Oshine 3mg/25mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Olanzapin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OSHİNE 3 mg/ 25 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin Madde:Yardımcı Maddeler:

Kapsül kılıfı bileşeni olarak kinolin sarısı, sunset yellow FCF, eritrosin, titanyum dioksit içerir.
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Kapsül

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1. Terapötik Endikasyonları

Bipolar I Bozukluk ile İlişkili Depresif Epizotlar

OSHİNE erişkinlerde Bipolar I Bozukluk ile ilişkili depresif epizotların akut tedavisi için endikedir.

Tedaviye Dirençli Depresyon

OSHİNE, tedaviye dirençli depresyon (erişkinlerde, mevcut epizotta yeterli süre ve dozda farklı antidepresanlarla 2 ayrı tedavi denemesine yanıt vermeyen Majör Depresif Bozukluk)'un akut tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

OSHİNE günde bir kez akşamları, genellikle 6/25 mg dozdan başlayarak verilir. OSHİNE ile antidepresan etkinlik 6-12 mg olanzapin ve 25-50 mg fluoksetin doz aralığında gösterilmiştir. 18 mg/75 mg'ın üzerindeki dozların güvenilirliği klinik çalışmalarda incelenmemiştir.
Hekim tedaviye devam etmenin gerekliliğini periyodik olarak gözden geçirmelidir.

Uygulama şekli:

Kapsül, yeterli miktarda sıvı ile bütün olarak yutulmalıdır. Yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Karaciğer sirozlu deneklerde, fluoksetin ve onun aktif metaboliti norfluoksetinin klerensleri azalmış; böylece bu maddelerin eliminasyon yarılanma-ömürleri uzamıştır. Sirozlu hastalarda daha düşük veya daha seyrek OSHİNE dozları kullanılmalıdır. Metabolizmayı etkileyebilen durumlar veya hastalıkları olanlarda OSHİNE kullanırken dikkatli olunması önerilmektedir

Pediyatrik popülasyon :

OSHİNE'ın 18 yaş altı pediyatrik hastalardaki güvenilirliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon :

Olanzapin

—Şizofrenili yaşlı hastalarda gençlere oranla herhangi bir farklı tolere edilebilirlik belirtisi yoktu.
Demansia ilişkili psikozlu yaşlı hastalardaki çalışmalar, bu populasyonda, şizofrenili genç hastalara oranla farklı bir tolere edilebilirlik profili olabileceğini göstermiştir. Olanzapin ile tedavi edilen demansia ilişkili psikozlu yaşlı hastalar plaseboya göre daha yüksek ölüm riski altındadır. Demansia ilişkili psikozlu yaşlı hastalarda serebrovasküler advers reaksiyonların (örneğin, inme, geçici iskemik atak) sıklığı olanzapin ile tedavi edilenlerde plaseboya göre daha yüksekti. Olanzapin, demansia ilişkili psikozlu hastaların tedavisinde endike değildir (bkz.

Uyarılar ve Önlemler).

Ayrıca, farmakokinetik klerensi azaltabilen veya olanzapine farmakodinamik yanıtı artırabilen faktörlerin varlığı geriyatrik bir hastada daha düşük bir başlangıç dozunun düşünülmesine neden olmalıdır.

Fluoksetin —

Yaşlı hastalar ve genç hastalar arasında güvenilirlik ve etkinlik yönünden farklılık gözlenmedi ancak bazı yaşlı bireylerdeki daha yüksek duyarlılık dışlanamaz. SNRI'ler ve OSHİNE dahil SSRI'ler, hiponatremi yönünden daha yüksek risk altında olabilen yaşlı hastalarda klinik yönden anlamlı hiponatremi vakalarına yol açmıştır

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etken maddeye veya içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılık.
• İlaç etkileşmesi riski nedeniyle, bir MAOI ile birlikte veya MAOI kesildikten sonraki 14 gün içinde kullanılmamalıdır. OSHİNE kesildikten sonra bir MAOI'ne başlamadan önce en az 5 hafta beklenmelidir.
• İlaç etkileşmesi veya QTc uzaması riski nedeniyle pimozid ile birlikte kullanılmamalıdır.
• QTc mesafesinde uzama veya plazma tiyoridazin düzeylerinde yükselme potansiyeli nedeniyle tiyoridazin ile birlikte kullanılmamalıdır. OSHİNE kesildikten sonraki 5 hafta içinde tiyoridazin kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

İNTİHAR VE ANTİDEPRESAN İLAÇLAR - DEMANS İLE İLİŞKİLİ PSİKOZU OLAN YAŞLI HASTALARDA ARTMIŞ MORTALİTE

İntihar ve Antidepresan ilaçlar- Majör depresif bozukluk ve diğer psikiyatrik bozukluk ile ilgili kısa dönemli çalışmalarda antidepresanlar çocuklarda, adolesanlarda ve genç erişkinlerde intihar düşünce ve davranışı riskini plaseboya göre artırmıştır. Çocuklarda, adolesanlarda ve genç erişkinlerde OSHİNE veya herhangi bir antidepresan kullanımını düşünen hekim bu risk ile klinik gereksinimi iyi tartmalıdır. Kısa dönemli çalışmalar, 24 yaş üzeri kişilerde antidepresanlarla intihar riski arasında plaseboya göre herhangi bir artış göstermedi; 65 yaş ve üzeri kişilerde ise antidepresanlarla riskde bir azalma gözlendi. Depresyon ve belirli diğer psikiyatrik bozukluklar tek başına intihar riskinde artış ile ilişkilidir. Antidepresan tedaviye başlanan tüm yaş grubundaki hastalar klinik yönden kötüleşme, intihar veya davranışda olağandışı değişiklikler açısından yakından takip edilmeli ve dikkatli izlenmelidir. Aileler ve bakıcılara yakın gözlem ve hekim ile iletişim gereksinimi mutlaka önerilmelidir. OSHİNE pediyatrik hastalarda kullanılmamalıdır.

Demans ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda artmış mortalite- Antipsikotikler ile tedavi edilen demans ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda ölüm riskinde artış vardır. Çoğunlukla atipik antipsikotik ilaç alan hastaları kapsayan 17 plasebo kontrollü çalışmanın analizi, plaseboya göre ilaç alan hastalarda 1,6-1,7 kat ölüm riskinde artış gösterdi; plasebo grubunda ölüm oranı %2,6, ilaç kullanan grupda %4,5. Ölüm nedenleri farklılıklar göstermekteydi; ölümlerin çoğu ya kardiyovasküler (kalp yetmezliği, ani ölüm) ya da enfeksiyöz (pnömoni) nedenlerden kaynaklanmaktaydı. Gözlemsel çalışmalar atipik antipsikotik ilaçlara benzer şekilde geleneksel antipsikotik ilaçlar ile tedavinin mortaliteyi artırdığını gösterdi. OSHİNE demans ile ilişkili psikozu olan hastaların tedavisinde onaylanmamıştır.

Klinik Kötüleşme ve İntihar Riski

Gerek erişkin, gerek pediyatrik Majör Depresyonlu hastaların, bu hastalar antidepresan ilaçlar alsalar da, almasalar da, depresyonları kötüleşebilir ve/veya bu hastalarda intihar fikri ve davranışı (intihar eğilimi) ile beklenmedik davranış değişiklikleri meydana gelebilir ve bu risk anlamlı hafifleme görülene kadar sürebilir. İntihar, depresyonda ve belli başlı diğer psikiyatrik rahatsızlıklarda bilinen bir risktir ve bu rahatsızlıklar intihara dair en güçlü ipuçlarıdır. Ancak, antidepresanların depresyonda kötüleşmeyi indüklemede ve tedavinin ilk fazları sırasında belli hastalarda intihara eğilimi ortaya çıkarmada rolü olabilir. Antidepresan ilaçlara (SSRI'ler ve diğerleri) ilişkin kısa süreli plasebo kontrollü araştırmalann toplanmış analizleri, bu ilaçlann. Majör Depresyonlu ve diğer psikiyatrik bozukluklan olan çocuklarda, adolesanlarda ve genç erişkinlerde (18 - 24 yaş arası) intihar düşüncesi ve davranışı riskini artırdığını ortaya koymuştur. Kısa süreli çalışmalar, 24 yaşın üstündeki erişkinlerde plaseboya kıyasla antidepresanlar ile intihar eğilimi riskinde artışı ortaya koymamıştır; 65 yaş ve üstü erişkinlerde plaseboya kıyasla antidepresanlarla riskte azalma görülmüştür.
Majör Depresyon, Obsesif Kompülsif Bozukluk (OKB) veya diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuklar ve adolesanlar ile yapılan plasebo kontrollü antidepresan çalışmalarında ilaçlar arasında intihar eğilimi riski bakımından kaydadeğer değişkenlik söz konusudur, ancak bu konuda incelenen neredeyse tüm ilaçlarda, daha genç hastalarda artışa yönelik bir eğilim görülmüştür. Farklı endikasyonlarda mutlak intihar eğilimi riskinde farklılıklar mevcuttur ve en
yüksek görülme sıklığı majör depresyonu olan hastalardadır. Ancak, risk farklılıkları (plaseboya karşı ilaç), yaş katmanlarında ve endikasyonlar arasında nispeten stabildir.
Pediyatrik araştırmaların hiçbirinde intihar olayı meydana gelmemiştir. Erişkin araştırmalarında intiharlar olmuştur, ancak bu sayı ilacın intihar üzerindeki etkisine dair herhangi bir sonuç çıkarmak için yeterli değildir.
İntihar eğilimi riskinin daha uzun süreli kullanıma, yani aylarca kullanıma, yayılıp yayılmadığı bilinmemektedir. Ancak, antidepresan kullanımının, depresyonun yeniden ortaya çıkmasını geciktirdiğine dair, depresyonlu erişkinlerle yapılan plasebo kontrollü idame araştırmalarından elde edilen somut kanıtlar bulunmaktadır.

Herhangi bir endikasyon için antidepresan tedavisi gören tüm hastalar, özellikle ilaç tedavisinin ilk birkaç aylık sürecinde veya doz değiştirme (arttırma veya azaltma) zamanlarında, klinik kötüleşmeye, intihar eğilimine ve beklenmedik davranış değişikliğine karşı gereken şekilde izlenmeli ve yakından gözlenmelidir.

Majör Depresyon ile psikiyatrik ve psikiyatrik olmayan diğer endikasyonlar için antidepresan tedavisi gören erişkin ve pediyatrik hastalarda, aşağıdaki semptomlar, anksiyete, ajitasyon, panik ataklar, uykusuzluk, alınganlık, düşmanlık, asabiyet, tepkisellik, akatizi (psikomotor huzursuzluk), hipomani ve mani bildirilmiştir. Bu semptomların ortaya çıkışı ile depresyonun kötüleşmesi ve/veya intihar dürtülerinin ortaya çıkışı arasında nedensel bir bağlantı kurulamamış olmasına rağmen, bu semptomların meydana gelen intihara eğiliminin göstergesi olabileceğine dair kaygılar vardır.
Depresyonu sürekli daha kötüye giden veya intihara eğilim meydana gelen veya depresyonun ya da intihara eğilimin kötüye gittiğini işaret eden semptomlar yaşayan hastalarda, özellikle bu semptomlar şiddetliyse, aniden başladıysa ve hastanın mevcut semptomların bir bölümü değilse, ilacın kesilmesi dahil, terapötik rejimi değiştirmek düşünülmelidir.
Tedavinin kesilmesine karar verildiyse, ilaç kademeli olarak, mümkün olan en hızlı şekilde, ancak ilacı aniden kesmenin belli semptomlarla ilişkilendirilebileceğinin farkında olunarak azaltılmalıdır.

Majör Depresyon ile psikiyatrik ve psikiyatrik olmayan diğer endikasyonlar için antidepresan tedavisi gören hastaların aileleri ve bakıcıları, ajitasyon, alınganlık, beklenmedik davranış değişikliği ve yukarıda tarif edilen diğer semptomlar ile intihara eğilimin meydana gelmesine karşı hastaları izlemeleri ve bu tip semptomları derhal sağlık uzmanlarına bildirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Bu izleme, aileler ve bakıcılar tarafından günlük gözlemleri içermelidir.

OSHİNE reçeteleri, doz aşımı riskini azaltmak için, iyi hasta idaresi ile tutarlı en küçük kapsül miktarında yazılmalıdır.
OSHİNE'ın pediyatrik popülasyonda herhangi bir endikasyonun tedavisinde kullanım onayı almadığı unutulmamalıdır.

Demans İle İlişkili Psikozları olan Yaşlı Hastalar

Artan Mortalite— Antipsikotik ilaçlar ile tedavi gören demans ile ilişkili psikozları olan yaşlı hastalarda artan mortalite riski ile karşı karşıyadır. OSHİNE demans ile ilişkili psikozlu hastaların tedavisinde onaylanmamıştır.

Demans ile ilişkili psikozları olan yaşlı hastalarla yapılan olanzapin plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, olanzapin tedavisi gören hastalardaki ölüm olaylarının görülme sıklığı, plasebo verilen hastalardan önemli ölçüde daha fazladır (sırasıyla %1.5'e karşı %3.5).

Felç Dahil. Serebrovasküler Advers Olaylar

— demans ile ilişkili psikozları olan yaşlı hastalarla yapılan olanzapin araştırmalarındaki hastalarda ölümcül olanlar dahil serebrovasküler advers olaylar (örn., felç, geçici iskemik atak) bildirilmiştir. Plasebo kontrollü araştırmalarda, plasebo verilen hastalara kıyasla, olanzapin tedavisi gören hastalarda anlamlı derecede yüksek sıklıkta serebrovasküler advers olay görülmüştür. Olanzapin ve OSHİNE, demans ile ilişkili psikozlu hastaların tedavisinde onaylanmamıştır.

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

Zaman zaman adı NMS olarak da geçen potansiyel olarak ölümcül semptom kompleksi, olanzapin dahil antipsikotik ilaçların uygulaması ile ilişkili olarak bildirilmiştir. NMS'nin klinik göstergeleri, hiperpireksi, kas tutulması, değişen akıl sağlığı ve otonomik instabilite bulgularıdır (düzensiz nabız veya kan basıncı, taşikardi, diyaforez ve kardiyak disaritmi). İlave göstergeler arasında, yükselen kreatinin fosfokinaz, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği sayılabilir.
Bu sendromun görüldüğü hastaların teşhise yönelik değerlendirmesi karmaşıktır. Bir tanı konulması için, klinik prezantasyonların hem ciddi tıbbi hastalık (örn., pnömoni, sistemik enfeksiyon vs.) hem de tedavi edilmeyen veya yeterli tedavi görmeyen ekstrapiramidal bulgu ve semptomları (EPS) içerdiği vakaları hariç tutmak önemlidir. Tanı farklarındaki diğer önemli hususlar, merkezi antikolinerjik toksisite, sıcak çarpması, ilaç ateşi ve primer santral sinir sistemi patolojisini içerir.
NMS idaresi şunları içermelidir: 1) antipsikotik ilaçların ve eş zamanlı tedavide çok gerekli olmayan diğer ilaçların hemen kesilmesi, 2) yoğun semptomatik tedavi ve tıbbi izleme, ve 3) spesifik tedavilerin mevcut olduğu eşlik eden tüm ciddi tıbbi problemlerin tedavisi. NMS için spesifik farmakolojik tedavi rejimleri ile ilgili genel bir uzlaşma yoktur.
Bir hasta NMS'den kurtulduktan sonra, bu hasta için bir antipsikotik ile tedavi gerekiyorsa, hasta dikkatle izlenmelidir; zira NMS'nin nüksettiğine dair bildirimler gelmiştir.

Hiperglisemi

Hekimler, diabetes mellitus tanısı konulmuş veya artan kan glikoz seviyesi sınırda olan (açlık 100-126 mg/dL, tokluk 140-200 mg/dL) hastalara OSHİNE reçete ederken riskleri ve faydaları göz önüne almalıdır. OSHİNE alan hastalar, glikoz kontrolünün kötüleşmesine karşı düzenli olarak izlenmelidir. OSHİNE ile tedaviye başlayan hastalara, tedavinin başında ve tedavi sırasında periyodik olarak açlık kan şekeri testi yapılmalıdır. Atipik antipsikotikler ile tedavi edilen tüm hastalar, polidipsi, poliüri, polifaji ve halsizlik dahil olmak üzere hiperglisemi semptomlarına karşı izlenmelidir. Atipik antipsikotiklerle tedavi sırasında hiperglisemi semptomları gelişen hastalara, açlık kan şekeri testi yapılmalıdır. Bazı vakalarda, atipik antipsikotikler kesildiğinde hiperglisemi düzelmiştir; ancak, bazı hastaların şüpheli ilacın bırakılmasına rağmen antidiyabetik tedaviye devam etmesi gerekmiştir.
Tek başına olanzapin ve fluoksetin ile eş zamanlı alınan olanzapin dahil olmak üzere, atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda, bazı vakalarda şiddetli ve ketoasidoz veya hiperozmolar koma veya ölüm ile ilişkili olan hiperglisemi bildirilmiştir. Epidemiyolojik çalışmalar, atipik antipsikotiklerle tedavi gören hastalarda, tedavi kaynaklı hiperglisemi ile ilişkilendirilen advers reaksiyon riskinin arttığını ortaya koymaktadır. Bağıl risk tahminleri tutarsız olmakla birlikte, atipik antipsikotikler ile glikoz seviyelerindeki artış arasındaki ilişki süreklilik arz etmekte ve olanzapin diğer atipik antipsikotiklerden daha fazla bağlantılı gibi görünmektedir.

Adolesanlarda Olanzapin Monoterapisi

— Kombinasyon halinde olanzapin ve fluoksetinin güvenliliği ve etkinliği 18 yaş altındaki hastalarda tayin edilmemiştir. Olanzapinin güvenliliği ve etkinliği, 13 yaşın altındaki hastalarda tayin edilmemiştir. Şizofrenik (6 hafta) veya Bipolar I Bozukluğu (manik veya karma epizotlu) (3 hafta) olan adolesan hastalarla yapılan 3 plasebo kontrollü olanzapin monoterapi çalışmasının analizinde, olanzapin, plaseboya kıyasla açlık kan şekeri seviyelerinde başlangıçtan itibaren daha büyük değişme ile ilişkilendirilmiştir (-2.59 mg/dL'ye karşı 2.68 mg/dL).

Hiperlipidemi

OSHİNE kullanımı sonucunda, lipid değerlerinde istenmeyen değişmeler gözlemlenmiştir. OSHİNE kullanan hastalarda başlangıç ve periyodik takip lipid değerlendirmeleri dahil olmak üzere, klinik izleme önerilmektedir.
OSHİNE kullanımı sonucunda, trigliserid seviyelerinde klinik olarak anlamlı ve zaman zaman çok yüksek (>500 mg/dL) yükselmeler gözlemlenmiştir. OSHİNE kullanımı sonucunda, toplam kolesterolde de klinik olarak anlamlı yükselmeler gözlemlenmiştir 2'si plasebo kontrollü 7 kontrollü klinik çalışmanın analizinde, tedavi süresi 12 aya kadar olmak üzere, olanzapin tedavisi gören hastaların ortalama rasgele toplam kolesterolünde başlangıçtan itibaren görülen 4.8 mg/dL'lik bir artışa ve plasebo verilen hastalarda başlangıçtan itibaren görülen 5.5 mg/dL'lik bir azalmaya kıyasla, OSHİNE tedavisi gören hastaların ortalama rasgele toplam kolesterolünde başlangıçtan itibaren 12.1 mg/dL'lik bir artış görülmüştür.
Olanzapin ve fluoksetin ile yapılan uzun süreli kombinasyon çalışmalarında (en az 48 hafta), hastaların % 12'sinin (N=150) tokluk toplam kolesterolünde başlangıçtaki normal değerden yükseğe doğru değişme (en az bir kere) ve hastaların %56.6'sında (N=143) sınırdan yükseğe doğru değişme meydana gelmiştir. Tokluk toplam kolesterolündeki ortalama değişme 11.3 mg/dL'dir (N=426).
Açlık lipid verileri OSHİNE için sınırlıdır; ancak, tedavi süresi 12 haftaya kadar olmak üzere,
5 plasebo kontrollü olanzapin monoterapi çalışmasının analizinde, plasebo verilen hastaların ortalama açlık toplam kolesterollerinde, LDL kolesterollerinde ve trigliseridlerinde başlangıçtan itibaren görülen sırasıyla 6.1 mg/dL, 4.3 mg/dL ve 10.7 mg/dL'lik azalmalara kıyasla, olanzapin tedavisi gören hastaların ortalama açlık toplam kolesterollerinde, LDL kolesterollerinde ve trigliseridlerinde başlangıçtan itibaren sırasıyla 5.3 mg/dL, 3.0 mg/dL, ve
20.8 mg/dL'lik artışlar görülmüştür. Açlık HDL kolesterolü konusunda, olanzapin tedavisi gören hastalar ile plasebo verilen hastalar arasında klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlemlenmemiştir. Açlık lipid değerlerindeki (toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid) ortalama artışlar, başlangıçta açık lipid düzensizliği olmayan hastalarda daha yüksektir.
Uzun süreli olanzapin çalışmalarında (en az 48 hafta), hastaların ortalama açlık toplam kolesterolünde, LDL kolesterolünde ve trigliseridlerinde başlangıçtan itibaren sırasıyla 5.6 mg/dL, 2.5 mg/dL, and 18.7 mg/dL'lik artışlar ve açlık HDL kolesterolünde 0.16 mg/dL'lik ortalama bir azalma görülmüştür. 12 aylık tedaviyi tamamlayan hastaların analizinde, ortalama tokluk toplam kolesterolü, yaklaşık 4-6 ay sonra daha fazla artmamıştır.

Adolesanlarda Olanzapin Monoterapisi

— Kombinasyon halinde olanzapin ve fluoksetinin güvenliliği ve etkinliği, 18 yaşın altındaki hastalarda tayin edilmemiştir. Olanzapinin güvenliliği ve etkinliği, 13 yaşın altındaki hastalarda tayin edilmemiştir.
Şizofrenili (6 hafta) veya Bipolar I Bozukluğu (manik veya karma epizotlar) olanlar dahil, adolesanlarla yapılan 3 plasebo kontrollü olanzapin monoterapi çalışmasının analizinde, plasebo verilen hastaların ortalama açlık toplam kolesterollerinde ve LDL kolesterollerinde başlangıçtan itibaren görülen sırasıyla 1.3 mg/dL ve 1.0 mg/dL'lik artışlara ve trigliseridlerinde görülen 1.1 mg/dL'lik azalmaya kıyasla, olanzapin tedavisi gören adolesanların ortalama açlık toplam kolesterollerinde, LDL kolesterollerinde ve trigliseridlerinde başlangıçtan itibaren sırasıyla 12.9 mg/dL, 6.5 mg/dL ve 28.4 mg/dL'lik artışlar görülmüştür. Açlık HDL kolesterolü konusunda, olanzapin tedavisi gören adolesanlar ile plasebo verilen adolesanlar arasında klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlemlenmemiştir.
Uzun süreli olanzapin çalışmalarında (en az 24 hafta), adolesanların ortalama açlık toplam kolesterollerinde, LDL kolesterollerinde ve trigliseridlerinde başlangıçtan itibaren sırasıyla 5.5 mg/dL, 5.4 mg/dL, and 20.5 mg/dL'lik artışlar ve açlık HDL kolesterollerinde 4.5 mg/dL'lik ortalama bir azalma görülmüştür.

Kilo Artışı

OSHİNE'a başlamadan önce kilo almanın potansiyel sonuçlan göz önüne alınmalıdır. OSHİNE alan hastalara düzenli kilo takibi yapılmalıdır.
2'si plasebo kontrollü 7 kontrollü klinik çalışmanın analizinde, OSHİNE tedavisi gören hastalardaki ortalama kilo artışı, plasebo verilen hastalardan daha fazladır [-0.3 kg'a karşı 4 kg]. OSHİNE tedavisi gören hastaların %22'si, maruziyet süresi ortalama 6 hafta olmak üzere, başlangıçtaki kilolarının en az %7'si oranında kilo almıştır. Bu oran, plasebo verilen hastalarda gözlemlenenden (%1.8) daha yüksektir. OSHİNE tedavisi gören hastaların yaklaşık %3'ü, maruziyet süresi ortalama 8 hafta olmak üzere, başlangıçtaki kilolarının en az %15'i oranında kilo almıştır. Bu oran, plasebo verilen hastalarda gözlemlenenden (%0) daha yüksektir. Klinik olarak anlamlı kilo artışı, tüm başlangıç Vücut Kütle Endeksi (VKİ) kategorilerinde gözlemlenmiştir. OSHİNE tedavisi gören hastaların %2.5'inde ve plasebo verilen hastaların %0'ında kilo alma nedeniyle tedavi kesilmiştir.
Kombinasyon halinde olanzapin ve fluoksetin ile yapılan uzun süreli (en az 48 hafta) çalışmalarda, ortalama kilo artışı 6.7 kg'dır (orta değer maruziyet süresi 448 gün, N=431). Uzun süreli maruziyet sonucunda başlangıçtaki kilolarının en %7'si, %15'i veya %25'i oranında kilo alan hastaların yüzdesi, sırasıyla %66, %33 ve %10'dur. En az 48 haftalık maruziyetten sonra, kombinasyon halinde olanzapin ve fluoksetin tedavisi gören hastaların %1.2'si, kilo alma nedeniyle tedaviyi kesmiştir.
Uzun süreli (en az 48 hafta) olanzapin çalışmalarında, ortalama kilo artışı 5.6 kg'dır (orta değer maruziyet süresi 573 gün, N=2021). Uzun süreli maruziyet sonucunda başlangıçtaki kilolarının en %7'si, %15'i veya %25'i oranında kilo alan hastaların yüzdesi, sırasıyla %64, %32 ve %12'dir. En az 48 haftalık maruziyetten sonra, olanzapin tedavisi gören hastaların %0.4'ü, kilo alma nedeniyle tedaviyi kesmiştir.

Adolesanlarda Olanzapin Monoterapisi

— Kombinasyon halinde olanzapin ve fluoksetinin güvenliliği ve etkinliği, 18 yaşın altındaki hastalarda tayin edilmemiştir. Olanzapinin güvenliliği ve etkinliği, 18 yaşın altındaki hastalarda tayin edilmemiştir. Adolesanlardaki ortalama kilo artışı, erişkinlerde görülenden daha fazladır. 4 plasebo kontrollü denemede, olanzapin tedavisi gören hastaların %1'i, plasebo verilen hastaların ise %0'ı kilo alma nedeniyle tedaviyi kesmiştir.
Uzun süreli (en az 24 hafta) olanzapin çalışmalarında, ortalama kilo artışı 11.2 kg'dır (orta değer maruziyet süresi 201 gün, N=179). Uzun süreli maruziyet sonucunda başlangıçtaki kilolarının en az %7'si, %15'i veya %25'i oranında kilo alan adolesanların oranı, sırasıyla %89, %55 ve %29'dur. Adolesan hastaları arasında, başlangıç VKİ kategorisine göre ortalama kilo artışı, normal kilolu (N=106), kilolu (N=26) ve obezler (N=17) için sırasıyla 11.5 kg, 12.1 kg ve 12.7 kg'dır. En az 24 haftalık maruziyetten sonra, olanzapin tedavisi gören hastaların %2.2'si, kilo artışı nedeniyle tedaviyi kesmiştir.

Serotonin Sendromu veya Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) benzeri Reaksiyonlar

Potansiyel olarak yaşamı tehdit eden serotonin sendromu veya nöroleptik malign sendromu (NMS) benzeri reaksiyonlar; tek başlarına SNRI'ler ve SSRI'lerin kullanımında fakat özellikle bu ilaçların serotonerjik ilaçlar (triptanlar dahil), serotonin metabolizmasını bozan ilaçlar (MAOrier dahil), antipsikotikler ya da diğer dopamin antagonistleri ile birlikte kullanımı sonucu, geliştiği bildirilmiştir. Serotonin sendromu semptomları arasmda, ruhsal durum değişmeleri (örn., ajitasyon, halüsinasyon, koma), otonomik instabilite (örn., taşikardi, labil kan basmcı, hipertermi), nöromüsküler anormallikler (örn., hiperrefleksi, inkoordinasyon) ve/veya gastrointestinal semptomlar (örn., bulantı, kusma, ishal) sayılabilir. Serotonin sendromu, en şiddetli formunda, hipertermi, kas tutulması, hayati belirtilerde muhtemel çok hızlı dalgalanmalar ile otonomik instabilite ve ruhsal durum değişmelerini içeren nöroleptik malign sendromu andırabilir. Hastalar, serotonin sendromu veya NMS benzeri bulgu ve semptomların meydana gelmesine karşı izlenmelidir.
OSHİNE'm depresyon tedavisi için kullanılan MAOI'lerle birlikte kullanımı kontrendikedir.
OSHİNE'ın 5-hidroksitriptamin reseptör agonisti (triptan) ile birlikte kullanımı klinik olarak garanti altına alınmışsa, özellikle tedavinin başında ve doz artışları sırasında hastanın dikkatlice gözlemlenmesi önerilir.
OSHİNE'm triptofan ile birlikte kullanımı önerilmemektedir.
Yukarıdaki reaksiyonların meydana gelmesi halinde OSHİNE ve antipsikotikler dahil her türlü birlikte kullanılan serotonerjik veya antidopaminerjik ajanlarla tedavi derhal kesilmeli ve destekleyici semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Alerjik Reaksiyonlar ve Döküntü

OSHİNE pazarlama öncesi kontrollü klinik çalışmalarında, OSHİNE tedavisi gören hastalarda genel döküntü ve alerjik reaksiyon görülme sıklığı

[%46

(26/571)] plasebo ile görülene benzerdir [%5.2 (25/477)]. Döküntü ve/veya ürtiker vakalarının çoğu hafif şiddettedir; ancak 3 hasta tedaviyi kesmiştir (l'i orta şiddette döküntüler nedeniyle ve 2'si alerjik reaksiyonlar nedeniyle; alerjik reaksiyon yaşayanlardan Tinde yüz ödemi meydana gelmiştir).
Fluoksetinle yapılan klinik çalışmalarda, fluoksetin tedavisi gören 10.782 hastanın %7'sinde, değişik tiplerde döküntü ve/veya ürtiker gelişmiştir. Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda bildirilen döküntü ve/veya ürtiker vakaları arasmda, hemen hemen üçte biri döküntü ve/veya döküntü ile ilişkilendirilen sistemik bulgu veya semptomlar nedeniyle tedaviden çekilmiştir. Döküntü ile ilişkili olarak bildirilen klinik bulgular arasmda, ateş, lökositoz, artraljiler, ödem, karpal tünel sendromu, solunum güçlüğü, lenfadenopati, proteinüri ve hafif transminaz yükselmesi bulunmaktadır. Pek çok hasta, fluoksetinin kesilmesi ve/veya antihistaminikler ya da steroidlerle ek tedavi ile hızla iyileşme göstermiş, bu reaksiyonları yaşayan tüm hastaların tamamen iyileştikleri bildirilmiştir.
Fluoksetin ile yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalarda, 2 hastada ciddi kutanöz sistemik hastalık geliştiği bilinmektedir. Her iki hastaya da net bir tanı konulmamıştır, ancak Tinde lökositoklastik vaskülit ve diğerinde vaskülit veya eritema multiforme olduğu sanılan ciddi bir deskuamatif sendrom olduğu düşünülmektedir. Diğer hastalarda, serum hastalığını akla getiren sistemik sendromlar görülmüştür.
Fluoksetin kullanıldığından beri, döküntü görülen hastalarda muhtemelen vaskülit ile ilişkili sistemik reaksiyonlar gelişmiştir. Bu reaksiyonlar nadir olmasına rağmen, akciğer, böbrek veya karaciğeri içerecek şekilde ciddi olabilir. Bu sistemik reaksiyonlar ile ilişkilendirilen ölüm vakaları bildirilmiştir.
Tek başlarına veya kombinasyon halinde bronkospazm, anjiyoödem ve ürtikeri içeren anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir.
Değişen histopatoloji ve/veya fibrozun inflamatuvar prosesleri dahil pulmoner reaksiyonlar nadiren bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, sadece önce gelen semptom olarak dispne ile meydana gelmiştir.
Bu sistemik reaksiyonların ve döküntülerin altında yatan ortak bir neden olup olmadığı veya bunların farklı etiyolojilerden veya patojenik proseslerden kaynaklanıp kaynaklanmadıkları bilinmemektedir. Ayrıca, bu reaksiyonlara ilişkin spesifik bir altta yatan immünolojik temel tanımlanmamıştır. Döküntü veya alternatif bir etiyolojinin tanımlanamadığı diğer olası alerjik fenomenlerin meydana gelmesi durumunda OSHİNE kesilmelidir.

Mani/Hipomani Aktivasyonu

Majör depresyon epizodu, Bipolar Bozukluğun ilk göstergesi olabilir. Genellikle (kontrollü araştırmalarda tayin edilememişse de), bu epizodu tek başına bir antidepresan ile tedavi etmenin Bipolar Bozukluk riskiyle karşı karşıya olan hastalarda manik epizodun tetiklenme olasılığını arttırabileceğine inanılmaktadır. Klinik kötüleşme ve intihar riskine ilişkin tanımlanan semptomlardan birinin böyle bir dönüşümü ifade edip etmediği bilinmemektedir. Ne var ki, bir antidepresan ile tedavi başlatılmadan önce, depresif semptomları olan hastalar Bipolar Bozukluk riski taşıyıp taşımadıklarını tayin etmek için yeterli derecede taranmalıdır; bu tarama ailede intihar, Bipolar Bozukluk ve depresyon geçmişi dahil, detaylı psikiyatrik geçmişi içermelidir. OSHİNE'm Bipolar

I

Bozukluk ile ilişkili depresyon epizotlarının akut tedavisi için onaylandığına dikkat edilmelidir.
2 kontrollü bipolar depresyon çalışmasında, manik reaksiyonların (manik reaksiyon veya manik depresif reaksiyon) görülme sıklığı bakımından OSHİNE tedavisi gören hastalar ile plasebo verilen hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı hiçbir fark görülmemiştir.

Tardif Diskinezi

Antipsikotik ilaçlar ile tedavi gören hastalarda potansiyel olarak geri döndürülemez, istemsiz, diskinetik hareket sendromu gelişebilir. Sendrom, yaşlılar, özellikle yaşlı kadınlar arasında, en yaygın şekilde görülmesine rağmen, antipsikotik tedavinin başında, hangi hastalarda sendrom gelişme ihtimali olduğunu tahmin etmeye yönelik yaygınlık tahminlerine güvenmek imkansızdır. Antipsikotik ilaçların tardif kineziye yol açma potansiyelleri bakımından değişiklik gösterip göstermediği bilinmemektedir.
Tedavi süresi ve hastaya verilen antipsikotik ilaçların toplam kümülatif dozu arttıkça, tardif diskinezi gelişme riskinin ve tardif diskinezinin geri döndürülemez hale gelme olasılığının da artacağına inanılmaktadır. Ancak sendrom, daha az yaygın olarak olsa bile, düşük dozlarda nispeten kısa tedavi periyotlarından sonra gelişebilir, hatta tedavi kesildikten sonra bile meydana gelebilir.
Antipsikotik tedavi geri çekilirse, sendromun kısmen veya tamamen hafiflemesine rağmen, yerleşik tardif diskinezi vakalarının bilinen bir tedavisi yoktur. Ancak, antipsikotik tedavi tek başına sendrom bulgularını ve semptomlarını bastırabilir (veya kısmen bastırabilir) ve böylece altta yatan prosesi maskeleyebilir. Semptomatik bastırmanın sendromun uzun süreli sürecine yaptığı etki bilinmemektedir.
OSHİNE tedavisi gören hastalarda diskinetik hareket görülme sıklığı azdır. OSHİNE tedavisi gören hastalan kapsayan klinik çalışmalarda OSHİNE alan bir hastada tardif diskinezi bulgu ve semptomları meydana gelirse, ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Ancak, bazı hastaların durumu sendromun varlığına rağmen OSHİNE ile tedavi gerektirebilir. Sürekli tedavi ihtiyacı periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Ortostatik Hipotansiyon

OSHİNE, özellikle ilk doz titrasyon periyodu sırasında sersemlik hissi, taşikardi, bradikardi ve bazı hastalarda senkop ile ilişkilendirilen ortostatik hipotansiyonu indükleyebilir.
Tüm endikasyonlara yönelik OSHİNE kontrollü klinik araştırmalarda, ortostatik sistolik kan basıncında maruziyete göre ayarlanmış en az 30 mm Hg'lik azalma oranları bakımından OSHİNE tedavisi gören hastalar ile olanzapin, fluoksetin-veya plasebo-verilen hastalar arasında anlamlı farklar görülmemiştir. Ortostatik sistolik kan basıncında 30 mm Hg'lik azalma, OSHİNE, olanzapin, fluoksetin ve plasebo gruplarının sırasıyla %4.0'ünde (28/705), %2.3'ünde (19/831), %4.5'inde (18/399) ve %1.8'inde (8/442) meydana gelmiştir.
Bu çalışma gruplarında, senkop bağlantılı advers reaksiyonların görülme sıklığı (yani, senkop ve/veya bilinç kaybı) OSHİNE tedavisi gören hastalarda

%0A

(3/771), plasebo verilen hastalarda ise %0.2'dir (1/477).
OSHİNE, kardiyovasküler hastalığı (geçmişte miyokardiyal enfarktüs veya iskemi, kalp yetmezliği veya ileti anormallikleri hikayesi), serebrovasküler hastalığı veya hastaları hipotansiyona yatkın hale getirecek durumlan (dehidrasyon, hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) olduğu bilinen hastalarda çok dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Lökopeni, Nötropeni ve Agranülositoz

Klinik çalışmada ve/veya pazarlama sonrası deneyiminde, geçici olarak OSHİNE dahil olmak üzere antipsikotik ajanlarla ilişkilendirilen lökopeni/nötropeni olayları bildirilmiştir. Agranülositoz da rapor edilmiştir.
Lökopeni/nötropeniye ilişkin olası risk faktörleri arasında, önceden var olan düşük lökosit sayımı ve ilaç indüklü lökopeni/nötropeni geçmişi bulunmaktadır. Klinik olarak anlamlı düşük lökosit sayımı veya ilaç indüklü lökopeni/nötropeni geçmişi olan hastalar, tedavinin ilk birkaç ayında tam kan sayımlarını düzenli olarak takip ettirmelidir ve diğer nedensel faktörler bulunmadığında, klinik olarak anlamlı düşüşe dair ilk bulguda OSHİNE'ın kesilmesi düşünülmelidir.
Klinik olarak anlamlı nötropenili hastalar, ateşe veya diğer enfeksiyon semptomları ve bulgularına karşı dikkatle izlenmeli ve bu tip semptom ve bulgular meydana gelirse derhal tedavi edilmelidir. Ciddi nötropenili hastalarda (mutlak nötrofil sayımı <1000/mm^) OSHİNE kesilmeli ve bu hastalar iyileşene kadar lökosit sayıları izlenmelidir.

Disfaji

Özofagus motilite bozuklukları ve aspirasyon, antipsikotik ilaç kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi, özellikle ilerlemiş Alzheimer hastalığı olan yaşlı hastalarda yaygın bir morbidite ve mortalite sebebidir. OSHİNE, Alzheimer hastalarının tedavisi için onaylanmamıştır.

Nöbetler

Nöbetler, OSHİNE tedavisi gören hastaların %0.2'sinde (4/2547) açık klinik çalışmalar sırasında meydana gelmiştir. Kontrollü OSHİNE çalışmalarında hiçbir nöbet meydana gelmemiştir. Nöbetler, hem olanzapin hem de fluoksetin monoterapisi ile de bildirilmiştir. OSHİNE, nöbet geçmişi olan veya sözgelimi Alzheimer demansı gibi potansiyel olarak nöbet eşiğini düşüren durumları olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. OSHİNE, Alzheimer hastalarının tedavisi için onaylanmamıştır. Nöbet eşiğini düşüren durumlar, 65 yaş ve üzeri popülasyonda daha yaygın olabilir.

Anormal Kanama

Fluoksetin dahil SSRI'ler ve SNRI'ler, kanama reaksiyonları riskini arttırabilir. Aspirinin, steroidal olmayan anti-inflamatuvar ilaçların, varfarinin ve diğer anti-koagülanların birlikte kullanımı bu riske katkı yapar. SNRI'lerinde ve SSKI'lerin kullanımı ile ilişkili kanama reaksiyonları, ekimoz, hematom, epistaksis, peteşi ve yaşamı tehdit eden kanamalar gözlenebilir.
Hastalar OSHİNE'm NSAII'ler, aspirin ve koagülasyonu etkileyen diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı ile ilişkilendirilen kanama riskine karşı uyarılmalıdır.

Hiponatremi

Hiponatremi, fluoksetin ve OSHİNE dahil SNRI'ler ve SSRI'ler ile tedavi sırasında bildirilmiştir. Pek çok vakada, bu hiponatremi uygun olmayan antidiüretik hormon salgılama sendromunun sonucu gibi görünmektedir. Serum sodyumun 110 mmol/L'nin altında olduğu durumlar bildirilmiştir ve OSHİNE kesildiğinde geri döndürülebilir olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalarda SNRI'ler ve SSRI'ler ile hiponatremi gelişme riski daha yüksek olabilir. Ayrıca, diüretik ilaçlar alan veya almadığı takdirde sıvı kaybma uğrayan hastalar daha büyük riskle karşı karşıya kalabilir Semptomatik hiponatremisi olan hastalarda OSHİNE'm kesilmesi düşünülmeli ve uygun medikal müdahalede bulunulmalıdır.
Hiponatremi bulgu ve semptomları arasında baş ağrısı, konsantre olmada güçlük, hafıza bozuklukları, kafa karışıklığı, güçsüzlük ve düşmeye yol açabilecek denge kaybı bulunur. Daha şiddetli ve/veya akut vakalar, halüsinasyon, senkop, nöbet, koma, solunum durması ve ölüm ile ilişkilendirilmiştir.

Bilişsel ve Motor Bozukluk Potansiyeli

OSHİNE tedavisi sonucunda sedasyon ile bağlantılı advers reaksiyonların OSHİNE tedavisi gören hastalarda %26.6'lık, plasebo verilen hastalarda ise %10.9'luk görülme sıklığıyla meydana geldiği yaygın olarak bildirilmiştir. Sedasyon ile bağlantılı advers reaksiyonlar (sedasyon, uyku hali, hipersomni ve letarji), kontrollü klinik çalışmalardaki hastaların %2'sinin (15/771) tedaviden çekilmesine yol açmıştır. Diğer tüm SSS'yi etkileyen ilaçlarda olduğu gibi, OSHİNE'ın karar verme, düşünme ve motor yetilerini bozma potansiyeli bulunmaktadır. Hastalar, OSHİNE tedavisinin onları advers olarak etkilemediğinden kesinlikle emin olana kadar, araç dahil tehlikeli makineleri kullanmaya karşı uyarılmalıdır.

Vücut Sıcaklığı Düzenlemesi

Vücudun temel vücut sıcaklığını azaltma yeteneğinin bozulması, antipsikotik ilaçlar ile ilişkilendirilmiştir. Temel vücut sıcaklığındaki yükselmeye katkı yapabilecek durumlar (örn., çok efor sarf ederek egzersiz, aşırı sıcağa maruziyet, antikolinerjik aktivite ile eş zamanlı ilaç alma veya dehidrasyona maruz kalma) yaşayacak hastalara OSHİNE reçete edilirken dikkatli olunması önerilir.

Eşlik Eden Hastalığı olan Kişilerde Kullanım

Eşlik eden sistemik hastalıkları olan kişilerde OSHİNE ile klinik deneyim sınırlıdır. OSHİNE için, ayrı ayrı bileşenlere ilişkin aşağıdaki tedbirler uygulanabilir.
Olanzapin

in vitro

muskarinik reseptör afinitesi sergiler. Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda, OSHİNE kabızlık, ağız kuruluğu ve taşikardi ile ilişkilendirilmiştir, tüm advers reaksiyonlar muhtemelen kolinerjik antagonizm ile ilişkilidir. Bu advers reaksiyonlar sıklıkla çalışmadan çekilmek için temel oluşturmamıştır; OSHİNE, klinik olarak anlamlı prostat hipertrofısi, dar açılı glokomu, paralitik ileus geçmişi veya bağlantılı durumları olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Demans ile ilişkili psikozları olan yaşlı hastalar ile yapılan 5 plasebo kontrollü olanzapin çalışmasında (n=l 184), olanzapin tedavisi gören hastalarda, en az %2'lik görülme sıklığı ile ve plasebo verilen hastalardan anlamlı derecede daha yüksek olmak üzere, aşağıdaki tedavi kaynaklı advers reaksiyonlar bildirilmiştir: Düşme, uyku hali, periferik ödem, anormal yürüme, idrar kaçırma, letarji, kilo artışı, asteni, pireksi, pnömoni, ağız kuruluğu ve görsel halüsinasyon. Advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviden çekilme oranları, plaseboya kıyasla olanzapinde daha yüksektir (%7'ye karşı %13). Olanzapin tedavisi gören, demans ile ilişkili psikozları olan yaşlı hastalar, plaseboya kıyasla, artan ölüm riski ile karşı karşıyadır. Olanzapin, demans ile ilişkili psikozlu hastaların tedavisinde onaylanmamıştır.
SSS'yi etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, OSHİNE demanslı yaşlı hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin demans ile ilişkili psikozları olan hastaların tedavisi olarak onaylanmamıştır. OSHİNE yakın geçmişinde miyokardiyal enfarktüs veya stabil olmayan kalp hastalığı bulunan hastalarda değerlendirilmemiş veya kayda değer bir miktarda kullanılmamıştır. Bu tanıların konulduğu hastalar, pazarlama öncesi testi sırasında klinik çalışmaların dışında bırakılmıştır.
Kardiyak hastalarda ve hemodinamik yanıtları etkileyebilecek hastalıkları veya durumları olan hastalarda OSHİNE kullanılırken dikkatli olunması önerilir.

Hiperprolaktinemi

Dopamin D2 reseptörlerini antagonize eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, OSHİNE prolaktin seviyelerini yükseltir ve en orta derece yükselme uygulama boyunca sürer. Hiperprolaktinemi, hipotalamik GnRH'yi bastırabilir, bunun sonucunda, pituiter gonadotropin salgılamasında azalma meydana gelir. Bunun karşılığında, bu durum hem kadın hem de erkek hastalarda gonadal steroidogenezi bozarak yeniden üreme fonksiyonunu inhibe edebilir. Prolaktin yükseltici bileşikleri alan hastalarda galaktore, amenore, jinekomasti ve impotans bildirilmiştir. Uzun süren hiperprolaktinemi, hipogonadizm ile ilişkilendirildiğinde, hem kadın hem erkek deneklerin kemik yoğunluğunda azalmaya yol açabilir.
Doku kültürü deneyleri, insan meme kanserlerinin yaklaşık üçte birinin

in vitro

prolaktin bağımlı olduğunu göstermektedir; bu, bu ilaçların reçetelenmesi önceden teşhis edilmiş meme kanseri olan bir hasta için düşünülüyorsa, potansiyel önemi olan bir faktördür. Prolaktin salimim arttıran bileşiklerde yaygın olduğu gibi, fareler ve sıçanlar ile yürütülen olanzapin karsinojenisite çalışmalarında, meme bezi neoplazisinde bir artış gözlemlenmiştir. Şu ana kadar yürütülen ne klinik çalışmalar ne de epidemiyolojik çalışmalar, bu ilaç sınıfının kronik uygulaması ile insanlardaki tümörigenez arasında bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur; mevcut verilerin bu aşamada sonuç çıkarılamayacak kadar sınırlı olduğu düşünülmektedir.
OSHİNE ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda (12 haftaya kadar), prolaktin konsantrasyonlarındaki normalden yükseğe doğru değişmeler, OSHİNE tedavisi gören erişkinlerin %28'inde, plasebo verilen hastaların ise %5'inde gözlemlenmiştir. OSHİNE tedavisi gören 2929 erişkini içeren klinik çalışmalara ait toplanmış analizde, potansiyel olarak ilişkili klinik göstergeler, menstrüel bağlantılı olayları' (kadınların %1'i |20/1946]), cinsel işlev ile bağlantılı olayları^ (kadınların ve erkeklerin %7'si [192/2929]) ve meme ile ilgili olayları^ (kadınların %0.8'i [ 16/1946], erkeklerin %0.2'si [2/983]) içermektedir.
Olanzapin ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda (12 haftaya kadar), prolaktin konsantrasyonlarındaki normalden yükseğe doğru değişmeler, olanzapin tedavisi gören erişkinlerin %30'unda, plasebo verilen hastaların ise %10.5'inde gözlemlenmiştir. Olanzapin tedavisi gören 8136 erişkini içeren klinik çalışmalara ait toplanmış analizde, potansiyel olarak ilişkili klinik göstergeler, menstrüel bağlantılı olayları' (kadınların %2'si [49/3240]), cinsel işlev ile bağlantılı olayları^ (kadınların ve erkeklerin %2'si [150/8136]) ve meme ile ilgili olayları^ (kadınların %0.7'si [23/3240], erkeklerin %0.2'si [9/4896]) içermektedir.
Şizofrenili veya bipolar I bozukluğu (manik veya karma epizotlar) olan adolesan hastalar ile yapılan plasebo kontrollü olanzapin monoterapi çalışmalarında (6 haftaya kadar), olanzapin tedavisi gören hastaların %47'sinde, plasebo verilen hastaların ise %7'sinde prolaktin konsantrasyonlarında normalden yükseğe doğru değişmeler gözlemlenmiştir. Olanzapin tedavisi gören 454 adolesanı içeren klinik çalışmalara ait toplanmış analizde, potansiyel olarak ilişkili klinik göstergeler, menstrüel bağlantılı olayları' (kadınların %1'i [2/168]), cinsel işlev ile bağlantılı olayları^ (kadınların ve erkeklerin %0.7'si [3/454]) ve meme ile ilgili olayları^ (kadınların %2'si [3/168], erkeklerin %2'si [7/286]) içermektedir.
' Aşağıdaki terimlere ilişkin bir aramaya dayanmaktadır: amenore, hipomenore, adet
gecikmesi ve oligomenore.
Aşağıdaki terimlere ilişkin bir aramaya dayanmaktadır: anorgazmi, geç boşalma, ereksiyon bozuklukları, azalan libido, libido kaybı, anormal orgazm ve cinsel fonksiyon bozukluğu.
^ Aşağıdaki terimlere ilişkin bir aramaya dayanmaktadır: meme akıntısı, genişlemesi
veya şişmesi, galaktore, jinekomasti ve laktasyon bozukluğu.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

OSHİNE'm diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kullanımının riskleri sistematik çalışmalarda kapsamlı olarak değerlendirilmemiştir. Fluoksetin ve olanzapinin ilaç-ilaç etkileşimi bölümleri OSHİNE için de geçerlidir. Tüm ilaçlarda olduğu gibi, çeşitli mekanizmalarla (farmakodinamik, farmakokinetik ilaç inhibisyonu veya güçlendirmesi, vb.) etkileşim potansiyeli bir olasılıktır. Bireysel vakaların değerlendirmesinde, birlikte uygulanan ilaçlarda düşük başlangıç dozları kullanılması, ölçülü titrasyon programları kullanımı ve klinik durumun izlenmesi konularına özen gösterilmelidirj.

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI)

OSHİNE bir MAOI ile kombinasyon halinde ya da MAOI tedavisinin bırakılmasından sonra en az 14 gün içinde kullanılmamalıdır. Fluoksetinle kombine olarak MAOI alan hastalarda ve yakın zamanda fluoksetin tedavisini bırakmış ve sonra MAOI'ye başlamış hastalarda ciddi ve bazen ölümcül reaksiyonlar (hipertermi, rijidite, miyoklonus, yaşamsal belirtilerde muhtemel hızlı dalgalanmalı otonom dengesizlik ve deliryuma ve komaya ilerleyen ekstrem ajitasyonu içeren zihinsel durum değişiklikleri) rapor edilmiştir. Bazı vakalar nöroleptik malign sendroma benzeyen özellikler sergilemiştir. Fluoksetin ve ana metaboliti çok uzun eliminasyon yarı ömrüne sahip olduğundan, OSHİNE bırakıldıktan sonra bir MAOI'ye başlamak için en az 5 hafta (özellikle fluoksetinin kronik olarak ve/veya yüksek dozlarda reçete edilmesi durumunda daha da uzun süre) beklenmelidir.

SSS Etkili İlaçlar

OSHİNE ve diğer SSS etkili ilaçlarla eşzamanlı uygulama gerekmesi halinde dikkatli olunması önerilmektedir. Bireysel vakaların değerlendirmesinde, birlikte uygulanan ilaçlarda düşük başlangıç dozları kullanılması, ölçülü titrasyon programları kullanımı ve klinik durumun izlenmesi konularına özen gösterilmelidir.

Serotonerjik İlaçlar

OSHİNE dahil olmak üzere SNRI'lerin ve SSKI'ların etki mekanizmasına ve serotonin sendromuna dayanılarak, OSHİNE'm triptanlar, linezolid, lityum, tramadol, veya sarı kantaron gibi serotonerjik nörotransmiter sistemleri etkileyebilecek ilaçlarla eşzamanlı uygulanmasında dikkatli olunması önerilmektedir . OSHİNE'm SNRI'laria, SSRI'laria veya triptofanla eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Triptanlar

Bir SSRI ile bir triptan kullanımında serotonin sendromuna ilişkin nadir pazarlama sonrası raporlar söz konusu olmuştur. OSHİNE'm bir triptanla eşzamanlı kullanımı klinik olarak gerekliyse, özellikle tedavi başlangıcı ve doz artırımı sırasında hastanın dikkatli şekilde gözlemlenmesi önerilmektedir.

Triptofan

Triptofanla kombine olarak fluoksetin alan beş hastada ajitasyon, huzursuzluk ve gastrointestinal rahatsızlığı içeren advers reaksiyonlar söz konusu olmuştur. Triptofanla eşzamanlı kullanım önerilmemektedir.

Hemostazla Etkileşen İlaçlar (örneğin; NSAI İlaçlar, Aspirin, Varfarin)

Plateletler tarafından serotonin salımı hemostazda önemli bir rol oynar. Epidemiyolojik vaka kontrol çalışmaları ve serotonin geri alımıyla etkileşen psikotropik ilaçların kullanımıyla üst gastrointestinal kanama arasında bir ilişki olduğunu gösteren kohort tasarımı, eşzamanlı NSAİ ilaç veya aspirin kullanımının kanama potansiyeline yol açtığını da göstermektedir. SNRI veya SSRriann varfarinle birlikte uygulanmasında, artan kanamayı da içeren değişen antikoagülan etkiler bildirilmiştir. Varfarin (20-mg tek doz) olanzapinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Tek olanzapin dozları varfarinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Varfarin tedavisi alan hastalar, OSHİNE uygulaması başlatıldığında veya bırakıldığında dikkatle izlenmelidir.

Elektrokonvülzif Tedavi (EKT)

EKT ve fluoksetinin kombine kullanımının faydasının saptandığı bir klinik çalışma bulunmamaktadır. EKT tedavisi uygulanan fluoksetin alan hastalarda nöbetlerin uzamasına ilişkin nadir bildirimler söz konusu olmuştur .

Diğer İlaçların OSHİNE'ı Etkileme Potansiyeli

Benzodiazepinler

— Olanzapinin diazepamla birlikte uygulanması, olanzapin ile görülen ortostatik hipotansiyonu arttırmıştır.

1A2 İndüserleri

— Karbamazepin tedavisi (günde iki kez 200 mg) yaklaşık %50'lik bir olanzapin klerensi artışına neden olur. Bu durum muhtemelen karbamazepinin güçlü bir CYP1A2 aktivitesi indükleyicisi olmasından kaynaklanmaktadır. Daha yüksek günlük karbamazepin dozları olanzapin klerensinde daha da büyük artışlara yol açabilir .

AlkolCYP1A2 İnhibitörleri

— Fluvoksamin olanzapin klerensini düşürür. Bu durum, sigara içmeyen kadınların %54'ünde ve sigara içen erkeklerin %77'sinde fluoksamin uygulanmasının ardından olanzapin Cmaks değerinde bir ortalama artışına yol açar. Olanzapin EAA ortalama artışı, sırasıyla %52 ve %108'dir. Fluvoksaminle eşzamanlı tedavi uygulanan hastalarda, OSHİNE'ın olanzapin bileşeni için daha düşük doz düşünülmelidir.

DiSer İlaçların Olanzapin üzerindeki Etkisi

— Bir CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetin, olanzapin klerensini az miktarda düşürür. Omeprazol ve rifampin gibi CYP1A2 veya glukuronil transferaz enzimlerini indükleyen ajanlar olanzapin klerensinde bir artışa yol açabilir. Fluvoksamin ve bazı fluorokinolon antibiyotikleri gibi bazı CYP1A2 inhibitörlerinin OSHİNE üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Olanzapin multipl enzim sistemleriyle metabolize edilse de, tek bir enzimin indüksiyonu veya inhibisyonu olanzapin klerensini önemli ölçüde değiştirebilir. Dolayısıyla, spesifik ilaçlarla bir doz artışı (indüksiyon için) veya doz azaltması (inhibisyon için) düşünülebilir.

OSHİNE'ın Diğer İlaçları Etkileme Potansiyeli

Pimozid

— Fluoksetin ve pimozidin eşzamanlı kullanımı kontrendikedir. Pimozidin diğer antidepresanlarla yapılan klinik çalışmaları ilaç etkileşiminde veya QTc uzamasında bir artışa işaret etmektedir. Pimozid ve fluoksetinle spesifik bir çalışma yapılmamış olsa da, ilaç etkileşimlerin veya QTc uzaması potansiyeli eşzamanlı pimozid ve fluoksetin kullanımını sınırlandırmayı gerektirmektedir.

Karbamazepin

— Stabil karbamazepin dozları alan hastalarda, eşzamanlı fluoksetin uygulamasına başlanmasının ardından plazma antikonvülzan konsantrasyonlarında ve klinik antikonvülzan toksisitesinde artışlar görülmüştür.

Alkol

— OSHİNE ile eşzamanlı etanol uygulanması sedasyonu ve ortostatik hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Tivoridazin

— Tiyoridazin OSHİNE ile eşzamanlı olarak ya da OSHİNE kesildikten sonra en az 5 hafta süreyle uygulanmamalıdır.
Tiyoridazin uygulaması, QTc aralığında torsades de pointes tipi aritmi gibi ciddi ventriküler aritmilerle ve ani ölümle ilişkili, doza bağlı bir uzamaya yol açar. Bu riskin fluoksetin indüklü tiyoridazin metabolizması inhibisyonuyla artması beklenmektedir.
Tiyoridazin, potansiyel olarak yükselen tiyoridazin plazma seviyeleriyle bağlantılı ciddi ventriküler aritmi ve ani ölüm riski nedeniyle fluoksetinle eşzamanlı olarak veya fluoksetinin kesilmesinden sonra en az 5 hafta içinde kullanılmamalıdır.

Trisiklik Antidepresanlar (TCA'lar)

— Tek olanzapin dozları imipraminin veya aktif metaboliti desipraminin farmakokinetiğini etkilememiştir.
2 fluoksetin çalışmasında, daha önce stabil olan imipramin ve desipramin plazma seviyeleri fluoksetinle kombine uygulandığında >2 ile 10 kat kadar artmıştır. Bu etki fluoksetinin kesilmesinden sonra 3 hafta veya daha fazla süre devam edebilir. Bu nedenle, OSHİNE'la eşzamanlı uygulamada veya OSHİNE'ın yakın zamanda kesilmesi halinde TCA dozunun azaltılması ve plazma TCA konsantrasyonlarının geçici olarak izlenmesi gerekebilir.

Antihipertansif Ajanlar

— Olanzapinin hipotansiyonu indükleme potansiyeli nedeniyle, OSHİNE belirli antihipertansif ajanların etkilerini arttırabilir.

Levodopa ve Dopamin Agonistleri

— OSHİNE'ın olanzapin bileşeni levodopa ve dopamin agonistlerinin etkilerine karşı etki gösterebilir.

Benzodiazepinler

— Çoklu olanzapin dozları diazepamın ve aktif metaboliti N-desmetildiazepamın farmakokinetik özellikleri etki göstermemiştir.
Fluoksetinle eşzamanlı uygulamada, diazepamın yarılanma ömrü bazı hastalarda uzayabilir. Aiprazolam ve fluoksetinin birlikte uygulanması aiprazolam plazma konsantrasyonlarında artışa ve aiprazolam seviyelerindeki artış nedeniyle psikomotor performansta azalmaya yol açmıştır.

Klozapin

— Eşzamanlı fluoksetin alan hastalarda klozapin kan seviyelerinde yükselme gözlenmiştir.

Haloperidol

— Eşzamanlı fluoksetin alan hastalarda haloperidol kan seviyelerinde yükselme gözlenmiştir.

Fenitoin

— Stabil fenitoin dozları alan hastalarda, eşzamanlı olarak fluoksetin kullanılmaya başlanmasının ardından klinik fenitoin toksisitesiyle birlikte yükselen fenitoin plazma seviyeleri görülmüştür.

CYP2D6 ile Metabolize Olan İlaçlarin vitro

çalışmalar olanzapinin CYP3A inhibisyonu potansiyelinin az olduğuna işaret etmektedir. Dolayısıyla, olanzapinin bu enzimler aracılığıyla klinik olarak önemli ilaç etkileşimlerine yol açması çok muhtemel değildir.
Fluoksetin CYP2D6 aktivitesini inhibe eder ve normal CYP2D6 metabolik aktivitesine sahip bireylerin zayıf metabolize edicilere benzemesine yol açabilir. Fluoksetinin belirli antidepresanlar (örneğin TCA'lar), antipsikotikler (örneğin, fenotiyazinler ve atipik ilaçların çoğu) ve anti aritmik ilaçlar (örneğin; propafenon, flekanaid ve diğerieri) da dahil olmak üzere CYP2D6 ile metabolize olan diğer ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatle davranılmalıdır. Hasta eşzamanlı olarak fluoksetin alıyorsa veya son 5 hafta içinde almışsa, ağıriıklı olarak
CYP2D6 sistemi tarafından metabolize edilen ve nispeten dar terapötik indekse sahip ilaçlarla tedaviye doz aralığının düşük seviyelerinden başlanmalıdır. Fluoksetinin halihazırda CYP2D6 tarafından metabolize edilen bir ilaç alan hastanın tedavisine eklenmesi durumunda, başlangıç ilacında doz azaltma gereksinimi göz önüne alınmalıdır. Terapötik indeksi dar olan ilaçlar (flekanid, propafenon, vinblastin ve TCA'lar vd.) daha büyük sorunlara yol açma kapasitesine sahiptir.

CYP3A ile Metabolize Olan İlaçlarin vitro

çalışmalar olanzapinin CYP3A inhibisyonu potansiyelinin az olduğuna işaret etmektedir. Dolayısıyla, olanzapinin bu enzimler aracılığıyla klinik olarak önemli ilaç etkileşimlerine yol açması çok muhtemel değildir.
Fluoksetinin tek terfenadin (bir CYP3A substratı) dozlarıyla eşzamanlı uygulanmasını içeren bir

in vivoin vitro

çalışmalar güçlü bir CYP3A aktivitesi inhibitörü olan ketokonazolün, astemizol, sisaprid ve midazolam dahil olmak üzere bu enzimin çok sayıdaki substratınm metabolize edilme inhibitörü olarak fluoksetinden veya norfluoksetinden en az 100 kat daha güçlü olduğunu göstermiştir. Bu veriler fluoksetinin CYP3A aktivitesi inhibisyonu miktarının klinik anlamlılık seviyesinde olmasının pek muhtemel olmadığını göstermektedir.

Olanzapinin Di5er CYP Enzimleriyle Metabolize Olan İlaçlar Üzerindeki Etkisiin vitro

çalışmalar, olanzapinin CYP1A2, CYP2C9 ve CYP2C19'u inhibisyon potansiyelinin az olduğuna işaret etmektedir. Dolayısıyla, olanzapinin bu enzimler aracılığıyla klinik olarak önemli ilaç etkileşimlerine yol açması çok muhtemel değildir.

LityumPlazma Proteinlerine Sıkı Şekilde Bağlanan İlaçlarin vitro

bağlanması bireysel bileşenlere benzer niteliktedir. OSHİNE ile diğer yüksek protein bağlı ilaçlar arasındaki etkileşim tam olarak değerlendirilmemiştir. Fluoksetin plazma proteinlerine sıkı şekilde bağlandığı için, proteine sıkı bağlanan başka bir ilaç (örneğin; kumadin, digitoksin) alan bir hastada fluoksetin uygulanması plazma konsantrasyonlarında potansiyel olarak advers bir etkiye yol açabilecek bir kaymaya neden olabilir. Diğer taraftan, protein bağlı fluoksetinin diğer sıkı bağlı ilaçlar tarafından uzaklaştırılması advers etkilere yol açabilir.

Valproatin vitroin vitro

metabolizması üzerindeki etkisi azdır. Bu nedenle, olanzapinle valproat arasında klinik olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşim pek muhtemel değildir.

BiperidenTeoFılin

— Çoklu olanzapin dozları teofilinin veya metabolitlerinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel Tavsiye

Gebelikte kullanım kategorisi C'dir.

Gebelik Dönemi

Sıçanlarda ve tavşanlarda düşük doz ve yüksek doz olanzapin ve fluoksetin embriyo fötal
geliştirme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda 2 ve 4 mg/kg/gün (düşük doz) [mg/m^ bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 1 ve 0.5 katı) ve 4 ve 8
mg/kg/gün (yüksek doz) [mg/m bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD)
sırasıyla 2 ve 1 katı] dozları uygulanmıştır. Tavşanlarda 4 ve 4 mg/kg/gün (düşük doz) [mg/m^ bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 4 ve 1 katı] ve 8 ve 8 mg/kg/gün
(yüksek doz) [mg/m^ bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 9 ve 2 katı] dozları uygulanmıştır. Bu çalışmalarda olanzapin ve fluoksetin ayrıca yüksek tozlarda tek başına da uygulanmıştır (Sıçanlarda sırasıyla 4 ve 8 mg/kg/gün; tavşanlarda sırasıyla 8 ve 8 mg/kg/gün). Tavşanlarda herhangi bir teratojenite kanıtı söz konusu olmamış, ancak yüksek doz kombinasyonu fötal ağırlıkta azalmalara ve matemal toksisiteyle birlikte geciken iskelet osifıkasyonuna yol açmıştır. Benzer şekilde, sıçanlarda da teratojeniteye ilişkin bir kanıt görülmemiş ve yüksek doz kombinasyonunda fötal ağırlık azalması gözlenmiştir.
Sıçanlarda yürütülen bir pre ve post natal çalışmada, olanzapin ve fluoksetin gebelik sırasında ve emzirme boyunca kombinasyon halinde verilmiştir (düşük doz: sırasıyla, 2 ve 4 mg/kg/gün
[mg/m^ bazında MRHD'nin 1 ve 0.5 katı], yüksek doz: sırasıyla, 4 ve 8 mg/kg/gün [mg/m^
bazında MRHD'nin 2 ve 1 katı, tek başına: sırasıyla, 4 ve 8 mg/kg/gün [mg/m^ bazında MRHD'nin 2 ve 1 katı]). Yüksek doz kombinasyonu uygulaması aynı dozlarda tek başına uygulanan olanzapin ve fluoksetine kıyasla fötüs mortalitesinde belirgin bir yükselmeye ve büyümede gecikmeye yol açmıştır. Bu etkiler düşük dozda gözlenmemiş, ancak birkaç testiküler dejenerasyon ve atrofi, epididimal sperm deplesyonu ve erkek neslinde infertilite görülmüştür. Yüksek doz kombinasyonunun postnatal dönüm noktaları üzerindeki etkileri yüksek projen mortalitesi nedeniyle değerlendirilememektedir.
OSHİNE ile kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir.
OSHİNE gebelik sırasında, sadece potansiyel faydanın fötusa yönelik potansiyel riski karşılaması halinde kullanılmalıdır.

Olanzapin

— Sıçanlardaki 18 mg/kg/güne, tavşanlarda ise 30 mg/kg/güne kadar yapılan oral
üreme çalışmalarında (mg/m^ bazında MRHD'nin 9 ve 30 katı) herhangi bir teratojenite kanıtı gözlemlenmemiştir. Sıçanlardaki bir teratoloji çalışmasında, 18 mg/kg/gün dozunda (mg/m^ bazında MRHD'nin 9 katı) erken resorpsiyonlar ve artan canlı olmayan fötuslar gözlenmiştir. 10 mg/kg/gün dozunda (mg/m^ bazında MRHD'nin 5 katı) gebelik uzamıştır. Tavşanlardaki bir teratoloji çalışmasında, matemal olarak toksik 30 mg/kg/gün dozunda (mg/m^ bazında MRHD'nin 30 katı) (artan resorpsiyonlar ve azalan fötal ağırlık olarak görülen) fötal toksisite ortaya çıkmıştır. Hayvan üreme çalışmaları insan yanıtı için her zaman öngörücü olmadığından, bu ilaç gebelikte sadece potansiyel faydanın fötusa yönelik potansiyel riski karşılaması halinde kullanılmalıdır.
Sıçan yavrularında plasental olanzapin aktarımı görülmektedir.
Olanzapinle ile kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalar mevcut değildir. Olanzapinle pazarlama öncesi klinik çalışmalarda yedi gebelik gözlemlenmiş; bunların 2'si normal doğumla, biri kardiyovasküler kusur nedeniyle neonatal ölümle, 3'ü terapötik düşükle, biri de spontane düşükle sonuçlanmıştır.

Fluoksetin

— Sıçanlardaki ve tavşanlardaki oral embriyo fötal gelişme çahşmalarmda,
O
organogenez boyunca sırasıyla 12.5 ve 15 mg/kg/gün (mg/m'^ bazında, sırasıyla MRHD'nin
1.5 ve 3.6 katı) teratojenite kanıtı görülmemiştir. Bununla birlikte; gebelik sırasında 12 mg/kg/günlük (mg/m* bazında MRHD'nin 1.5 katı) veya gebelik ve emzirme sırasında 7.5
mg/kg/günlük (mg/m bazında MRHD'nin 0.9 katı) matemal maruziyetin ardından ilk 7 günlük postpartum sırasında ölü doğan yavrularda artışı yavru ağırlığında azalma ve yavru ölümlerinde artış görülmüştür. Gebelik sırasında 12 mg/kg/günlük doz uygulamasının ardından hayatta kalan sıçanlarda gelişimsel nörotoksisiteye ilişkin herhangi bir kanıt görülmemiştir. Sıçan yavruları mortalitesi için etkisiz doz 5 mg/kg/gün (mg/m^ bazında MRHD'nin 0.6 katı) olmuştur.

Gebe Kadınların Üçüncü Üç Aylık Dönem Sırasındaki Tedavisi

— Üçüncü üç aylık dönemin sonlarında OSHİNE'm, SNRI'larm veya SSRI'larm bir bileşeni olan fluoksetine maruz kalan yeni doğanlarda uzun süreli hastaneye yatma, solunum desteği ve tüple beslemeyi gerektiren komplikasyonlar gelişmiştir. Bu gibi komplikasyonlar doğumun hemen sonrasında ortaya çıkabilir. Bildirilen klinik bulgular arasında solunum rahatsızlığı, siyanoz, apne, nöbetleri sıcaklık dengesizliği, beslenme güçlüğü, kusma, hipoglisemi, hipotoni, hipertoni, hiperrefleksi, tremor, sinirlilik, iritabilite ve sürekli ağlama yer almaktadır. Bu özellikler SNRI ve SSRI'larm doğrudan toksik etkisiyle ya da muhtemelen bir ilaç kesilme sendromuyla tutarlılık içindedir. Bazı vakalarda klinik görüntünün serotonin sendromuyla tutarlılık içinde olduğu unutulmamalıdır.
Geç gebelikte SSRI'lara maruz kalan bebeklerde, yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon konusunda artan bir risk söz konusudur.
Hekim, gebe kadınların üçüncü üç aylık dönemde fluoksetin tedavisi sırasında potansiyel riskleri ve tedavinin faydalarını dikkatle değerlendirmelidir.

Doğum Eylemi ve Doğum

OSHİNE

— OSHİNE'm insanda doğumeylemi doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir. OSHİNE, sıçanlarda doğurma üzerinde etki etmemiştir. OSHİNE, doğum sırasında ancak potansiyel faydanın potansiyel riski karşılaması halinde kullanılmalıdır.

Olanzapin

— Olanzapinin insanda doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Olanzapinin sıçanlarda doğurma üzerinde etkisi olmamıştır.

Fluoksetin

— Fluoksetinin insanda doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Fluoksetin plasentayı geçer, dolayısıyla fluoksetinin yenidoğan üzerindeki advers etkilerle ilişkili olma olasılığı bulunmaktadır.

Laktasyon

OSHİNE-Olanzapin-

Sağlıklı emziren kadınlarda, olanzapin anne sütü ile atılmaktadır. Kararlı durumda ortalama bebek dozu matemal olanzapin dozunun %1,8'i olarak tahmin edilmektedir. Olanzapin alan anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Fluoksetin-

Fluosksetin anne sütü ile atılmaktadır. Bir vakada anne sütünde fluoksetin ve norfluoksetin konsantrasyonu 70.4 ng/ml idi. Anne plazmasında konsantrasyon 295 ng/ml idi. Bebekte herhangi bir yan etki gözlenmedi. Bir başka vakada, anne sütü ile beslenen bir bebekte ağlama, uyku bozukluğu, kusma ve sulu dışkı gözlendi.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OSHİNE tedavisi sonucunda sedasyon ile bağlantılı advers reaksiyonlar yaygın olarak bildirilmiştir. Sedasyon ile bağlantılı advers reaksiyonlar (sedasyon, uyku hali, hipersomni ve letarji), kontrollü klinik çalışmalardaki hastaların %2'sinin (15/771) tedaviden çekilmesine yol açmıştır. Diğer tüm SSS'yi etkileyen ilaçlarda olduğu gibi, OSHİNE'ın karar verme, düşünme ve motor yetilerini bozma potansiyeli bulunmaktadır. Hastalar, OSHİNE tedavisinin onları advers olarak etkilemediğinden kesinlikle emin olana kadar, araç dahil tehlikeli makineleri kullanmamalıdır.

4.8 İstenmeyen Etkiler

OSHİNE kullanımı ile ilişkili en yaygın gözlemlenen advers reaksiyonlar ( >%5 ve plasebo ile gözlemlenenin en az iki katı) şunlardır: dikkat dağınıklığı, ağız kuruluğu, bitkinlik, hipersomni, artan iştah, periferik ödem, sedasyon, uyku hali, tremor, görmede bulanıklık ve kilo artışı.

Ekstrapiramidal Semptomlar

Distoni, Antipsikoiikler için Sınıf Etkisi

— Kas gruplarında uzayan anormal kasılmalar anlamına gelen distoni, tedavinin ilk birkaç gününde yatkın kişilerde meydana gelebilir. Distonik semptomlar şunları içerir: Boyun kaslarında bazen boğazın daralmasına yol açan spazm, yutkunma güçlüğü, nefes almada güçlük ve/veya dilin protrüzyonu. Bu semptomlar düşük dozlarda meydana gelirken, sıklık ve şiddeti, yüksek potenste ve birinci kuşak antipsikotik ilaçların daha yüksek dozlarında daha fazladır. Genel olarak, artan akut distoni riski, antipsikotik alan erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında gözlemlenebilir; ancak, distoni olayları olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu ile daha nadir rapor edilmiştir (<%I).

Klinik Çalışmalarda Gözlemlenen Ek Bulgular

Cinsel İşlev Bozukluğu

— bipolar depresyonlu hastalarla yapılan kontrollü OSHİNE çalışmaları havuzunda, OSHİNE grubunda plasebo grubunda görülene kıyasla, daha yüksek tedavi kaynaklı azalan libido, anorgazmi, impotans ve anormal boşalma advers reaksiyonları oranları görülmüştür.
SSRI'Ier ile priapizm dahil cinsel işlev bozukluğu bildirilmiştir. SSRI'lerin kullanımı ile ilişkili cinsel işlev bozukluğuna ilişkin kesin riski bilmek zor olmakla birlikte, hekimler olası yan etkiler ile ilgili rutin soruşturma yapmalıdır.

Diğer Olanzapin Klinik Çalışmalarında Gözlemlenen Doz Seviyeleri Arasındaki Fark

Şizofrenisi veya Şizoafektif Bozukluğu olan hastalarda 10 (N=199), 20 (N=200) ve 40 (N=200) mg/gün olanzapinin karşılaştırıldığı tek 8 haftalık randomize çift kör sabit doz çalışmasında, 3 doz grubu arasında ağırlık artışı, prolaktin yükselmesi, bitkinlik ve baş dönmesi güvenlik sonuçları için istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir. Ağırlıkta başlangıçtan dönüm noktasına kadar ortalama artış 10 ile 40 mg/gün arasında önemli farklılıklarla değişkenlik göstermiştir (10 mg/gün: 1.9 kg; 20 mg/gün: 2.3 kg; 40 mg/gün: 3 kg). Denemenin herhangi bir anında 24.2 ng/mL'nin (kadın) veya 18.77 ng/mL'nin (erkek) üzerinde tedavi kaynaklı prolaktin yükselmesi (10 mg/gün: %31.2; 20 mg/gün: %42.7; 40 mg/gün: %61.1) 10 ile 40 mg/gün ve 20 ile 40 mg/gün dozları arasında; bitkinlik (10 mg/gün: %1.5; 20 mg/gün: %2.1; 40 mg/gün: %6.6) 10 ile 40 ve 20 ile 40 mg/gün ve baş dönmesi (10 mg/gün: %2.6; 20 mg/gün: %1.6; 40 mg/gün: %6.6) 20 ile 40 mg dozları arasında anlamlı farklılıklar sergilemiştir.

Klinik Çalışmalarda Gözlemlenen Diğer Advers Reaksiyonlar

İlaca bağlı olduğu kabul edilen advers reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir:
Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Ekimoz
Yaygın olmayan: Anemi, trombositopeni Seyrek: Lökopeni, purpura.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: kilo kaybı
Seyrek: Bilirubinemi, kreatinin artışı, gut.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Amnezi
Yaygın olmayan: Ataksi, bukkoglossal sendrom, koma, dizartri, emosyonel labilite, öfori,
hipokinezi, hareket bozukluğu, miyoklonus
Seyrek: Hiperkinezi, libido artışı, kesilme sendromu.

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Akomodasyon bozukluğu, kuru göz.

Kardiyak Hastalıkları

Yaygın olmayan: QT-mesafesinde uzama.

Vasküler Hastalıkları

Yaygın: Vazodilatasyon, ödem

Solunum, giiğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Epistaksis, esneme Seyrek: Laringismus.

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Diyare, tad almada bozukluk
Yaygın olmayan: Gastrit, gastroenterit, bulantı ve kusma, peptik ülser
Seyrek: Gastrointestinal kanama, intestinal tıkanma, karaciğerde yağ birikimi, pankreatit.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, kum cilt, prurit Seyrek: Eksfoliyatif dermatit.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Osteoporoz.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: sık işeme, üriner inkontinans
Yaygın olmayan: üriner retansiyon, ani işeme liissi, işemede bozulma

Genital sistem hastalıkları

Yaygın: Meme ağrısı, menoraji,^
Yaygın olmayan; Amenore,^ kadınlarda laktasyon,^ hipomenore,^ metroraji,^ Seyrek: Memede konjesyon.^

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Titremeler, boyunda rijidite, fotosensitivite reaksiyonu Seyrek: Ölüm'.
' Bu terim ciddi bir advers olayı yansıtır, ancak advers ilaç reaksiyonu tanımını karşılamaz. Ciddi
olması nedeniyle buraya dahil edilmiştir.
^ Cinsiyete göre düzeltilmiş.

Olanzaoin veya Fluoksetin Monoterapisivle Gözlenen Di&er Advers Reaksiyonlar

Aşağıdaki advers olaylar pazarlama öncesi klinik çalışmalarda OSHİNE uygulanan hastalarda gözlenmemiş, ancak olanzapin veya fluoksetin monoterapisinde bildirilmiştir: aplastik anemi, kolestatik sarılık, diyabetik koma, diskinezi, eozinofilik pnömoni^, eritema multiforme, sarılık, nötropeni, ani beklenmedik ölüm^ ve şiddetli davranışlar\ >1000 mg/dL düzeyinde rasgele trigliserid seviyeleri bildirilmiştir.
^ Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder, ancak advers ilaç reaksiyonları tanımına uymaz. Buraya ciddi olmaları nedeniyle dahil edilmişlerdir.

Yasamsal Belirtiler

— OSHİNE uygulanan hastalarda taşikardi, bradikardi ve ortostatik hipotansiyon ortaya çıkmıştır. OSHİNE uygulanan hastaların ortalama ayakta nabız hızı 0.7 vuruş/dak azalmıştır.

Laboratuvar Değişimleri

—prolaktin yükselmesi (%4.8'e %27.6); üre azotu yükselmesi (%0.8'e %2.8); ürik asit yükselmesi (%0.5'e 2.9); düşük albümin (%0.3'e %2.7); düşük bikarbonat (%8.8'e %14.1); düşük hemoglobin (%0'a %2.6); düşük inorganik fosfor (%0.3'e %1.9); düşük lenfosit (%0.'a %1.9) ve düşük toplam bilirubin (%3.9'a %15.3).
OSHİNE ile, olanzapinle de olduğu gibi asemptomatik hepatik transaminazları [ALT, AST ve GGT] ve alkalin fosfataz artışları gözlenmiştir.
Nadir olarak pazarlama sonrası hepatit raporları alınmıştır. Pazarlama sonrası periyotta çok nadir kolestatik veya karma karaciğer bozukluğu da bildirilmiştir.
Karaciğer yetmezliği belirtileri ve semptomları olan, önceden mevcut olan sınırlı karaciğer fonksiyonel rezerviyle ilişkili sağlık durumu bulunan ve potansiyel olarak hepatotoksik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalıdır.
OSHİNE uygulanan hastalarda çok nadir olarak ve olanzapin uygulanan hastaların klinik çalışmalarında sık olmayan şekilde bir kreatin fosfokinaz artışı rapor edilmiştir.

Kardivak Repolarizasvon Üzerindeki Etki

— Klinik çalışmalarda OSHİNE uygulanan hastaların QTc aralığındaki ortalama artış (4.4 msn) plasebo (-0.8 msn), olanzapin (-0.3 msn) ve fluoksetin (1.7 msn.) uygulanan hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha büyük olmuştur. QTc dış değerleri insidansı açısından OSHİNE, plasebo, olanzapin veya fluoksetin uygulanan hastalar arasında anlamlı farklılıklar görülmemiştir (>500 msn.).

Pazarlama Sonrası Deneyimi

Piyasaya sunulmayı takiben bildirilen ve OSHİNE tedavisiyle geçici olarak ilişkili (ama mutlaka nedensel olarak ilişkili olması gerekmeyen) advers reaksiyonlar; rabdomiyoliz ve venöz tromboembolik olayları (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil) içermektedir.

4.9 Doz Aşımı

OSHİNE

— Dozaşımında bilinç kaybı veya koma gözlenmiştir. Herhangi bir fatalite olmamıştır.
Kombinasyon tedavisi doz aşımı, >20 mg olanzapinle ile >80 mg fluoksetin kombinasyonu dozunun alımına ilişkin bir şüphe veya doğrulama olarak tanımlanmaktadır.

Olanzapin1

ölüm vakasında akut olarak muhtemelen 450 mg kadar oral olanzapin dozu alındığı rapor edilmiş, ancak başka bir vakada yaklaşık 2 g kadar akut oral olanzapin aliminin ardından sağ kalım bildirilmiştir.

Fluoksetin

— Fluoksetinin dünya çapındaki kullanımının 38 milyon hastanın üzerinde olduğu tahmin edilmektedir. Bu popülasyonda rapor edilen tek başına veya diğer ilaçlarla fluoksetini içeren 1578 doz aşımı vakasında 195 ölüm söz konusudur.
Tek başına fluoksetin doz aşımı yaşayan 633 erişkin hastada 34 fatal sonuç, 378 tamamen iyileşme ve 15 hastada doz aşımının ardından anormal akomodasyon, anormal yürüme, konfüzyon, yanıt vermeme, sinirlilik, pulmoner disfonksiyon, vertigo, titreme, kan basıncında yükselme, impotans, hareket bozukluğu ve hipomaniyi içeren sekel söz konusu olmuştur. Kalan 206 hastanın sonuçları bilinmemektedir. Fatal olmayan doz aşımıyla bağlantılı en yaygın belirti ve semptomlar nöbet, uyku hali, bulantı, taşikardi ve kusmadır. Erişkin hastalarda bilinen en yüksek fluoksetin alımı 8 gram tek başına fluoksetin alan ve daha sonra iyileşen bir hasta olmuştur. Bununla birlikte, tek başına fluoksetin alan erişkin bir hastada 520 mg kadar bir alım ölümcül sonuçla bağlantılandırılmış, ancak nedensellik belirlenememiştir.
Pediyatrik hastalarda (3 aylıkla 17 yaş arası), tek başına veya diğer ilaçlarla kombine olarak 156 fluoksetin doz aşımı vakası görülmüştür. Altı hasta ölmüş, 127 hasta tamamen iyileşmiş, 1 hasta böbrek yetmezliği yaşamış ve 22 hastada bilinmeyen sonuçlar meydana gelmiştir. Pediyatrik hastalardaki en büyük alım, ölümcül olmayan 3 gram olmuştur.
Fluoksetin doz aşımıyla (tek veya çoklu ilaç) bildirilen diğer önemli advers reaksiyonlar arasında koma, deliryum, EKG anormallikleri (QT aralığının uzaması ve torsades de pointes tipi aritmiler dahil olmak üzere ventriküler taşikardi gibi), hipotansiyon, mani, nöroleptik malign sendrom benzeri reaksiyonlar, pireksi ve senkop yer almaktadır.

Doz Aşımı Tedavisi

Doz aşımını idare ederken, çoklu ilaç alımı olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Akut doz aşımı durumunda intübasyonun da dahil olabileceği şekilde hava yolu sağlanmalı ve korunmalıdır. Doz aşımının ardından obtundasyon, nöbet veya başın ve boynun distonik reaksiyonları olasılığı bir aspirasyon riski oluşturabileceğinden kusma indüksiyonu önerilmemektedir. Gastrik lavaj (hasta bilinçsizse intübasyonun ardından) ve bir laksatifle
birlikte aktif kömür uygulaması düşünülebilir. Derhal kardiyovasküler izleme başlatılmalı ve muhtemel aritmileri saptamak için sürekli elektrokardiyografik izlemeyi de içermelidir. OSHİNE alan veya yakın zamanda almış ve aşırı miktarda TCA (trisiklik antidepresan) kullanmış hastalara ilişkin spesifik bir önlem bulunmaktadır.
Olanzapin ve fluoksetinin dağılım hacminin büyük olması nedeniyle; zorlamalı diürez, diyaliz, hemoperfüzyon ve kan değişiminin faydalı olması muhtemel görünmemektedir. Fluoksetin veya olanzapin doz aşımı için bilinen bir antidot bulunmamaktadır. Hipotansiyon ve dolaşım kolapsı için, intravenöz sıvılar ve/veya simpatomimetik ajanlar gibi uygun önlemler uygulanmalıdır. Beta stimülasyonu olanzapin indüklü alfa blokajı ortamında hipotansiyonu kötüleştirebileceğinden epinefrin, dopamin veya P-agonist aktivitesi olan diğer sempatomimetikler kullanılmamalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Farmakoterapötik Grup: Antipsikotikler ve selektifserotonin reuptake inhibitörleri ATC Kodu: N05AH03 5.1 Farmakodinamik Özellikler

OSHİNE'm kesin etki mekanizması bilinmemekle birlikte, 3 monoaminerjik nöral sistemin (serotonin, noradrenalin ve dopamin) aktivasyonunun artmış antidepresan etkiden sorumlu olduğu öne sürülmüştür. Hayvan çalışmalarında, olanzapin ve fluoksetin kombinasyonunun prefrontal kortekste norepinefrin ve dopamin salıverilmesi üzerinde her bir bileşenin tek başına verilişine kıyasla sinerjistik artışlar yaptığı ve serotoninde artışlar oluşturduğu gösterilmiştir.
Olanzapin aşağıdaki reseptörlere yüksek afinite ile bağlamr:serotonin 5-HT2a/2C, dopamin Dm, histamin H| ve adrenerjik aı reseptörler. Olanzapin serotonin 5-HT3 ve muskarinik M1.5 reseptörler üzerine orta dereceli bir antagonistik afiniteye sahiptir. Olanzapin GABAa, BZD ve P-adrenerjik reseptörler zayıf bağlanır. Fluoksetin serotonin taşıyıcısının bir inhibitörüdür ve norepinefrin ve dopamin taşıyıcılarının zayıf bir inhibitörüdür.
Dopamin ve 5HT2 dışındaki reseptörlerin antagonizması olanzapinin diğer bazı terapötik ve yan etkilerini açıklayabilir. Olanzapinin muskarinik M 1.5 reseptörleri antagonize etmesi onun antikolinerjik-benzeri etkilerini açıklayabilir. Histamin H| reseptörlerin olanzapin tarafından antagonize edilmesi bu ilaçla görülen somnolansı açıklayabilir, aı-adrenerjik reseptörlerin olanzapin tarafından antagonize edilmesi bu ilaçla görülen ortostatik hipotansiyonu açıklayabilir. Fluoksetin muskarinik, aı-adrenerjik ve histamin Hı reseptör üzerinde nispeten düşük afiniteye sahiptir.

5.2 Farmakokinetik Özellikler

Fluoksetin (60 mg tek doz veya 8 gün süreyle günlük 60 mg doz), 5-mg'lık bir dozdan sonra olanzapinin ortalama maksimum konsantrasyonunda küçük bir artış (%16), ortalama eğri altı alanda bir artış (%17) ve olanzapinin ortalama görünür klerensinde küçük bir azalma (%16) oluşturdu. Başka bir çalışmada, olanzapinin görünür klerensinde % 14'lük benzer bir azalma, 25 mg veya daha yüksek fluoksetin dozu ile birlikte 6 veya 12 mg dozlarda olanzapin verilişini takiben gözlendi. Klerensteki azalma biyoyararlanımdaki bir artışı göstermektedir. Terminal yarılanma-ömrü etkilenmedi; bu nedenle kararlı duruma erişme süresinde değişiklik olmamalıdır. Terapötik doz aralığında birlikte verildiklerinde olanzapin ve fluoksetinin kararlı durum plazma konsantrasyonları her bir ajanm monoterapisi ile tipik olarak elde edilenlerle karşılaştırılabilir durumdaydı. Olanzapin klerensinde her iki çalışmada gözlenen küçük değişiklik, muhtemelen, olanzapinin CYP2D6 ile minör metabolik yolağının güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetin tarafından inhibe edilmesini göstermektedir ve klinik yönden önemli sayılmamıştır. Bu nedenle, bireysel bileşenlerin farmakokinetiklerinin, kombinasyonun bütün olarak farmakokinetiğini makul derecede karakterize etmesi beklenir.

Emilim:

Tek bir oral 12 mg/50 mg OSHİNE dozunu takiben olanzapin ve fluoksetin doruk plazma konsantrasyonları yaklaşık olarak sırasıyla 4 ve 6 saatte oluşur. Besinlerin OSHİNE emilimi ve biyoyararlanımı üzerine etkisi incelenmemiştir. Olanzapinin biyoyararlanımı ve fluoksetinin biyoyararlanımı besinlerden etkilenmemektedir. OSHİNE'ın biyoyararlanımı üzerinde besinlerin önemli bir etkisi olması olası değildir.

Olanzapin

— Olanzapin, oral dozunu takiben iyi emilir ve yaklaşık 6 saat sonra doruk konsantrasyonuna ulaşır. Besinler olanzapin emiliminin hızını veya miktarını etkilemezler. Belirgin ilk geçiş etkisine uğrar; verilen dozun yaklaşık %40'ı sistemik dolaşıma ulaşmadan önce metabolize edilir.

Fluoksetin

— Oral yoldan 40 mg tek dozdan 6-8 saat sonra 15-55 ng/mL düzeylerinde doruk plazma fluoksetin konsantrasyonları gözlenir. Besinler, fluoksetin emilimini klinik yönden muhtemelen önemli olmayan bir şekilde 1-2 saat geciktirebilmelerine karşın, fluoksetinin sistemik biyoyararlanımını etkiliyor görünmemektedir.

Dağılım

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonunun in vitro insan plazma proteinlerine bağlanması bireysel bileşenlerininki gibidir.

Olanzapin

— Olanzapin tüm vücuda yaygın bir şekilde dağılır; dağılım hacmi yaklaşık 1000 L'dir. 7-1100 ng/mL konsantrasyon aralığında plazma proteinlerine %93 oranında bağlanır; başlıca albumin ve ttı-asit glikoproteine bağlanır.

Fluoksetin

— 200-1000 ng/mL konsantrasyon aralığında, fluoksetinin yaklaşık %94,5'i in vitro insan serum proteinlerine, albumin ve ttı-asit glikoproteine bağlanır. Fluoksetin ve proteine-yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlar arasında etkileşim tam olarak incelenmemiştir.

B i votransformas yon

OSHİNE tedavisi terapötik doz aralığında fluoksetin ile görülene benzer kararlı norfluoksetin konsantrasyonları verdi.

Olanzapin

— Olanzapin klinik doz aralığında doğrusal farmakokinetik gösterir. Yarılanma-ömrü 21 ile 54 saat (5.-95. yüzdelik; ortalama 30 saat) arasında ve görünür plazma klerens aralığı 12 ile 47 L/saat (5.-95. yüzdelik; ortalama 325 L/saat) arasında değişir. Günde bir kez olanzapin verilişi yaklaşık I hafta içinde, tek dozlardan sonra oluşan konsantrasyonların yaklaşık iki katı bir kararlı-durum konsantrasyonu sağlar. Olanzapinin plazma konsantrasyonları, yarılanma-ömrü ve klerensi bireylerin sigara içme durumu, cinsiyet ve yaşına göre değişkenlik gösterir
'*C-işaretli olanzapin oral tek dozundan sonra, olanzapin dozunun %7'si idrarda değişmemiş ilaç şeklinde saptandı; bu durum olanzapinin büyük ölçüde metabolize edildiğini göstermektedir. Dozun yaklaşık %57 ve %30'u sırasıyla idrarda ve feçeste çıkarıldı. Plazmada, total radyoaktivite EAA değerinin yalnızca %12'sinden olanzapin sorumlu idi; bu durum, önemli derecede metabolitlere maruziyeti göstermektedir. Çoklu dozdan sonra, dolaşımdaki majör metabolitler, olanzapin konsantrasyonunun %44'ünde kararlı durumda mevcut 10-N-glukuronid ve olanzapin konsantrasyonunun %3Tinde kararlı durumda mevcut 4'-N-desmetil olanzapin idi. Her iki metabolit, gözlenen konsantrasyonlarda farmakolojik aktiviteye sahip değildi.
Doğrudan glukuronidasyon ve CYP450 aracılı oksidasyon olanzapinin başlıca metabolik yolaklarıdır. In vitro çalışmalar CYP1A2, CYP2D6 ve flavin-içeren monoksijenaz sisteminin olanzapin oksidasyonunda yer aldığını göstermektedir. CYP2D6-aracılı oksidasyon, bu enzimin eksik olduğu bireylerde olanzapin klerensi azalmadığından, minör bir in vivo metabolik yol olarak görünmektedir.

Fluoksetin

— Fluoksetin, R-fluoksetin ve S-fluoksetin enantiomerlerinin rasemik bir karışımıdır (50/50). Hayvan modellerinde her iki enantiomer temel olarak eşdeğer farmakolojik aktiviteye sahip, spesifik ve güçlü serotonin geri-alım inhibitörleridir. S-fluoksetin enantiomeri daha yavaş elimine edilir ve kararlı durumda plazmada baskın olan enantiomerdir.
Fluoksetin saptanmış tek aktif metaboliti olan fluoksetine CYP2D6 yoluyla karaciğerde yaygın bir şekilde metabolize edilir. Tanımlanmamış bazı metabolitler mevcuttur.
Hayvan modellerinde, 5-norfluoksetin serotonin geri-alımının güçlü ve selektif bir inhbitörüdür ve aktivitesi temel olarak

R-

veya 5-fluoksetine eşdeğerdir. /?-norfluoksetin serotonin geri-alımının inhibisyonu yönünden ana ilaçtan anlamlı derecede daha az güçlüdür. Başlıca eliminasyon yolu karaciğer metabolizması yoluyla, böbrekler yoluyla atılan inaktif metabolitlere dönüşümdür.

Bivotransformasvon ile İlişkili Klinik Sorunlar

Fluoksetin metabolizmasının kompleks olmasının OSHİNE'ın klinik kullanımını potansiyel olarak etkileyen birçok sonucu bulunmaktadır.

Metabolizmada DeğişkenlikR-

fluoksetin metabolizması normal görünmektedir. Zayıf metabolizörlerde 4 enantiyomerin kararlı durumdaki plazma konsantrasyonlarının toplamı normal metabolizörlere kıyasla önemli ölçüde daha büyük olmamıştır. Dolayısıyla net farmakodinamik aktiviteler temel olarak aynı olmuştur. Alternatif doyurulabilir-olmayan fluoksetin yolları (CYP2D6 dışı) da fluoksetin metabolizmasına katkıda bulunur. Bu durum, fluoksetinin sınırsız artıştan ziyade bir kararlı durum konsantrasyonunu nasıl sağladığını açıklar.
TCA'lar ve diğer seçici serotonin antidepresanları içeren diğer bileşiklerin metabolizmasında olduğu gibi CYP2D6 sistemi içeren fluoksetin metabolizması nedeniyle, bu enzimle metabolize olan ilaçlarla eşzamanlı tedavi de (örneğin TCA'lar gibi) ilaç etkileşimlerine yol açabilir.

Eliminasyon

Olanzapin-

yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama atılım yarı ömrü uzamıştır (33.8 saate karşın 51.8 saat) ve klerens azalmıştır (18.2 l/saate karşın 17.5 l/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik gençlerdekinden farklılık göstermez. Şizofrenisi olan 65 yaşın üstündeki 44 hastada, günde 5 ile 20 mg arasında uygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profili sergilememiştir.
Erkek hastalara karşın kadın hastalarda ortalama atılım yarı ömrü daha uzundur (32.3 saate karşın 36.7 saat) ve klerens daha düşüktür (27.3 I/saate karşın 18.9 l/saat). Buna karşın, olanzapin (5-20 mg) kadın hastalarda da (n=467) erkek hastalarda (n= 869) olduğu gibi bir güvenlilik profili göstermiştir.
Sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <10 mLVdak.) ortalama atılım yarı ömründe (32.4 saate karşın 37.7 saat) veya ilacın klerensinde (25.0 l/saate karşın 21.2 l/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütle balans çalışması sonucunda radyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57'si, idrarda esas olarak metabolitleri halinde bulunmuştur. Sigara içen ve hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ortalama atılım yarı ömrü (39.3 saat) uzamış ve klerens (18.0 l/saat) sigara içmeyen sağlıklı vakalara benzer bir şekilde azalmıştır (sırasıyla, 48.8 saat ve 14.1 l/saat).
Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yarılanma ömrü uzamış (30.4 saate karşın 38.6 saat) ve klerens azalmıştır (27.7 l/saate karşın
18.6 l/saat).

Fluoksetin-

Fluoksetinin ve etkin metaboliti olan norfluoksetinin yavaş eliminasyonu (eliminasyon yarı ömrü fluoksetinde akut uygulamadan 1-3 gün, kronik uygulamadan 4-6 gün sonra, norfluoksetinde akut ve kronik uygulamadan 4-16 gün sonra), sabit bir doz kullanıldığında dahi bu aktif türlerin kronik kullanımda önemli ölçüde birikmesine ve kararlı durumun sağlanmasında gecikmeye yol açar. 30 gün süreyle 40 mg/gün dozlamadan sonra, 91-302 ng/mL aralığında fluoksetin ve 72-258 ng/mL aralığında norfluoksetin plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Fluoksetinin metabolizması dozla orantılı olmadığından, fluoksetin plazma konsantrasyonları tek doz çalışmalarında öngörülenlerden daha yüksek olmuştur. Bununla birlikte, norfluoksetinin doğrusal farmakokinetiğe sahip olduğu görülmektedir. Ortalama terminal yanlanma ömrü tekli doz sonrası 8.6 gün, çoklu dozlama sonrası 9.3 gün olmuştur. Uzatılmış dozlama sonrası kararlı durum seviyeleri 4-5 haftada görülenle benzer olmuştur.
Fluoksetinin ve norfluoksetinin uzun eliminasyon yarılanma ömürleri (esas olarak bireysel hasta özelliklerine, önceki doz rejimine ve kesilme sırasında önceki tedavinin süresine bağlı olarak) dozlamanın kesilmesi durumunda dahi etkin maddenin vücutta haftalarca kalmasını temin eder. İlaç kesilmesi gerektiğinde veya fluoksetinin kesilmesinin ardından fluoksetinle veya norfluoksetinle etkileşebilecek ilaçların reçete edilmesi halinde böyle bir durumun ortaya çıkma potansiyeli söz konusudur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

— OSHİNE farmakokinetiği yaşlı hastalarda olanzapinin ve fluoksetinin tekil farmakokinetik profillerine bağlı olarak değişebilir. Yaşlılarda, özellikle ilaç metabolizması ve/veya farmakokinetik hassasiyet konusunda ek etkiye neden olabilecek diğer faktörlerin de bulunması halinde dikkatli olunmalıdır.
24 sağlıklı deneğin yer aldığı bir çalışmada olanzapinin ortalama yarılanma ömrü yaşlı hastalarda (>65 yaşında) yaşlı olmayan hastalara kıyasla (<65 yaş) 1.5 kat daha uzun olmuştur. Sağlıklı yaşlı deneklerdeki (>65 yaş) tek doz fluoksetin atılımı yaşlı olmayan normal deneklere göre önemli farklılık göstermemiştir. Bununla birlikte; ilacın uzun yarılanma ömrü ve doğrusal olmaya atılımı dikkate alındığında, tek doz çalışması özellikle sistemik hastalıkları olan veya eşzamanlı hastalıkları için çoklu ilaç alan yaşlılarda farmakokinetiğin değişmesi olasılığının göz ardı edilmesi için yeterli değildir. Yaşın fluoksetin metabolizması üzerindeki etkisi 6 hafta süreyle 20 mg fluoksetin alan yaşlı (>60 yaş), ancak sağlık somnu olmayan 260 depresyonlu hasta üzerinde araştırılmıştır. Kombine fluoksetin artı norfluoksetin plazma konsantrasyonları 6 hafta sonunda 209.3 ± 85.7 ng/mL olmuştur. Bu yaşlı hastalarda yaşla bağlantılı herhangi bir olağandışı advers reaksiyon modeli gözlenmemiştir.

Böbrek Yetmezliği_

— OSHİNE'm famıakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Ancak tekil olanzapin ve fluoksetin farmakokinetik özellikleri böbrek yetmezliği olan hastalarda önemli ölçüde farklılık göstermemiştir. Böbrek yetmezliğine bağlı olarak düzenli OSHİNE doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir.
Olanzapin atılımdan önce yüksek ölçüde metabolize edildiği ve ilacın sadece %7'si değişmeden atıldığı için, renal disfonksiyonunun olanzapinin farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olması çok muhtemel değildir. Olanzapinin normal ve şiddetli renal yetmezliği olan deneklerdeki benzer farmakokinetik özellikleri böbrek yetmezliğinin derecesine bağlı doz ayarlamasının gerekli olmadığına işaret etmektedir. Ayrıca, olanzapin diyalizle uzaklaşmaz. Böbrek yetmezliğinin olanzapin metabolit eliminasyonu üzerindeki etkisine ilişkin çalışma yapılmamıştır.
Diyalizdeki depresyonlu hastalarda (N=12) 2 ay süreyle günde bir kez uygulanan 20 mg fluoksetin, normal renal fonksiyonlara sahip hastalarda görülene benzer kararlı durum fluoksetin ve norfluoksetin plazma konsantrasyonları sağlamıştır. Fluoksetinin renal yoldan atılan metabolitlerinin şiddetli renal disfonksiyonlu hastalarda yüksek seviyelerde birikmesi olasılığı söz konusu olsa da, böbrek yetmezliği olan hastalarda düzenli olarak daha düşük veya daha seyrek doz kullanımı gerekli değildir.

Karaciğer Yetmezliği_

— OSHİNE farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda olanzapinin ve fluoksetinin tekil farmakokinetik profillerine bağlı olarak değişebilir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda en düşük başlangıç dozu düşünülmelidir.
Her ne kadar karaciğer yetmezliğinin olanzapin klerensini düşürmesi beklense de, klinik olarak anlamlı derecede sirozlu (Childs-Pugh Sınıflandırması A ve B) ve karaciğer fonksiyonu yetmezliği olan deneklerle (N=6) yapılan bir çalışma olanzapinin farmakokinetiği üzerindeki etkinin az olduğunu orta koymuştur.
Karaciğer yetmezliği, başlıca metabolizma yerinden de tahmin edilebileceği gibi fluoksetin eliminasyonunu etkileyebilir. Sirozlu hastalarda yapılan bir çalışmada fluoksetinin eliminasyon yarı ömrü, karaciğer hastalığı olmayan deneklerde görülen 2-3 günlük değere karşı ortalama
7.6 gün değeriyle uzamış; sirozlu hastalardaki norfluoksetin eliminasyonu da normal deneklerdeki 7-9 günlük aralığa kıyasla 12 günlük ortalama süreyle gecikmiştir.

Cinsiyet_Sigara Kulianımı

— Sigara kullananlarda olanzapin klerensi %40 daha yüksek olsa da, düzenli dozaj değişiklikleri gereksini söz konusu değildir.

Kombine Etkiler_

— Yaş, sigara kullanımı ve cinsiyetin kombine etkileri popülasyonlar arasında büyük farmakokinetik farklılıklara yol açabilir. Sigara kullanan genç erkeklerdeki olanzapin klerensi, sigara içmeyen yaşlı kadınlardaki klerense kıyasla 3 kat fazla olabilir. Olanzapin bileşeninin yavaş metabolizmasına yol açabilecek faktörlerin kombinasyonunu sergileyen hastalarda OSHİNE dozaj modifikasyonu gerekebilir.

5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri

Karsinojenez

Olanzapin

— Oral karsinojenite çalışmaları farelerde ve sıçanlarda yürütüldü. Olanzapin 78-haftalık iki çalışmada 3; 10 ve 30/20 mg/kg/gün [mg/m^ bazında önerilen maksimum insan dozunun (insanlar için önerilen maksimum doz) 0,8-5 katma eşdeğer] ve 0,25; 2 ve 8 mg/kg/gün (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum dozun 0,06-2 katına eşdeğer) dozlarda farelere verildi. Sıçanlara 2 yıl süre ile 0,25; 1; 2,5 ve 4 mg/kg/gün (erkekler) ve 0,25; 1; 4 ve 8 mg/kg/gün (dişiler) (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum dozun sırasıyla 0,1-2 ve 0,1-4 katına eşdeğer) dozlarda verildi. Karaciğer hemanjiyomları ve hemanjiyosarkomları 1 fare çalışmasında dişilerde 8 mg/kg/gün dozda (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un 2 katma eşdeğer) anlamlı derecede arttı. Bu tümörler başka bir fare çalışmasında dişilerde 10 veya 30 mg/20 mg/kg/gün dozda (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un 2-5 katma eşdeğer) artmadı; söz konusu çalışmada 30/20 mg/kg/gün grubundaki erkeklerde erken mortalite yönünden yüksek bir sıklık vardı. Meme bezi adenomları ve adenokarsinomlarının sıklığı, dişi farelerde >2 mg/kg/gün dozda ve dişi sıçanlarda >4 mg/kg/gün dozda (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un sırasıyla 0,5 ve 2 katı) anlamlı derecede arttı. Antipsikotik ilaçların, rodentlerde prolaktin düzeylerini kronik olarak yükselttikleri gösterilmiştir. Serum prolaktin düzeyleri olanzapin karsinojenite çalışmaları sırasında ölçülmedi; ancak, subkronik toksisite çalışmaları sırasındaki ölçümler, olanzapinin karsinojenite çalışmasında kullanılan aynı dozlarda, serum prolaktin düzeylerini sıçanlarda 4-katına yükselttiğini gösterdi. Diğer antipsikotik ilaçların kronik verilişinden sonra rodentlerde meme bezi neoplazilerinde bir artış bulunmuştur ve bunların prolaktin-aracılı oldukları kabul edilir. Rodentlerdeki prolaktin-aracılı endokrin tümör bulgusunun insan riski ile ilişkisi bilinmemektedir.

Fluoksetin

— Sıçanlara ve farelere 2 yıl süre ile sırasıyla 10 ve 12 mg/kg/gün doza (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un sırasıyla yaklaşık 1,2 ve 0,7 katı) dek diyetle fluoksetin verilişi karsinojenite kanıtı oluşturmadı.

Mutaienez

Olanzapin

— Ames ters mutasyon testi, farelerde in vivo mikronükleus testi, Chinese hamster ovaryum hücrelerinde kromozomal aberasyon testi, sıçan hepatositlerinde programlanmamış DNA sentezi testi, fare lenfoma hücrelerinde ileri mutasyon testinin indüksiyonu veya Chinese hamster kemik iliğinde in vivo kardeş kromatid değişim testinde olanzapinin genotoksik potansiyeline ilişkin bir kanıt bulunamadı.

Fluoksetin

— Fluoksetin ve norfluoksetinin, aşağıdaki tayinlere dayanarak genotoksik etkileri olmadığı gösterilmiştir: bakteriyel mutasyon testi, sıçan hepatosit kültüründe DNA onarım testi, fare lenfoma testi ve Chinese hamster kemik iliğinde in vivo kardeş kromatid değişim testi.

Fertilitenin Bozulması

OSHİNE ile fertilite çalışmaları yürütülmedi. Ancak, 3 ay süreli bir tekrar-doz toksikoloji çalışmasında, ovaryum alırlığı olanzapin ve fluoksetin kombinasyonunun düşük doz (sırasıyla 2 ve 4 mg/kg/gün (mg/m' bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un 1 ve 0,5 katı)] ve yüksek dozu [sırasıyla 4 ve 8 mg/kg/gün (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un 2 ve 1 katı)] ile tedavi edilen dişilerde azaldı. Azalmış ovaryum ağırlığı ve corpora luteal deplesyon ve uterus atrofisi yüksek-dozda kombinasyon alan dişilerde, tek başına olanzapin veya fluoksetin alan dişilerden daha fazla miktarda gözlendi. 3-aylık bir tekrar-doz toksikoloji çalışmasında, yüksek doz olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu ile [sırasıyla 5 ve 5 mg/kg/gün (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'nin 9 ve 2 katı)] ve tek başına olanzapin ile (5 mg/kg/gün veya mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un 9 katı) azalmış epididimal sperm ve azalmış testiküler ve prostat ağırlıkları gözlendi.

Olanzapin

— Sıçanlarda bir oral fertilite ve üreme performans çalışmasında, erkek çiftleşme performansı, ancak fertilite değil, 22,4 mg/kg/gün dozda bozuldu ve dişi fertilitesi 3 mg/kg/gün dozda (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un sırasıyla 11 ve 1,5 katı) azaldı. Olanzapin tedavisinin kesilmesi erkek-çiftleşme performansı üzerindeki etkileri düzeltti. Dişi sıçanlarda, prekoital dönem uzadı ve çiftleşme indeksi 5 mg/kg/gün dozda (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un 2,5 katı) azaldı. 1,1 mg/kg/gün dozda (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'un 0,6 katı) diestrus uzadı ve estrus gecikti; bu nedenle olanzapin ovulasyonda bir gecikme oluşturabilir.

Fluoksetin

— Erişkin sıçanlarda 7,5 ve 12,5 mg/kg/gün (mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum doz'nin yaklaşık 0,9 ve 1,5 katı) dozlarına dek dozlarda gerçekleştirilen iki fertilite çalışması, fluoksetinin fertilite üzerine advers etkileri olmadığını gösterdi. Ancak, gelişmekte olan sıçanlar önemli toksisite ile ilişkili yüksek bir dozda (30 mg/kg) fluoksetin ile tedavi edildiğinde fertilite üzerinde advers etkiler görüldü.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1 Yardımcı Maddelerin Listesi

Prejelatinize Nişasta (1500)
Dimetikon (350 CS)
Kapsül kılıfı bileşeni : Kinolin sarısı, sunset yellovv FCF, eritrosin -FD&C Red 3, jelatin, titanyum dioksit

6.2 Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel önlemler

25''C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 90 kapsüllük alüminyum/ alüminyum blister ambalajlarda, karton kutuda mevcuttur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

“Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı

: Tripharma İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Adresi

: Reşitpaşa Mahallesi,Eski Büyükdere Caddesi.No:4 34467
Maslak/Sarıyer/İstanbul

Tel

No : 0212-366 84 00
Faks No : 0212-276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

238/4

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.12.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ