Cizyapine 100 mg Film Tablet Kısa Ürün BilgisiSinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Ketiapin KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI CİZYAPİNE 100 mg film tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Ketiapin 100 mg (115.132 mg ketiapin fiımarat olarak) Yardımcı madde: Laktoz monohidrat (41.638 mg) Yardımcı maddeler için 6.1' e bakımz. 3. FARMASÖTİK FORM Film tablet San renkli yuvarlak tabletler 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar CİZYAPİNE şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13-17 yaş arası ergenler), Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklannın tedavisinde (erişkinler ve 10-17 yaş arası çocuklar, ergenler), Bipolar bozukluktaki majör depresif ataklann tedavisinde, Bipolar bozukluktaki manik veya depresif ataklan ketiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde endikedir. Majör depresif nöbet tedavisinde, diğer antidepresan tedavilere cevap alınamayan durumlarda endikedir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji CİZYAPİNE yiyeceklerle beraber veya ayn olarak alınabilir. Uygulama sıklığı ve süresi: Erişkinlerde: Şizofreni tedavisinde: CİZYAPİNE günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır. 4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırlan olan günde 300-450 mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde 150-750 mg arasında değişebilir. Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde: CİZYAPtNE, günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. Gün 100 mg, 2. gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg'dır. Dozun 6. gün 800 mg'a yükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg'ı aşmamalıdır. Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200-800 mg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır. Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde: CtZYAPİNE günde 1 defa yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg'dır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır. Daha yüksek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir. Klinik çalışmalarda, 600 mg CİZYAPİNE kullanan grupta, 300 mg kullanan grup ile kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg' dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg'ın üzerindeki dozlara uzman gözetiminde başlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması durumunda, dozun minimum 200 mg' a kadar düşürülmesinin değerlendirilebileceğini göstermektedir. Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde; Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, CİZYAPİNE'e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrenslerinin önlenmesi için, aynı dozda CİZYAPİNE uygulanmasına devam edilmelidir. CİZYAPİNE dozu, her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300-800 mg/gün'lük doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir. Majör depresif bozukluğun tedavisinde: CİZYAPİNE günde 2 defa alınmalıdır. Başlangıç dozu olarak bölünmüş dozlar halinde I. ve 2. Gün 50 mg ile başlanmalı ve 3 ile 4.gün 150 mg' a çıkılmalıdır. Daha sonra herhangi bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak 50 ila 300 mg' İlk günlük doz aralığında aşağı ve yukarı başka ayarlamalar yapılabilir. Uygulama şekli: Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlanmasına gerek yoktur. Karaciğer yetmezliği: Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra doz günde 25-50 mg artırılarak etkili doz bulunur. Pediyatrik popUlasyon: Şizofreni tedavisi için (13 ila 17 yaş arası adolesanlar): CİZYAPİNE 13 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak CİZYAPİNE günde 3 kez uygulanabilir. Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg' dan fazla olmamalıdır. 13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda CİZYAPİNE'in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodların tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çocuklar ve adolesanlar için): CİZYAPİNE 10 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak CİZYAPİNE günde 3 kez uygulanabilir. Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır. 10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda CİZYAPİNE' in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. Geriatrik popülasyon:Diğer antipsikotikler gibi CİZYAPİNE de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki dozaj döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg doz ile başlanmalıdır. Doz, genç hastalarda kullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde, günlük 25 ile 50 mg' lık artışlarla etkili doza yükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, gençlere kıyasla % 30-50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.43 KontrendikasyonlarCİZYAPİNE bu ürününün herhangi bir komponentine karşı aşırı duyarlı olan hastalarda kontrendikedir.4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriCİZYAPİNE demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadırAtipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonundaki (n=710); ortalama yaş:83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü CİZYAPİNE çalışmasında, CİZYAPİNE ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme sıklığı % 5.5 iken plasebo grubunda % 3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir.Bu veriler demanslı yaşlı hastalann ölümü ile CİZYAPİNE tedavisi arasında sebepse! bir ilişki oluşturmamaktadır. İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme: Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir. Ketiapinin reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intihar ile ilgili olaylann artma riski ile ilişkili olabilir. Buna ek olarak bu durumlar majör depresif bozuklukla birlikte olabilir. Bu sebepten majör depresif bozukluğu olan hastalan tedavi ederken alman önlemlerin aymsı diğer psikiyatrik bozukluklan olan hastalan tedavi ederken de alınmalıdır. İntihar ile ilgili olay öyküsü olan hastalann veya tedaviye başlamadan önce önemli derecede intihar fikri sergileyen hastalann, intihar düşüncesi veya intihar girişimi açısından büyük risk altında olduklan bilinmeli ve bu hastalar tedavi boyunca dikkatle takip edilmelidir. Psikiyatrik bozukluğu olan yaklaşık 4400 çocuk ve adolesan ve 77000 erişkin hastada antidepresan ilaçlara ilişkin olarak yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalann FDA tarafından yürütülen bir meta-analizi, çocuklarda, adolesanlarda ve 25 yaşın altındaki genç erişkin hastalarda plaseboya kıyasla antidepresanlann intihar davranış riskini artırdığım göstermiştir. Bu meta analiz ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalan içermemektedir (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler). İlave olarak hekimler, tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörlerinden dolayı, ketiapin tedavisinin aniden kesilmesinin ardından intihara bağlı olaylara ilişkin potansiyel riski dikkate almalıdırlar. Kardiyovasküler hastalıklar: CİZYAPİNE bilinen kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalıklan olanlar ya da hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. CİZYAPİNE, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyon yapabilir. Bu durum yaşlı hastalarda, genç hastalara göre daha sık görülmektedir. Konvülsiyonlar: Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından CİZYAPİNE ile plasebo arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, anamnezinde konvülsiyonlar bulunan hastalann tedavisinde dikkatli olmak gerekir. Ekstrapiramidal Semptomlar: Şizofreni ve mani hastalannda yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ekstrapiramidal semptomlann insidansı bakımından plaseboyla, önerilen terapötik doz sınırlan içerisinde kullanılan CİZYAPİNE arasında fark bulunmamıştır. Bipolar depresyon hastalannda yapılan, kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda CİZYAPİNE kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden daha yüksek bulumnuştur ( Bkz.Bölüm 4.8 İstemneyen Etkiler) Tardif diskinezi: Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi CİZYAPİNE'de de uzun süreli tedavi sonrası tardif diskineziye neden olma potansiyeli vardır. Eğer tardif diskinezi belirti veya semptomlan oluşursa doz azaltılması veya CİZYAPİNE kullanımına son verilmesi düşünülmelidir. Ciddi Nötropeni: CİZYAPİNE klinik çalışmalannda ciddi nötropeni (<0,5 x IOVl) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalannın birçoğu CİZYAPİNE ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Olası nötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofıl sayımı <1,0 x lO'/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomlan açısından değerlendirilmeli ve nötrofıl sayımı takip edilmelidir ( 1,5 x 10^/L' yi aşana kadar) (Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler) Laktoz: CİZYAPİNE laktoz içerir. Galaktoz intoleransı ile ilgili nadir kalıtımsal problem yaşayan hastalarda, lapp laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonunda kullanılmamalıdır. Venöz tromboembolizm: Antipsikotik ilaçlarm kullanımlan sırasında venöz tromboembolizm (VTE) vakalan raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalann çoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalanndan ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır. Hiperglisemi: Ketiapin kullanan hastalarda hiperglisemi geliştiği veya mevcut diyabetin şiddetlendiği bildirilmiştir. Diyabet hastalannın ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri olan hastalann klinikte uygun şekilde izlenmesi önerilir. (Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler) Lipidler: Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz.bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ) Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir. Metabolik Risk: Klinik çalışmalarda verilen ve kiloda, kan glikozunda (bakınız hiperglisemi) ve lipitlerde gözlemlenen değişiklikler neticesinde, hastalarda bireysel olarak metabolik risk profilinin kötüleşmesi olasılığı ortaya çıkabilir ve bu durumun klinik olarak uygun bir şekilde ele alınması gereklidir (Bakınız bölüm 4.8). Nöroleptik malign sendrom: CİZYAPİNE ile tedavi de dahil olmak üzere antipsikotik tedaviye, nöroleptik malign sendromun eşlik edebildiği bilinmektedir. (Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatin fosfokinaz artısı, bu sendromun klinik belirtilerindendir. Böyle bir durum karsısında CİZYAPİNE verilmesi durdurularak gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır. QT Uzaması: Klinik çalışmalardaki kullanımlannda ve kısa ürün bilgileri doğrultusunda kullanımlannda ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili bulunmamıştır.Ancak, doz asımında QT uzaması gözlenmiştir (Bkz.bölüm 4.9 Doz Aşımı). Ketiapin özellikle yaşlı hastalarda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofısinde, hipokalemide ve hipomagnesemide, QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır. Akut Geri Çekilme Reaksiyonlan: Bulantı, kusma, uykusuzluk gibi akut çekilme semptomlan, yüksek dozlarda kullanılan antipsikotik ilaç tedavilerinin birdenbire durdurulmasından sonra nadiren bildirilmiştir. Tedavi bu şekilde durdurulduğunda, psikoz semptomlan da tekrarlayabilir; aynca akathizi, distoni ve diskinezi gibi istem-dışı hareket bozukluklan da bildirilmiştir. Bu nedenle tedavinin, doz yavaş, yavaş azaltılarak sona erdirilmesi önerilir. Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası): Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonlarm hepsinin çocuklar ve adolesanlarda CİZYAPİNE ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukanda yetiksinler için belirtilenlerle aynı kullanım için özel uyarılar ve önlemler çocuklar için de dikkate alınmalıdır. İlaveten, kan basmcı ve tiroid fonksiyon testlerinde değişimler ve kilo ve prolaktin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimde yönetilmelidir (Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler kısmına bakımz). CİZYAPİNE ile 26 haftayı aşan tedavilerde, büyüme, olgunlaşma ve davramşsal gelişime dair uzun süreli güvenlilik verileri, çocuklar ve adolesanlar için mevcut değildir (10 ila 17 yaş arası). 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriKetiapin öncelikle Merkezi Sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan CİZYAPİNE, yine Merkezi Sinir Sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.CİZYAPİNE ile birlikte kullanılması lityum farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmaz. Divalproeks sodyum adıyla da bilinen valproat semisodyum ile CİZYAPİNE'in birlikte kullanılması, valproik asit ile ketiapin farmakokinetiklerinde klinik öneme sahip değişikliklere neden olmamıştır. Valproat semisodyum, 1:1 molar sodyum valproat ve valproik asitten oluşan stabil bir bileşiktir. Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte verilmesinden sonra ketiapin'in farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler görülmemiştir. Buna karşılık CİZYAPİNE'in tiyoridazin ile birlikte verilmesi, ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur. Ketiapin, antipirin metabolizmasında rolü olan karaciğer enzim sistemlerinin indüksiyonuna neden olmamıştır. Ancak bir karaciğer enzim indükleyici olarak bilinen karbamazepin ile tedavi sırasında ve öncesinde kullanılmış olan ketiapin'in farmakokinetiğini tayin etmek için yapılan çok dozlu çalışmalarda, karbamazepin ile birlikte kullanımın, ketiapin klirensini önemli ölçüde arttırdığı görülmüştür. Klirensdeki bu artış EAA (Eğri Altındaki Alan) ile ölçülen sistemik ketiapin etkisinin, ketiapin'in tek başına kullanılmasına kıyasla ortalama %13 azalmasına sebep olmuştur. Bazı hastalarda bu azalma daha büyük olmuştur. Bu etkileşim sonucu ketiapin plazma konsantrasyonlan azalabileceğinden CİZYAPİNE dozunun klinik cevaba göre yükseltilmesi düşünülmelidir. Tedaviye yüksek dozda devam edilmesi yalnızca, her hastada fayda-risk değerlendirmesinin dikkatle yapılmasmdan sonra düşünülmelidir. Endikasyona bağlı olarak, günlük maksimum CİZYAPİNE dozunun 600-800 mg/gün olduğu göz önünde bulundurulmalıdır (bakınız bölüm 4.2). CİZYAPİNE' in başka bir mikrozomal enzim indüktörü olan fenitoin ile birlikte kullanılması da ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur (% 450). CİZYAPİNE ile birlikte fenitoin veya diğer karaciğer enzim indüktörlerinin (barbituratlar, rifampisin v.s) kullanıldığı hastalarda CİZYAPİNE tedavisine başlanması sadece hekimin CİZYAPİNE tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedayisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndüktör ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine karaciğer enzim indüktörü olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (bakınız bölüm 4.4) CYP3A4, ketiapinin sitokrom P450 mediatörlüğünde gerçekleşen metabolizmasındaki başlıca sorumlu enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalannda 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullamiması, ketiapin EAA değerinin 5-8 kat artması ile sonuçlanmıştır. Ketiapinin azol sınıfı antifungal ilaçlar, makrolid sınıfı antibiyotikler ve proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullamiması bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin aynca greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir. P450 enzim inhibitörü olduğu bilinen simetidin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Bir antidepresan olan ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen imipramin veya yine bir antidepresan ve CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen fluoksetin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografık teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlannın doğrulanması tavsiye edilmektedir.' CİZYAPİNE'in karbamazepin gibi, karaciğer enzim indükleyici ilaçlarla birlikte kullamiması, ketiapine sistemik maruz kalımı önemli ölçüde azaltabilir. Bu nedenle CİZYAPİNE'in böyle bir enzim indüktörü ile birlikte kullanılması durumunda, klinik cevaba dayanılarak daha yüksek CİZYAPİNE dozlanna ihtiyaç duyulabileceği düşünülmelidir. Azol sınıfı antifungal ilaçlar ve makrolid sınıfı antibiyotikler gibi, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullamlan ketiapin'in plazma konsantrasyonlan, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir (Bkz.Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özel.). Böyle bir durumda daha düşük CİZYAPİNE dozlan kullanılmalıdır. Yaşlılar ve fiziksel durumu iyi olamayan hastalan özellikle düşünmek gerekir. Risk- fayda oram her hasta için ayn ayn değerlendirilmelidir. 4.6 Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3.). Gerekli olmadıkça kullamimamalıdır. Gebelik dönemiKetiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.CİZYAPİNE gebe kadınlarda yalmzca;beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır. Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal yoksunluk semptomlan gözlenmiştir. Laktasyon dönemiKetiapinin insanlarda anne sütüne ne miktarda geçtiği bilinmediğinden bebeklerini emziren anneler, CİZYAPİNE kullandıklan süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.Üreme yeteneği/FertiliteSıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oramnm düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanlan doğrudan ilgilendiren bir durum değildir. Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerSantral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde kanşıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkmiıklan bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamalan önerilmelidir.4.8 İstenmeyen etkilerSomnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi CİZYAPİNE kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlandır.Diğer antipsikotiklerin kullanımında olduğu gibi CİZYAPİNE kullammına da kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem eşlik edebilir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). CİZYAPİNE' e eşlik eden advers ilaç reaksiyonlannın sıklıklan aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:
Hemoglobinde azalma®"^
Laboratuvar bulgulan Sinir sistemi hastalıkları Baş dönmesi* ® *' Somnolans*'''' Baş ağnsı Yaygın (>% 1 ile <% 10) Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Kardiyak hastalıklar Göz hastalıkları Gastrointestinal hastalıklar Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Laboratuvar bulgulan Lökopeni Taşikardi®'® çarpıntı Bulanık görme Kabızlık Dispepsi Hafif asteni Periferik ödem Asabilik Serum transaminaz (ALT,AST) düzeylerinde yükselme"* Nötrofıl sayımında azalma® Kan şekerinin hiperglisemik düzeye yükselmesi** Serum prolaktin düzeyinde artış° Total T4'de azalma”'^ Serbest T4'de azalma“'* Total T3'de azalma“'^ TSH'da artış"'*
Genel bozulduklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Laboratuvar bulgulan Üreme sistemi ve meme hastalıklan Psikiyatrik hastalıklar Nöroleptik malign sendrom* Kan kreatin fosfokinaz seviyelerinde artış"'- Priapizm Galaktorea Uyurgezerlik ve diğer ilişkili olaylar(bkz. Referans 7) Bağışıklık sistemi hastalıklan
Çok seyrek (<%0.01) Metabolizma ve Beslenme Bozukluklan Hepatobiliyer hastalıklar Deri ve subkutan doku hastalıklan Sinir sistemi hastalıklan Anaflaktik reaksiyon Hiperglisemi Diabetes Mellitus''^'^ Hepatit^ Anjiyoödem^, Stevens-Johnson sendromu* Tardif diskinezi^
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.)
Kan ve lenfatik sistemi hastalıklan
Nötropeni a Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılar ve önlemleri b Özellikle tedavinin ilk iki haftasında oluşan ve genellikle ketiapin kullanımma devam edilmesi ile ortadan kalkan somnolans görülebilir.c Başlangıca göre vücut ağırlığında >%7 artış baz alınır. Özellikle yetişkinlerde tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar, d Ketiapin kullanan bazı hastalann serum transaminazlannın (ALT, AST) veya gamma-glutamin transferaz düzeylerinin asemptomatik olarak yükseldiği gözlenmiştir. Bu yükselme ketiapin tedavisine devam edildiğinde genellikle normale dönmektedir.e Alfa-1 adreneıjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de ortostatik hipotansiyona (baş dönmesiyle birlikte), taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa neden olabilir; bu olaylar özellikle, başlangıçtaki doz titrasyon döneminde görülmektedir.f Anaflaktik reaksiyonun dahil edilmesinde pazarlama sonrası veriler baz alınmıştır.g Tüm plasdjo kontrollü monoterapi çalışmalannda, başlangıç nötrofıl sayısı >1,5 x 109/L sınınnda olan hastalarda, nötrofıl sayımında en az bir kez <1,5 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %1,72 iken, plasebo uygulanan hastalarda %0,73 bulunmuştur. Tedaviye bağlı nötrofıl sayısında azalma( <1,0 x 109/L) saptanan hastalarda tedavinin durdurulmasına ilişkin düzenlenen protokol değişikliği öncesi yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta nötrofıl sayısı >1,5 x 109/L olan hastalarda, nötrofıl sayımında en az bir kez <0,5 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0,21 ve plasebo uygulanan hastalarda %0 olarak bildirilmiştir. Aynı hastalarda, nötrofıl sayımında en az bir kez >0.5 - <1.0 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı ise ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0,75 ve plasebo uygulanan hastalarda % 0,11 bulunmuştur, h En az bir kez açlık kan şekerinin >126 mg/dL veya tokluk kan şekerinin >200 mg/dL ölçülmesi i Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalarda görülmüştür.j ilacı kesme semptomlannın değerlendirildiği plasebo kontrollü akut monoterapi klinik çalışmalannda, aniden ilacın kesilmesinden sonra ilacı kesme semptomlannın kümelenmiş insidansı ketiapin için % 12.1 ve plasebo için %6.7 'dir. Bütün tedavi gruplannda tek olarak görülen uykusuzluk, bulantı, başağnsı, diyare, kusma, başdönmesi ve sinirlilik gibi advers olaylardan birinin kümelenmiş insidansı %5.3'ü aşmamış ve genellikle ilacı kestikten bir hafta sonra düzelmiştir, k Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >150 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar) olarak ölçülmesi1 Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >200 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar olarak ölçülmesi.m Klinik çalışmalardaki advers olay raporlanna göre kan kreatin fosfokinaz artışı nöroleptik malign sendrom ile ilişkili değildir n Trombosit sayısı en az bir defa <100 x 109/L olarak ölçülmesio Herhangi bir zamanda prolaktin düzeyleri (18 yaş ve üzeri hastalarda): >20 |ig/L erkeklerde; >30 |ig/L kadınlarda p Aşağıdaki metne bakınız. q Düşmeye neden olabilir.r Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: <40 mg/dl erkeklerde; <50 mg/dl kadınlarda 5,3 Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 11 'inde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dl, kadınlarda <12 g/dl'ye düşüş ortaya çıkmıştır. Kısa süreli plasebo konrollü çalışmalarda, plasebo (% 6.2) hastaları ile kıyaslandığında ketiapin alan hastaların %8.3'ünde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dl, kadınlarda <12 g/dl'ye düşüş ortaya çıkmıştır.Bu raporlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve'veya altta yatan kalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir. ' Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3'deki değişiklikler herhangi bir zamanda <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi bir zamanda >5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.5.Önceden var olan diabetin şiddetlenmesi vakaları çok seyrek olarak raporlanmıştır.6.Bu Advers İlaç Reaksiyonlannın sıklığı sadece pazarlama sonrası verilerden elde edilmektedir.Ekstrapiramidal semptomlar:Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani : ketiapin için %11.2 ve plasebo için %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo- kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin için % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ektrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmalan, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplannda genel olarak düşük bulunmuş ve % 4'ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiamidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur. QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklan düşünülmektedir. Tiroid hormon düzeyleri: CİZYAPİNE tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azahnalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3.4, plasebo için% 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için % 0.1; total T3: ketiapin için % 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0. TSH'daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için % 2.7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalannda, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişiklilderin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0.0 idi ve T4 ve TSH'daki değişikliklerde ketiapin için % 0.1, plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, CİZYAPİNE tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG' nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon :Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olaylann benzerleri çocuklar ve adolesanlar için de değerlendirilmelidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ve adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanımlanmamış advers olaylar listelenmiştir. Tablo 2 Çocuklarda ve adolesanlarda istenmeyen etkilerSistem Organ SınıfıOlaySıklıkSinir sistemi hastahklan
Çok yaygın (>%10) Metabolizma ve beslenme Hastahklan Laboratuvar bulgulan Ekstrapiramidal semptomlan İştah artışı Serum prolaktin düzeyinde artış ' Kan basıncında artış ^ 1 Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda >20n'gJLerkekler; >26 /ig/L kadınlar.Hastalann %1'den daha azında prolaktin düzeyi >100 ug/L'ye yükselir.: Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgin eşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Ensitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için >20mmHg veya diastolik kan basıncı için >10 mmHg artış baz alınır.3 Yukarıdaki metne bakınız.Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, CİZYAPİNE grubunda ortalama kilo artısı 2.0 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg'dır. CİZYAPİNE ile tedavi edilen hastalann % 21'i ve plasebo ile tedavi edilen hastalann % 7'si vücut ağırlıklannın % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır. Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, CİZYAPİNE grubunda ortalama kilo artısı 1.7 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg'dır. CİZYAPİNE ile tedavi edilen hastalann % 12'si ve plasebo ile tedavi edilen hastalann % O'ı vücut ağırlıklannın % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır. Yukandaki iki çalışmada yer alan hastalann katıldığı açık etiketli çalışmada, hastalann % 63'ü (241/380) CİZYAPİNE ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4.4 kg'dır. Hastalann %45'i vücut ağırlıklannın % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır.26 haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak, VKİ'de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; CİZYAPİNE kullanan hastalann % 18.3'ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır. Çocuklar ve Adolesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar: Bağımsız advers olaylann (öm: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, uykusuzluk, fizikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansmm genelde düşük olması ve hiçbir tedavi grubunda % 4.1'i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, CİZYAPİNE için ekstrapiramidal semptomlann toplu insidansı %12.9 iken plasebo için %5.3'tür. Bipolar mani olan çocuklar ve adolesan hastalarda (10-17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, CİZYAPİNE için ekstrapiramidal semptomlann toplu insidansı % 3.6 iken, plasebo için %1.1'dir. 4.9 Doz aşımı ve tedavisiKlinik çalışmalarda 30 grama kadar ketiapin akut doz aşımım takiben sağkalım rapor edilmiştir. Doz aşımı olan hastalann çoğunda herhangi bir advers olay rapor edilmemiş veya rapor edilen olaylar tamamen düzelmiştir. Klinik çalışmalarda 13.6 gram doz aşımını takiben ölüm rapor edilmiştir.Pazarlama sonrası deneyimlerde, tek başına ölüme veya komaya yol açan CİZYAPİNE doz aşımı çok ender bildirilmiştir. Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşınya kaçması şeklindedir. Doz aşımının tedavisi Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Ağır zehirlenme vakalannda hastanın aynı anda birkaç farklı ilacı birden almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. Açık bir hava yolu sağlanması ve devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdendir. Aşın doz ketiapin olgulannda, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği aİfa blokajında beta uyanmı hipotansiyonu ağırlaştırdığından epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır)'. Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05A H04Etki mekanizması: Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT2) reseptörlerindeki affinitesi, dopamin Dİ ve D2 reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histamineıjik ve adreneıjik alfa-1 reseptör affinitesi yüksek, adreneıjik alfa-2 ve 5HTıA reseptör affinitesi düşük olan bir ilaçtır ama kolineıjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandınimış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir. Farmakodinamik Etki: Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çahşmalann sonuçlan ketiapinin; dopamin D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, lâonik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik Al O dopamineıjik nöronlannda depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir. Klinik Etkililik: Ketiapinin farmakokinetik yan ömrü yaklaşık 7 saat olmasına karşın, klinik çalışmalar günde iki kez verilen CİZYAPİNE'in etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, 5HT2 ve dopamin D. reseptörlerinde ketiapin doluluğunun 12 saate kadar korunduğunu gösteren bir pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmasından elde edilen verilerle daha ileri seviyede desteklenmiştir. 800 mg/gün üzerindeki dozlarla ilgili güvenlilik ve etkililik henüz değerlendirilmemiştir. Şizofreni: Klinik çalışmalarda, CİZYAPİNE'in şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlannm tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, CİZYAPİNE' in klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya konmuştur. Bipolar Mani: Klinik çalışmalıda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomlann azaltılmasında CİZYAPİNE'in monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda CİZYAPİNE'in son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85'i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır. Bipolar Depresyon: Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastalann yer aldığı dört klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlanndaki CİZYAPİNE'in bipolar depresyon hastalarında etkili olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir. Çahşmalann tamamında, MADRS total skorunun azaltılmasında Ketiapin XR plaseboya üstün gelmiştir. CİZYAPİNE'in antidepresan etkisi 8. Gün'de (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çahşmalann sonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600 mg CİZYAPİNE ile tedavi, bipolar depresyon hastalannda depresif semptomlan ve anksiyete semptomlannı azaltmıştır. Tedaviden kaynalclanan mani epizotlannn sayısı plaseboya byasla CİZYAPİNE' in her iki dozunda da daha düşük olmuştur. 4 çalışmadan üçünde, plasebo karşısında 300 mg ve 600 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında, ve 3 çalışmadan ikisinde 300 mg doz grubunda Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlannda istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür. İki klinik bipolar depresyon çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastalann devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmalan şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olaymm (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımmdan CİZYAPİNE plaseboya üstün gelmiştir. Birieştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı CİZYAPİNE için duygudurum olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır. Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi: Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde CİZYAPİNE' in etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yalan zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastalann randomize edilebilmeleri için CİZYAPİNE ile minimum 4 hafta süresince stabil olmalan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar CİZYAPİNE (günde 300 ila 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından CİZYAPİNE plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, %73, ve %75 olmuştur. Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde CİZYAPİNE' in etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastalann randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki CİZYAPİNE ile minimum 12 hafta süresince stabil olmalan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde CİZYAPİNE (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından CİZYAPİNE plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67, ve %74 olmuştur. İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma: Tüm endikasyonlarda ve tüm yaş gruplannda yapılan kısa süreli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı ketiapin için (75/9238) %0. 8 ve plasebo için (37/4745) %0.8'dir. Bu çalışmalarda şizofreni hastalannda intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı, 18 - 24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %1.3 (l/75)'tür. Bu çalışmalarda bipolar mani olan hastalarda intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı, 1824 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % O, 25 yaş ve üzerindeki hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1.2 ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1.0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)'dır. Bu çalışmalarda bipolar depresyonu olan hastalarda intihada ilgili olaylann görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için (19/1616) % 1.8, plasebo için (11/622) %1.8'dir. 18 yaşın altındaki bipolar depresyonlu hastalarda herhangi bir çahşma düzenlenmemiştir (Bölüm 4.4 Kullanım için özel uyanlar ve önlemler kısmma bakınız). Katarakt/ lens bulanıklıkları Risperidona karşı CİZYAPİNE'in kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, LOCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından en az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlarda CİZYAPİNE, günde 2 ila 8 mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bakınız Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)'*. Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası): Bipolar Mani; Çocuklarda ve adoles^larda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde CİZYAPİNE'in etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna aynimıştır , bunlar : CİZYAPİNE 400 mg/gün (n=95), CİZYAPİNE 600 mg/gün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir. Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştınidığmda 400 mg/gün ve 600 mg/gün CİZYAPİNE'in daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştınidığmda 600 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır. Şizofreni: Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde CİZYAPİNE'in etkinliği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna aynlmıştır,bunlar : CİZYAPİNE 400 mg/gün (n=73), CİZYAPİNE 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yül«eltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasında başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir. Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştınidığmda 400 mg/gün ve 800 mg/gün CİZYAPİNE'in etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştınidığmda 800 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır. Emilim:Yemeklerle birlikte alınması, ketiapin biyoyaradanım oranını anlamlı şekilde etkilemez. Ketiapin oral uygulamayı takiben emilimi iyi olan ve büyük ölçüde metabolize edilen bir ilaçtır. Dağılım:Ketiapin, plazma proteinlerine yaklaşık %83 oranında bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin kararlı durumdaki en yüksek molar konsantrasyonu, ketiapin için gözlenen konsantrasyonun %35'i kadardır. Ketiapin ve norketiapin için eliminasyon yarı ömrü sırasıyla yaklaşık 7 ve 12 saattir. Klinik çalışmalar günde 2 defa verilen CİZYAPİNE' in şizofreni ve manide etkili olduğunu göstermiştir. Ketiapin'in 5HT2 ve D2 reseptörlerine dozdan sonraki onikinci saate kadar bağlı kaldığını gösteren PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) çalışması bunu desteklemektedir. Bivotransformasvon:Ketiapin'in sitokrom P450 mediatörlüğündeki metabolizmasından sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro çalışmalarda gösterilmiştir. Eliminasyon:Ketiapin'in eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 7 saattir. Ketiapin, geniş kapsamlı olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrara değişmemiş olarak çıkan miktar, dozun %5'inden daha azdır. Radyoaktivitenin %73 kadarı idrarla, %21 kadarı dışkıyla vücuttan uzaklaştırılır. Doğrusallık/Doğrusal Olmayan DurumOnaylanan dozaj aralığında ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusaldır. Ketiapin farmakokinetiği lineerdir ve erkekler ile kadınlar arasında fark göstermez. Yaşlılardaki ortalama ketiapin klirensi 18-65 yaş aralığındaki yetişkinlerde gözlenen değerden yaklaşık %30-50 daha düşüktür. Hastalardaki karakteristik özelliklerYaş :Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi yaşları 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır. Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 vas arası):Kararlı durumda ana bileşenin farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin EAA ve Cmaks değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin (norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekline bakınız). Böbrek yetmezliği:leri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 ml/dk /1.73 m^) olan hastalarda ortalama ketiapin plazma klirensi %25 azalmıştır ama bireysel klirens değerleri normal insanlardaki sınırlar içerisindedir. Serbest ketiapin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapin için idrarla atılan ortalama molar doz fraksiyonu <%5'dir. Ketiapin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir, radyoaktif işaretli ketiapin uygulamasını takiben idrar veya feçeste bulunan değişmemiş ilaçla ilgili materyal, ana bileşiğin %5'inden azdır. Radyoaktivitenin yaklaşık %73'ü idrarla ve %21'i feçesle atılır. Karaciğer yetmezliği:Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz bölüm 4.2).Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır. İlaç-ilaç etkileşimi:Ketokonazol tedavisi öncesinde ve sırasında kullanılmış olan ketiapin farmakokinetiğini değerlendirmek amacıyla sağlıklı gönüllülerle yapılan çok dozlu çalışma sonucunda, ketokonazol ile birlikte kullanımın ketiapinin Cmax ve EAA değerlerinin sırasıyla %235 ve %522 artmasına ve oral kürensin %84 oranında azalmasına neden olduğu görülmüştür. Ketiapin ortalama yarı-ömrü 2.6 saatten 6.8 saate uzamış, ortalama tmax değerinde ise değişiklik görülmemiştir. Ketiapinin ve birçok metabolitinin insan sitokrom P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörü olduğu bulunmuştur. Ancak bu inhibitör etki yalnızca, insanlardaki günlük etkili doz sınırları olan 300-450 mg'ın 10-50 katı daha yüksek dozlarda kendini göstermektedir. Bu in vitro sonuçlara göre ketiapin'in diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir. İn vitro incelemeler ketiapinin sitokrom P450 aracılı metabolizasyonundan sorumlu primer enzimin CYP3A4 olduğunu ortaya koymuştur. Norketiapin primer olarak CYP3A4 üzerinden oluşur ve elimine edilir. 53 Klinik öncesi güvenlilik verileriAkut toksisite çalışmaları:Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu arada motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar ve konvülsiyonlar görülmüştür. Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları: Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur. Ketiapinin veya metabol itlerin in bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi, hipofız ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanması gözlemlenmiştir. Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır. Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir. Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir. Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir. 6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde 225 mg/kg'a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde katarakt gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildirilmemiştir (Bölüm 5.1 Farmakodinamik özelliklere bakınız)'*. Toksisite çalışmalann hiçbirinde nötrofıl azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir. Karsinojen etki çalışmalan: Sıçanlara günde O, 20,75 ve 250 mg/kg'lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artış göstermiştir. Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olan karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir. Üreme çalışmalan: Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik orammn düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir. Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir. Mutajen etki çalışmalan: Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmalan, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1 Yardımcı maddelerin listesi Laktoz monohidrat Povidon K-30 Mikrokristalin selüloz Kalsiyum Hidrojen fosfat Sodyum nişasta glikolat Koloidal Silikondioksit Magnezyum stearat Opadry II Yellow 6.2 Geçimsizlikler Bilinmiyor 6.3. Raf ömrü 24 ay 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C' nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiAl/PVC blister ambalajlarda 30 ve 60 film tablet6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.7. RUHSAT SAHİBİTripharma İlaç San. ve Tic. A.Ş.Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467 Maslak/Sanyer/İstanbul Tel No: 0212-366 84 00 Faks No: 0212-276 20 20 8. RUHSAT NUMARASI237/589. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 30.11.2011 Ruhsat Yenileme tarihi:10. KCB'ÜN YENİLEME TARİHİ:KÜB onay tarihi: 30.11.2011 |
İlaç BilgileriCizyapine 100 mg Film TabletEtken Maddesi: Ketiapin fumarat Atc Kodu: N05AH04 Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.