında uygulamalan tolere etmişlerdir.
Üreme toksikolojisi
Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmalan herhangi bir teratojenik özellik ortaya çıkarmamıştır.
Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.
Fetal ve laktasyon dönemindeki dişi sıçanlara 50 mg/kg/vücut ağırlığı ya da üzerindeki günlük dozlarda uygulanan ramipril, bebekte geri dönüşümsüz böbrek hasarı oluşturmuştur.
ACE inhibitörleri gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde olan kadınlara uygulandığında, fetüs ve yeni doğan bebekte zararh etkiler bildirilmiştir. Bu
etkiler arasında, - bazen oligohidramnioz (muhtemelen bozuk fetal böbrek fonksiyonlannm bir dışavurumu olarak) ile birlikte- kraniofasyal deformiteler, pulmoner hipoplaziler, fetal ekstremite kontraktürleri, hipotansiyon, anüri, geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz böbrek yetersizliği ve ölüm sayılabilir. İnsanlarda, prematürite, intrauterin büyüme gecikmesi ve persistan ductus Botalli bildirilmiştir; ancak bu fenomenlerin ACE inhibitörlerine maruz kalmanın bir sonucu olarak ortaya çıkıp çıkmadığı kesin değildir.
İmmünotoksikoloj i
Toksikoloji çalışmalannda, ramiprilin herhangi bir immünolojik etki gösterdiğine ilişkin bir belirti ortaya çıkmamıştır.
Mutajenite
Çeşitli test sistemleri kullanılarak yapılan yoğun mutajenite araştırmalannda ramiprilin mutajenik ya da genotoksik özellikler taşıdığına ilişkin herhangi bir belirti ortaya çıkmamıştır.
Karsinojenite
Sıçanlar ve farelerde yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tümorojenik etkiye ilişkin herhangi bir belirti ortaya çıkmamıştır.
Sıçanlarda görülen oksifİlik hücreli renal tübüller ve oksifılik hücreli hiperplazik tübüller, neoplastik ya da preneoplastik yanıt olmaktan çok, fonksiyonel remorfolojik değişiklilik! ere verilen bir yanıt olarak değerlendirilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.L Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat
Kısmen prejelatinize mısır nişastası (starch 1500)
Kalsiyum karbonat Kroskarmeloz sodyum
Sodyum stearil fiımarat Eurocert tartrazin (E 102)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altmdaki oda sıcaklıklannda saklaymız.

6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği

30 tabletlik PVC/PE/PVdC/Al folyo blister ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullamimamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklannın Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Turgut İlaçlan A.Ş.
Feriköy Fınn Sokak No: 61 34381 Şişli/İSTANBUL Tel: (212) 232 24 50 Faks: (212) 232 42 91

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

249/24

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 18.03.2013
Ruhsat yenileme tarihi: -
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ