Oshine 6mg/25mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Olanzapin

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OSHİNE 6 mg/ 25 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin Madde:Yardımcı Maddeler:

Kapsül kılifi bileşeni olarak kinolin sansı, sunset yellow FCF, san demir oksit, titanyum dioksit içerir.
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Kapsül

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.L Terapötik Endikasyonlan

Bipolar I Bozukluk ile İlişkili Depresif Epizotlar

OSHİNE erişkinlerde Bipolar I Bozukluk ile ilişkili depresif epizotlann akut tedavisi için endikedir.

Tedaviye Dirençli Depresyon

OSHİNE, tedaviye dirençli depresyon (erişkinlerde, mevcut epizotta yeterli süre ve dozda farklı antidepresanlarla 2 ayn tedavi denemesine yanıt vermeyen Majör Depresif Bo2nakluk)'un akut tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

OSHİNE günde bir kez akşamlan, genellikle 6/25 mg dozdan başlayarak verilir. OSHİNE ile antidepresan etkinlik 6-12 mg olanzapin ve 25-50 mg fluoksetin doz aralığında gösterilmiştir. 18 mg/75 mg'ın üzerindeki dozlann güvenilirliği klinik çalışmalarda incelenmemiştir.
Hekim tedaviye devam etmenin gerekliliğini periyodik olarak gözden geçirmelidir.

Uygulama şekli:

Kapsül, yeterli miktarda sıvı ile bütün olarak yutulmalıdır. Yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Karaciğer sirozlu deneklerde, fluoksetin ve onun aktif metaboliti norfluoksetinin klerensleri azalmış; böylece bu maddelerin eliminasyon yanlanma-ömürleri uzamıştır. Sirozlu hastalarda daha düşük veya daha seyrek OSHİNE dozlan kullanılmalıdır. Metabolizmayı etkileyebilen durumlar veya hastalıklan olanlarda OSHİNE kullanırken dikkatli olunması önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon :

OSHİNE'ın 18 yaş altı pediyatrik hastalardaki güvenilirliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon :

Olanzapin

—Şizofrenili yaşlı hastalarda gençlere oranla herhangi bir farklı tolere edilebilirlik belirtisi yoktu.
Demansla ilişkili psikozlu yaşlı hastalardaki çalışmalar, bu populasyonda, şizofrenili genç hastalara oranla farklı bir tolere edilebilirlik profili olabileceğini göstermiştir. Olanzapin ile tedavi edilen demansla ilişkili psikozlu yaşlı hastalar plaseboya göre daha yüksek ölüm riski altındadır. Demansla ilişkili psikozlu yaşlı hastalarda serebrovasküler advers reaksiyonlann (örneğin, inme, geçici iskemik atak) sıklığı olanzapin ile tedavi edilenlerde plaseboya göre daha yüksekti. Olanzapin, demansla ilişkili psikozlu hastalann tedavisinde endike değildir (bkz.

Uyanlar ve Önlemler).

Aynca, farmakokinetik klerensi azaltabilen veya olanzapine farmakodinamik yanıtı artırabilen faktörlerin varlığı geriyatrik bir hastada daha düşük bir başlangıç dozunun düşünülmesine neden olmalıdır.

Fluoksetin —

Yaşlı hastalar ve genç hastalar arasında güvenilirlik ve etkinlik yönünden farklılık gözlenmedi ancak bazı yaşlı bireylerdeki daha yüksek duyarlılık dışlanamaz. SNRI'ler ve OSHİNE dahil SSRI'ler, hiponatremi yönünden daha yüksek risk altında olabilen yaşlı hastalarda klinik yönden anlamlı hiponatremi vakalanna yol açmıştır

4.3. Kontrendikasyoniar

• Etken maddeye veya içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşın duyarlılık.
• İlaç etkileşmesi riski nedeniyle, bir MAOI ile birlikte veya MAOI kesildikten sonraki 14 gün içinde kullanılmamalıdır. OSHİNE kesildikten sonra bir MAOI'ne başlamadan önce en az 5 hafta beklenmelidir.
• İlaç etkileşmesi veya QTc uzaması riski nedeniyle pimozid ile birlikte kullanılmamalıdır.
• QTc mesafesinde uzama veya plazma tiyoridazin düzeylerinde yükselme potansiyeli nedeniyle tiyoridazin ile birlikte kullamimamalıdır. OSHİNE kesildikten sonraki 5 hafta içinde tiyoridazin kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İNTİHAR VE ANTİDEPRESAN İLAÇLAR - DEMANS İLE İLİŞKİLİ PSİKOZU OLAN YAŞLI HASTALARDA ARTMIŞ MORTALİTE

İntihar ve Antidepresan ilaçlar- Majör depresif bozukluk ve diğer psikiyatrik bozukluk ile ilgili kısa dönemli çalışmalarda antidepresanlar çocuklarda, adolesanlarda ve genç erişkinlerde intihar düşünce ve davranışı riskini plaseboya göre artırmıştır. Çocuklarda, adolesanlarda ve genç erişkinlerde OSHİNE veya herhangi bir antidepresan kullanımını düşünen hekim bu risk ile klinik gereksinimi iyi tartmalıdır. Kısa dönemli çalışmalar, 24 yaş üzeri kişilerde antidepresanlarla intihar riski arasında plaseboya göre herhangi bir artış göstermedi; 65 yaş ve üzeri kişilerde ise antidepresanlarla riskde bir azalma gözlendi. Depresyon ve belirli diğer psikiyatrik bozukluklar tek başına intihar riskinde artış ile ilişkilidir. Antidepresan tedaviye başlanan tüm yaş grubundaki hastalar klinik yönden kötüleşme, intihar veya davranışda olağandışı değişiklikler açısından yakından takip edilmeli ve dikkatli izlenmelidir. Aileler ve bakıcılara yakın gözlem ve hekim ile iletişim gereksinimi mutlaka önerilmelidir. OSHİNE pediyatrik hastalarda kullanılmamalıdır.

Demans ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda artmış mortalite- Antipsikotikler ile tedavi edilen demans ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda ölüm riskinde artış vardır. Çoğunlukla atipik antipsikotik ilaç alan hastaları kapsayan 17 plasebo kontrollü çalışmanın analizi, plaseboya göre ilaç alan hastalarda 1,6-1,7 kat ölüm riskinde artış gösterdi; plasebo grubunda ölüm oranı %2,6, ilaç kullanan grupda %4,5. Ölüm nedenleri farklılıklar göstermekteydi; ölümlerin çoğu ya kardiyovasküler (kalp yetmezliği, ani ölüm) ya da enfeksiyöz (pnömoni) nedenlerden kaynaklanmaktaydı. Gözlemsel çalışmalar atipik antipsikotik ilaçlara benzer şekilde geleneksel antipsikotik ilaçlar ile tedavinin mortaliteyi artırdığını gösterdi. OSHİNE demans ile ilişkili psikozu olan hastaların tedavisinde onaylanmamıştır.

Klinik Kötüleşme ve İntihar Riski

Gerek erişkin, gerek pediyatrik Majör Depresyonla hastalann, bu hastalar antidepresan ilaçlar alsalar da, almasalar da, depresyonlan kötüleşebilir ve/veya bu hastalarda intihar fikri ve davranışı (intihar eğilimi) ile beklenmedik davranış değişiklikleri meydana gelebilir ve bu risk anlamlı hafifleme görülene kadar sürebilir. İntihar, depresyonda ve belli başlı diğer psikiyatrik rahatsızlıklarda bilinen bir risktir ve bu rahatsızlıklar intihara dair en güçlü ipuçlandır. Ancak, antidepresanlann depresyonda kötüleşmeyi indüklemede ve tedavinin ilk fazlan sırasında belli hastalarda intihara eğilimi ortaya çıkarmada rolü olabilir. Antidepresan ilaçlara (SSRI'ler ve diğerleri) ilişkin kısa süreli plasebo kontrollü araştırmalann toplanmış analizleri, bu ilaçlann, Majör Depresyonlu ve diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuklarda, adolesanlarda ve genç erişkinlerde (18 - 24 yaş arası) intihar düşüncesi ve davranışı riskini artırdığını ortaya koymuştur. Kısa süreli çalışmalar, 24 yaşın üstündeki erişkinlerde plaseboya kıyasla antidepresanlar ile intihar eğilimi riskinde artışı ortaya koymamıştır; 65 yaş ve üstü erişkinlerde plaseboya kıyasla antidepresanlarla riskte azabna görüknüştür.
Majör Depresyon, Obsesif Kompülsif Bozukluk (0KB) veya diğer psikiyatrik bozukluklan olan çocuklar ve adolesanlar ile yapılan plasebo kontrollü antidepresan çalışmalannda ilaçlar arasında intihar eğilimi riski bakımından kaydadeğer değişkenlik söz konusudur, ancak bu konuda incelenen neredeyse tüm ilaçlarda, daha genç hastalarda artışa yönelik bir eğilim görülmüştür. Farklı endikasyonlarda mutlak intihar eğilimi riskinde farklılıklar mevcuttur ve en
yüksek görülme sıklığı majör depresyonu olan hastalardadır. Ancak, risk farklılıklan (plaseboya karşı ilaç), yaş katmanlannda ve endikasyonlar arasında nispeten stabildir.
Pediyatrik araştırmalann hiçbirinde intihar olayı meydana gelmemiştir. Erişkin araştırmalannda intiharlar olmuştur, ancak bu sayı ilacın intihar üzerindeki etkisine dair herhangi bir sonuç çıkarmak için yeterli değildir.
İntihar eğilimi riskinin daha uzun süreli kullanıma, yani aylarca kullanıma, yayılıp yayılmadığı bilinmemektedir. Ancak, antidepresan kullanımının, depresyonun yeniden ortaya çıkmasını geciktirdiğine dair, depresyonlu erişkinlerle yapılan plasebo kontrollü idame araştırmalanndan elde edilen somut kanıtlar bulunmaktadır.

Herhangi bir endikasyon için antidepresan tedavisi gören tüm hastalar, özellikle ilaç tedavisinin ilk birkaç aylık sürecinde veya doz değiştirme (arttırma veya azaltma) zamanlarında, klinik kötüleşmeye, intihar eğilimine ve beklenmedik davranış değişikliğine karşı gereken şekilde izlenmeli ve yakından gözlenmelidir.

Majör Depresyon ile psikiyatrik ve psikiyatrik olmayan diğer endikasyonlar için antidepresan tedavisi gören erişkin ve pediyatrik hastalarda, aşağıdaki semptomlar, anksiyete, ajitasyon, panik ataklar, uykusuzluk, alınganlık, düşmanlık, asabiyet, tepkisellik, akatizi (psikomotor huzursuzluk), hipomani ve mani bildirilmiştir. Bu semptomlann ortaya çıkışı ile depresyonun kötüleşmesi ve/veya intihar dürtülerinin ortaya çıkışı arasında nedensel bir bağlantı kurulamamış olmasına rağmen, bu semptomlann meydana gelen intihara eğiliminin göstergesi olabileceğine dair kaygılar vardır.
Depresyonu sürekli daha kötüye giden veya intihara eğilim meydana gelen veya depresyonun ya da intihara eğilimin kötüye gittiğini işaret eden semptomlar yaşayan hastalarda, özellikle bu semptomlar şiddetliyse, aniden başladıysa ve hastanın mevcut semptomlann bir bölümü değilse, ilacın kesilmesi dahil, terapötik rejimi değiştirmek düşünülmelidir.
Tedavinin kesilmesine karar verildiyse, ilaç kademeli olarak, mümkün olan en hızlı şekilde, ancak ilacı aniden kesmenin belli semptomlarla ilişkilendirilebileceğinin farkında olunarak azaltılmalıdır.

Majör Depresyon ile psikiyatrik ve psikiyatrik olmayan diğer endikasyonlar için antidepresan tedavisi gören hastaların aileleri ve bakıcıları, ajitasyon, alınganlık, beklenmedik davranış değişikliği ve yukarıda tarif edilen diğer semptomlar ile intihara eğilimin meydana gelmesine karşı hastaları izlemeleri ve bu tip semptomları derhal sağlık uzmanlarına bildirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Bu izleme, aileler ve bakıcılar tarafından günlük gözlemleri içermelidir.

OSHİNE reçeteleri, doz aşımı riskini azaltmak için, iyi hasta idaresi ile tutarlı en küçük kapsül miktannda yazılmalıdır.
OSHİNE'm pediyatrik popülasyonda herhangi bir endikasyonun tedavisinde kullanım onayı almadığı unutulmamalıdır.

Demans İle İlişkili Psikozları olan Yaşh Hastalar

Artan Mortalite— Antipsikotik ilaçlar ile tedavi gören demans ile ilişkili psikozları olan yaşlı hastalarda artan mortalite riski ile karşı karşıyadır. OSHİNE demans ile ilişkili psikozlu hastaların tedavisinde onaylanmamıştır.

Demans ile ilişkili psikozlan olan yaşlı hastalarla yapılan olanzapin plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, olanzapin tedavisi gören hastalardaki ölüm olaylannm görülme sıklığı, plasebo verilen hastalardan önemli ölçüde daha fazladır (sırasıyla %1.5'e karşı %3.5).

Felç Dahil. Serebrovasküler Advers Olaylar

— demans ile ilişkili psikozlan olan yaşlı hastalarla yapılan olanzapin araştırmalanndaki hastalarda ölümcül olanlar dahil serebrovasküler advers olaylar (örn., felç, geçici iskemik atak) bildirilmiştir. Plasebo kontrollü araştırmalarda, plasebo verilen hastalara kıyasla, olanzapin tedavisi gören hastalarda anlamlı derecede yüksek sıklıkta serebrovasküler advers olay görülmüştür. Olanzapin ve OSHİNE, demans ile ilişkili psikozlu hastalann tedavisinde onaylanmamıştır.

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

Zaman zaman adı NMS olarak da geçen potansiyel olarak ölümcül semptom kompleksi, olanzapin dahil antipsikotik ilaçlann uygulaması ile ilişkili olarak bildirilmiştir. NMS'nin klinik göstergeleri, hiperpireksi, kas tutulması, değişen akıl sağlığı ve otonomik instabilite bulgulandır (düzensiz nabız veya kan basıncı, taşikardi, diyaforez ve kardiyak disaritmi). İlave göstergeler arasında, yükselen kreatinin fosfokinaz, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği sayılabilir.
Bu sendromun görüldüğü hastalann teşhise yönelik değerlendirmesi karmaşıktır. Bir tanı konulması için, klinik prezantasyonlann hem ciddi tıbbi hastalık (örn., pnömoni, sistemik enfeksiyon vs.) hem de tedavi edilmeyen veya yeterli tedavi görmeyen ekstrapiramidal bulgu ve semptomlan (EPS) içerdiği vakalan hariç tutmak önemlidir. Tanı farklanndaki diğer önemli hususlar, merkezi antikolineıjik toksisite, sıcak çarpması, ilaç ateşi ve primer santral sinir sistemi patolojisini içerir.
NMS idaresi şunlan içermelidir: 1) antipsikotik ilaçlann ve eş zamanlı tedavide çok gerekli olmayan diğer ilaçlann hemen kesilmesi, 2) yoğun semptomatik tedavi ve tıbbi izleme, ve 3) spesifik tedavilerin mevcut olduğu eşlik eden tüm ciddi tıbbi problemlerin tedavisi. NMS için spesifik farmakolojik tedavi rejimleri ile ilgili genel bir uzlaşma yoktur.
Bir hasta NMS'den kurtulduktan sonra, bu hasta için bir antipsikotik ile tedavi gerekiyorsa, hasta dikkatle izlenmelidir; zira NMS'nin nüksettiğine dair bildirimler gelmiştir.

Hiperglisemi

Hekimler, diabetes mellitus tanısı konulmuş veya artan kan glikoz seviyesi sınırda olan (açlık 100-126 mg/dL, tokluk 140-200 mg/dL) hastalara OSHİNE reçete ederken riskleri ve faydalan göz önüne almalıdır. OSHİNE alan hastalar, glikoz kontrolünün kötüleşmesine karşı düzenli olarak izlenmelidir. OSHİNE ile tedaviye başlayan hastalara, tedavinin başında ve tedavi sırasında periyodik olarak açlık kan şekeri testi yapılmalıdır. Atipik antipsikotikler ile tedavi edilen tüm hastalar, polidipsi, poliüri, polifaji ve halsizlik dahil olmak üzere hiperglisemi semptomlanna karşı izlenmelidir. Atipik antipsikotiklerle tedavi sırasında hiperglisemi semptomlan gelişen hastalara, açlık kan şekeri testi yapılmalıdır. Bazı vakalarda, atipik antipsikotikler kesildiğinde hiperglisemi düzelmiştir; ancak, bazı hastalann şüpheli ilacın bırakılmasına rağmen antidiyabetik tedaviye devam etmesi gerekmiştir.
Tek başına olanzapin ve fluoksetin ile eş zamanlı alınan olanzapin dahil olmak üzere, atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda, bazı vakalarda şiddetli ve ketoasidoz veya hiperozmolar koma veya ölüm ile ilişkili olan hiperglisemi bildirilmiştir. Epidemiyolojik çalışmalar, atipik antipsikotiklerle tedavi gören hastalarda, tedavi kaynaklı hiperglisemi ile ilişkilendirilen advers reaksiyon riskinin arttığını ortaya koymaktadır. Bağıl risk tahminleri tutarsız olmakla birlikte, atipik antipsikotikler ile glikoz seviyelerindeki artış arasındaki ilişki süreklilik arz etmekte ve olanzapin diğer atipik antipsikotiklerden daha fazla bağlantılı gibi görünmektedir.

Adolesanlarda Olanzapin Monoterapisi

— Kombinasyon halinde olanzapin ve fluoksetinin güvenliliği ve etkinliği 18 yaş altındaki hastalarda tayin edilmemiştir. Olanzapinin güvenliliği ve etkinliği, 13 yaşın altındaki hastalarda tayin edilmemiştir. Şizofrenik (6 hafta) veya Bipolar 1 Bozukluğu (manik veya karma epizotlu) (3 hafta) olan adolesan hastalarla yapılan 3 plasebo kontrollü olanzapin monoterapi çalışmasının analizinde, olanzapin, plaseboya kıyasla açlık kan şekeri seviyelerinde başlangıçtan itibaren daha büyük değişme ile ilişkilendirilmiştir (-2.59 mg/dL'ye karşı 2.68 mg/dL).

Hiperlipidemi

OSHİNE kullanımı sonucunda, lipid değerlerinde istenmeyen değişmeler gözlemlenmiştir. OSHİNE kullanan hastalarda başlangıç ve periyodik takip lipid değerlendirmeleri dahil olmak üzere, klinik izleme önerilmektedir.
OSHİNE kullanımı sonucunda, trigliserid seviyelerinde klinik olarak anlamlı ve zaman zaman çok yüksek (>500 mg/dL) yükselmeler gözlemlenmiştir. OSHİNE kullanımı sonucunda, toplam kolesterolde de klinik olarak anlamlı yükselmeler gözlemlenmiştir 2'si plasebo kontrollü 7 kontrollü klinik çalışmanın analizinde, tedavi süresi 12 aya kadar olmak üzere, olanzapin tedavisi gören hastalann ortalama rasgele toplam kolesterolünde başlangıçtan itibaren görülen 4.8 mg/dL'lik bir artışa ve plasebo verilen hastalarda başlangıçtan itibaren görülen 5.5 mg/dL'lik bir azalmaya kıyasla, OSHİNE tedavisi gören hastalann ortalama rasgele toplam kolesterolünde başlangıçtan itibaren 12.1 mg/dL'lik bir artış görülmüştür.
Olanzapin ve fluoksetin ile yapılan uzun süreli kombinasyon çalışmalannda (en az 48 hafta), hastalann %12'sinin (N=150) tokluk toplam kolesterolünde başlangıçtaki normal değerden yükseğe doğru değişme (en az bir kere) ve hastalann %56.6'smda (N=143) sınırdan yükseğe doğru değişme meydana gelmiştir. Tokluk toplam kolesterolündeki ortalama değişme 11.3 mg/dL'dir (N=426).
Açlık lipid verileri OSHİNE için sınırlıdır; ancak, tedavi süresi 12 haftaya kadar olmak üzere,
5 plasebo kontrollü olanzapin monoterapi çalışmasının analizinde, plasebo verilen hastalann ortalama açlık toplam kolesterollerinde, LDL kolesterollerinde ve trigliseridlerinde başlangıçtan itibaren görülen sırasıyla 6.1 mg/dL, 4.3 mg/dL ve 10.7 mg/dL'lik azalmalara kıyasla, olanzapin tedavisi gören hastalann ortalama açlık toplam kolesterollerinde, LDL kolesterollerinde ve trigliseridlerinde başlangıçtan itibaren sırasıyla 5.3 mg/dL, 3.0 mg/dL, ve 20.8 mg/dL'lik artışlar görülmüştür. Açlık HDL kolesterolü konusunda, olanzapin tedavisi gören hastalar ile plasebo verilen hastalar arasında klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlemlenmemiştir. Açlık lipid değerlerindeki (toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid) ortalama artışlar, başlangıçta açık lipid düzensizliği olmayan hastalarda daha yüksektir.
Uzun süreli olanzapin çalışmalannda (en az 48 hafta), hastalann ortalama açlık toplam kolesterolünde, LDL kolesterolünde ve trigliseridlerinde başlangıçtan itibaren sırasıyla 5.6 mg/dL, 2.5 mg/dL, and 18.7 mg/dL'lik artışlar ve açlık HDL kolesterolünde 0.16 mg/dL'lik ortalama bir azalma görülmüştür. 12 aylık tedaviyi tamamlayan hastalann analizinde, ortalama tokluk toplam kolesterolü, yaklaşık 4-6 ay sonra daha fazla artmamıştır.

Adolesanlarda Olanzapin Monoterapisi

— Kombinasyon halinde olanzapin ve fluoksetinin güvenliliği ve etkinliği, 18 yaşın altındaki hastalarda tayin edilmemiştir. Olanzapinin güvenliliği ve etkinliği, 13 yaşın altındaki hastalarda tayin edilmemiştir.
Şizofrenili (6 hafta) veya Bipolar I Bozukluğu (manik veya karma epizotlar) olanlar dahil, adolesanlarla yapılan 3 plasebo kontrollü olanzapin monoterapi çalışmasının analizinde, plasebo verilen hastalann ortalama açlık toplam kolesterollerinde ve LDL kolesterollerinde başlangıçtan itibaren görülen sırasıyla 1.3 mg/dL ve 1.0 mg/dL'lik artışlara ve trigliseridlerinde görülen 1.1 mg/dL'lik azalmaya kıyasla, olanzapin tedavisi gören adolesanlann ortalama açlık toplam kolesterollerinde, LDL kolesterollerinde ve trigliseridlerinde başlangıçtan itibaren sırasıyla 12.9 mg/dL, 6.5 mg/dL ve 28.4 mg/dL'lik artışlar görülmüştür. Açlık HDL kolesterolü konusunda, olanzapin tedavisi gören adolesanlar ile plasebo verilen adolesanlar arasında klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlemlenmemiştir.
Uzun süreli olanzapin çahşmalannda (en az 24 hafta), adolesanlann ortalama açlık toplam kolesterollerinde, LDL kolesterollerinde ve trigliseridlerinde başlangıçtan itibaren sırasıyla 5.5 mg/dL, 5.4 mg/dL, and 20.5 mg/dL'lik artışlar ve açlık HDL kolesterollerinde 4.5 mg/dL'lik ortalama bir azalma görülmüştür.

Kilo Artışı

OSHİNE'a başlamadan önce kilo almanın potansiyel sonuçlan göz önüne alınmalıdır. OSHİNE alan hastalara düzenli kilo takibi yapılmalıdır.
2'si plasebo kontrollü 7 kontrollü klinik çalışmanın analizinde, OSHİNE tedavisi gören hastalardaki ortalama kilo artışı, plasebo verilen hastalardan daha fazladır [-0.3 kg'a karşı 4 kg]. OSHİNE tedavisi gören hastalann %22'si, maruziyet süresi ortalama 6 hafta olmak üzere, başlangıçtaki kilolannın en az %7'si oranında kilo almıştır. Bu oran, plasebo verilen hastalarda gözlemlenenden (%1.8) daha yüksektir. OSHİNE tedavisi gören hastalann yaklaşık %3'ü, maruziyet süresi ortalama 8 hafta olmak üzere, başlangıçtaki kilolannın en az %15'i oranında kilo almıştır. Bu oran, plasebo verilen hastalarda gözlemlenenden (%0) daha yüksektir. Klinik olarak anlamlı kilo artışı, tüm başlangıç Vücut Kütle Endeksi (VKİ) kategorilerinde gözlemlenmiştir. OSHİNE tedavisi gören hastalann %2.5'inde ve plasebo verilen hastalann %0'mda kilo alma nedeniyle tedavi kesilmiştir.
Kombinasyon halinde olanzapin ve fluoksetin ile yapılan uzun süreli (en az 48 hafta) çalışmalarda, ortalama kilo artışı 6.7 kg'dır (orta değer maruziyet süresi 448 gün, N=431). Uzun süreli maruziyet sonucunda başlangıçtaki kilolannın en %7'si, %15'i veya %25'i oranında kilo alan hastalann yüzdesi, sırasıyla %66, %33 ve %10'dur. En az 48 haftalık maruziyetten sonra, kombinasyon halinde olanzapin ve fluoksetin tedavisi gören hastalann %1.2'si, kilo alma nedeniyle tedaviyi kesmiştir.
Uzun süreli (en az 48 hafta) olanzapin çahşmalannda, ortalama kilo artışı 5.6 kg'dır (orta değer maruziyet süresi 573 gün, N=2021). Uzun süreli maruziyet sonucunda başlangıçtaki kilolannın en %7'si, %15'i veya %25'i oranında kilo alan hastalann yüzdesi, sırasıyla %64, %32 ve %12'dir. En az 48 haftalık maruziyetten sonra, olanzapin tedavisi gören hastalann %0.4'ü, kilo alma nedeniyle tedaviyi kesmiştir.

Adolesanlarda Olanzapin Monoterapisi

— Kombinasyon halinde olanzapin ve fluoksetinin güvenliliği ve etkinliği, 18 yaşın altındaki hastalarda tayin edilmemiştir. Olanzapinin güvenliliği ve etkinliği, 18 yaşın altındaki hastalarda tayin edilmemiştir. Adolesanlardaki ortalama kilo artışı, erişkinlerde görülenden daha fazladır. 4 plasebo kontrollü denemede, olanzapin tedavisi gören hastalann %1'i, plasebo verilen hastalann ise %0'ı kilo alma nedeniyle tedaviyi kesmiştir.
Uzun süreli (en az 24 hafta) olanzapin çahşmalannda, ortalama kilo artışı 11.2 kg'dır (orta değer maruziyet süresi 201 gün, N=179). Uzun süreli maruziyet sonucunda başlangıçtaki kilolannın en az %7'si, %15'i veya %25'i oranında kilo alan adolesanlann oranı, sırasıyla %89, %55 ve %29'dur. Adolesan hastalan arasında, başlangıç VKİ kategorisine göre ortalama kilo artışı, normal kilolu (N=106), kilolu (N=26) ve obezler (N=17) için sırasıyla 11.5 kg, 12.1 kg ve 12.7 kg'dır. En az 24 haftalık maruziyetten sonra, olanzapin tedavisi gören hastalann %2.2'si, kilo artışı nedeniyle tedaviyi kesmiştir.

Serotonin Sendromu veya Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) benzeri Reaksiyonlar

Potansiyel olarak yaşamı tehdit eden serotonin sendromu veya nöroleptik malign sendromu (NMS) benzeri reaksiyonlar; tek başlanna SNRI'ler ve SSRI'lerin kullanımında fakat özellikle bu ilaçlann serotonerjik ilaçlar (triptanlar dahil), serotonin metabolizmasını bozan ilaçlar (MAOrier dahil), antipsikotikler ya da diğer dopamin antagonistleri ile birlikte kullanımı sonucu, geliştiği bildirilmiştir. Serotonin sendromu semptomlan arasında, ruhsal durum değişmeleri (örn., ajitasyon, halüsinasyon, koma), otonomik instabilite (örn., taşikardi, labil kan basmcı, hipertermi), nöromüsküler anormallikler (örn., hiperrefleksi, inkoordinasyon) ve/veya gastrointestinal semptomlar (örn., bulantı, kusma, ishal) sayılabilir. Serotonin sendromu, en şiddetli formunda, hipertermi, kas tutulması, hayati belirtilerde muhtemel çok hızlı dalgalanmalar ile otonomik instabilite ve ruhsal durum değişmelerini içeren nöroleptik malign sendromu andırabilir. Hastalar, serotonin sendromu veya NMS benzeri bulgu ve semptomlann meydana gelmesine karşı izlenmelidir.
OSHİNE'ın depresyon tedavisi için kullanılan MAOI'lerle birlikte kullanımı kontrendikedir.
OSHİNE'm 5-hidroksitriptamin reseptör agonisti (triptan) ile birlikte kullanımı klinik olarak garanti altına alınmışsa, özellikle tedavinin başında ve doz artışları sırasında hastanın dikkatlice gözlemlenmesi önerilir.
OSHİNE'ın triptofan ile birlikte kullanımı önerilmemektedir.
Yukandaki reaksiyonlann meydana gelmesi halinde OSHİNE ve antipsikotikler dahil her türlü birlikte kullanılan serotoneıjik veya antidopamineıjik ajanlarla tedavi derhal kesilmeli ve destekleyici semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Alerjik Reaksiyonlar ve Döküntü

OSHİNE pazarlama öncesi kontrollü klinik çalışmalannda, OSHİNE tedavisi gören hastalarda genel döküntü ve aleıjik reaksiyon görülme sıklığı [%46 (26/571)] plasebo ile görülene benzerdir [%5.2 (25/477)]. Döküntü ve/veya ürtiker vakalannın çoğu hafif şiddettedir; ancak 3 hasta tedaviyi kesmiştir (l'i orta şiddette döküntüler nedeniyle ve 2'si aleıjik reaksiyonlar nedeniyle; aleıjik reaksiyon yaşayanlardan l'inde yüz ödemi meydana gelmiştir).
Fluoksetinle yapılan klinik çalışmalarda, fluoksetin tedavisi gören 10.782 hastanın %7'sinde, değişik tiplerde döküntü ve/veya ürtiker gelişmiştir. Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda bildirilen döküntü ve/veya ürtiker vakalan arasında, hemen hemen üçte biri döküntü ve/veya döküntü ile ilişkilendirilen sistemik bulgu veya semptomlar nedeniyle tedaviden çekilmiştir. Döküntü ile ilişkili olarak bildirilen klinik bulgular arasında, ateş, lökositoz, artraljiler, ödem, karpal tünel sendromu, solunum güçlüğü, lenfadenopati, proteinüri ve hafif transminaz yükselmesi bulunmaktadır. Pek çok hasta, fluoksetinin kesilmesi ve/veya antihistaminikler ya da steroidlerle ek tedavi ile hızla iyileşme göstermiş, bu reaksiyonlan yaşayan tüm hastalann tamamen iyileştikleri bildirilmiştir.
Fluoksetin ile yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalarda, 2 hastada ciddi kutanöz sistemik hastalık geliştiği bilinmektedir. Her iki hastaya da net bir tanı konulmamıştır, ancak l'inde lökositoklastik vaskülit ve diğerinde vaskülit veya eritema multiforme olduğu sanılan ciddi bir deskuamatif sendrom olduğu düşünülmektedir. Diğer hastalarda, serum hastalığını akla getiren sistemik sendromlar görülmüştür.
Fluoksetin kullanıldığından beri, döküntü görülen hastalarda muhtemelen vaskülit ile ilişkili sistemik reaksiyonlar gelişmiştir. Bu reaksiyonlar nadir olmasına rağmen, akciğer, böbrek veya karaciğeri içerecek şekilde ciddi olabilir. Bu sistemik reaksiyonlar ile ilişkilendirilen ölüm vakalan bildirilmiştir.
Tek başlanna veya kombinasyon halinde bronkospazm, anjiyoödem ve ürtikeri içeren anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir.
Değişen histopatoloji ve/veya fibrozun inflamatuvar prosesleri dahil pulmoner reaksiyonlar nadiren bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, sadece önce gelen semptom olarak dispne ile meydana gelmiştir.
Bu sistemik reaksiyonlann ve döküntülerin altında yatan ortak bir neden olup olmadığı veya bunlann farklı etiyolojilerden veya patojenik proseslerden kaynaklanıp kaynaklanmadıklan bilinmemektedir. Aynca, bu reaksiyonlara ilişkin spesifik bir altta yatan immünolojik temel tanımlanmamıştır. Döküntü veya alternatif bir etiyolojinin tanımlanamadığı diğer olası aleıjik fenomenlerin meydana gelmesi durumunda OSHİNE kesilmelidir.

Mani/Hipomani Aktivasyonu

Majör depresyon epizodu, Bipolar Bozukluğun ilk göstergesi olabilir. Genellikle (kontrollü araştırmalarda tayin edilememişse de), bu epizodu tek başına bir antidepresan ile tedavi etmenin Bipolar Bozukluk riskiyle karşı karşıya olan hastalarda manik epizodun tetiklenme olasılığını arttırabileceğine inanılmaktadır. Klinik kötüleşme ve intihar riskine ilişkin tanımlanan semptomlardan birinin böyle bir dönüşümü ifade edip etmediği bilinmemektedir. Ne var ki, bir antidepresan ile tedavi başlatılmadan önce, depresif semptomlan olan hastalar Bipolar Bozukluk riski taşıyıp taşımadıklannı tayin etmek için yeterli derecede taranmalıdır; bu tarama ailede intihar, Bipolar Bozukluk ve depresyon geçmişi dahil, detaylı psikiyatrik geçmişi içermelidir. OSHİNE'ın Bipolar I Bozukluk ile ilişkili depresyon epizotlannın akut tedavisi için onaylandığına dikkat edilmelidir.
2 kontrollü bipolar depresyon çalışmasında, manik reaksiyonlann (manik reaksiyon veya manik depresif reaksiyon) görülme sıklığı bakımından OSHİNE tedavisi gören hastalar ile plasebo verilen hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı hiçbir fark görülmemiştir.

Tardif Diskinezi

Antipsikotik ilaçlar ile tedavi gören hastalarda potansiyel olarak geri döndürülemez, istemsiz, diskinetik hareket sendromu gelişebilir. Sendrom, yaşlılar, özellikle yaşlı kadınlar arasında, en yaygın şekilde görülmesine rağmen, antipsikotik tedavinin başında, hangi hastalarda sendrom gelişme ihtimali olduğunu tahmin etmeye yönelik yaygınlık tahminlerine güvenmek imkansızdır. Antipsikotik ilaçlann tardif kineziye yol açma potansiyelleri bakımından değişiklik gösterip göstermediği bilinmemektedir.
Tedavi süresi ve hastaya verilen antipsikotik ilaçlann toplam kümülatif dozu arttıkça, tardif diskinezi gelişme riskinin ve tardif diskinezinin geri döndürülemez hale gelme olasılığının da artacağına inamlmaktadır. Ancak sendrom, daha az yaygın olarak olsa bile, düşük dozlarda nispeten kısa tedavi periyotlanndan sonra gelişebilir, hatta tedavi kesildikten sonra bile meydana gelebilir.
Antipsikotik tedavi geri çekilirse, sendromun kısmen veya tamamen hafiflemesine rağmen, yerleşik tardif diskinezi vakalannm bilinen bir tedavisi yoktur. Ancak, antipsikotik tedavi tek başına sendrom bulgulannı ve semptomlannı bastırabilir (veya kısmen bastırabilir) ve böylece altta yatan prosesi maskeleyebilir. Semptomatik bastırmanın sendromun uzun süreli sürecine yaptı^ etki bilinmemektedir.
OSHİNE tedavisi gören hastalarda diskinetik hareket görülme sıklığı azdır. OSHİNE tedavisi gören hastalan kapsayan klinik çalışmalarda OSHİNE alan bir hastada tardif diskinezi bulgu ve semptomlan meydana gelirse, ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Ancak, bazı hastalann durumu sendromun varlığına rağmen OSHİNE ile tedavi gerektirebilir. Sürekli tedavi ihtiyacı periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Ortostatik Hipotansiyon

OSHİNE, özellikle ilk doz titrasyon periyodu sırasında sersemlik hissi, taşikardi, bradikardi ve bazı hastalarda senkop ile ilişkilendirilen ortostatik hipotansiyonu indükleyebilir.
Tüm endikasyonlara yönelik OSHİNE kontrollü klinik araştırmalarda, ortostatik sistolik kan basıncında maruziyete göre ayarlanmış en az 30 mm Hg'lik azalma oranlan bakımından OSHİNE tedavisi gören hastalar ile olanzapin, fluoksetin-veya plasebo-verilen hastalar arasında anlamlı farklar görülmemiştir. Ortostatik sistolik kan basıncında 30 mm Hg'lik azalma, OSHİNE, olanzapin, fluoksetin ve plasebo gruplannm sırasıyla %4.0'ünde (28/705), %2.3'ünde (19/831), %4.5'inde (18/399) ve %1.8'inde (8/442) meydana gelmiştir.
Bu çalışma gruplannda, senkop bağlantılı advers reaksiyonlann görülme sıklığı (yani, senkop ve/veya bilinç kaybı) OSHİNE tedavisi gören hastalarda %0.4 (3/771), plasebo verilen hastalarda ise %0.2'dir (1/477).
OSHİNE, kardiyovasküler hastalığı (geçmişte miyokardiyal enfarktüs veya iskemi, kalp yetmezliği veya ileti anormallikleri hikayesi), serebrovasküler hastalığı veya hastalan hipotansiyona yatkın hale getirecek durumlan (dehidrasyon, hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) olduğu bilinen hastalarda çok dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Lökopeni, Nötropeni ve Agranûlositoz

Klinik çalışmada ve/veya pazarlama sonrası deneyiminde, geçici olarak OSHİNE dahil olmak üzere antipsikotik ajanlarla ilişkilendirilen lökopeni/nötropeni olaylan bildirilmiştir. Agranûlositoz da rapor edilmiştir.
Lökopeni/nötropeniye ilişkin olası risk faktörleri arasında, önceden var olan düşük lökosit sayımı ve ilaç indüklü lökopeni/nötropeni geçmişi bulunmaktadır. Klinik olarak anlamlı düşük lökosit sayımı veya ilaç indüklü lökopeni/nötropeni geçmişi olan hastalar, tedavinin ilk birkaç ayında tam kan sayımlarını düzenli olarak takip ettirmelidir ve diğer nedensel faktörler bulunmadığında, klinik olarak anlamlı düşüşe dair ilk bulguda OSHİNE'ın kesilmesi düşünülmelidir.
Klinik olarak anlamlı nötropenili hastalar, ateşe veya diğer enfeksiyon semptomlan ve bulgulanna karşı dikkatle izlenmeli ve bu tip semptom ve bulgular meydana gelirse derhal tedavi edilmelidir. Ciddi nötropenili hastalarda (mutlak nötrofil sayımı <1000/mm^) OSHİNE kesilmeli ve bu hastalar iyileşene kadar lökosit sayılan izlenmelidir.

Disfaji

Özofagus motilite bozukluklan ve aspirasyon, antipsikotik ilaç kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi, özellikle ilerlemiş Alzheimer hastalığı olan yaşlı hastalarda yaygın bir morbidite ve mortalite sebebidir. OSHİNE, Alzheimer hastalanmn tedavisi için onaylanmamıştır.

Nöbetler

Nöbetler, OSHİNE tedavisi gören hastalann %0.2'sinde (4/2547) açık klinik çalışmalar sırasında meydana gelmiştir. Kontrollü OSHİNE çalışmalannda hiçbir nöbet meydana gelmemiştir. Nöbetler, hem olanzapin hem de fluoksetin monoterapisi ile de bildirilmiştir. OSHİNE, nöbet geçmişi olan veya sözgelimi Alzheimer demansı gibi potansiyel olarak nöbet eşiğini düşüren durumlan olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. OSHİNE, Alzheimer hastalanmn tedavisi için onaylanmamıştır. Nöbet eşiğini düşüren durumlar, 65 yaş ve üzeri popülasyonda daha yaygın olabilir.

Anormal Kanama

Fluoksetin dahil SSRI'ler ve SNRl'ler, kanama reaksiyonlan riskini arttırabilir. Aspirinin, steroidal olmayan anti-inflamatuvar ilaçlann, varfarinin ve diğer anti-koagülanlann birlikte kullanımı bu riske katkı yapar. SNRI'lerinde ve SSRI'lerin kullanımı ile ilişkili kanama reaksiyonlan, ekimoz, hematom, epistaksis, peteşi ve yaşamı tehdit eden kanamalar gözlenebilir.
Hastalar OSHİNE'ın NSAII'ler, aspirin ve koagülasyonu etkileyen diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı ile ilişkilendirilen kanama riskine karşı uyanimalıdır.

Hiponatremi

Hiponatremi, fluoksetin ve OSHİNE dahil SNRI'ler ve SSRI'ler ile tedavi sırasında bildirilmiştir. Pek çok vakada, bu hiponatremi uygun olmayan antidiüretik hormon salgılama sendromunun sonucu gibi görünmektedir. Serum sodyumun 110 mmol/L'nin altında olduğu durumlar bildirilmiştir ve OSHİNE kesildiğinde geri döndürülebilir olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalarda SNRI'ler ve SSRI'ler ile hiponatremi gelişme riski daha yüksek olabilir. Aynca, diüretik ilaçlar alan veya almadığı takdirde sıvı kaybına uğrayan hastalar daha büyük riskle karşı karşıya kalabilir Semptomatik hiponatremisi olan hastalarda OSHİNE'ın kesilmesi düşünülmeli ve uygun medikal müdahalede bulunulmalıdır.
Hiponatremi bulgu ve semptomlan arasında baş ağnsı, konsantre olmada güçlük, hafıza bozukluklan, kafa kanşıklığı, güçsüzlük ve düşmeye yol açabilecek denge kaybı bulunur. Daha şiddetli ve/veya akut vakalar, halüsinasyon, senkop, nöbet, koma, solunum durması ve ölüm ile ilişkilendirilmiştir.

Bilişsel ve Motor Bozukluk Potansiyeli

OSHİNE tedavisi sonucunda sedasyon ile bağlantılı advers reaksiyonlann OSHİNE tedavisi gören hastalarda %26.6'lık, plasebo verilen hastalarda ise %10.9'luk görülme sıklığıyla meydana geldiği yaygın olarak bildirilmiştir. Sedasyon ile bağlantılı advers reaksiyonlar (sedasyon, uyku hali, hipersomni ve letarji), kontrollü klinik çalışmalardaki hastalann %2'sinin (15/771) tedaviden çekilmesine yol açmıştır. Diğer tüm SSS'yi etkileyen ilaçlarda olduğu gibi, OSHİNE'm karar verme, düşünme ve motor yetilerini bozma potansiyeli bulunmaktadır. Hastalar, OSHİNE tedavisinin onlan advers olarak etkilemediğinden kesinlikle emin olana kadar, araç dahil tehlikeli makineleri kullanmaya karşı uyanimalıdır.

Vücut Sıcaklığı Düzenlemesi

Vücudun temel vücut sıcaklığını azaltma yeteneğinin bozulması, antipsikotik ilaçlar ile ilişkilendirilmiştir. Temel vücut sıcaklığındaki yükselmeye katkı yapabilecek durumlar (örn., çok efor sarf ederek egzersiz, aşın sıcağa maruziyet, antikolineıjik aktivite ile eş zamanlı ilaç alma veya dehidrasyona maruz kalma) yaşayacak hastalara OSHİNE reçete edilirken dikkatli olunması önerilir.

Eşlik Eden Hastalığı olan Kişilerde Kullanım

Eşlik eden sistemik hastalıklan olan kişilerde OSHİNE ile klinik deneyim sınırlıdır. OSHİNE için, ayn ayn bileşenlere ilişkin aşağıdaki tedbirler uygulanabilir.
Olanzapin

in vitro

muskarinik reseptör afmitesi sergiler. Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda, OSHİNE kabızlık, ağız kuruluğu ve taşikardi ile ilişkilendirilmiştir, tüm advers reaksiyonlar muhtemelen kolineıjik antagonizm ile ilişkilidir. Bu advers reaksiyonlar sıklıkla çalışmadan çekilmek için temel oluşturmamıştır; OSHİNE, klinik olarak anlamlı prostat hipertrofısi, dar açılı glokomu, paralitik ileus geçmişi veya bağlantılı durumlan olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Demans ile ilişkili psikozları olan yaşlı hastalar ile yapılan 5 plasebo kontrollü olanzapin çalışmasında (n=l 184), olanzapin tedavisi gören hastalarda, en az %2'lik görülme sıklığı ile ve plasebo verilen hastalardan anlamlı derecede daha yüksek olmak üzere, aşağıdaki tedavi kaynaklı advers reaksiyonlar bildirilmiştir: Düşme, uyku hali, periferik ödem, anormal yürüme, idrar kaçırma, letaıji, kilo artışı, asteni, pireksi, pnömoni, ağız kuruluğu ve görsel halüsinasyon. Advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviden çekilme oranlan, plaseboya kıyasla olanzapinde daha yüksektir (%7'ye karşı %13). Olanzapin tedavisi gören, demans ile ilişkili psikozlan olan yaşlı hastalar, plaseboya kıyasla, artan ölüm riski ile karşı karşıyadır. Olanzapin, demans ile ilişkili psikozlu hastalann tedavisinde onaylanmamıştır.
SSS'yi etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, OSHİNE demansh yaşlı hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin demans ile ilişkili psikozlan olan hastalann tedavisi olarak onaylanmamıştır. OSHİNE yakın geçmişinde miyokardiyal enfarktüs veya stabil olmayan kalp hastalığı bulunan hastalarda değerlendirilmemiş veya kayda değer bir miktarda kullanılmamıştır. Bu tanıların konulduğu hastalar, pazarlama öncesi testi sırasında klinik çalışmalann dışında bırakılmıştır.
Kardiyak hastalarda ve hemodinamik yanıtlan etkileyebilecek hastalıklan veya durumlan olan hastalarda OSHİNE kullanılırken dikkatli olunması önerilir.

Hiperprolaktinemi

Dopamin D2 reseptörlerini antagonize eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, OSHİNE prolaktin seviyelerini yükseltir ve en orta derece yükselme uygulama boyunca sürer. Hiperprolaktinemi, hipotalamik GnRH'yi bastırabilir, bunun sonucunda, pituiter gonadotropin salgılamasında azalma meydana gelir. Bunun karşılığında, bu durum hem kadın hem de erkek hastalarda gonadal steroidogenezi bozarak yeniden üreme fonksiyonunu inhibe edebilir. Prolaktin yükseltici bileşikleri alan hastalarda galaktore, amenore, jinekomasti ve impotans bildirilmiştir. Uzun süren hiperprolaktinemi, hipogonadizm ile ilişkilendirildiğinde, hem kadın hem erkek deneklerin kemik yoğunluğunda azalmaya yol açabilir.
Doku kültürü deneyleri, insan meme kanserlerinin yaklaşık üçte birinin

in vitro

prolaktin bağımlı olduğunu göstermektedir; bu, bu ilaçlann reçetelenmesi önceden teşhis edilmiş meme kanseri olan bir hasta için düşünülüyorsa, potansiyel önemi olan bir faktördür. Prolaktin şahmını arttıran bileşiklerde yaygın olduğu gibi, fareler ve sıçanlar ile yürütülen olanzapin karsinojenisite çalışmalannda, meme bezi neoplazisinde bir artış gözlemlenmiştir. Şu ana kadar yürütülen ne klinik çalışmalar ne de epidemiyolojik çalışmalar, bu ilaç sınıfinm kronik uygulaması ile insanlardaki tümörigenez arasında bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur; mevcut verilerin bu aşamada sonuç çıkanlamayacak kadar sınırlı olduğu düşünülmektedir.
OSHİNE ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda (12 haftaya kadar), prolaktin konsantrasyonlanndaki normalden yükseğe doğru değişmeler, OSHİNE tedavisi gören erişkinlerin %28'inde, plasebo verilen hastalann ise %5'inde gözlemlenmiştir. OSHİNE tedavisi gören 2929 erişkini içeren klinik çalışmalara ait toplanmış analizde, potansiyel olarak ilişkili klinik göstergeler, menstrüel bağlantılı olaylan' (kadmlann %1'i [20/1946]), cinsel işlev ile bağlantılı olaylan^ (kadmlann ve erkeklerin %7'si [192/2929]) ve meme ile ilgili olaylan^ (kadmlann %0.8'i [16/1946], erkeklerin %0.2'si [2/983]) içermektedir.
Olanzapin ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda (12 haftaya kadar), prolaktin konsantrasyonlanndaki normalden yükseğe doğru değişmeler, olanzapin tedavisi gören erişkinlerin %30'unda, plasebo verilen hastalann ise %10.5'inde gözlemlenmiştir. Olanzapin tedavisi gören 8136 erişkini içeren klinik çalışmalara ait toplanmış analizde, potansiyel olarak ilişkili klinik göstergeler, menstrüel bağlantılı olaylan' (kadmlann %2'si [49/3240]), cinsel işlev ile bağlantılı olaylan^ (kadmlann ve erkeklerin %2'si [150/8136]) ve meme ile ilgili olaylan^ (kadmlann %0.7'si [23/3240], erkeklerin %0.2'si [9/4896]) içermektedir.
Şizofrenili veya bipolar I bozukluğu (manik veya karma epizotlar) olan adolesan hastalar ile yapılan plasebo kontrollü olanzapin monoterapi çalışmalannda (6 haftaya kadar), olanzapin tedavisi gören hastalann %47'sinde, plasebo verilen hastalann ise %7'sinde prolaktin konsantrasyonlannda normalden yükseğe doğru değişmeler gözlemlenmiştir. Olanzapin tedavisi gören 454 adolesanı içeren klinik çalışmalara ait toplanmış analizde, potansiyel olarak ilişkili klinik göstergeler, menstrüel bağlantılı olaylan' (kadmlann %1'i [2/168]), cinsel işlev ile bağlantılı olaylan^ (kadmlann ve erkeklerin %0.7'si [3/454]) ve meme ile ilgili olaylan^ (kadmlann %2'ısi [3/168], erkeklerin %2'si [7/286]) içermektedir.
' Aşağıdaki terimlere ilişkin bir aramaya dayanmaktadır; amenore, hipomenore, adet
gecikmesi ve oligomenore.
Aşağıdaki terimlere ilişkin bir aramaya dayanmaktadır: anorgazmi, geç boşalma, ereksiyon bozukluklan, azalan libido, libido kaybı, anormal orgazm ve cinsel fonksiyon bozukluğu.
^ Aşağıdaki terimlere ilişkin bir aramaya dayanmaktadır: meme akıntısı, genişlemesi
veya şişmesi, galaktore, jinekomasti ve laktasyon bozukluğu.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

OSHİNE'ın diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kullanımının riskleri sistematik çalışmalarda kapsamlı olarak değerlendirilmemiştir. Fluoksetin ve olanzapinin ilaç-ilaç etkileşimi bölümleri OSHİNE için de geçerlidir. Tüm ilaçlarda olduğu gibi, çeşitli mekanizmalarla (farmakodinamik, farmakokinetik ilaç inhibisyonu veya güçlendirmesi, vb.) etkileşim potansiyeli bir olasılıktır. Bireysel vakalann değeriendirmesinde, birlikte uygulanan ilaçlarda düşük başlangıç dozlan kullanılması, ölçülü titrasyon programlan kullanımı ve klinik durumun izlenmesi konulanna özen gösterilmelidir/

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI)

OSHİNE bir MAOI ile kombinasyon halinde ya da MAOI tedavisinin bırakılmasından sonra en az 14 gün içinde kullanılmamalıdır. Fluoksetinle kombine olarak MAOI alan hastalarda ve yakın zamanda fluoksetin tedavisini bırakmış ve sonra MAOI'ye başlamış hastalarda ciddi ve bazen ölümcül reaksiyonlar (hipertermi, rijidite, miyoklonus, yaşamsal belirtilerde muhtemel hızlı dalgalanmalı otonom dengesizlik ve deliryuma ve komaya ilerleyen ekstrem ajitasyonu içeren zihinsel durum değişiklikleri) rapor edilmiştir. Bazı vakalar nöroleptik malign sendroma benzeyen özellikler sergilemiştir. Fluoksetin ve ana metaboliti çok uzun eliminasyon yan ömrüne sahip olduğundan, OSHİNE bırakıldıktan sonra bir MAOI'ye başlamak için en az 5 hafta (özellikle fluoksetinin kronik olarak ve/veya yüksek dozlarda reçete edilmesi durumunda daha da uzun süre) beklenmelidir.

SSS Etkili İlaçlar

OSHİNE ve diğer SSS etkili ilaçlarla eşzamanlı uygulama gerekmesi halinde dikkatli olunması önerilmektedir. Bireysel vakalann değerlendirmesinde, birlikte uygulanan ilaçlarda düşük başlangıç dozlan kullanılması, ölçülü titrasyon programlan kullanımı ve klinik durumun izlenmesi konulanna özen gösterilmelidir.

Serotonerjik İlaçlar

OSHİNE dahil olmak üzere SNRI'lerin ve SSRI'lann etki mekanizmasına ve serotonin sendromuna dayanılarak, OSHİNE'ın triptanlar, linezolid, lityum, tramadol, veya san kantaron gibi serotonerjik nörotransmiter sistemleri etkileyebilecek ilaçlarla eşzamanlı uygulanmasında dikkatli olunması önerilmektedir . OSHİNE'ın SNRI'larla, SSRI'larla veya triptofanla eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Triptanlar

Bir SSRI ile bir triptan kullanımında serotonin sendromuna ilişkin nadir pazarlama sonrası raporlar söz konusu olmuştur. OSHİNE'ın bir triptanla eşzamanlı kullanımı klinik olarak gerekliyse, özellikle tedavi başlangıcı ve doz artınmı sırasında hastanın dikkatli şekilde gözlemlenmesi önerilmektedir.

Triptofan

Triptofanla kombine olarak fluoksetin alan beş hastada ajitasyon, huzursuzluk ve gastrointestinal rahatsızlığı içeren advers reaksiyonlar söz konusu olmuştur. Triptofanla eşzamanlı kullanım önerilmemektedir.

Hemostazla Etkileşen İlaçlar (örneğin; NSAI İlaçlar, Aspirin, Varfarin)

Plateletler tarafindan serotonin salımı hemostazda önemli bir rol oynar. Epidemiyolojik vaka kontrol çalışmaları ve serotonin geri alımıyla etkileşen psikotropik ilaçlann kullanımıyla üst gastrointestinal kanama arasında bir ilişki olduğunu gösteren kohort tasanmı, eşzamanlı NSAİ ilaç veya aspirin kullanımının kanama potansiyeline yol açtığını da göstermektedir. SNRI veya SSRI'lann varfarinle birlikte uygulanmasında, artan kanamayı da içeren değişen antikoagülan etkiler bildirihniştir. Varfarin (20-mg tek doz) olanzapinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Tek olanzapin dozlan varfarinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Varfarin tedavisi alan hastalar, OSHİNE uygulaması başlatıldığında veya bırakıldığında dikkatle izlenmelidir.

Elektrokonvülzif Tedavi (EKT)

EKT ve fluoksetinin kombine kullanımının faydasının saptandığı bir klinik çalışma bulunmamaktadır. EKT tedavisi uygulanan fluoksetin alan hastalarda nöbetlerin uzamasına ilişkin nadir bildirimler söz konusu olmuştur.

Diğer İlaçların OSHİNE'ı Etkileme Potansiyeli

Benzodiazepinler

— Olanzapinin diazepamla birlikte uygulanması, olanzapin ile görülen ortostatik hipotansiyonu arttırmıştır.

1A2 İndüserleri

— Karbamazepin tedavisi (günde iki kez 200 mg) yaklaşık %50'lik bir olanzapin klerensi artışına neden olur. Bu durum muhtemelen karbamazepinin güçlü bir CYP1A2 aktivitesi indükleyicisi olmasından kaynaklanmaktadır. Daha yüksek günlük karbamazepin dozlan olanzapin klerensinde daha da büyük artışlara yol açabilir .

AlkolCYP1A2 İnhibitörleri

— Fluvoksamin olanzapin klerensini düşürür. Bu durum, sigara içmeyen kadmlann %54'ünde ve sigara içen erkeklerin %77'sinde fluoksamin uygulanmasının ardından olanzapin Cmaks değerinde bir ortalama artışına yol açar. Olanzapin EAA ortalama artışı, sırasıyla %52 ve %108'dir. Fluvoksaminle eşzamanlı tedavi uygulanan hastalarda, OSHİNE'm olanzapin bileşeni için daha düşük doz düşünülmelidir.

Diğer İlaçlann Olanzapin üzerindeki Etkisi

— Bir CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetin, olanzapin klerensini az miktarda düşürür. Omeprazol ve rifampin gibi CYP1A2 veya glukuronil transferaz enzimlerini indükleyen ajanlar olanzapin klerensinde bir artışa yol açabilir. Fluvoksamin ve bazı fluorokinolon antibiyotikleri gibi bazı CYP1A2 inhibitörlerinin OSHİNE üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Olanzapin multipl enzim sistemleriyle metabolize edilse de, tek bir enzimin indüksiyonu veya inhibisyonu olanzapin klerensini önemli ölçüde değiştirebilir. Dolayısıyla, spesifik ilaçlarla bir doz artışı (indüksiyon için) veya doz azaltması (inhibisyon için) düşünülebilir.

OSHİNE'm Diğer İlaçlan Etkileme Potansiyeli

Pimozid

— Fluoksetin ve pimozidin eşzamanlı kullanımı kontrendikedir. Pimozidin diğer antidepresanlarla yapılan klinik çalışmalan ilaç etkileşiminde veya QTc uzamasında bir artışa işaret etmektedir. Pimozid ve fluoksetinle spesifik bir çalışma yapılmamış olsa da, ilaç etkileşimlerin veya QTc uzaması potansiyeli eşzamanlı pimozid ve fluoksetin kullanımını sınırlandırmayı gerektirmektedir.

Karbamazepin

— Stabil karbamazepin dozlan alan hastalarda, eşzamanlı fluoksetin uygulamasına başlanmasının ardından plazma antikonvülzan konsantrasyonlannda ve klinik antikonvülzan toksisitesinde artışlar görülmüştür.

Alkol

— OSHİNE ile eşzamanlı etanol uygulanması sedasyonu ve ortostatik hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Tivoridazin

— Tiyoridazin OSHİNE ile eşzamanlı olarak ya da OSHİNE kesildikten sonra en az 5 hafta süreyle uygulanmamalıdır.
Tiyoridazin uygulaması, QTc aralığında torsades de pointes tipi aritmi gibi ciddi ventriküler aritmilerle ve ani ölümle ilişkili, doza bağlı bir uzamaya yol açar. Bu riskin fluoksetin indüklü tiyoridazin metabolizması inhibisyonuyla artması beklenmektedir.
Tiyoridazin, potansiyel olarak yükselen tiyoridazin plazma seviyeleriyle bağlantılı ciddi ventriküler aritmi ve ani ölüm riski nedeniyle fluoksetinle eşzamanlı olarak veya fluoksetinin kesilmesinden sonra en az 5 hafta içinde kullanılmamalıdır.

Trisiklik Antidepresanlar (TCA'lar)

— Tek olanzapin dozlan imipraminin veya aktif metaboliti desipraminin farmakokinetiğini etkilememiştir.
2 fluoksetin çalışmasında, daha önce stabil olan imipramin ve desipramin plazma seviyeleri fluoksetinle kombine uygulandığında >2 ile 10 kat kadar artmıştır. Bu etki fluoksetinin kesilmesinden sonra 3 hafta veya daha fazla süre devam edebilir. Bu nedenle, OSHİNE'la eşzamanlı uygulamada veya OSHİNE'ın yakın zamanda kesilmesi halinde TCA dozunun azaltılması ve plazma TCA konsantrasyonlannm geçici olarak izlenmesi gerekebilir.

Antihipertansif Ajanlar

— Olzınzapinin hipotansiyonu indükleme potansiyeli nedeniyle, OSHİNE belirli antihipertansif ajanlann etkilerini arttırabilir.

Levodopa ve Dopamin Agonistleri

— OSHİNE'ın olanzapin bileşeni levodopa ve dopamin agonistlerinin etkilerine karşı etki gösterebilir.

Benzodiazepinler

— Çoklu olanzapin dozlan diazepamın ve aktif metaboliti N-desmetildiazepamın farmakokinetik özellikleri etki göstermemiştir.
Fluoksetinle eşzamanlı uygulamada, diazepamın yanlanma ömrü bazı hastalarda uzayabilir. Aiprazolam ve fluoksetinin birlikte uygulanması aiprazolam plazma konsantrasyonlannda artışa ve aiprazolam seviyelerindeki artış nedeniyle psikomotor performansta azalmaya yol açmıştır.

Klozapin

— Eşzamanlı fluoksetin alan hastalarda klozapin kan seviyelerinde yükselme gözlenmiştir.

Haloperidol

— Eşzamanlı fluoksetin alan hastalarda haloperidol kan seviyelerinde yükselme gözlenmiştir.

Fenitoin

— Stabil fenitoin dozlan alan hastalarda, eşzamanlı olarak fluoksetin kullanılmaya başlanmasımn ardından klinik fenitoin toksisitesiyle birlikte yükselen fenitoin plazma seviyeleri görülmüştür.

CYP2D6 ile Metabolize Olan İlaçlarin vitro

çalışmalar olanzapinin CYP3A inhibisyonu potansiyelinin az olduğuna işaret etmektedir. Dolayısıyla, olanzapinin bu enzimler aracılığıyla klinik olarak önemli ilaç etkileşimlerine yol açması çok muhtemel değildir.
Fluoksetin CYP2D6 aktivitesini inhibe eder ve normal CYP2D6 metabolik aktivitesine sahip bireylerin zayıf metabolize edicilere benzemesine yol açabilir. Fluoksetinin belirli antidepresanlar (örneğin TCA'lar), antipsikotikler (örneğin, fenotiyazinler ve atipik ilaçlann çoğu) ve anti aritmik ilaçlar (örneğin; propafenon, flekanaid ve diğerleri) da dahil olmak üzere CYP2D6 ile metabolize olan diğer ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatle davranılmalıdır. Hasta eşzamanlı olarak fluoksetin alıyorsa veya son 5 hafta içinde almışsa, ağırlıklı olarak CYP2D6 sistemi tarafından metabolize edilen ve nispeten dar terapötik indekse sahip ilaçlarla tedaviye doz aralığının düşük seviyelerinden başlanmalıdır. Fluoksetinin halihazırda CYP2D6 tarafından metabolize edilen bir ilaç alan hastanın tedavisine eklenmesi durumunda, başlangıç ilacında doz azaltma gereksinimi göz önüne alınmalıdır. Terapötik indeksi dar olan ilaçlar (flekanid, propafenon, vinblastin ve TCA'lar vd.) daha büyük sorunlara yol açma kapasitesine sahiptir.

CYP3A ile Metabolize Olan İlaçlarin vitro

çalışmalar olanzapinin CYP3A inhibisyonu potansiyelinin az olduğuna işaret etmektedir. Dolayısıyla, olanzapinin bu enzimler aracılığıyla klinik olarak önemli ilaç etkileşimlerine yol açması çok muhtemel değildir.
Fluoksetinin tek terfenadin (bir CYP3A substratı) dozlanyla eşzamanlı uygulanmasını içeren bir

in vivoin vitro

çalışmalar güçlü bir CYP3A aktivitesi inhibitörü olan ketokonazolün, astemizol, sisaprid ve midazolam dahil olmak üzere bu enzimin çok sayıdaki substratınm metabolize edilme inhibitörü olarak fluoksetinden veya norfluoksetinden en az 100 kat daha güçlü olduğunu göstermiştir. Bu veriler fluoksetinin CYP3A aktivitesi inhibisyonu miktannm klinik anlamlılık seviyesinde olmasının pek muhtemel olmadığını göstermektedir.

Olanzapinin Diğer CYP Enzimleriyle Metabolize Olan İlaçlar Üzerindeki Etkisiin vitro

çalışmalar, olanzapinin CYP1A2, CYP2C9 ve CYP2C19'u inhibisyon potansiyelinin az olduğuna işaret etmektedir. Dolayısıyla, olanzapinin bu enzimler aracılığıyla klinik olarak önemli ilaç etkileşimlerine yol açması çok muhtemel değildir.

LityumPlazma Proteinlerine Sıkı Şekilde Bağlanan İlaçlarin vitro

bağlanması bireysel bileşenlere benzer niteliktedir. OSHİNE ile diğer yüksek protein bağlı ilaçlar arasındaki etkileşim tam olarak değerlendirilmemiştir. Fluoksetin plazma proteinlerine sıkı şekilde bağlandığı için, proteine sıkı bağlanan başka bir ilaç (örneğin; kumadin, digitoksin) alan bir hastada fluoksetin uygulanması plazma konsantrasyonlannda potansiyel olarak advers bir etkiye yol açabilecek bir kaymaya neden olabilir. Diğer taraftan, protein bağlı fluoksetinin diğer sıkı bağlı ilaçlar tarafından uzaklaştıniması advers etkilere yol açabilir.

Valproatin vitroin vitro

metabolizması üzerindeki etkisi azdır. Bu nedenle, olanzapinle valproat arasında klinik olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşim pek muhtemel değildir.

BiperidenTeofilin

— Çoklu olanzapin dozlan teofılinin veya metabolitlerinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.
4.6 Gebelik ve laktasyon Genel Tavsiye
Gebelikte kullanım kategorisi C'dir.

Gebelik Dönemi

Sıçanlarda ve tavşanlarda düşük doz ve yüksek doz olanzapin ve fluoksetin embriyo fotal
geliştirme çalışmalan gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda 2 ve 4 mg/kg/gün (düşük doz) [mg/m bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 1 ve 0.5 katı] ve 4 ve 8
mg/kg/gün (yüksek doz) [mg/m^ bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD)
sırasıyla 2 ve 1 katı] dozlan uygulanmıştır. Tavşanlarda 4 ve 4 mg/kg/gün (düşük doz) [mg/m^ bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 4 ve 1 katı] ve 8 ve 8 mg/kg/gün
(yüksek doz) [mg/m^ bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 9 ve 2 katı] dozlan uygulanmıştır. Bu çalışmalarda olanzapin ve fluoksetin ayrıca yüksek tozlarda tek başına da uygulanmıştır (Sıçanlarda sırasıyla 4 ve 8 mg/kg/gün; tavşanlarda sırasıyla 8 ve 8 mg/kg/gün). Tavşanlarda herhangi bir teratojenite kanıtı söz konusu olmamış, ancak yüksek doz kombinasyonu fötal ağırlıkta azalmalara ve matemal toksisiteyle birlikte geciken iskelet osifikasyonuna yol açmıştır. Benzer şekilde, sıçanlarda da teratojeniteye ilişkin bir kanıt görülmemiş ve yüksek doz kombinasyonunda fötal ağırlık azalması gözlenmiştir.
Sıçanlarda yürütülen bir pre ve post natal çalışmada, olanzapin ve fluoksetin gebelik sırasında ve emzirme boyunca kombinasyon halinde verilmiştir (düşük doz: sırasıyla, 2 ve 4 mg/kg/gün
[mg/m^ bazında MRHD'nin 1 ve 0.5 katı], yüksek doz: sırasıyla, 4 ve 8 mg/kg/gün [mg/m^
bazında MRHD'nin 2 ve 1 katı, tek başına: sırasıyla, 4 ve 8 mg/kg/gün [mg/m^ bazında MRHD'nin 2 ve 1 katı]). Yüksek doz kombinasyonu uygulaması aynı dozlarda tek başına uygulanan olanzapin ve fluoksetine kıyasla fötüs mortalitesinde belirgin bir yükselmeye ve büyümede gecikmeye yol açmıştır. Bu etkiler düşük dozda gözlenmemiş, ancak birkaç testiküler dejenerasyon ve atrofi, epididimal sperm deplesyonu ve erkek neslinde infertilite görülmüştür. Yüksek doz kombinasyonunun postnatal dönüm noktalan üzerindeki etkileri yüksek projen mortalitesi nedeniyle değerlendirilememektedir.
OSHİNE ile kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir.
OSHINE gebelik sırasında, sadece potansiyel faydanın fötusa yönelik potansiyel riski karşılaması halinde kullanılmalıdır.
Olanzapin — Sıçanlardaki 18 mg/kg/güne, tavşanlarda ise 30 mg/kg/güne kadar yapılan oral
üreme çalışmalannda (mg/m^ bazında MRHD'nin 9 ve 30 katı) herhangi bir teratojenite kanıtı gözlemlenmemiştir. Sıçanlardaki bir teratoloji çalışmasında, 18 mg/kg/gün dozunda (mg/m^ bazında MRHD'nin 9 katı) erken resorpsiyonlar ve artan canlı olmayan fötuslar gözlenmiştir. 10 mg/kg/gün dozunda (mg/m^ bazında MRHD'nin 5 katı) gebelik uzamıştır. Tavşanlardaki bir teratoloji çalışmasında, matemal olarak toksik 30 mg/kg/gün dozunda (mg/m^ bazında MRHD'nin 30 katı) (artan resorpsiyonlar ve azalan fötal ağırlık olarak görülen) fötal toksisite ortaya çıkmıştır. Hayvan üreme çalışmalan insan yanıtı için her zaman öngörücü olmadığından, bu ilaç gebelikte sadece potansiyel faydanın fötusa yönelik potansiyel riski karşılaması halinde kullanılmalıdır.
Sıçan yavrulannda plasental olanzapin aktanmı görülmektedir.
Olanzapinle ile kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalar mevcut değildir. Olanzapinle pazarlama öncesi klinik çalışmalarda yedi gebelik gözlemlenmiş; bunlann 2'si normal doğumla, biri kardiyovasküler kusur nedeniyle neonatal ölümle, 3'ü terapötik düşükle, biri de spontane düşükle sonuçlanmıştır.

Fluoksetin

— Sıçanlardaki ve tavşanlardaki oral embriyo fötal gelişme çalışmalannda,
organogenez boyunca sırasıyla 12.5 ve 15 mg/kg/gün (mg/m^ bazında, sırasıyla MRHD'nin
1.5 ve 3.6 katı) teratojenite kanıtı görülmemiştir. Bununla birlikte; gebelik sırasında 12 mg/kg/günlük (mg/m^ bazında MRHD'nin 1.5 katı) veya gebelik ve emzirme sırasında 7.5 mg/kg/günlük (mg/m^ bazında MRHD'nin 0.9 katı) matemal maruziyetin ardından ilk 7 günlük postpartum sırasında ölü doğan yavrularda artışı yavru ağırlığında azalma ve yavru ölümlerinde artış görülmüştür. Gebelik sırasında 12 mg/kg/günlük doz uygulamasının ardından hayatta kalan sıçanlarda gelişimsel nörotoksisiteye ilişkin herhangi bir kanıt görülmemiştir. Sıçan yavrulan mortalitesi için etkisiz doz 5 mg/kg/gün (mg/m^ bazında MRHD'nin 0.6 katı) olmuştur.

Gebe Kadınların Üçüncü Üç Aylık Dönem Sırasındaki Tedavisi

— Üçüncü üç aylık dönemin sonlannda OSHİNE'ın, SNRI'lann veya SSRl'lann bir bileşeni olan fluoksetine maruz kalan yeni doğanlarda uzun süreli hastaneye yatma, solunum desteği ve tüple beslemeyi gerektiren komplikasyonlar gelişmiştir. Bu gibi komplikasyonlar doğumun hemen sonrasında ortaya çıkabilir. Bildirilen klinik bulgular arasında solunum rahatsızlığı, siyanoz, apne, nöbetleri sıcaklık dengesizliği, beslenme güçlüğü, kusma, hipoglisemi, hipotoni, hipertoni, hiperrefleksi, tremor, sinirlilik, iritabilite ve sürekli ağlama yer almaktadır. Bu özellikler SNRI ve SSRl'lann doğrudan toksik etkisiyle ya da muhtemelen bir ilaç kesilme sendromuyla tutarlılık içindedir. Bazı vakalarda klinik görüntünün serotonin sendromuyla tutarlılık içinde olduğu unutulmamalıdır.
Geç gebelikte SSRI'lara maruz kalan bebeklerde, yenidoğanda kalıcı puhnoner hipertansiyon konusunda artan bir risk söz konusudur.
Hekim, gebe kadınlann üçüncü üç aylık dönemde fluoksetin tedavisi sırasında potansiyel riskleri ve tedavinin faydalannı dikkatle değerlendirmelidir.
Doğum Eylemi ve Doğum
OSHİNE — OSHİNE'ın insanda doğumeylemi doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir. OSHİNE, sıçanlarda doğurma üzerinde etki etmemiştir. OSHİNE, doğum sırasında ancak potansiyel faydanın potansiyel riski karşılaması halinde kullanılmalıdır.
Olanzapin— Olanzapinin insanda doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Olanzapinin sıçanlarda doğurma üzerinde etkisi olmamıştır.
Fluoksetin — Fluoksetinin insanda doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Fluoksetin plasentayı geçer, dolayısıyla fluoksetinin yenidoğan üzerindeki advers etkilerle ilişkili olma olasılığı bulunmaktadır.
Laktasyon
OSHİNE- Emziren annelerde OSHİNE'a ait potansiyel ciddi advers etkiler nedeniyle, ilacın anne üzerindeki etkisi göz önüne alınarak ya emzirmeye ara verilmeli ya da ilaç kesilmelidir. OSHİNE kullanılması esnasında annelerin bebeklerini emzirmemesi önerilmektedir. Olanzapin- Sağlıklı emziren kadınlarda, olanzapin anne sütü ile atılmaktadır. Kararlı durumda ortalama bebek dozu matemal olanzapin dozunun %1,8'i olarak tahmin edilmektedir. Olanzapin alan anneler bebeklerini emzirmemelidir.
Fluoksetin- Fluosksetin anne sütü ile atılmaktadır. Bir vakada anne sütünde fluoksetin ve norfluoksetin konsantrasyonu 70.4 ng/ml idi. Anne plazmasında konsantrasyon 295 ng/ml idi. Bebekte herhangi bir yan etki gözlenmedi. Bir başka vakada, anne sütü ile beslenen bir bebekte ağlama, uyku bozukluğu, kusma ve sulu dışkı gözlendi.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OSHİNE tedavisi sonucunda sedasyon ile bağlantılı advers reaksiyonlar yaygın olarak bildirilmiştir. Sedasyon ile bağlantılı advers reaksiyonlar (sedasyon, uyku hali, hipersomni ve letarji), kontrollü klinik çalışmalardaki hastalann %2'sinin (15/771) tedaviden çekilmesine yol açmıştır. Diğer tüm SSS'yi etkileyen ilaçlarda olduğu gibi, OSHİNE'm karar verme, düşünme ve motor yetilerini bozma potansiyeli bulunmaktadır. Hastalar, OSHİNE tedavisinin onlan advers olarak etkilemediğinden kesinlikle emin olana kadar, araç dahil tehlikeli makineleri kullanmamalıdır.

4.8 İstenmeyen Etkiler

OSHİNE kullanımı ile ilişkili en yaygın gözlemlenen advers reaksiyonlar ( >%5 ve plasebo ile gözlemlenenin en az iki katı) şunlardır: dikkat dağınıklığı, ağız kuruluğu, bitkinlik, hipersomni, artan iştah, periferik ödem, sedasyon, uyku hali, tremor, görmede bulanıklık ve kilo artışı.

Ekstrapiramidal Semptomlar

Distoni, Antipsikotikler için Sınıf Etkisi

— Kas gruplannda uzayan anormal kasılmalar anlamına gelen distoni, tedavinin ilk birkaç gününde yatkın kişilerde meydana gelebilir. Distonik semptomlar şunları içerir: Boyun kaslannda bazen boğazın daralmasına yol açan spazm, yutkunma güçlüğü, nefes almada güçlük ve/veya dilin protrüzyonu. Bu semptomlar düşük dozlarda meydana gelirken, sıklık ve şiddeti, yüksek potenste ve birinci kuşak antipsikotik ilaçlann daha yüksek dozlannda daha fazladır. Genel olarak, artan akut distoni riski, antipsikotik alan erkeklerde ve daha genç yaş gruplannda gözlemlenebilir; ancak, distoni olaylan olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu ile daha nadir rapor edilmiştir (<%1).

Klinik Çalışmalarda Gözlemlenen Ek Bulgular

Cinsel İşlev Bozukluğu

— bipolar depresyonlu hastalarla yapılan kontrollü OSHİNE çalışmalan havuzunda, OSHİNE grubunda plasebo grubunda görülene kıyasla, daha yüksek tedavi kaynaklı azalan libido, anorgazmi, impotans ve anormal boşalma advers reaksiyonlan oranlan görülmüştür.
SSRI'ler ile priapizm dahil cinsel işlev bozukluğu bildirilmiştir. SSKI'lerin kullanımı ile ilişkiH cinsel işlev bozukluğuna ilişkin kesin riski bilmek zor olmakla birlikte, hekimler olası yan etkiler ile ilgili rutin soruşturma yapmalıdır.

Diğer Olanzapin Klinik Calısmalannda Gözlemlenen Doz Seviyeleri Arasındaki Fark

Şizofrenisi veya Şizoafektif Bozukluğu olan hastalarda 10 (N=199), 20 (N=200) ve 40 (N=200) mg/gün olanzapinin karşılaştınldığı tek 8 haftalık randomize çift kör sabit doz çalışmasında, 3 doz grubu arasında ağırlık artışı, prolaktin yükselmesi, bitkinlik ve baş dönmesi güvenlik sonuçlan için istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir. Ağırlıkta başlangıçtan dönüm noktasına kadar ortalama artış 10 ile 40 mg/gün arasında önemli farklılıklarla değişkenlik göstermiştir (10 mg/gün; 1.9 kg; 20 mg/gün: 2.3 kg; 40 mg/gün: 3 kg). Denemenin herhangi bir anında 24.2 ng/mL'nin (kadın) veya 18.77 ng/mL'nin (erkek) üzerinde tedavi kaynaklı prolaktin yükselmesi (10 mg/gün: %31.2; 20 mg/gün: %42.7; 40 mg/gün: %61.1) 10 ile 40 mg/gün ve 20 ile 40 mg/gün dozlan arasında; bitkinlik (10 mg/gün: %1.5; 20 mg/gün: %2.1; 40 mg/gün: %6.6) 10 ile 40 ve 20 ile 40 mg/gün ve baş dönmesi (10 mg/gün: %2.6; 20 mg/gün: %1.6; 40 mg/gün: %6.6) 20 ile 40 mg dozlan arasında anlamlı farklılıklar sergilemiştir.

Klinik Çalışmalarda Gözlemlenen Diğer Advers Reaksiyonlar

İlaca bağlı olduğu kabul edilen advers reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir:
Sıklıklar şu şekilde tanımlanır; çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Ekimoz
Yaygın olmayan: Anemi, trombositopeni Seyrek: Lökopeni, purpura.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: kilo kaybı
Seyrek: Bilirubinemi, kreatinin artışı, gut.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Amnezi
Yaygın olmayan: Ataksi, bukkoglossal sendrom, koma, dizartri, emosyonel labilite, öfori,
hipokinezi, hareket bozukluğu, miyoklonus
Seyrek: Hiperkinezi, libido artışı, kesilme sendromu.

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Akomodasyon bozukluğu, kuru göz.

Kardiyak Hastalıkları

Yaygın olmayan: QT-mesafesinde uzama.

Vasküler Hastalıkları

Yaygın: Vazodilatasyon, ödem

Solunum, güğüs bozuklukları ve mediastinal hastahklan

Yaygın olmayan: Epistaksis, esneme Seyrek: Laringismus.

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Diyare, tad almada bozukluk
Yaygın olmayan: Gastrit, gastroenterit, bulantı ve kusma, peptik ülser
Seyrek: Gastrointestinal kanama, intestinal tıkanma, karaciğerde yağ birikimi, pankreatit.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, kuru cilt, prurit Seyrek: Eksfoliyatif dermatit.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Osteoporoz.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: sık işeme, üriner inkontinans
Yaygın olmayan: üriner retansiyon, ani işeme hissi, işemede bozulma

Genital sistem hastalıkları

Yaygın: Meme ağnsı, menoraji,^
Yaygın olmayan: Amenore,^ kadınlarda laktasyon,^ hipomenore,^ metroraji,^
Seyrek: Memede konjesyon.^

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Titremeler, boyunda rijidite, fotosensitivite reaksiyonu Seyrek: Ölüm'.
' Bu terim ciddi bir advers olayı yansıtır, ancak advers ilaç reaksiyonu tanımını karşılamaz. Ciddi
olması nedeniyle buraya dahil edilmiştir.
^ Cinsiyete göre düzeltilmiş.

Olanzapin veya Fluoksetin Monoterapisiyle Gözlenen Diğer Advers Reaksiyonlar

Aşağıdaki advers olaylar pazarlama öncesi klinik çalışmalarda OSHİNE uygulanan hastalarda gözlenmemiş, ancak olanzapin veya fluoksetin monoterapisinde bildirilmiştir: aplastik anemi, kolestatik sanlık, diyabetik koma, diskinezi, eozinofılik pnömoni^, eritema multifbrme, sanlık, nötropeni, ani beklenmedik ölüm^ ve şiddetli davranışlar^. >1000 mg/dL düzeyinde rasgele trigliserid seviyeleri bildirilmiştir.
^ Bu terimler ciddi advers olaylan ifade eder, ancak advers ilaç reaksiyonlan tanımına uymaz. Buraya ciddi olmalan nedeniyle dahil edilmişlerdir.

Yasamsal Belirtiler

— OSHİNE uygulanan hastalarda taşikardi, bradikardi ve ortostatik hipotansiyon ortaya çıkmıştır. OSHİNE uygulanan hastalann ortalama ayakta nabız hızı 0.7 vuruş/dak azalmıştır.

Laboratuvar Değişimleri

—prolaktin yükselmesi (%4.8'e %27.6); üre azotu yükselmesi (%0.8'e %2.8); ürik asit yükselmesi (%0.5'e 2.9); düşük albümin (%0.3'e %2.7); düşük bikarbonat (%8.8'e %14.1); düşük hemoglobin (%0'a %2.6); düşük inorganik fosfor (%0.3'e %1.9); düşük lenfosit (%0.'a %1.9) ve düşük toplam bilirubin (%3.9'a %15.3).
OSHİNE ile, olanzapinle de olduğu gibi asemptomatik hepatik transaminazlan [ALT, AST ve GOT] ve alkalin fosfataz artışlan gözlenmiştir.
Nadir olarak pazarlama sonrası hepatit raporlan alınmıştır. Pazarlama sonrası periyotta çok nadir kolestatik veya karma karaciğer bozukluğu da bildirilmiştir.
Karaciğer yetmezliği belirtileri ve semptomlan olan, önceden mevcut olan sınırlı karaciğer fonksiyonel rezerviyle ilişkili sağlık durumu bulunan ve potansiyel olarak hepatotoksik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalıdır.
OSHİNE uygulanan hastalarda çok nadir olarak ve olanzapin uygulanan hastalann klinik çalışmalannda sık olmayan şekilde bir kreatin fosfokinaz artışı rapor edilmiştir.

Kardiyak Repolarizasyon Üzerindeki Etki

— Klinik çalışmalarda OSHİNE uygulanan hastalann QTc aralığındaki ortalama artış (4.4 msn) plasebo (-0.8 msn), olanzapin (-0.3 msn) ve fluoksetin (1.7 msn.) uygulanan hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha büyük olmuştur. QTc dış değerleri insidansı açısından OSHİNE, plasebo, olanzapin veya fluoksetin uygulanan hastalar arasında anlamlı farklılıklar görülmemiştir (>500 msn.).
Pazarlama Sonrası Deneyimi
Piyasaya sunulmayı takiben bildirilen ve OSHİNE tedavisiyle geçici olarak ilişkili (ama mutlaka nedensel olarak ilişkili olması gerekmeyen) advers reaksiyonlar; rabdomiyoliz ve venöz tromboembolik olaylan (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil) içermektedir.
4.9 Doz Aşımı
OSHİNE — Dozaşımında bilinç kaybı veya koma gözlenmiştir. Herhangi bir fatalite olmamıştır.
Kombinasyon tedavisi doz aşımı, >20 mg olanzapinle ile >80 mg fluoksetin kombinasyonu dozunun alımına ilişkin bir şüphe veya doğrulama olarak tanımlanmaktadır.
Olanzapin — Tek başına olanzapin doz aşımına ilişkin pazarlama sonrası raporlarda, vakalann çoğunda semptomlar rapor edilmiştir. Semptomatik hastalarda >%10 insidansla görülen semptomlar; ajitasyon/agresiflik, disartri, taşikardi, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondan komaya kadar değişen bilinç seviyesi azalmalannı içermiştir. Daha az yaygın olarak bildirilen semptomlar arasında aşağıdaki potansiyel olarak tıbben ciddi reaksiyonlar yer almıştır: aspirasyon, kardiyopulmoner arest, kardiyak aritmiler (supraventriküler taşikardi veya normal ritmin spontane olarak geri geldiği sinüs kesilmesi yaşayan bir hasta), deliryum, muhtemel nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu/durması, konvülziyon, hipertansiyon ve hipotansiyon. 1 ölüm vakasında akut olarak muhtemelen 450 mg kadar oral olanzapin dozu alındığı rapor edilmiş, ancak başka bir vakada yaklaşık 2 g kadar akut oral olanzapin aliminin ardından sağ kalım bildirilmiştir.
Fluoksetin — Fluoksetinin dünya çapındaki kullanımının 38 milyon hastanın üzerinde olduğu tahmin edilmektedir. Bu popülasyonda rapor edilen tek başına veya diğer ilaçlarla fluoksetini içeren 1578 doz aşımı vakasında 195 ölüm söz konusudur.
Tek başına fluoksetin doz aşımı yaşayan 633 erişkin hastada 34 fatal sonuç, 378 tamamen iyileşme ve 15 hastada doz aşımının ardından anormal akomodasyon, anormal yürüme, konfüzyon, yanıt vermeme, sinirlilik, pulmoner disfonksiyon, vertigo, titreme, kan basıncında yükselme, impotans, hareket bozukluğu ve hipomaniyi içeren sekel söz konusu olmuştur. Kalan 206 hastanın sonuçlan bilinmemektedir. Fatal olmayan doz aşımıyla bağlantılı en yaygın belirti ve semptomlar nöbet, uyku hali, bulantı, taşikardi ve kusmadır. Erişkin hastalarda bilinen en yüksek fluoksetin alımı 8 gram tek başına fluoksetin alan ve daha sonra iyileşen bir hasta olmuştur. Bununla birlikte, tek başına fluoksetin alan erişkin bir hastada 520 mg kadar bir alım ölümcül sonuçla bağlantılandınimış, ancak nedensellik belirlenememiştir.
Pediyatrik hastalarda (3 aylıkla 17 yaş arası), tek başına veya diğer ilaçlarla kombine olarak 156 fluoksetin doz aşımı vakası görülmüştür. Altı hasta ölmüş, 127 hasta tamamen iyileşmiş, 1 hasta böbrek yetmezliği yaşamış ve 22 hastada bilinmeyen sonuçlar meydana gelmiştir. Pediyatrik hastalardaki en büyük alım, ölümcül olmayan 3 gram olmuştur.
Fluoksetin doz aşımıyla (tek veya çoklu ilaç) bildirilen diğer önemli advers reaksiyonlar arasında koma, deliryum, EKG anormallikleri (QT aralığının uzaması ve torsades de pointes tipi aritmiler dahil olmak üzere ventriküler taşikardi gibi), hipotansiyon, mani, nöroleptik malign sendrom benzeri reaksiyonlar, pireksi ve senkop yer almaktadır.
Doz Aşımı Tedavisi
Doz aşımını idare ederken, çoklu ilaç alımı olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Akut doz aşımı durumunda intübasyonun da dahil olabileceği şekilde hava yolu sağlanmalı ve korunmalıdır. Doz aşımının ardından obtundasyon, nöbet veya başın ve boynun distonik reaksiyonlan olasılığı bir aspirasyon riski oluşturabileceğinden kusma indüksiyonu önerilmemektedir. Gastrik lavaj (hasta bilinçsizse intübasyonun ardından) ve bir laksatifle
birlikte aktif kömür uygulaması düşünülebilir. Derhal kardiyovasküler izleme başlatılmalı ve muhtemel aritmileri saptamak için sürekli elektrokardiyografik izlemeyi de içermelidir. OSHİNE alan veya yakın zamanda almış ve aşın miktarda TCA (trisiklik antidepresan) kullanmış hastalara ilişkin spesifik bir önlem bulunmaktadır.
Olanzapin ve fluoksetinin dağılım hacminin büyük olması nedeniyle; zorlamalı diürez, diyaliz, hemoperfiizyon ve kan değişiminin faydalı olması muhtemel görünmemektedir. Fluoksetin veya olanzapin doz aşımı için bilinen bir antidot bulunmamaktadır. Hipotansiyon ve dolaşım kolapsı için, intravenöz sıvılar ve/veya simpatomimetik ajanlar gibi uygun önlemler uygulanmalıdır. Beta stimülasyonu olanzapin indüklü alfa blokajı ortamında hipotansiyonu kötüleştirebileceğinden epinefnn, dopamin veya /3-agonist aktivitesi olan diğer sempatomimetikler kullanılmamalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Farmakoterapötik Grup: Antipsikotikler ve selektifserotonin reuptake inhibitörleri ATC Kodu: N05AH03 5.1 Farmakodinamik Özellikler

OSHİNE'in kesin etki mekanizması bilinmemekle birlikte, 3 monoamineıjik nöral sistemin (serotonin, noradrenalin ve dopamin) aktivasyonunun artmış antidepresan etkiden sorumlu olduğu öne sürülmüştür. Hayvan çahşmalannda, olanzapin ve fluoksetin kombinasyonunun prefi-ontal kortekste norepinefnn ve dopamin salıverilmesi üzerinde her bir bileşenin tek başına verilişine kıyasla sineıjistik artışlar yaptığı ve serotoninde artışlar oluşturduğu gösterilmiştir.
Olanzapin aşağıdaki reseptörlere yüksek afinite ile bağlanır:serotonin 5-HT2a/2c, dopamin Dm, histamin Hı ve adreneıjik aı reseptörler. Olanzapin serotonin S-HTs ve muskarinik M1-5 reseptörler üzerine orta dereceli bir antagonistik afıniteye sahiptir. Olanzapin GABAa, BZD ve P-adreneıjik reseptörler zayıf bağlanır. Fluoksetin serotonin taşıyıcısınm bir inhibitörüdür ve norepinefrin ve dopamin taşıyıcılannın zayıf bir inhibitörüdür.
Dopamin ve 5HT2 dışındaki reseptörlerin antagonizması olanzapinin diğer bazı terapötik ve yan etkilerini açıklayabilir. Olanzapinin muskarinik M 1.5 reseptörleri antagonize etmesi onun antikolineıjik-benzeri etkilerini açıklayabilir. Histamin Hı reseptörlerin olanzapin tarafından antagonize edilmesi bu ilaçla görülen somnolansı açıklayabilir, aj-adreneıjik reseptörlerin olanzapin tarafindan antagonize edilmesi bu ilaçla görülen ortostatik hipotansiyonu açıklayabilir. Fluoksetin muskarinik, aı-adrenerjik ve histamin Hı reseptör üzerinde nispeten düşük afiniteye sahiptir.

5.2 Farmakokinetik Özellikler

Fluoksetin (60 mg tek doz veya 8 gün süreyle günlük 60 mg doz), 5-mg'lık bir dozdan sonra olanzapinin ortalama maksimum konsantrasyonunda küçük bir artış (%16), ortalama eğri altı alanda bir artış (%17) ve olanzapinin ortalama görünür klerensinde küçük bir azalma (%16) oluşturdu. Başka bir çalışmada, olanzapinin görünür klerensinde %14'lük benzer bir azalma, 25 mg veya daha yüksek fluoksetin dozu ile birlikte 6 veya 12 mg dozlarda olanzapin verilişini takiben gözlendi. Klerensteki azalma biyoyararlanımdaki bir artışı göstermektedir. Terminal yanlanma-ömrü etkilenmedi; bu nedenle kararlı duruma erişme süresinde değişiklik olmamalıdır. Terapötik doz aralığında birlikte verildiklerinde olanzapin ve fluoksetinin kararlı durum plazma konsantrasyonlan her bir ajanm monoterapisi ile tipik olarak elde edilenlerle karşılaştırılabilir durumdaydı. Olanzapin klerensinde her iki çalışmada gözlenen küçük değişiklik, muhtemelen, olanzapinin CYP2D6 ile minör metabolik yolağının güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetin tarafından inhibe edilmesini göstermektedir ve klinik yönden önemli sayılmamıştır. Bu nedenle, bireysel bileşenlerin farmakokinetiklerinin, kombinasyonun bütün olarak farmakokinetiğini makul derecede karakterize etmesi beklenir.

Emilim:

Tek bir oral 12 mg/50 mg OSHİNE dozunu takiben olanzapin ve fluoksetin doruk plazma konsantrasyonlan yaklaşık olarak sırasıyla 4 ve 6 saatte oluşur. Besinlerin OSHİNE emilimi ve biyoyararlanımı üzerine etkisi incelenmemiştir. Olanzapinin biyoyararlanımı ve fluoksetinin biyoyararlanımı besinlerden etkilenmemektedir. OSHİNE'in biyoyararlanımı üzerinde besinlerin önemli bir etkisi olması olası değildir.

Olanzapin

— Olanzapin, oral dozunu takiben iyi emilir ve yaklaşık 6 saat sonra doruk konsantrasyonuna ulaşır. Besinler olanzapin emiliminin hızını veya miktannı etkilemezler. Belirgin ilk geçiş etkisine uğrar; verilen dozun yaklaşık %40'ı sistemik dolaşıma ulaşmadan önce metabolize edilir.

Fluoksetin

— Oral yoldan 40 mg tek dozdan 6-8 saat sonra 15-55 ng/mL düzeylerinde doruk plazma fluoksetin konsantrasyonlan gözlenir. Besinler, fluoksetin emilimini klinik yönden muhtemelen önemli olmayan bir şekilde 1-2 saat geciktirebilmelerine karşın, fluoksetinin sistemik biyoyararlanımmı etkiliyor görünmemektedir.

Dağılım

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonunun in vitro insan plazma proteinlerine bağlanması bireysel bileşenlerininki gibidir.

Olanzapin

— Olanzapin tüm vücuda yaygın bir şekilde dağılır; dağılım hacmi yaklaşık 1000 L'dir. 7-1100 ng/mL konsantrasyon aralığında plazma proteinlerine %93 oranında bağlanır; başlıca albumin ve aı-asit glikoproteine bağlanır.

Fluoksetin

— 200-1000 ng/mL konsantrasyon aralığında, fluoksetinin yaklaşık %94,5'i in vitro insan serum proteinlerine, albumin ve aı-asit glikoproteine bağlanır. Fluoksetin ve proteine-yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlar arasında etkileşim tam olarak incelenmemiştir.

Bivotransformasvon

OSHİNE tedavisi terapötik doz aralığında fluoksetin ile görülene benzer kararlı norfluoksetin konsantrasyonlan verdi.

Olanzapin

— Olanzapin klinik doz aralığında doğrusal farmakokinetik gösterir. Yanlanma-ömrü 21 ile 54 saat (5.-95. yüzdelik; ortalama 30 saat) arasında ve görünür plazma klerens aralığı 12 ile 47 L/saat (5.-95. yüzdelik; ortalama 325 L/saat) arasında değişir. Günde bir kez olanzapin verilişi yaklaşık 1 hafla içinde, tek dozlardan sonra oluşan konsantrasyonlann yaklaşık iki katı bir kararlı-durum konsantrasyonu sağlar. Olanzapinin plazma
konsantrasyonlan, yanlanma-ömrü ve klerensi bireylerin sigara içme durumu, cinsiyet ve yaşma göre değişkenlik gösterir
“''C-işaretli olanzapin oral tek dozundan sonra, olanzapin dozunun %7'si idrarda değişmemiş ilaç şeklinde saptandı; bu durum olanzapinin büyük ölçüde metabolize edildiğini göstermektedir. Dozun yaklaşık %57 ve %30'u sırasıyla idrarda ve feçeste çıkanidı. Plazmada, total radyoaktivite EAA değerinin yalnızca %12'sinden olanzapin sorumlu idi; bu durum, önemli derecede metabolitlere maruziyeti göstermektedir. Çoklu dozdan sonra, dolaşımdaki majör metabolitler, olanzapin konsantrasyonunun %44'ünde kararlı durumda mevcut 10-N-glukuronid ve olanzapin konsantrasyonunun %3 Tinde kararlı durumda mevcut 4'-N-desmetil olanzapin idi. Her iki metabolit, gözlenen konsantrasyonlarda farmakolojik aktiviteye sahip değildi.
Doğrudan glukuronidasyon ve CYP450 aracılı oksidasyon olanzapinin başlıca metabolik yolaklandır. İn vitro çalışmalar CYP1A2, CYP2D6 ve flavin-içeren monoksijenaz sisteminin olanzapin oksidasyonunda yer aldığını göstermektedir. CYP2D6-aracılı oksidasyon, bu enzimin eksik olduğu bireylerde olanzapin klerensi azalmadığından, minör bir in vivo metabolik yol olarak görünmektedir.
Fluoksetin — Fluoksetin, R-fluoksetin ve S-fluoksetin enantiomerlerinin rasemik bir karışımıdır (50/50). Hayvan modellerinde her iki enantiomer temel olarak eşdeğer farmakolojik aktiviteye sahip, spesifik ve güçlü serotonin geri-alım inhibitörleridir. S-fluoksetin enantiomeri daha yavaş elimine edilir ve kararlı durumda plazmada baskın olan enantiomerdir.
Fluoksetin saptanmış tek aktif metaboliti olan fluoksetine CYP2D6 yoluyla karaciğerde yaygın bir şekilde metabolize edilir. Tanımlanmamış bazı metaboliti er mevcuttur.
Hayvan modellerinde, 5-norfluoksetin serotonin geri-alımmm güçlü ve selektif bir inhbitörüdür ve aktivitesi temel olarak

R-

veya 5-fluoksetine eşdeğerdir. /?-norfluoksetin serotonin geri-ahmınm inhibisyonu yönünden ana ilaçtan anlamlı derecede daha az güçlüdür. Başlıca eliminasyon yolu karaciğer metabolizması yoluyla, böbrekler yoluyla atılan inaktif metabolitlere dönüşümdür.

Bivotransformasvon ile İlişkili Klinik Sorunlar

Fluoksetin metabolizmasının kompleks olmasının OSHİNE'ın klinik kullanımını potansiyel olarak etkileyen birçok sonucu bulunmaktadır.

Metabolizmada DeğişkenlikR-

fluoksetin metabolizması normal görünmektedir. Zayıf metabolizörlerde 4 enantiyomerin kararlı durumdaki plazma konsantrasyonlannm toplamı normal metabolizörlere kıyasla önemli ölçüde daha büyük olmamıştır. Dolayısıyla net farmakodinamik aktiviteler temel olarak aynı olmuştur. Alternatif doyurulabilir-olmayan fluoksetin yollan (CYP2D6 dışı) da fluoksetin metabolizmasına katkıda bulunur. Bu durum, fluoksetinin sınırsız artıştan ziyade bir kararlı durum konsantrasyonunu nasıl sağladığını açıklar.
TCA'lar ve diğer seçici serotonin antidepresanlan içeren diğer bileşiklerin metabolizmasında olduğu gibi CYP2D6 sistemi içeren fluoksetin metabolizması nedeniyle, bu enzimle metabolize olan ilaçlarla eşzamanlı tedavi de (örneğin TCA'lar gibi) ilaç etkileşimlerine yol açabilir.

Eliminasvon

Olanzapin- yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama atılım yan ömrü uzamıştır (33.8 saate karşın 51.8 saat) ve klerens azalmıştır (18.2 l/saate karşın 17.5 l/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik gençlerdekinden farklılık göstermez. Şizofrenisi olan 65 yaşın üstündeki 44 hastada, günde 5 ile 20 mg arasında uygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profili sergilememiştir.
Erkek hastalara karşın kadın hastalarda ortalama atılım yan ömrü daha uzundur (32.3 saate karşın 36.7 saat) ve klerens daha düşüktür (27.3 l/saate karşın 18.9 l/saat). Buna karşın, olanzapin (5-20 mg) kadın hastalarda da (n=467) erkek hastalarda (n= 869) olduğu gibi bir güvenlilik profili göstermiştir.
Sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <10 mL/dak.) ortalama atılım yan ömründe (32.4 saate karşın 37.7 saat) veya ilacın klerensinde (25.0 l/saate karşın 21.2 l/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütle balans çalışması sonucunda radyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57'si, idrarda esas olarak metabolitleri halinde bulunmuştur. Sigara içen ve hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ortalama atılım yan ömrü (39.3 saat) uzamış ve klerens (18.0 l/saat) sigara içmeyen sağlıklı vakalara benzer bir şekilde azalmıştır (sırasıyla, 48.8 saat ve 14.1 l/saat).
Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yanlanma ömrü uzamış (30.4 saate karşın 38.6 saat) ve klerens azalmıştır (27.7 l/saate karşın
18.6 l/saat).

Fluoksetin-

Fluoksetinin ve etkin metaboliti olan norfluoksetinin yavaş eliminasyonu (eliminasyon yan ömrü fluoksetinde akut uygulamadan 1-3 gün, kronik uygulamadan 4-6 gün sonra, norfluoksetinde akut ve kronik uygulamadan 4-16 gün sonra), sabit bir doz kullanıldığında dahi bu aktif türlerin kronik kullanımda önemli ölçüde birikmesine ve kararlı durumun sağlanmasında gecikmeye yol açar. 30 gün süreyle 40 mg/gün dozlamadan sonra, 91-302 ng/mL aralığında fluoksetin ve 72-258 ng/mL aralığında norfluoksetin plazma konsantrasyonlan gözlenmiştir. Fluoksetinin metabolizması dozla orantılı olmadığından, fluoksetin plazma konsantrasyonlan tek doz çalışmalannda öngörülenlerden daha yüksek olmuştur. Bununla birlikte, norfluoksetinin doğrusal farmakokinetiğe sahip olduğu görülmektedir. Ortalama terminal yanlanma ömrü tekli doz sonrası 8.6 gün, çoklu dozlama sonrası 9.3 gün olmuştur. Uzatılmış dozlama sonrası kararlı durum seviyeleri 4-5 haftada görülenle benzer olmuştur.
Fluoksetinin ve norfluoksetinin uzun eliminasyon yanlanma ömürleri (esas olarak bireysel hasta özelliklerine, önceki doz rejimine ve kesilme sırasında önceki tedavinin süresine bağlı olarak) dozlamanın kesilmesi durumunda dahi etkin maddenin vücutta haftalarca kalmasını temin eder. İlaç kesilmesi gerektiğinde veya fluoksetinin kesilmesinin ardından fluoksetinle veya norfluoksetinle etkileşebilecek ilaçlann reçete edilmesi halinde böyle bir durumun ortaya çıkma potansiyeli söz konusudur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

— OSHİNE farmakokinetiği yaşlı hastalarda olanzapinin ve fluoksetinin tekil farmakokinetik profillerine bağlı olarak değişebilir. Yaşlılarda, özellikle ilaç metabolizması ve/veya farmakokinetik hassasiyet konusunda ek etkiye neden olabilecek diğer faktörlerin de bulunması halinde dikkatli olunmalıdır.
24 sağlıklı deneğin yer aldığı bir çalışmada olanzapinin ortalama yanlanma ömrü yaşlı hastalarda (>65 yaşında) yaşlı olmayan hastalara kıyasla (<65 yaş) 1.5 kat daha uzun olmuştur. Sağlıklı yaşlı deneklerdeki (>65 yaş) tek doz fluoksetin atılımı yaşlı olmayan normal deneklere göre önemli farklılık göstermemiştir. Bununla birlikte; ilacın uzun yanlanma ömrü ve doğrusal olmaya atılımı dikkate alındığında, tek doz çalışması özellikle sistemik hastalıklan olan veya eşzamanlı hastalıklan için çoklu ilaç alan yaşlılarda farmakokinetiğin değişmesi olasılığının göz ardı edilmesi için yeterli değildir. Yaşın fluoksetin metabolizması üzerindeki etkisi 6 hafta süreyle 20 mg fluoksetin alan yaşlı (>60 yaş), ancak sağlık sorunu olmayan 260 depresyonlu hasta üzerinde araştınlmıştır. Kombine fluoksetin artı norfluoksetin plazma konsantrasyonlan 6 hafta sonunda 209.3 ± 85.7 ng/mL olmuştur. Bu yaşlı hastalarda yaşla bağlantılı herhangi bir olağandışı advers reaksiyon modeli gözlenmemiştir.

Böbrek Yetmezliği_

— OSHİNE'ın farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Ancak tekil olanzapin ve fluoksetin farmakokinetik özellikleri böbrek yetmezliği olan hastalarda önemli ölçüde farklılık göstermemiştir. Böbrek yetmezliğine bağlı olarak düzenli OSHİNE doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir.
Olanzapin atılımdan önce yüksek ölçüde metabolize edildiği ve ilacın sadece %7'si değişmeden atıldığı için, renal disfonksiyonunun olanzapinin farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olması çok muhtemel değildir. Olanzapinin normal ve şiddetli renal yetmezliği olan deneklerdeki benzer farmakokinetik özellikleri böbrek yetmezliğinin derecesine bağlı doz ayarlamasının gerekli olmadığına işaret etmektedir. Aynca, olanzapin diyalizle uzaklaşmaz. Böbrek yetmezliğinin olanzapin metabolit eliminasyonu üzerindeki etkisine ilişkin çalışma yapılmamıştır.
Diyalizdeki depresyonlu hastalarda (N=12) 2 ay süreyle günde bir kez uygulanan 20 mg fluoksetin, normal renal fonksiyonlara sahip hastalarda görülene benzer kararlı durum fluoksetin ve norfluoksetin plazma konsantrasyonlan sağlamıştır. Fluoksetinin renal yoldan atılan metabolitlerinin şiddetli renal disfonksiyonlu hastalarda yüksek seviyelerde birikmesi olasılığı söz konusu olsa da, böbrek yetmezliği olan hastalarda düzenli olarak daha düşük veya daha seyrek doz kullanımı gerekli değildir.

Karaciğer Yetmezliği_

— OSHİNE farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda olanzapinin ve fluoksetinin tekil farmakokinetik profillerine bağlı olarak değişebilir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda en düşük başlangıç dozu düşünülmelidir.
Her ne kadar karaciğer yetmezliğinin olanzapin klerensini düşürmesi beklense de, klinik olarak anlamlı derecede sirozlu (Childs-Pugh Sınıflandırması A ve B) ve karaciğer fonksiyonu yetmezliği olan deneklerle (N=6) yapılan bir çalışma olanzapinin farmakokinetiği üzerindeki etkinin az olduğunu orta koymuştur.
Karaciğer yetmezliği, başlıca metabolizma yerinden de tahmin edilebileceği gibi fluoksetin eliminasyonunu etkileyebilir. Sirozlu hastalarda yapılan bir çalışmada fluoksetinin eliminasyon yan ömrü, karaciğer hastalığı olmayan deneklerde görülen 2-3 günlük değere karşı ortalama
7.6 gün değeriyle uzamış; sirozlu hastalardaki norfluoksetin eliminasyonu da normal deneklerdeki 7-9 günlük aralığa kıyasla 12 günlük ortalama süreyle gecikmiştir.

Cinsiyet_Sigara Kullanınıı

— Sigara kullananlarda olanzapin klerensi %40 daha yüksek olsa da, düzenli dozaj değişiklikleri gereksini söz konusu değildir.

Kombine Etkiler_

— Yaş, sigara kullanımı ve cinsiyetin kombine etkileri popülasyonlar arasında büyük farmakokinetik farklılıklara yol açabilir. Sigara kullanan genç erkeklerdeki olanzapin klerensi, sigara içmeyen yaşlı kadınlardaki klerense kıyasla 3 kat fazla olabilir. Olanzapin bileşeninin yavaş metabolizmasına yol açabilecek faktörlerin kombinasyonunu sergileyen hastalarda OSHİNE dozaj modifikasyonu gerekebilir.

5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik VerileriKarsinoienez

Olanzapin

— Oral karsinojenite çalışmalan farelerde ve sıçanlarda yürütüldü. Olanzapin 78-haftalık iki çalışmada 3; 10 ve 30/20 mg/kg/gün [mg/m^ bazında önerilen maksimum insan dozunun (insanlar için önerilen maksimum doz) 0,8-5 katma eşdeğer] ve 0,25; 2 ve 8 mg/kg/gün (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum dozun 0,06-2 katma eşdeğer) dozlarda farelere verildi. Sıçanlara 2 yıl süre ile 0,25; 1; 2,5 ve 4 mg/kg/gün (erkekler) ve 0,25; 1; 4 ve 8 mg/kg/gün (dişiler) (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum dozun sırasıyla 0,1-2 ve 0,1-4 katma eşdeğer) dozlarda verildi. Karaciğer hemanjiyomlan ve hemanjiyosarkomlan 1 fare çalışmasında dişilerde 8 mg/kg/gün dozda (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un 2 katına eşdeğer) anlamlı derecede arttı. Bu tümörler başka bir fare çalışmasında dişilerde 10 veya 30 mg/20 mg/kg/gün dozda (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un 2-5 katına eşdeğer) artmadı; söz konusu çalışmada 30/20 mg/kg/gün grubundaki erkeklerde erken mortalite yönünden yüksek bir sıklık vardı. Meme bezi adenomlan ve adenokarsinomlannın sıklığı, dişi farelerde >2 mg/kg/gün dozda ve dişi sıçanlarda >4 mg/kg/gün dozda (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un sırasıyla 0,5 ve 2 katı) anlamlı derecede arttı. Antipsikotik ilaçlann, rodentlerde prolaktin düzeylerini kronik olarak yükselttikleri gösterilmiştir. Serum prolaktin düzeyleri olanzapin karsinojenite çalışmalan sırasında ölçülmedi; ancak, subkronik toksisite çalışmalan sırasındaki ölçümler, olanzapinin karsinojenite çalışmasında kullanılan aynı dozlarda, serum prolaktin düzeylerini sıçanlarda 4-katına yükselttiğini gösterdi. Diğer antipsikotik ilaçlann kronik verilişinden sonra rodentlerde meme bezi neoplazilerinde bir artış bulunmuştur ve bunlann prolaktin-aracılı olduklan kabul edilir. Rodentlerdeki prolaktin-aracılı endokrin tümör bulgusunun insan riski ile ilişkisi bilinmemektedir.
Fluoksetin — Sıçanlara ve farelere 2 yıl süre ile sırasıyla 10 ve 12 mg/kg/gün doza (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un sırasıyla yaklaşık 1,2 ve 0,7 katı) dek diyetle fluoksetin verilişi karsinojenite kanıtı oluşturmadı.

Mutaienez

Olanzapin — Ames ters mutasyon testi, farelerde in vivo mikronükleus testi, Chinese hamster ovaryum hücrelerinde kromozomal aberasyon testi, sıçan hepatositlerinde programlanmamış DNA sentezi testi, fare lenfoma hücrelerinde ileri mutasyon testinin indüksiyonu veya Chinese hamster kemik iliğinde in vivo kardeş kromatid değişim testinde olanzapinin genotoksik potansiyeline ilişkin bir kanıt bulunamadı.
Fluoksetin — Fluoksetin ve norfluoksetinin, aşağıdaki tayinlere dayanarak genotoksik etkileri olmadığı gösterilmiştir: bakteriyel mutasyon testi, sıçan hepatosit kültüründe DNA onanm testi, fare lenfoma testi ve Chinese hamster kemik iliğinde in vivo kardeş kromatid değişim testi.

Fertilitenin Bozulması

OSHİNE ile fertilite çalışmalan yürütülmedi. Ancak, 3 ay süreli bir tekrar-doz toksikoloji çalışmasında, ovaryum ağırlığı olanzapin ve fluoksetin kombinasyonunun düşük doz [sırasıyla 2 ve 4 mg/kg/gün (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un 1 ve 0,5 katı)] ve yüksek dozu [sırasıyla 4 ve 8 mg/kg/gün (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un 2 ve 1 katı)] ile tedavi edilen dişilerde azaldı. Azalmış ovaryum ağırlığı ve corpora luteal deplesyon ve uterus atrofisi yüksek-dozda kombinasyon alan dişilerde, tek başına olanzapin veya fluoksetin alan dişilerden daha fazla miktarda gözlendi. 3-aylık bir tekrar-doz toksikoloji çalışmasında, yüksek doz olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu ile [sırasıyla 5 ve 5 mg/kg/gün (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'nin 9 ve 2 katı)] ve tek başına olanzapin ile (5 mg/kg/gün veya mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un 9 katı) azalmış epididimal sperm ve azalmış testiküler ve prostat ağırlıklan gözlendi. Olanzapin — Sıçanlarda bir oral fertilite ve üreme performans çalışmasında, erkek çiftleşme performansı, ancak fertilite değil, 22,4 mg/kg/gün dozda bozuldu ve dişi fertilitesi 3 mg/kg/gün dozda (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un sırasıyla 11 ve 1,5 katı) azaldı. Olanzapin tedavisinin kesilmesi erkek-çiftleşme performansı üzerindeki etkileri düzeltti. Dişi sıçanlarda, prekoital dönem uzadı ve çiftleşme indeksi 5 mg/kg/gün dozda (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un 2,5 katı) azaldı. 1,1 mg/kg/gün dozda (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un 0,6 katı) diestrus uzadı ve estrus gecikti; bu nedenle olanzapin ovulasyonda bir gecikme oluşturabilir.

Fluoksetin

— Erişkin sıçanlarda 7,5 ve 12,5 mg/kg/gün (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'nin yaklaşık 0,9 ve 1,5 katı) dozlanna dek dozlarda gerçekleştirilen iki fertilite çalışması, fluoksetinin fertilite üzerine advers etkileri olmadığını gösterdi. Ancak, gelişmekte olan sıçanlar önemli toksisite ile ilişkili yüksek bir dozda (30 mg/kg) fluoksetin ile tedavi edildiğinde fertilite üzerinde advers etkiler görüldü.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1 Yardımcı Maddelerin Listesi

Prejelatinize Nişasta (1500)
Dimetikon (350 CS)
Kapsül kılıfı bileşeni ; Kinolin sansı, sunset yellow FCF, san demir oksit, jelatin, titanyum dioksit

6.2 Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel önlemler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajm niteliği ve içeriği

30 ve 90 kapsüllük alüminyum/ alüminyum blister ambalajlarda, karton kutuda mevcuttur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

“Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklannın Kontrolü Yönetmelikleri”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı

: Tripharma İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Adresi

: Reşitpaşa Mahallesi,Eski Büyükdere Caddesi.No:4 34467
Maslak/Sanyer/İstanbul

Tel No

: 0212-366 84 00

Faks No

: 0212-276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

237 / 63

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.11.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ