Vigrande 100 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Ürogenital Sistem ve Cinsiyet Hormonları » Ürolojik İlaçlar » DİĞER ÜROLOJİK ÜRÜNLER » Erektil Disfonksiyonİktidarsızlık İlaçları » Sildenafil Sitrat

KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI VİGRANDE 100 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde;

Sildenafil sitrat........................ 140,48 mg (100 mg Sildenafil’e eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Sodyum kroskarmeloz..................... 32,00 mg
Yardımcı maddeler için 6.l’e bakımz.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VİGRANDE, yeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisinde endikedir.
VİGRANDE’nin etkili olabilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir,
VİGRANDE kadınlarda endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji

Yeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisinde çoğu hasta için Önerilen doz, gerektikçe, cinsel aktiviteden yaklaşık bir saat önce alınan 50 mg’dır.

Uygulama sıklığı ve süresi

Etkinlik ve tolerabiliteye bağlı olarak, önerilen en yüksek doz olan 100 mg’a yükseltilebilir ya da 25 mg’a düşürülebilir. Önerilen en yüksek doz 100 mg’dır. Önerilen en yüksek doz sıklığı günde bir kezdir.

Uygulama şekli

VİGRANDE Tabletleri oral olarak uygulamr.
Etkinin başlaması, yemeklerle beraber alındığında aç kamına alınmasına kıyasla gecikebilir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler).
Güçlü sitokrom P450 CYP3A4 inhibitörleri (öm. eritromisin, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol) ile birlikte kullanım, artan sildenafil plazma konsantrasyonlan ile ilişkilendirilmiştir ( Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri). Yüksek plazma konsantrasyonlan gerek advers olaylan gerekse etkinliği artıracağı için bu hastalarda 25 mg’lık bir başlangıç dozu düşünülmelidir.
Ritonavir HIV ile enfekte olmayan sağlıklı gönüllülerde sistemik sildenafil konsantrasyonlannı çok büyük oranda arttırmıştır (EAA’da 11 katı kadar artış, Bkz. bölüm 4.5), bu farmakokinetik veriler göz önünde bulundurularak, 48 saatlik bir dönem içinde 25 mg’lık bir sildenafil dozunun aşılmaması önerilmektedir.
VİGRANDE’nin nitratlann hipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler veya nitratlann herhangi bir formu ile beraber kullanılması kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
VİGRANDE’nin alfa-blokerler ile birlikte kullamidığı durumlarda, postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafil tedavisine başlanmadan önce hastal^ alfa-bloker tedavisi ile stabilize edilmiş olmalıdır. İlave olarak, sildenafil tedavisine düşük dozlarda başlanması da düşünülmelidir. (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri ve
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Özel popûlasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette (laeatinin klerensi = 30 -80 mL/dakika) renal bozukluğu olan hastalarda (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler / Böbrek Yetmezliği) dozaj ayarlamalan gerekli değildir. Şiddetli renal bozukluğu (kreatinin klerensi <30 mL/dakika) olan hastalarda sildenafil klerensi azaldığından 25 mg’lik doz düşünülmelidir,
Hepatik bozukluğu olan hastalarda (örneğin sirozda) sildenafil klerensi azaldığından (Bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler / Karaciğer Yetmezliği) 25 mg’lik doz düşünülmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Sildenafil çocıdclarda (18 yaşından küçüklerde) endike değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın herhangi bir bileşenine karsı aşın duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.
Nitrik oksit / sıkhk GMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bkz. Bölüm 5. Farmakolojik Özellikler), sildenafilin nitratlann hipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler (amil nitrat, butil nitrat gibi) veya nitratlann herhangi bir formu ile beraber (Nitrogliserin, isosorbid mononitrat, isosorbid nitrat, pentaeritritol tetranitrat, eritritol tetranitrat, isosorbıd dinitrat / fenobarbital gibi) verilmesi kontrendikedir.
Non-arteritik anterior iskemik optik nöropatisi olanlarda kontrendikedir.
Erektil disfonksiyonda kullamlan ilaçlar (sildenafil dahil) seksüel aktivitenin tavsiye edilmediği hastalarda (stabil olmayan anjina gibi ciddi kardiyovasküler bozukluklar ve ciddi kardiyak hastalıklarda) önerilmez.
Sildenafilin güvenliliği aşağıdaki hasta gruplannda çalışılmamıştır dolayısıyla daha ileri bilgi edininceye kadar bu hastalarda kullamiması kontrendikedir:
Ciddi karaciğer yetmezliği Hipotansiyon(Kan basıncK 90/50 mmHg),
Geçirilmiş miyokard enfarktüsü olanlar,
Retinitis pigmentosa gibi herediter dejeneratif retinal bozukluğu olanlar (bu hastalann az bir kısmında genetik retinal fosfodiesteraz bozukluğu vardır).

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Farmakolojik tedaviye başlamadan önce, erektil disfonksiyonu teşhis etmek, altta yatan potansiyel sebepleri belirlemek için hastanm anamnezinin tam olarak almması ve fizik muayenesi gereklidir.
Seksüel aktiviteye eşlik eden belli derecede kardiak risk söz konusudur. Bu nedenle, hekim erektil disfonksiyon tedavisine başlamadan önce hastanm kardiyovasküler durumunu tetkik etmelidir.
Seksüel aktivite tavsiye edihneyen erkeklerde erektil disfonksiyon aj anlan
kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Miyokard enfarktüsü, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler hemoraji ve geçici iskemik atak da dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler olaylar, erektil disfonksiyon için sildenafil kullanımı ile geçici olarak ilişkilendirilmiş pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Hepsinde olmamakla beraber, hastalann çoğunda önceden bir kardiyovasküler risk faktörü olduğu bilinmektedir. Bu olaylann çoğunun cinsel aktivite sırasında veya hemen sonrasında ve bazılanmn ise, herhangi bir cinsel aktivite olmaksızm, sildenafil kullammım takiben kısa sürede meydana geldiği bildirilmiştir. Diğer olaylann ise sildenafil kullanımından ve cinsel aktiviteden saatler, hatta günler sonra meydana geldiği bildirilmiştir. Bu olaylann sildenafil kullanımı, cinsel aktivite, hastanm altta yatan kardiyovasküler hastalığı, bu faktörlerin bir kombinasyonu ya da diğer faktörler ile direkt olarak ilişkilendirilmesi mümkün değildir.
Klinik çalışmalarda, sildenafilin kan basmcmda geçici düşüşlere yol açan, sistemik vazodilatör özellikleri olduğu gösteribniştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler). Çoğu hastada, bu durumun ilgili sonuçlan azdır ya da hiç yoktur. Fakat doktorlar sildenafil vermeden önce, altta yatan belli durumlara sahip hastalann, özellikle cinsel aktivite ile birlikte olan durumlarda bu vazodilatör etkilerden etkilenip etkilenmeyeceklerini dikkatle göz Önünde bulundurmalıdırlar. Vazodilatörlere karşı artmış duyarlılığı olan kişiler arasında; sol ventrikül çıkış (outflow) obstrüksiyonu olanlar (örneğin aort stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiomiyopati) veya kan basıncının otonomik kontrolünde ciddi bozulma ile kendini gösteren nadir bir sendrom olan multipl sistem atrofisi olanlar bulunmaktadır.
Alfa-bloker tedavisi gören hastalarda beraberinde sildenafil uygulanması duyarlı bazı bireylerde hipotansiyona yol açabileceğinden, dikkatli olunması önerilir (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafil tedavisine başlanmadan önce hastalann alfa-bloker tedavisinde hemodinamik olarak stabil olmalan gerekir. Sildenafil tedavisine düşük dozlarda başlanması düşünülmelidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama sekli). Hekimler, aynca, postüral hipotansif semptomlar söz konusu olduğunda ne yapılması gerektigi konusunda hastalanna tavsiyede bulunmalıdırlar.
Zaten uygun dozda PDE5 inhibitörü kullanan hastalara alfa-bloker tedavisi en düşük dozda başlatılmalıdır. Alfa-bloker dozunda basamaklı artış PDE5 inhibitörü kullammı ile birlikte kan basıncında daha çok düşüş ile ilişkilendirilebilir.
PDE5 inhibitörlerinin ve alfa-blokerlerin birlikte güvenli kullammı intravasküler hacim azalmasının ve diğer antihipertansif ilaçlann da dahil olduğu, diğer değişkenlerden etkilenebilir.
VİGRANDE nitratlann hipotansif etkisini kuvvetlendirir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar, penisin anatomik deformasyonlarmda (angülasyon, kavemosal fibrosis veya Peyronie hastalığı gibi) veya priapizme sebep olabilecek predispoze durumlarda (orak hücre anemisi, multiple miyelom veya lösemi gibi) dikkatli kullanılmalıdırlar.
Sildenafilin diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile kombine kullammınm etkinlik ve güvenliliği henüz değerlendirilmemiştir. Bu sebeple bu tür kombine uygulamalar tavsiye edilmez.
İnsan trombosit hücreleri ile yapılan

in vitro

çalışmalar sildenafilin, sodyum nitroprusiatın antiagregan etkisini artırdığını göstermektedir. Kanama bozukluğu veya aktif peptik ülseri olan hastalarda VİGRANDE kullanımına ilişkin emniyet bilgisi mevcut değildir. Bu sebeple bu tür hastalarda VİGRANDE kullamimadan önce yarar/zarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır.
Özellikle yaşlı, kan vizkositesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır.
Sildenafilin de dahil olduğu PDE5 inhibitörlerinin kullanılmasıyla az sayıda pazarlama sonrası ve klinik araştırma vakasında ani işitme kaybı veya sağırlık bildirilmiştir. Bu hastalann çoğu ani işitme kaybı veya sağırlık için risk faktörlerine sahipti. PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla ani işitme kaybı veya sağırlık arasında nedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ani işitme kaybı veya sağırlık gelişmesi durumunda hastalara sildenafil kullammına son vermeleri ve hemen bir doktora damşmalan tavsiye edilmelidir.
Kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaclann VİGRANDE üzerindeki etkileriİn vitro çalışmalar:

Sildenafil metabolizması başhca sitokrom P450 (CYP)'nin izoformlan 3A4 (majör yol) ve 2C9 (minör yol) ile düzenlenmektedir. Bu sebeple bu izoenzimlerin inhibitörleri sildenafil klerensini azaltabilir

İn vivo çalışmalar:

Klinik çalışma verilerinde yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, ketokonazol, eritromisin, simetidin gibi CYP3A4 inhibitörleri ile beraber uygulandığında sildenafilin klerensinde azalma olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, bu hastalarda yan etki insidansında bir artış olmamasına rağmen, CYP3A4 inhibitörleri ile beraber sildenafil uygulanacaksa, 25 mg’lık doz verilmelidir
Kuvvetli bir P450 inhibitörü olan HFV proteaz inhibitörü ritonavirin, kararlı durum seviyelerinde (500 mg bid), birlikte uygulanan tek doz sildenafilin (lOOmg) Cmaks’mda 4 kat (%300) ve EAA’sında 11 kat (%1000) bir artış meydana gelmiştir. 24 saat sonra, sildenafilin tek başına uygulanmasıyla 5 ng/ml olan plazma seviyesine kıyasla, sildenafil plazma seviyeleri yaklaşık 200 ng^ml olmuştur. Bu durum ritonavirin P450 substratlannm
büyük çoğunluğu üzerine olan belirgin etkileriyle uyumludur. Sildenafilin ritonavir farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur. (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Bir CYP3A4 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü sakinavirin, kararlı durumda (1200 mg tid), 100 mg tek doz sildenafil ile biriikte uygulanması, sildenafil Cmaks’mda %140 ve sildenafil EAA'sında %210’luk bir artışa yol açmıştır. Sildenafilin sakinavir farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur (Bakımz Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Ketokonazol ve İtrakonazol gibi daha güçlü CYP3 A4 inhibitörlerinin etkilerimn daha büyük olması beklenir.
Diğer proteaz inhibitörleri ile sildenafil arasında etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da, eş zamanlı kullanımlannın sildenafil konsantrasyonlanm arttıracağı düşünülmektedir.
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri kullanan hastalarda sildenafil dozu tavsiye edildiği şekilde uygulandığında, sildenafilin maksimum serbest plazma konsantrasyonu herhangi bir birey için 200nM’yi geçmemiş ve uyumlu bir şekilde iyi tolere edilmiştir.
Spesifik bir CYP3A4 inhibitörü olan, kararlı durumda seviyesindeki (5 gün boyunca 500 mg bid) eritromisin ile birlikte, 100 mg tek doz sildenafil uygulandığmda, sildenafilin sistemik yararlanımında (EAA) %182’lik bir artış olmuştur. Normal sağlıklı erkek gönüllülerde, üç gün boyunca günde 500 mg uygulanan azitromisinin, sildenafil veya dolaşımdaki başlıca metabolitinin Cmaks, Tmaks, eliminasyon hız sabiti veya izleyen yan ömrü üzerine etkisine dair herhangi bir kamt bulunmamıştır.
Non-spesifik bir CYP3A4 inhibitörü ve sitokrom P450 inhibitörü olan simetidin (800mg), 50 mg sildenafil ile birlikte sağlıklı gönüllülere uygulandığında, plazma sildenafil konsantrasyonlannda % 56’hk bir artışa yol açmıştır. Barsak duvan CYP3A4 metabolizmasının zayıf bir inhibitörü olan greyfurt suyu, sildenafil plazma seviyelerinde hafif artışlara yol açabilir. Sağlıklı erkek gönüllülerde, kararlı durum konsantrasyonlanndaki sildenafil (80 mg t.i.d) ile endotelin reseptör agorüsti bosentamn (CYP3A4’ün, CYP2C9’un ve muhtemelen sitokrom P450 2C19’un orta dereceli indükleyicisi) eş-zamanlı kullanıldığı bir çalışmada sildenafilin E AA %63, Cmab değeri %55 azalmıştır. Rifampin gibi CYP3A4’ün güçlü indükleyicileri ile eş-zamanlı uygulamalann plazma sildenafil konsantrasyonlannda daha büyük düşüşlere neden olacağı düşünülmektedir.
Antasidlerin (magnezyum hidroksit/aluminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafilin biyoyararlanımmı etkilememiştir.
Spesifik etkileşme çalışmalan tüm ilaçlar ile yapılmamış olmasına rağmen, populasyon farmakokinetik analizleri (tolbutamid, varfarin, fenitoin gibi) CYP2C9 inhibitörleri, (selektif serotonin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar gibi) CYP2D6 inhibitörleri, tiyazid ve ilgili diüretikler, kıvnm diüretikleri ve potasyum tutucu diüretikler, Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri, beta-adrenoreseptör antagonistleri veya (rifampisin, barbitüratlar gibi) CYP450 metabolizmasım arttıran ilaç gruplan ile sildenafilin beraber uygulanmasının sildenafilin farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisinin olmadığım göstermiştir.

VİGRANDE’nin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

Sildenafil, sitokrom P450 izoformlan olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ve 3A4 (IC50> 150 mikroınolar)'ün zayıf bir inhibitörüdür. Tavsiye edilen dozların ardınd^ sildenafilin zirve plazma konsantrasyonu yaklaşık 1 mikromolar olduğunda, VİGRANDE'nin bu izoenzimlere ait substratlann klerensini değiştirmesi beklenmez,
Teofilin veya dipridamol gibi non-spesifik fosfodiesteraz inhibitörleri ve sildenafil arasında etkileşme olduğuna dair veri mevcut değildir

İn vivo çalışmalar:

Nitrat bileşeninden dolayı bir potasyum kanal aktivatörü ve nitrat hibriti olan nikorandilin sildenafil ile ciddi etkileşim potansiyeli bulunmaktadır. Nitrik oksid/sGMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bakımz Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler), sildenafilin nitratlann hipotansif etkisini potansiyalize ettiği gösterilmiştir. Bu sebeple sildenafilin, nitratlann her hangi bir formu veya nitrik oksid açığa çıkaran bileşikler ile beraber kullamiması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Üç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benign prostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa-bloker doksazosin (4 mg ve 8 mg) ile sildenafil (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır. Bu çalışma popülasyonlannda, yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ve 8/4 mmHg ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ve 4/5 mmHg ek azalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilize edilen hastalara eşzamanlı olarak sildenafil ve doksazosin uygulandığında, nadir de olsa, semptomatik postüral hipotansiyon yaşayan hastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bu bildirimler arasında baş dönmesi ve sersemlik yer almakta ancak senkop bulunmamaktadır. Alfa-bloker tedavisi uygulanmakta olan hastalara aym zamanda sildenafil uygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabilmektedir. (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri)
Aşağıda belirtilen antihipertansif tedavi sımfian; Diüretikler, beta-blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, antihipertansif medikal ürünler (vasodilatör ve santral etkili), adreneıjik nöron blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri ve alfa-adrenoreseptör blokerler, plasebo uygulanmasına byasla sildenafil alan hastalardaki yan etki profilinde hiçbir değişiklik göstermemişlerdir. Hipertansif hastalarda, sildenafil (100 mg) ile beraber amlodipin uygulanan spesifik bir etkileşme çalışmasında, yatar konumdaki sistolik kan basıncında 8 mmHg’lik ilave bir düşüş olmuştur. Bununla ilgili olarak yatar konumdaki diastolik kan basıncındaki ilave düşme 7 mnıHg’dir. Kan basıncmdaki bu İlave düşüşler, sildenafilin sağlıklı gönüllülere tek başına uygulandığı zaman görülene benzer olmuştur. (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler)
VİGRANDE'nin enmiyetine ait verilerin analizinde VİGRANDE ile beraber antihipertansif ilaç kullanan ve kullanmayan hastalarda yan etki profilinde hiçbir farklılık görülmemiştir.
Her ikisi de CYP2C9 tarafindan metabolize edilen tolbutamid (250 mg) veya varfarin (40 mg) ile beraber 50 mg sildenafil uygulandığında önemli bir etkileşim gösterilmemiştir.
Sildenafil (lOOmg), her ikisi de CYP3A4 substratı olan, HFV proteaz inhibitörleri ritonavir ve sakınavirin kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.
Sildenafil (50 mg), 150 mg aspirinin sebep olduğu kanama süresindeki uzamayı potansiyalize etmemiştir.
VİGRANDE (50 mg), sağlıklı gönüllülerde 80 mg/dllık ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.
Kararlı durum konsantrasyonlannda (80 mg t.i.d.) sildenafil bosentamn (125 mg t.i.d.) EAA’nı %50, Cmaks değerini %42 artırmıştır.
4.6.

Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B
VİGRANDE, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Gebelik dönemi:

Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalannda oral sildenafil uygulamasım takiben, ilişkili hiçbir yan etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
Gebelik dönemindeki kadınlarda kullammı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Dişi sıçanlara 36, erkek sıçanlara 102 güne kadar, günde 60 mg/kg sildenafil uygulanması ile (İnsanlarda, erkek cinsiyette gözlenen EAA değerinin 25 katım oluşturan bir dozda) fertilitede azalma görülmemiştir.
Sağlıklı gönüllülerde, oral yolla 100 mg sildenafil uygulamasımn ardından sperm motilitesine veya morfolojisine hiçbir etki olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sildenafil ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme bozukluğu bildirildiği için araç ve makine kullamrken hastalar dikkatli olmalıdır.

^ 4.8. İstenmeyen etkiler

w VİGRANDE’nin güvenlilik profili, 67 plasebo kontrollü klinik çalışmada önerilen doz
rejimi kullanan 8691 hasta verisi esas alarak oluşturulmuştur. Sildenafil ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağnsı, yüz kızarması, dispepsi, görme bozukluklan, nazal konjesyon, sersemlik ve görmede renklerin bozulmasıdır.
Pazarlama sonrası çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar 9 yıldan uzun bir sürede elde edilmiştir. Tüm advers reaksiyonlann Ruhsat Sahibi’ne bildirilmemesi ve güvenlilik veritabamna eklenmemesinden dolayı, bu reaksiyonlann sıklıklan güvenilir bir şekilde belirlenememektedir.
Klinik çalışmalarda görülen ve pazarlama sonrası raporlanan plasebodan daha yüksek insidansa sahip, tıbbi açıdan önemli tüm advers reaksiyonlar sistem organ smıfiandınlması ve sıklığı ile aşağıda verilmektedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen, tıbbi açıdan önemli advers reaksiyonlann sıklığı bilinmiyor olarak verilmiştir.

Bağışıklık sistemi lıastalıkları:

Seyrek; Hipersensitivite reaksiyonlan

Sinir sistemi hastalıldarı

Çok yaygın: Baş ağnsı Yaygın: Sersemlik
Yaygın olmayan: Somnolans, hipoestezi
Seyrek: Serebrovasküler olay, senkop
Bilinmeyen: Geçici iskemik atak, nöbet, nöbet tekran

Göz hastalıkları

Yaygm: Görmede bozukluklar, görmede renklerin bozulması
Yaygın olmayan: Konjunktiva bozukluklan, göz hastalıklan, lakrimasyon hastalıklan, diğer göz hastalıklan
Bilinmeyen: GÖz ağnsı, gözde kanlanma / kızarma, non arterik anterior iskemik optik nöropati (NAION), retinal vasküler okluzyon.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması Seyrek: Sağırlık*

Kardiyak hastahklar

Yaygm olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi Seyrek: Miyokard infarktüsü, atrial fibrilasyon
Bilinmeyen: Ventriküler aritmi, stabil olmayan angina, ani kardiyak ölüm

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Yüzde kızarma
Seyrek: Hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Nazal konjesyon Seyrek: Epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Dispepsi
Yaygın olmayan: Kusma, bulantı, ağız kumluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü
Bilinmiyor: Steven Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm olmayan: Miyalji

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmeyen: Priapizm, ereksiyon süresinde uzama

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastahklar

Yaygın olmayan: Göğüs ağnsı, yorgunluk

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kalp hızında artış
* Kulak ve iç kulak hastalıklan: Ani sağırlık. Pazarlama sonrası deneyim ve klinik çalışmalarda, PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla ilişkili düşük sayıda ani duyma kaybı bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülerde yapılan ve tek doz olarak SOOmg’a kadar çıkılan çalışmalarda görülen yan etkiler daha düşük dozlarda görülen yan etkilere benzer ancak insidans oranlan ve ciddiyeti daha yüksek olmuştur. 200 mg sildenafil uygulandığında etkinlikte artış olmamış fakat yan etkilerin (başağnsı, yüzde kızarıklık, sersemlik, dispepsi, nazal konjestiyon, görmede bozukluk) insidansında artış olmuştur.

Tedavi:

Aşın doz vakalannda standart destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır. Sildenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için diyalizin sildenafil klerensini hızlandırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullamlan ilaçlar/Fosfodiesteraz inhibitörleri ATC Kodu: G04B E03.
Sildenafil, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.
Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında corpus kavemosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonra nitrik oksit guanilat siklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat (sGMP) düzeyinde artış ile sonuçlanır ki, böylece korpus kavemosumdaki düz kaslann gevşemesi ve kamn korpus kavemosum içine dolması sağlanmış olur.
Sildenafil, korpus kavemosumdaki sGMP'nin degradasyonundan sorumlu

sGMP'ye

spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir inhibitörüdür. Sildenafil, ereksiyon üzerine periferik bir etki yerine sahiptir. Sildenafilin izole insan korpus kavemosumunda direkt bir gevşetici etkisi yoktur ancak bu doku üzerinde bulunan nitrik oksidin gevşetici etkisini artırma potansiyeline sahiptir. Seksüel stimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda, sildenafilin PDE5 enzimini inhibe etmesi korpus kavemosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebep olur. Bu sebeple VİGRANDE’nin amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.

Klinik çalışmalar:

Sildenafil, kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur, ancak vakalann çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda görülen ortalama maksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8.4 mmHg olmuştur. Bu dumma uygun olarak yatar pozisyonda diastolik basınç değişmesi 5.5 mmHg olmuştur. Kan basıncındaki bu azalmalar
sildenafilin vasodilatör etkileri ile uyumludur ki bu vasodilatasyonun sebebi büyük olasılıkla vasküler düz kaslardaki artmış sGMP seviyesidir.
Eş zamanlı olarak nitrat kullanan hastalarda kan basıncında daha büyük oranlarda ancak benzer olarak geçici düşüşler saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm
4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri)
Sağlıklı gönüllülerde 100 mg’a kadar olan sildenafilin oral yolla tek doz uygulanması sonucunda EKG’de klinik olarak alakalı hiçbir etki oluşturmamıştır.
100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Famsworth -Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçici değişiklikler olsa da doz alımından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırd etme mekanizmasında meydana gelen bu değişikliğin retinamn fototransdüksiyon kaskadmda yer alan PDE6 enziminin inhibisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir. Vigrande’nin görme keskinliği veya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur.

In vitro

çalışmalar sildenafilin PDES’e karşı diğer fosfodiesteraz isoformlanndan (PDE 1, 2, 3 ve 4) 80 ila 10.000 kez daha selektif olduğunu göstermiştir. Örnek vermek gerekirse, PDES’e karşı, kardiyak kontraktilitenin kontrolunda rol oynayan sAMP-spesifik fosfodiesteraz isoformu olan PDEB’den 4.000 kez daha selektiftir. Retinadaki fototransdüksiyonda rol oynayan PDEö’dan 10 kez selektiftir.
Dökümente edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada sildenafil (tek doz 100 mg) iyi tolere edilmiştir ve yapılan görsel testler ( görme keskinliği, Amsler grid, renk aynmı, simule edilmiş trafik ışığı, Humphrey perimeter ve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik göstermemiştir.
Özel olarak, sildenafilin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığımn değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlennüştir. Aç hastalarda yapılan penil plestimograf (RigiScan ) çalışmasında, sildenafil alınması sonucunda, seksüel birleşme için yeterli olan %60 oranında kasılma olan ereksiyonun sağlandığı kişilerde, ortalama olarak etkinin başlama süresi 25 dakika olmuştur. (12 - 37 dakika). Başka bir RigiScan çalışmasında, sildenafilin, uygulamadan sonraki 4.-5. saatlerde bile seksüel stimülasyona bağlı ereksiyon oluşturma potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler:

Klinik çalışmalarda, sildenafil, yaşlan 19 ila 87 arasında değişen 3000den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta gruplan; yaşlılar (%2l), hipertansiyonlu hastalar (%24), diabetes mellitus (%16), iskemik kalp hastalığı ve diğer kardiovasküler hastalıklar (%14), hiperlipidemi (%14), spinal kord yaralanması (%6), depresyon (%5), prostatm transüretral reseksiyonu (%5), radikal prostatektomi (%4). Klinik çalışmalarda tam anlamıyla temsil edilemeyen veya çalışma dışında tutulan gruplar; Pelvik operasyon geçirmiş hastalar, radyoterapi sonrası hastalar, ciddi böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar ve aşikar kardiovasküler durumu olan hastalar (Bkz.4.3 Kontrendikasyonlar).
Sabit doz çalışmalannda, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranlan, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur. Kontrollü
klinik çalışmalarda sildenafile bağlı ilacı bırakma oram plaseboya nazaran aym veya daha düşük olmuştur.
Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafile bağlı olarak gelişme olduğunu bildiren hastaların oranı; psikojenik erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksiyon (%77), organik erektil disfonksiyon (%68), yaşhlar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemik kalp hastalığı

(%69),

hipertansiyon (%68), prostatm transüretral reseksiyonu (%61), radücal prostatektomi (%43), spinal kord yaralanması (%83), depresyon (%75). Uzun süreli çalışmalarda, sildenafilin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.
Tek bir oral doz 100 mg sildenafilin hemodinamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde >%70 stenoz mevcuttu) yapılan bir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı, taban değerlere kıyasla sırasıyla % 7 ve % 6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı % 9 azalmıştır. Sildenafilin kardiyak output üzerine hiçbir etkisi olmamıştır, stenoz durumundaki koroner arterler içinden kan akışım bozmamıştır ve adenozin ile indüklenen koroner akım rezervinde (hem stenoz durumundaki hem de referans arterlerde) yaklaşık % 13 düzelme ile sonuçlamnıştır.
Yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, erektil disfonksiyon ve stabil anjinası olan ve nitratlar haricinde düzenli olarak antianjinal ilaçlanm kullanan 144 hasta smırlayıcı anjina oluşana kadar egzersize tabi tutulmuştur. Değerlendirmeye tabi tutulan tek doz 100 mg sildenafil alan hastalarda, tek bir doz plasebo alanlara kıyasla, treadmill egzersiz süresi istatistiksel olarak anlamh bir şekilde daha uzun olmuştur (19,9 saniye; %95 güvenlik arahğı: 0.9 -38.9 saniye). Ortalama egzersiz sürelerinden (taban verilere göre) sımrlayıcı anjinanın başlangıcına kadar geçen süre sildenafil ve plasebo için sırasıyla 423,6 ve 403,7 saniyedir.
Erektil disfonksiyon ve arteriyel hipertansiyonu olan ve 2 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanan hastalarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir esnek doz çalışmasında (100 mg’a kadar sildenafil kullamimıştır) gözlenen advers olaylann insidansı diğer hasta populasyonlannda gözlenenlerle ve 3 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanan hastalarda gözlenenlerle uyumludur.

^ 5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sildenafil sitrat suda çözünürlüğü 3.5 mg/ml olan beyaz-kirli beyaz bir tozdur.

Emilim:

Sildenafil hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç kamma oral alımm 30. ila 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlamm ortalama olarak %41'dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafilin EAA ve Cmaks değerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25 mg -100 mg) üzerindeki dozlar ile orantılı olarak artar.
Sildenafil insan PDE5 enzimini,

in vitro

olarak 3.5 nM konsantrasyonda % 50 inhibe eder.
İnsanlarda 100 mglık tek bir oral dozu takiben sildenafilin ortalama maksimum serbest plazma konsantrasyonu yaklaşık 18 ng/ml veya 38 nM'dir.
Sildenafil yemekle alındığında, absorbsiyon oranı, Tmaks’da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve C^aks’ da ortalama %29’luk bir azalma ile düşer. Ancak absorbsiyon derecesi belirgin bir şekilde etkilenmemiştir (EAA %11 azalmıştır).

Dağılım:

Sildenafilin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L'dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. Hem sildenafil, hem de dolaşımdaki en önemli N-desmetil metaboliti yaklaşık %96 oranında plazma proteinlerine bağlamrlar. Proteinlere bağlanma total ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.
100 mg tek doz sildenafil alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada ejakülattaki ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0.0002'sinden azdır, (ortalama 188 ng)

Bivotransformasvon:

Sildenafil özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Sildenafil, N-demetilasyon yolu ile dolaşımdaki majör metabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonlan sildenafil için gözlenenin yaklaşık %40'ıdır.

Eliminasvon:

Sildenafilin 3-5 saatlik terminal faz yanlanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41 L/saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafil ağırlıklı olarak metabolitleri halinde feçes ile (uygulanan oral dozun yaklaşık %80’i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulanan oral dozun yaklaşık % 13’ü) atılır. N-desmetil metabolitinin terminal yan ömrü ise yaklaşık 4 saattir.

Dogrusallık/Domısal Olmavan Durum:

Önerilen doz aralığında VİGRANDE’nin farmakokinetiği doz ile orantılıdır.

Özel hasta eruplanndaki farmakokinetik özelliklerYaslılar

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafil ve aktif N-demetil metabolitinin plasma konsantrasyonlan daha genç (18-45 yaş) gönüllülerde görülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki yaş farklılıklanna bağlı olarak serbest sildenafil plazma konsantrasyonlan yaklaşık %40 artmıştır. Çok sayıdaki çalışmadan alınan verilerin analizi, yaşın advers olaylann insidansı üzerine klinik olarak önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Böbrek vetmezligi

Hafif (Kreatinin klerensi = 50-80 mlVdak.) ve orta derece (kreatinin klerensi = 30-49 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafil uygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştınidığında, N-demetil metabolitinin ortalama eğri altı alam (EAA) yaklaşık % 126 ve ortalama Cmaks’ı yaklaşık % 73 artmıştır. Ancak kişisel değişkenliğin yüksek olması sebebi ile bu değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır.
Şiddetli (kreatinin klerensi <30 mİ/ dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştınidığında, bu azalma sebebi ile EAA’da ortalama %100 ve Cmaks’da
ortalama %88’lik bir artış olmuştur. Buna ek olarak N-demetil metabolitinin EAA’ı ve Cmaks’ı sırası ile %200 ve %79 artmıştır ki bu anlamlı bir artıştır.

Karaciğer vetersizlia

Aym yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştınldığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh A ve B ) olan gönüllülerde sildenafil klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA’da %84 ve Cmaks’da %47’lik bir yükselme ile sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenafilin farmakokinetiği çalışılmamıştır.
Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler
N-demetil metabolitinin sildenafile benzer şekilde PDE selektivitesi mevcuttur ve PDE5 için gösterdiği

in vitro

potens sildenafilin gösterdiğinin yaklaşık %50'sidir

5.3. Kimik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, ^ karsinojenite ve üreme üzerine toksisite çalışmalannda elde edilen sonuçlara dayanan preklinik veriler insan için özel bir zarar belirtmemektedir.
Sıçan ve tavşanlarda organogenez sırasmda günde 200 mg/kg dozuna kadar yapılan üreme
çalışmalannda fetotoksisite, embriyotoksisite veya teratojenite görülmemiştir. Bu dozlar 50
2
kg’İlk bireyde, mg/m bazında, tavsiye edilen maksimum insan dozunun sırasıyla 20 ve 40 katıdır.
Dişi ve erkek sıçanlara sırasıyla 29 ve 42 katı oranında total sistemik ilaç maruziyeti (EAA) oluşturacak dozda serbest sildenafil ve ana metaboliti 24 ay için uygulandığında, karsinojenik olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Povidon

Kalsiyum fosfat dibazik Sodyum kroskarmeloz Magnezyum stearat

Kaplama maddesi olarak

Hidroksipropil metil selüloz Dietil flalat Polietilen glikol 6000 Titanyum dioksit FD&C BlueNo2

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik Özel tedbirler

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Rutubetten koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tabletler PVC/Al blister ambalajlar içerisinde bulunmaktadır.
VİGRANDE 100 mg film tabletler 4 ve 8 tabletlik ambalajlarda bulunmaktadır.

6.6. Tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullamimamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Zentiva Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.
Büyükdere Cad. No:193 Levent 34394 Şişli-istanbul Tel: (0212) 339 39 00 Faks: (0212)339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI

212/30

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.09.2007 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ