Epivir oral solüsyon 10 mg/ml Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Sistemik Antiviral İlaçlar » Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar » Nükleozid ve Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri » Lamivudin

. .1

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EPlVlR™ oral solüsyon 1 Omg/ml

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Lamivudin 10 mg/ml

Yardımcı madde(ler);

Sukroz %20 a/h Metil hidroksibenzoat Propil hidroksibenzoat
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakmız

3. FARMASÖTİK FORM

Oral solüsyon
Renksizden açık sarıya değişen şeffaf solüsyon

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

EPIVIR, HIV ile enfekte erişkinlerin ve çocukların tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyonu halinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

EPIVIR tedavisine, HIV enfeksiyonu tedavisi konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlanmalıdır.

Yetişkin ve 12 yaşından büyük adölesanlarda:

Önerilen EPIVIR dozu günde 300 mg (30ml)'dir Bu doz, günde iki kez 150mg (15 mİ) ya da günde bir kez 300 mg (30 ml)'dir.
Günde tek dozluk tedaviye geçiş yapan hastalar günde 2 kez 150 mg (15ml) almalı ve ertesi sabah günde bir kez 300 mg'ye (30ml) geçiş yapmalıdır. Günde bir kez akşamlan alınması tercih edildiğinde, yalnızca ilk sabah 150 mg (15ml) EPIVIR alınmalı, akşam alınan 300 mg (30ml) ile takip edilmelidir. Günde iki kezlik tedaviye geri dönüş yapılacağında, hastalar günlük tedavilerini tamamlamalı ve günde iki kez 150 mg (15ml) uygulamasına ertesi sabah başlamalıdır.

Uygulama şekli:

EPrVIRoral yolla ac veya tok kamına alınabilir.

Tablet formunu

tercih

edenler için EPIVIR'in tablet formu da mevcuttur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :

Böbrek yetmezliği:

Orta-ağır böbrek bozukluSu olan hastalarda düşük klerense bağlı olarak lamivudin plazmaseviyeleri (EAA') artar(bkz.Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bu nedenle kreatinin klerensi

50 ml/dk'danazolan hastalar için doz reiimi aşağıdaki tabloda olduğu gibi azaltılmalıdır. Aynıoranda doz azaltılması, böbrek bozukluğu olan pedivatrik hastalarda da uygulanmalıdır.

önerilen Doz Rejimleri-Yetişkin ve 12 yaşından büyük adölesanlar için (Vücut ağırlığı 30kg'dan fazla olanlar):

Kreatinin Klir. (ml/dak)	İlk Doz	idame Dozu
30-50	150mg(15ml)	Günde bir kere 150mg. (15ml)
15-30	150mg(15ml)	Günde bir kere lOOmg. (lOml)
5-15	150mg(15ml)	Günde bir kere 50mg. (5ml)
<5	50mg (5ml)	Günde bir kere 25mg. (2.5ml)

Önerilen Doz Rejimleri-3aydan büyük ve 12 yaşından küçük çocuklar için (Vücut ağırlığı 30kg'dan düşük olanlar):

Kreatinin Klir. (ml/dak)	ilk Doz	İdame Dozu
30-50	4mg/kg	Günde bir kere 4mg/kg
15-30	4mg/kg	Günde bir kere 2.6mg/kg
5-15	4mg/kg	Günde bir kere 1.3mg/kg
<5	1.3mg/kg	Günde bir kere 0.7mg/kg

Karaciğer yetmezliği:

Orta veya aSır karaciSer bozukluğu olan hastalarda, böbrek bozuklu&u da eslik etmediği sürece dozayarlaması gerekli değildir(bkz.Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar (12 yasından küçük):

EPIVIR için kilo bantlarına göre dozlama Önerilir. 14-30 kg ağırlığındaki pediatrik hastalar için budoz reiimi. klinik çalışmalardan elde edilen destekleyici veriler yanında, esas olarak farmakokinetikmodellemeye dayanmaktadır.

Vücut agırlıSı en az 30 kg olan cocuklar:

Önerilen EPIVIR dozu günde 300 mg'dır. Bu. günde 2 kez 150 mg veya günde 1 kez 300 mgseklinde verilebilir.

Vücut ağırlığı 21 kg ile 30 kg arasında olan çocuklar;

Önerilen EPIVIR dozu günde 150 mg'dır. Bu doz, sabahları ve akşamları olmak üzere günde 2 kez75 mg seklinde verilir.

Vücut ağırlığı 14 kg ile 211^ arasında olan çocuklar:

Önerilen EPIVIR dozu günde 150 mgMır. Bu doz, sabahları ve akşamları olmak üzere günde 2 kez75 mg seklinde verilir.

3 aylıktan küçük çocuklar için var olan sınırlı veriler özel doz önerilerinde bulunmak için yeterli değildir,

(bkz.

Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Geriyatrik popülasyon:

Spesifik bilgi yoktur, bununla birlikte, bu yas grubu için yasla ilgili olarak böbrek fonksivonlanndaazalma ve hematolojik parametrelerdeki değişiklikler nedeniyle özel bakım tavsiye edilmektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

EPIVIR l<:ullanımı, lamivudine veya preparatm bileşiminde bulunan diğer maddelere aşın duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EPIVIR'in monoterapi olarak kullanılması önerilmemektedir.
Hastalar, EPIVIR de dahil olmak üzere güncel antiretroviral tedavinin, HlV'in cinsel temas ya da kanla başkalarına bulaşması riskini önlediğine dair kanıt olmadığı konusunda uyarılmalıdır. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.
• Fırsatçı enjeksiyonlar
EPIVIR veya diğer antiretroviral tedavileri alan hastalarda, tedaviye karşın fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonları gelişebilir ve bu nedenle hastalar, HIV tedavisinde tecrübeli hekimler tarafından yakın tıbbi gözetim altında tutulmalıdırlar.
• Böbrek bozukluğu
Orta-ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda, azalan klerense bağlı olarak lamivudinin plazma konsantrasyonlan (EAA) artar. Bu nedenle doz ayarlanmalıdır

{bkz.

Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
• Üçlü nükleozid tedavisi
Lamivudin, tenofovir disoproksil fumarat ve abacavir veya tenofovir disoproksil fumarat ve didanozin ile günde bir kezlik tedavi olarak kombine edildiğinde, tedavinin erken döneminde

yüksek orandadirenç

ortaya çıkışı bildirilmiştir.
• Pankreatit
EPIVIR alan bazı hastalarda pankreatit görülmüştür. Bununla birlikte, bunun ilaç tedavisine mi, yoksa altta yatan HIV enfeksiyonuna bağlı olarak mı ortaya çıktığı açık değildir. Hastada karın ağrısı, bulantı, kusma veya biyokimyasal değerlerde yükselme meydana geldiğinde pankreatit ihtimali göz önünde tutulmalıdır. Pankreatit tanısı dışlanıncaya kadar EPIVIR kullanımı durdurulmalıdır.
• Laktik asidoz/Steatozla beraber ciddi hepatomegali
Lamivudini içeren kombine veya tek başına kullanılan antiretroviral nükleozit analogları ile tedavi edilen hastalarda, fatal vakaları da içine alan laktik asidoz ve steatozlu ağır hepatomegali olgulan geliştiği bildirilmiştir. Bu vakalann çoğu kadınlarda görülmüştür.
Laktik asidoz geliştiğine işaret eden klinik özellikler arasında genel halsizlik, İştahsızlık, açıklanamayan hızlı kilo kaybı, gastrointestinal ve solunum sistemi ile ilgili semptomlar (dispne ve taşipne) yer almaktadır.
Herhangi bir hastaya, özellikle de karaciğer hastalığı açısından bilinen risk faktörleri olanlara EPIVIR verilirken gerekli uyarı yapılmalıdır. Laktik asidoz veya karaciğer toksisitesini düşündüren klinik ve laboratuvar bulguların geliştiği hastalarda (transaminaz seviyelerinde belirgin artış olmasa bile hepatomegali ve steatoz gelişebilir) EPIVIR tedavisine ara verilmelidir.
• Mitokondri disfonksiyonu

İn vitro \'ç4n vivouterobelli basil

istenmeyen olaylar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozuklıddardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi).
Bu olaylar sıklıkla geçicidir. Geç ortaya çıkan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvulsiyon, anormal davranış) bildirilmiştir. Nörolöjik bozuklukların geçici veya kalıcı

olup olmadı Sıin uteroolsabulgulan acısından

takip edilmeli ve ilgili bulgu veya belirtilerin ortaya çıkması halinde olası mitokondri disfonksiyonu açısından araştırılmalıdır. Bu bulgular, HlV'nin vertikal geçişini önlemek üzere hamile kadınlarda antiretroviral tedavi hususundaki yürürlükteki ulusal önerileri etkilemez.
• Yağ dağılımında değişiklik
Kombinasyon halinde antiretroviral tedavi alan bazı hastalarda santral obezite, dorsoservikal yağ birikimi (bufalo hörgücü), periferik kaslarda ve yüz kaslarında erime, göğüslerin büyümesi, serum lipid ve kan glukoz düzeylerinde artış gibi değişiklikler ayrı ayrı ya da birlikte gözlenmiştir

(bkz.

Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
PI ve NRTI sımflarma ait tıbbi ürünlerin hepsi, lipodistrofi olarak adlandırılan genel bir sendromla bağlantılı spesifik advers olaylardan bir ya da daha fazlası ile ilişkili olsa da veriler, risk açısından sıralanan terapötik sınıflarının üyeleri arasında farkhiıklar olduğunu göstermektedir.
Ayrıca, lipodistrofi sendromunun etyolojİsi multifaktöriyeldir; örneğin HIV enfeksiyonunun durumu, ileri yaş ve antiretroviral tedavinin süresi gibi hepsi önemli olan ve olasılıkla sineıjistik roller üstlenen faktörleri içermektedir.
Bu olayların uzun vadede sonuçlan bilinmemektedir.
Klinik muayene, yağ dağılımındaki değişikliklere ait fiziksel bulgularm değerlendirilmesini içermelidir. Serum lipidlerinin ve kan glukoz düzeyinin Ölçümüne önem verilmelidir. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.
• İmmün reaktivasyon sendromu
Antiretroviral tedavi (ART) başlangıcında ağır bağışıklık sistemi yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomlann kötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar ART tedavisinin başlangıcından sonraki ilk birkaç hafta ya da ay içinde gözlenir. İlişkili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve

Pneumocystis jirovesi (P. carinii)

pnömonisi yer alır. Herhangi bir enflamatuvar semptom gecikmeksizin değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.
•

Karaciğer hastalığı

Lamivudin eşzamanlı olarak HIV ve HBV'nin tedavisi için kullanılivorsa. lamivudinin hepatit Benfeksiyonunun tedavisinde kullanılmasına ilişkin ilave bilgiler Zeffıx KÜB'de mevcuttur.

Kombine antiretroviral tedavisi ile tedavi edilen kronik hepatit B veya C hastaları, ciddi vevapotansiyel olarak ölümcül istenmeyen hepatik olaylar acısından yüksek risk altındadır. Hepatit B

veva C için eşzamanlı antiviral tedavi halinde» lütfen bu ilaçlarla ilgili ürün bilgilerine debaşvurunuz.

Lamivudinin kesilmesi akut hepatit alevlenme ile sonuçlanabileceğinden, eğer EPIVIR kesilirseHeöatit B virüsüyle koenfekte olan hastalarda, karaciğer fonksiyon testlerinin ve HBV replikasvonumakörlerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir (ZefFıx KÜB've bakmız).

Kronik aktif hepatit de dahil olmak üzere, önceden karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda,kombine antiretroviral tedavi sırasmda karaciğer fonksiyon anomalilerinin sıklığı artmıştır. Buhastalar standart uygulamaya uygun şekilde izlenmelidir. Böyle hastalarda karaciğer hastalığınınkötüleşmesine dair deliller olması halinde, tedaviye ara verilmesi veva son verilmesi düşünülmelidir(bölüm 4.8'e bakmız).

• Aynı zamanda Hepatit B ile enfekte hastalar
EPIVIR ile ilgili klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası kullanım, kronik hepatit B virüsü HBV enfeksiyonu olan bazı hastalarda EPIVIR alımı kesilmesinden sonra dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hastalarda daha ağır sonuçlara neden olabilen, yineleyen hepatite ait klinik bulguların ya da laboratuvar bulgulannın ortaya çıkabileceğini göstermiştir. Eğer aynı zamanda HIV ve HBV enfeksiyonu olan bir hastada EPIVIR kullanımına ara verilecekse, hastanın karaciğer fonksiyon testleri ve HBV replikasyon göstergeleri periyodik olarak izlenmelidir.
• Osteonekroz
Etiyolojisinin çok faktörlü olduğu düşünülse de (korİtkosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosüpresyon, yüksek vücut kitle İndeksi), özellikle İlerlemiş HlV-hastalığı olan ve/veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süre maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalara; eklem ağrısı ve acı, eklem sertliği veya hareket etmede güçlük yaşamaları halinde tıbbi yardıma başvurmaları tavsiye edilmelidir,
EPIVIR, lamivudin içeren başka bir ilaçla veya emtrisitabin içeren ürünlerle birlikte kullanılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Metabolizmasının ve plazma proteinlerine bağlanmasının sınırlı olması ve hemen hemen tamamen değişmemiş lamivudin olarak böbrek yolu ile atılması nedeniyle etkileşim ihtimali düşüktür.
Lamivudin Öncelikle aktif organik katyonik sekresyonla elimine edilir. İlaç etkileşimleri ihtimali, trimetoprim gibi ana eliminasyon yolu özellikle organik katyonik transport sistemi aracılığı ile aktif böbrek sekresyon olan tıbbi ürünlerle lamivudin aynı zamanda uygulandığında düşünülmelidir. Diğer aktif maddeler (örneğin; ranitidin, simetidin) yalnızca kısmen bu mekanizma ile elimine edilirler ve bunların lamivudin ile etkileşimleri gösterilmemiştir.
Öncelikle aktif organik anyonik yolla veya glomerüler filtrasyon ile atıldığı gösterilen aktif maddelerin, lamivudin ile klinik olarak önemli etkileşimleri yoktur.
Zidovudin: Lamivudin ile birlikte uygulandığında, zidovudinin Cmaks düzeyinde orta dereceli (%28) bir artış gözlenmiş; buna karşılık, genel maruz kalma düzeyinde (EAA) anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır. Zidovudinin, lamivudin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi yoktur (6fe. Farmakokinetik özellikler).
Trimetoprira/sülfametoksazol: Triraetoprim/sülfametoksazol 160 mg / 800 mg (ko-trimoksazol) uygulaım^ı, trimetoprim bileşeni nedeniyle lamivudin plazma seviyesinde % 40 artışa neden olur. Budunla birlikte, hastada böbrek bozukluğu yoksa, lamivudin için doz ayarlaması gerekmez (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli). Lamivudin, trimetoprim veya sülfametoksazolun farmakokinetiği üzerinde etkili değildir.

Pneumocystis carinii

pnömonisi ve toksoplazmoz tedavisinde, yüksek dozda ko-trimoksazol ile EPIVIR'in beraber uygulanmasımn etkisi araştırılmamıştır.
Zalsitabin. İki tıbbi ürün birlikte kullanıldıklarında, lamivudin, zalsitabinin hücre içi fosforilasyonunu inhibe edebilir. Bu nedenle, EPlVIR'in zalsitabin ile kombine edilerek kullanılması önerilmez.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Lamivudinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir

(bkz.

Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
EPIVIR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. EPIVIR kullanan doğurganlık çağındaki kadınlara etkin doğum kontrolü Önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmalarının sonuçlan

(bkz.

Klinik öncesi güvenlilik verileri), insanlardaki yanıt açısından her zaman belirleyici olmasa da, tavşanlarda elde edilen bulgular, embriyonun erken dönemde kaybına ilişkin potansiyel bir risk olduğunu düşündürmektedir.
EPIVIR'in insanlarda gebelikteki güvenliriiği ile ilgili bilgi sınırlıdır. İnsanlar üzerinde yapılan çalışmalar lamivudinin, plasentadan geçtiğini doğrulamaktadır. Gebelik sırasında kullanımı, ancak yaran riskinden fazla ise düşünülmelidir.
Intrauterin ya da peripartum dönemde nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerine (NRTriara) maruz kalan yenidoğanlarda ve bebeklerde, mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna bağlı olabilen, serum laktat düzeylerinde hafif, geçici yükselmeler olduğu bildirilmiştir. Serum laktat seviyesindeki geçici artışın kl

inik

ilişkisi bilinmemektedir. Çok seyrek olarak gelişimede gerilik, nöbet ve başka nörolojik hastalıklar bildirilmiştir. Ancak bu olaylarla intrauterin ya da peripartum dönemde NRTI'ya maruz kalma arasında bir neden sonuç İlişkisi kurulmamıştır. Bu bulgular, hamile kadınlarda HlV'in vertikal bulaşmasını önlemek amacıyla antiretroviral tedavinin kullanılmasına ilişkin güncel önerilerin uygulanmasını etkilememelidir.

Laktasyon dönemi

Uzmanlar, HIV ile enfekte annelerin hastalığın geçişini önlemek amacıyla bebeklerini emzirmemesini önermektedir. Lamivudin, oral yolla uygulandıktan sonra, anne sütüne, serumdakine benzer konsantrasyonlarda (1-8 mikrogram/ml) geçmektedir. Hem virüs hem de lamivudin anne sütüne geçebileceği için, EPIVIR alan annelere bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerindeki reprodüktif çalışmalar teratojenisite kanıtı göstermemiştir ve dişi veya erkek fertilitesi üzerinde hiç bir etki göstermemiştir. İnsanlara uygulanan doz ile mukayese edilebilir seviyede gebe tavşanlara uygulandığında, lamivudin erken embriyonik kayıplarda küçük artışlar meydana getirmiştir. Bununla beraber, klinik olarak maruz kalmandan 35 kat daha fazlası uygulanan (Cmaks esas almdığında) sıçanlarda herhangi bir embriyonik kayıp kanıtı bulunmamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EPiyiR'in araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkilerini araştıran bir çalışma bulunmamaktadır. Üstelik, lamivudinin yalnızca farmakolojik özelliklerine dayanarak bu gibi aktiviteler üzerindeki etkisi tahmin edilememektedir. Buna karşılık, makine ve araç kullanma becerisi değerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve EPIVlR'in yan etki profili dikkate alınmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

HIV enfeksiyonunun tek başına EPIVIR ile veya diğer antiretroviral ilaçlarla kombine tedavisi sırasında aşağıdaki etkiler bildirilmiştir. Bunların çoğunun kullanılan tıbbi ürünlerle mi, yoksa altta yalan hastalıkla mı ilişkili olduğu açık değildir:
İstenmeyen etkiler, aşağıdaki sıklıklara göre sınıflandırılmıştır:

Çok yaygın ('>1/10). yaygın f>l/100. <1/10). vaygın olmayan ('>1/1000. <1/1001 seyrek (>1/10OOP, <1/1000). cok seyrek (<1/10 OOPİ bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Nötropeni, anemi, trombositopeni
Çok seyrek: Saf eritrosit aplazisi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperlaktatemi
Seyrek: Laktik asidoz

{bkz.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Vücut yağının yeniden dağılımı/birikimİ

(hkz.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bu olayın insidansı, özel antiretroviral ilaç kombinasyonları da dahil çok sayıda etkene bağlıdır.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağnsı, uykusuzluk
Çok seyrek: Parestezi (uyuşma). Periferik nöropati bildirilmişse de tedavi İle arasında neden
sonuç ilişkisi olup olmadığı belirsizdir.

Solunum, torasik ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük, nazal semptomlar

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı, kusma, üst karın ağrısı, diyare
Seyrek: Pankreatit, tedavi ile arasında neden sonuç ilişkisi olup olmadığı belirsizdir.
Serum amilaz düzeyinde artış

Hepato- hilier hastalıkları

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde (AST, ALT) geçici artışlar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın; Döküntü, alopesi

KaS-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Eklem ağnsı, kas bozuklukları
Seyrek: Rabdomiyoliz

Genel bozukluklar ve uygulama yeri ile ilgili sorunlar

Yaygın: Halsizlik, kırıklık, ateş
Nükleozid analoglarımn kullanılmasıyla, kimi zaman ölümcül seyreden, genellikle ciddi hepatomegali ve hepatik steatozla ilişkili laktik asidoz olgulan bildirilmiştir (bölüm 4.4'e bakınız).

HIV hastalarmdaredistribüsvonu ile

(iipodistrofı) ilişkilendirilmiştir.
Kombine antiretroviral tedavi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insulin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anomalilerle ilişkilendirilmiştir (bölüm 4.4'e bakınız).
Kombine antiretroviral tedaviye (CART) başlandığı sırada ciddi immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara enflamatuar yanıtlar ortaya çıkabilir (bölüm 4.4'e b^mız).
Özellikle genel olarak kabul gören risk faktörleri olan, ilerlemiş HIV hastalığı olan veya kombine antiretroviral tedaviye uzım süreli maruz kalanlarda osteonekroz olgulan bildirilmiştir. Bu durumun sıklığı bilinmemektedir (bölüm 4.4'e bakınız).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanda akut aşın dozaj alınması ile ilgili veriler smıriıdır. Ölüm olmamıştır ve hastalar iyileşmiştir. Bu şekilde doz aşımını takiben herhangi bir spesifik belirti veya semptom tanımlanmamıştır. Eğer doz aşımı olursa, hasta izlenmeli ve standart destek tedavi gerektiği şekilde uygulanmalıdır. Lamivudin dializle atılabildiğinden aşın dozaj durumlarında devamlı olarak hemodiyaliz yapılabilir ancak bununla ilgili çalışma yapılmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

S.l. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: nükleozid analogu ATC kodu: J05 AF05
Lamivudin, HIV-1 ve HIV-2 replikasyonunun

in vitro

ortamda güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. HIV'in zidovudine dirençli klinik izolatlarına karşı da etkilidir. Lamivudin intraselüler yolla metabolize olarak, intraselüler yarılanma ömrü 16-19 saat olan aktif 5'-trifosfat'a dönüşür. Lamivudin 5'-trifosfat, HIV revers transkriptaz enziminin RNA ve DNA'ya bağımlı faaliyetlerinin zayıf bir inhibitörüdür; başlıca etki şekli, HIV revers transkripsiyonunun zincir sonlandıncısı olarak görev yapmaktır. Lamivudinin, hücre kültüründe HIV replikasyonunun inbibisyonunda, diğer anti-HIV ilaçlarla, özellikle zidovudinle, aditif veya sinerjistik olarak etkileştiği gösterilmiştir.
Lamivudin hücresel deoksinükleotid metabolizması ile etkileşmez ve memeli hücresine ve mitokondriyal DNA üzerine etkisi çok düşüktür.

In yitroin vitro

olarak, yüksek terapötik endekse sahiptir.
Lamivudine HIV-1 direnci, vira! revers transkriptaz (RT) aktif bölgesine yakm M184V aminoasit değişikliği gelişmesini içerir. Bu varyant, hem

in vitroin vitroIn vitro

çalışmalar, zidovudine dirençli virüs izolatlarmm aynı zamanda lamivudine direnç kazandığında, zidovudine duyarlı hale gelebildiğini göstermiştir. Bu gibi bulguların klinik açıdan önemi iyi tanımlanmamıştır.
M184V RT ile kazanılan çapraz direnç, nükleozid inhibitörü sınıfı antiretroviral ajanlar ile sınırlıdır. Zidovudin ve stavudin, lamivudine dirençli HlV-l'e karşı antiretroviral etkilerini korurlar. Abakavir sadece M184V mutasyonu ile lamivudine direnç kazanan HlV-l'e karşı antiretroviral etkinliğini korur. M184V RT mutantı didanozin ve zalsitabine 4 kat azalmış duyarlılık gösterir; bu bulgulann klinik önemi bilinmemektedir.

İn vitro

duyarlılık testi standardize edilmemiştir ve sonuçlar metodolojik faktörlere göre değişebilir.
Yapılan klinik çalışmalarda, lamivudin ile beraber alınan zidovudinin HIV-1 viral yükünü azalttığı ve CD4 hücre sayısmı artırdığı gösterilmiştir. Klinik sonlanma noktaları ile ilgili veriler, lamivudinin, tek başına zidovudin ya da zidovudin içeren tedavi rejimleri ile kombinasyon halinde kullanılmasının, hastalığın ilerlemesi ve mortalite riskinde anlamlı düşüş ile sonuçlandığını göstermektedir.
EPIVIR tedavisi almış hastalardaki HIV izolatlarmm, lamivudine

in vitro

duyarlılığının azaldığı bildirilmiştir.
Klinik çalışma bulgulan, daha önce hiçbir antiretroviral tedavi almayan hastalarda lamivudin artı zidovudinin, zidovudine dirençli izolatlarm ortaya çıkışım geciktirdiğini göstermiştir.
Lamivudin, aynı sınıftaki (nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) veya farklı sınıftaki (proteaz inhibitörleri, non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) diğer antiretroviral ajanlarla beraber antiretroviral kombinasyon tedavisinin bir bileşeni olarak yaygın biçimde kullanılır.
Lamivudin içeren çok ilaçlı antiretroviral tedavinin, hiç antiretroviral tedavi almamış hastalar kadar, M184V mutasyonları içeren virüslerle enfekte hastalarda da etkili olduğu gösterilmiştir.
HlV'in lamivudine m

vitro

duyarlılığı ve klinik cevabı arasındaki ilişki halen araştınImaktadır.
Maruz kalma sonrası profılaksi (PEP):
Uluslararası tanınmış rehberler (Centre for Disease Control and Prevention-Haziran 1998), örneğin kazara meydana gelebilecek enjektör yaralanmalarıyla, HIV ile enfekte kana maruz kalma sonrası zidovudin ve lamivudin kombinasyonunun hastaya olabildiğince erken dönemde (1-2 saat İçinde) uygulanmasını önermektedir. Riskin daha yüksek olduğu durumlarda tedavi bir proteaz İnhibitörü de içermelidir. Antiretroviral profılaksiye 4 hafta devam edilmesi önerilmektedir. Maruz kalma sonrası profılaksi ile ilgili kontrollü bir klinik çalışma yapılmamıştır ve bunu destekleyen veriler sınırlıdır. Antiretrovirallerle erken dönemde yapılan tedaviye rağmen hala serokonversiyon gelişebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

EPlVlR bir nükleozid analoğudur. Etkin maddesi lamivudin ise kınk beyaz renkte ve kristalize bir maddedir,

Emitim:

Lamivudin gastrointestinal sistemden iyi emilir ve oral lamivudinin erişkinlerde biyoyararlanımı normalde %80 ila %85 arasmdadır. Ora! uygulamayı takiben, maksimum serum konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşmada ortalama süre (tmaks) yaklaşık bir saattir. Terapötik doz seviyelerinde örneğin: 4mg/kg/gün (12 saatlik iki doz olarak) dozdan sonra, Cmaks sırasıyla 1 ve 1.9^ıg/mrdir.
Lamivudinin yemeklerle birlikte alınması tmaks'ta bir gecikmeye ve Cmaks'ta düşmeye (%47 'sine kadar azalma) neden olmaktadır. Fakat lamivudinin emilimi (AUC baz alındığında) etkilenmez. Yemeklerle alınacağı zaman bir doz ayarlamasma gerek yoktur.

Dağılım:

İntravenöz çalışmalarda, ortalama dağılım hacmi L3L/kg ve ortalama terminal eliminasyon yanlanma ömrü 5 ile 7 saat olarak bulunmuştur. Lamivudinin, terapötik doz aralığı üzerinde farmakokinetiği doğrusaldır ve majör plazma proteini albümine bağlanması smırlıdır.
Lamivudinin santral sinir sistemine ve beyin omurilik sıvısına (BOS)'a geçtiğini gösteren veriler smırlıdır. BOS/serum lamivudin konsantrasyonu oranımn ortalaması, oral uygulamadan 2-4 saat sonra yaklaşık 0.12 olur. Geçişin gerçek boyutu ve bunun klinik açıdan herhangi bir anlamı olup olmadığı bilinmemektedir.

Bivotransformas yon:

Lamivudinin ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.32L/kg/saattir ve önemli bir kısmı (>%70) aktif tübüler salmımla renal klerens yoluyla, <%10 kadar küçük bir kısmı ise hepatik metabolizma yolu ile atılır.
Intraselüler lamivudin trifosfat yan ömrü düzeyi, 5-7 saat olan plazma lamivudin yan ömrüyle kıyaslandığında 16-19 saate kadar uzadığı görülmüştür. 60 sağlıkh yetişkin gönüllüde, günde tek doz 300 mg lamivudin ve günde iki kez 150 mg lamivudin uygulaması kıyaslandığında kararlı durumda AUC24 ve Cmax değerlerinde farmakokinetik eşitlik gözlendi.

Eliminasvon

:
Lamivudin ve diğer tıbbi ürünler arasındaki advers ilaç etkileşmeleri ihtimali, lamivudinin sınırlı metabolizmasına ve plazma proteinine düşük oranda bağlanmasına ve neredeyse tamamen değişmemiş ilaç olarak renal atılımına bağlı olarak düşüktür.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Pedivatrik oopülasyon:

Genellikle lamivudin farmakokinetiği çocuklar ve yetişkinlerde benzerdir. Ancak mutlak biyoyararlanım 12 yaşın altındakilerde azalmaktadır. Üstelik, sistemik klerens değerleri pediyatrik hastalarda daha büyüktür ve 12 yaş civarında azalarak yetişkinlerin düzeyine yaklaşmaktadır. Son bulgular 2 ila 6 yaş arasındaki çocukların maruziyetinin %30 kadar olduğunu göstermektedir. Bu sonucu destekleyen veriler halen beklenmektedir. Ancak şu anki mevcut veriler lamivudinin bu yaş Şnbunda daha az etkili olduğunu akla getirmez.
Üç aydan küçük hastalar için sınırlı farmakokinetik veri mevcuttur. 1 haftalık neonatallerde pediyatrik hastalara kıyasla oral klerensin azalmış olduğu, bunun nedeninin de immature renal fonksiyonlar ve değişken absorbsiyon olduğu gösterilmiştir.
to

Gerivatrik popülasvon:

65

yaş

üstünde farmakokinetik veri yoktur.

Böbrek bozukluğu:

Laniivudin plazma konsantrasyonlan(AUC) renal disfonksiyonlu hastalarda azalan klerense bağlı olarak artmaktadır. Kreatin klerensi 50 ml/dak'mn altındaki hastalarda doz azaltılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu:

Çeşitli karaciğer rahatsızlıkları olan hastalardan elde edilen veriler göstermiştir ki, hepatik yetmezliğin lamivudin farmakokinetigine önemli ölçüde etkisi yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, mutajenez:
Lamivudin mutajenik değildir. Fakat diğer nükleozid analogları gibi

in vitroin vivoin vitroin vivo

deneylerle doğrulanmadığı için, tedavi dozlarında genotoksik tehlike yoktur denilebilir.
Lamivudin'le fareler ve sıçanlarda yapılan uzun dönem oral karsinojenite çalışmaları herhangi bir karsinojenik potansiyel olmadığını göstermiştir.
Üreme toksikolojisi:
Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları teratojenite kanıtı olacak ya da kadın ya da erkek fertilitesine etki edecek bir sonuç göstermemiştir. Hamile tavşanlar üzerinde yapılan çalışmalarda insanla kıyaslanabilecek dozlarda lamivudin uygulamasının, erken embriyonik kayıplara neden olma durumunda küçük bir artışa neden olduğu sonucuna ulaşılmıştır.
Hayvan toksikolojisi:
Hayvanlar üzerinde yapılan toksisite çalışmalarında çok yüksek dozlarda uygulamada bile herhangi bir majör organ toksisitesine neden olmadığını göstermiştir. Eritrosit ve nötrofıl sayılarındaki azalmanın klinik durumla ilişkili olduğu düşünülür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz, metil hidroksibenzoat, propil hidroksibenzoat, yapay çilek ve muz aromaları.

6.2. Geçimsizlikler

Veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25° C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. İlk açıldıktan bir ay sonra kalan kısım atılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

EPIVIR oral solüsyon 240ml, çocuklar için emniyet kapaklı polietilen şişede.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'An^balaj ve Ambalaj Atıklannm Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.
Aşağıda sıralanan ifadeler kutuda bulunan dozaj şırmgasının kullanımım tarif etmek amacıyla EPlVIR'in kullanma talimatı içinde verilmiştir:
1. Şişenin kapağı açınız. Kapağı atmayınız.
2. Şişeyi sıkıca tutunuz. Plastik adaptörü şişenin boynundan içeriye itiniz.
3. Şırıngayı adaptörün içine iyice sokunuz.
4. Şişeyi baş aşağı getiriniz.
5. Şınnganın pompasını doğru miktara getiriniz
6. Şişeyi düz çevirip şırıngayı adaptörden çıkartınız.
7. Şırınganın içindeki miktarı şınngayı yanağımza doğru eğerek yavaşça boşaltınız. Yutmanıza zaman tanımak için yavaş davranınız. Boğazınızın gerisine doğru ve sert uygulama yapmak sıvımn boğazınıza takılmasına ve boğulmanıza neden olabilir
8. Tam dozunuzu alana dek 3 ila 7. adımlan tekrar ediniz. Örneğin, almanız gereken doz 15 mİ ise, bir tam ve bir yarım enjektör dolusu ilaç almanız gerekecektir.
9. Şırmgayı şişeden çıkannız ve temiz su ile iyice yıkayınız Yeniden kullanmadan Önce tamamen kurumasını bekleyiniz.
10. Adaptörü yerinde bırakarak şişenin kapağını sıkıca kapatınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları Sanayi ve Ticaret A.Ş. Levent-Istanbul.

8.RUHSAT NUMARASI

100/77

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12/12/1996 Ruhsat yenileme tarihi: 12/12/2006

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ