Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Alkaloidler ve Diğer Doğal İlaçlar (64 ilaç) » Taksanlar » Dosetaksel
KISA ÜRÜN BİLGİLERİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TAXOTERE 160 mg/8 ml infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Dosetaksel trihidrat 160 mg/8 ml
Yardımcı maddeler:
50/50 (h/h) oranında polisorbat 80/etanol (susuz)'a eşit olacak şekilde ;
Polisorbat 80 % 54 (a/h)
Etanol (susuz) % 39.5 (a/h)
Her bir konsantre çözelti flakonu 4 ml susuz etanol (3.16 g) içerir.
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyon için konsantre çözelti (steril konsantre)
Konsantre açık sarı ila kahverengimsi- sarı çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Meme kanseri
Taxotere, antrasiklin ve siklofosfamid ile eşzamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).
Taxotere trastuzumab ile kombinasyon halinde, opere edilmiş, aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasal yöntemlerle HER-2(+) veya 3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2(+) bulunan hastaların tedavisinde kullanılır.
TAXOTERE doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir.
TAXOTERE daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir.
TAXOTERE trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu aşırı pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir.
TAXOTERE ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
Sisplatin ile kombinasyon halinde TAXOTERE, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.
TAXOTERE, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastaların tedavisinde endikedir.
Over kanseri
TAXOTERE, epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.
TAXOTERE platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir.
Baş-boyun kanseri
TAXOTERE, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.
Prostat kanseri
TAXOTERE, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.
Mide Adenokarsinomu
TAXOTERE, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi
Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her Taxotere uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF kullanılabilir.
Prostat kanseri için prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Taxotere üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.
Meme kanseri
Opere edilebilir nod-pozitif ve nod negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m
2 olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m
2 ve siklofosfamid 500 mg/m
2'den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (ayrıca bkz. Tedavi sırasında doz ayarları).
Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:
• AC-TH: AC (Siklus 1 - 4): doksorubisin (A) 60 mg/m^ takiben siklofosfamid (C)
600 mg/m^, üç hafta arayla (4 kür olarak) uygulanır. TH (Siklus 5 - 8): doksetaksel (T) 100 mg/m^ üç hafta arayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki program göre haftada bir trastuzumab uygulanır:
- Siklus 5 (AC'nin son küründen üç hafta sonra başlayarak):
1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)
2. Gün: dosetaksel 100 mg/m^
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
- Siklus 6 - 8:
1 Gün: dosetaksel 100 mg/m^ ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
8. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır.
• TCH: TCH (Siklus 1 - 6): dosetaksel (T) 75 mg/m^ dozda ve karboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta arayla uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır:
- Siklus 1:
1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)
2. Gün: dosetaksel 75 mg/m^ ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
- Siklus 2 - 6:
1.Gün: dosetaksel 75 mg/m^ arkasından karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır.
Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen TAXOTERE dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m^'dir. Doksorubisinle (50 mg/m ) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m 'dir.
2
Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Önemli bir çalışmada başlangıç dosetaksel infüzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgilerine bakınız.
Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m
2 olup, kapesitabin 1250 mg/m
2 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına göre kapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin prospektüsüne bakınız.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemen ardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m
2 şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m
2'dir.
Over kanseri
Tavsiye edilen TAXOTERE dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m^'dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m
2'dir.
Baş ve boyun kanseri
Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, 75 mg/m
2'dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansını azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.
Prostat kanseri
Tavsiye edilen TAXOTERE dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m^'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlı olarak uygulanır.
Mide adenokarsinomu
Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m^, ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m^ sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) ve bunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarak verilen günde 750 mg/m^ 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).
Tedavi sırasında doz ayarı:
Genel
Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi TAXOTERE tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. TAXOTERE nötrofil sayısı en az 1500 hücre/mm^ oluncaya kadar verilmemelidir.
TAXOTERE tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm^), ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddi periferik nöropati görülen hastalarda TAXOTERE dozu 100 mg/m^'den 75 mg/m^'ye veya 75 mg/m^den 60 mg/m^'ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m
2 dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavi kesilmelidir.
Meme kanseri için adjuvant tedavi:
Meme kanseri için adjuvan tedavi de dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (TAC) alan hastalarda primer G-CSF profilaskisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları TAXOTERE dozu 60 mg/m
2'ye düşürülmelidir (Bakınız Bölüm 4.4 ve 4.8).
Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m 'ye düşürülmelidir
Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-TH veya TCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyon yaşanması durumunda, bu hastaların sonraki sikluslarda profilaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci bir febril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastaların profilaktik G-CSF kullanmaya devam etmesi ve Taxotere dozunun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m
2 den 75 mg/m
2'ye; (TCH rejiminde) 75 mg /m
2 den 60 mg/m
2'ye düşürülmesi gerekir.
Ancak klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.
Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m
2 den 75 mg/m
2'ye; (TCH rejiminde) 75 mg /m
2 den 60 mg/m
2'ye düşürülmesi gerekir.
Sisplatin ile kombinasyonda:
Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında nadir trombosit sayısı <25000 hücre/mm
3 (sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda, sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/m
2'ye düşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamaları için, üretici firmanın reçete bilgilerine bakınız.
Kapesitabin ile kombinasyonda:
• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabin ürün özellikleri özetine bakınız.
• Bir sonraki Taxotere/ kapesitabin tedavisi zamanında devam eden bir Derece 2 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0 - 1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve orijinal dozun %100'ü oranında devam ediniz.
• Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitenin ikinci kez geliştiği ya da bir Derece 3 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0 - 1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra Taxotere 55 mg/m
2 ile tedaviye devam ediniz.
• Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için, Taxotere dozunu kesiniz.
Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgilerine bakınız.
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:
G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m
2'den 60 mg/m
2'ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlarının görülmesi gelmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m
2'den 45 mg/m
2'ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m
2'den 60 mg/m
2'ye azaltılmalıdır. Nötrofiller >1.500 hücre/mm
3 düzeyine ve trombositler >100.000 hücre/mm
3 düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).
Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde TAXOTERE ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:
Toksisite
|
Doz ayarlaması
|
Diyare derece 3
|
İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın.
İkinci epizod: daha sonra TAXOTERE dozunu %20 oranında azaltın.
|
Diyare derece 4
|
İlk epizod: TAXOTERE ve 5-FU dozlarını %20 oranında azaltın. İkinci epizod: tedaviyi kesin.
|
Stomatit derece 3
|
İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın.
İkinci epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. Üçüncü epizod: TAXOTERE dozunu %20 oranında azaltın.
|
Stomatit derece 4
|
İlk epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. Üçüncü epizod: TAXOTERE dozunu %20 oranında azaltın.
|
Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait prospektüslere bakınız.
Komplike nötropeni (uzamış nötropeni, febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen önemli SCCHN klinik hastalarında, sonradan gelen bütün sikluslarda (örn: 6-15. gün) profilaktik etkiyi sağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir.
Uygulama şekli
TAXOTERE yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır. (bkz. bölüm 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Karaciğer yetmezliği:
Tek ajan olarak, 100 mg/m
2 dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst
sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m
2'dir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.
Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
I aylık ve 18 yaşın altındaki çocuklarda Taxotere'in nazofaringeal karsinomadaki güvenilirlik ve etkinliği saptanmamıştır. Taxotere'in meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve baş-boyun kanserinde Tip
II ve III az diferansiye nasopharyngeal karsinoma dışında pediatrik popülasyonda kullanımı yoktur.
Yaşlılar:
Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabinin başlangıç dozunun %75'e düşürülmesi önerilmektedir (Kapesitabin prospektüsüne bakınız).
4.3. Kontrendikasyonlar
Taxotere veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda Taxotere kontrendikedir.
Dosetaksel nötrofil sayısı <1500 hücre/mm^ olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla, deksametazon gibi oral kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örneğin günde iki defa 8 mg) TAXOTERE tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Prostat kanseri için, premedikasyon, dosetaksel infüzy onundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8 mg'dır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Hematolojik etkiler:
Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Nötrofiller >1500 hücre/mm^ düzeyine çıkıncaya kadar hastalar TAXOTERE ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (< 500 hücre/mm^, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli veya uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (TCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için, TCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır. TCF alan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).
Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (TAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. TAC ile adjuvan tedavi alan meme kanseri hastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. TAC alan hastalar yakından izlenmelidir. (Bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).
Hipersensitivite reaksiyonları:
Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. TAXOTERE infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genel kızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda TAXOTERE infüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalar TAXOTERE ile tekrar riske sokulmamalıdır.
Deri reaksiyonları:
Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Sıvı tutulması
:
Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.
Karaciğer yetmezliği:
Dosetaksel 100 mg/m^ dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırı'nın 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalen fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırı'nın 2.5 katından daha yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi advers etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçları yüksek olan hastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m^ olmalı ve KFT'leri başlangıçta ve her kür öncesi ölçülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.
Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının >1.5xULN daha fazla olan, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının >2.5xULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının >1xULN daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili başka veri bulunmamaktadır.
Böbrek yetmezliği:
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur.
Sinir sistemi:
Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Kardiyak toksisite:
Trastuzumab ile kombinasyon halinde TAXOTERE almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetmezliği gözlenmiştir. Kalp yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağıntılı bulunmuştur (bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).
Trastuzumab ile kombinasyon halinde TAXOTERE tedavisi için aday olan hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları belirlemek için kardiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (örn. Üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürün bilgilerine bakınız.
Diğer:
Hem kadın hem erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.
Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılarKomplike nötropeni
Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Gastrointestinal reaksiyonlar
Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.
Konjestif kalp yetmezliği
Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir
Lösemi
Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.
4+ nodül bulunan hastalar
TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı ara analizde tam olarak belirlenmemiştir (bkz. 5.1 Farmakolojik özellikler).
Yaşlı hastalar
Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde TAXOTERE kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.
AC-TH ve TCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla % 5.5 ve % 6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstü yaştakiler için) bir sonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.
Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir TAXOTERE ile tedavi edilen 333 hastadan 209'u 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada bir TAXOTERE ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksi ve periferal ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür.
Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde TAXOTERE ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz II bölümünde 79 hasta) 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon. TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir.
Bu tıbbi üründe hacmin % 50'si kadar etanol (alkol) vardır; örneğin her 1 ml'lik flakonda 0.395 g (0.5 ml), etanol içerir. Bu miktar 10 ml bira veya 4 ml şaraptaki alkole eşdeğerdir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.
Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
In vitro
araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450 - 3A enzimlerini indükleyen , inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür. Dolayısıyla TAXOTERE ve bu ilaçlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.
Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla
in vivoin vitro
araştırmalarda yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propanolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sülfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçların dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.
Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatin monoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık % 50 daha yüksektir.
Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednison CYP3A4'ü indüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.
CYP3A4 inhibitörleri (ritonavir gibi proteaz inhibitörleri, ketokonazol veya itrakonazol gibi azol antifungalleri gibi) ile dosetakseli birlikte alan hastalara uygulama dikkatli yapılmalıdır. Ketokonazol ile dosetaksel alan hastalarda yapılan ilaç etkileşimi çalışmasında, dosetakselin klerensi, ketokonazolden dolayı yarı yarıya azalmıştır; bunun sebebi büyük olasılıkla dosetakselin metabolizmasındaki ana metabolik yolakta CYP3A4'ün önemli rol oynamasıdır. Daha düşük dozlarda bile dosetakselin toleransında azalma meydana gelebilir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar /Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)
Taxotere gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.
Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır. Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkileri olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirilebileceği görülmüştür (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavisi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 aylık süre içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm konzervasyonu konusunda tavsiye almaları önerilmektedir.
Gebelik dönemi
Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, TAXOTERE gebe kadınlara uygulandığında fötusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
TAXOTERE'in anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütü ile atılması ve TAXOTERE'in süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fetotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine etkisini gösteren bir çalışma mevcut değildir.
Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyan etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:
Adjuvan meme kanseri
• Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde TAXOTERE alan 1276 hasta (TAX 316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta) (klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili advers olaylar sunulmaktadır).
• Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, doksorubisin ve sisklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine Taxotere uygulanan (AC-TH) 1068 hasta
• Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, trastuzamab ile kombine olarak Taxotere ve karboplatin (TCH) alan 1056 hasta
Metastatik meme kanseri
• Doksorubisin ile kombine Taxotere alan 258 hasta
• Tek ajan olarak 100 mg/m^ dozda Taxotere alan 1312 hasta
• Trastuzamab ile kombinasyon halinde Taxotere ile tedavi edilen 92 hasta
• Kapesitabin ile kombinasyon halinde Taxotere alan 255 hasta.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
• Tek ajan olarak 75 mg/m^ dozda Taxotere alan 121 hasta.
• Sisplatin ile kombinasyon halinde Taxotere alan 406 hasta.
Prostat kanseri
Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde Taxotere alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur)
Mide adenokarsinomu
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde Taxotere alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili, klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur).
Baş ve boyun kanseri
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde Taxotere alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur).
Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) ve COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır.
Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerle tahmin edilemeyen).
Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler.
Tek başına TAXOTERE'in en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500 hücre/mm
3, 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. TAXOTERE diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.
Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların %10'undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, TAXOTERE monoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (%31'e karşı %40) ve Derece 4 advers olay insidansında ( %23'e karşı %34) artış saptanmıştır.
Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (>%5) tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır (bkz. kapesitabin ürün özwllikleri özeti).
Bildirilen istenmeyen etkiler:
immün sistem bozuklukları
Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur. (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Sinir sistemi bozuklukları
Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi veya ağrı (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren bir döküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel
kullanım uyarıları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ile birlikte görülmüştür.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
İnfüzyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olup, hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit veya ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır.
Sıvı tutulması periferik ödem ve daha nadir olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı tutulması insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir. (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
• TAXOTERE 100 mg/m
2 tek ajan
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler
> 1/100 ila <1/10 |
Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyonlar (G3/4: %5.7, %1.7 oranında ölümle sonuçlanan sepsis ve pnömoni dahil);
|
Nötropeni ile bağıntılı G4 enfeksiyon (G3/4: %4.6)
|
|
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
|
Nötropeni (G4: %76.4);
Anemi (G3/4: %8.9); Febril nötropeni
|
Trombositopeni (G4: %0.2)
|
|
İmmün sistem bozuklukları
|
Hipersensitivite (G3/4: %5.3)
|
|
|
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
|
Anoreksi
|
|
|
Sinir sistemi bozuklukları
|
Periferik duyusal nöropati (G3: %4.1); Periferik motor nöropati (G3/4: %4); Tat alma duyusunda bozukluk (ağır % 0.07)
|
|
|
Kardiyovasküler
bozukluklar
|
|
Aritmi (ağır G3/4: %0.7)
|
Kardiyak yetmezlik
|
Vasküler bozukluklar
|
|
Hipotansiyon;
Hipertansiyon
Hemoraji
|
|
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
|
Dispne (ağır %2.7).
|
|
|
Gastrointestinal
bozukluklar
|
Stomatit (G3/4: %5.3); Diyare (G3/4: %4); Bulantı (G3/4: %4); Kusma (G3/4: %3).
|
Konstipasyon (ağır %0.2); Abdominal ağrı (ağır %1); Gastrointestinal kanama (ağır %0.3).
|
Ozofajit (ağır: % 0.4)
|
Deri ve derialtı dokusu bozuklukları
|
Alopesi;
Deri reaksiyonları (G3/4: %5.9); Tırnakta değişiklikler (ağır %2.6).
|
|
|
İskelet-kas sistemi, bağ
|
Miyalji (ağır %1.4)
|
Artralji
|
|
dokusu ve kemik bozuklukları
|
|
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
|
Sıvı tutulması (ağır: % 6.5)
Asteni (ağır %11.2); Ağrı.
|
İnfüzyon yeri reaksiyonları; Kardiyak olmayan göğüs ağrısı (ağır %0.4)
|
|
Araştırmalar
|
|
G3/4 kan bilirubin artışı (<%5);
G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<%4); G3/4 AST artışı (<%3); G3/4 ALT artışı (<%2).
|
|
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Seyrek: G 3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodları.
Sinir sistemi bozuklukları
Tek ajan olarak 100 mg/m^ TAXOTERE ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların % 35.3'ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Çok seyrek:
Çalışma sonunda geri dönüşlü olmayan bir alopesi olgusu. Kutanöz reaksiyonların %73'ü, 21 gün içinde geri dönüşlü olmuştur.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
TAXOTERE ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/m^, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (aralık 0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir. (medyan kümülatif doz 818.9 mg/ m^ ve 489.7 mg/m^). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir.
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyonlar (G3/4: %5)
|
|
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
|
Nötropeni (G4: %54.2); Anemi (G3/4: %10.8); Trombositopeni (G4: %1.7)
|
Febril nötropeni
|
İmmün sistem bozuklukları
|
|
Hipersensitivite (ağır değil )
|
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
|
Anoreksi
|
|
Sinir sistemi bozuklukları
|
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.8)
|
Periferik motor nöropati (G3/4: %2.5)
|
Kardiyovasküler
bozukluklar
|
|
Aritmi (ağır değil)
|
Vasküler bozukluklar
|
|
Hipotansiyon
|
Gastrointestinal bozukluklar
|
Bulantı (G3/4: %3.3); Stomatit (G3/4: %1.7); Kusma (G3/4: %0.8); Diyare (G3/4: %1.7).
|
Konstipasyon
|
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
|
Alopesi;
Deri reaksiyonları (G3/4: %0.8)
|
Tırnakta değişiklikler (ağır %0.8)
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
|
|
Miyalji
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
|
Asteni (ağır %12.4);
Sıvı tutulması (ağır: % 0.8); Ağrı
|
|
Araştırmalar
|
|
G3/4 kan bilirubin artışı (<%2)
|
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler
> 1/100 ila <1/10 |
Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyon (G3/4: %7.8)
|
|
|
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
|
Nötropeni (G4: %91.7); Anemi (G3/4: %9.4); Febril nötropeni; Trombositopeni (G4: %0.8)
|
|
|
İmmün sistem bozuklukları
|
|
Hipersensitivite (G3/4: %1.2)
|
|
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
|
|
Anoreksi
|
|
Sinir sistemi bozuklukları
|
Periferik
duyusalnöropati (G3: %0.4)
|
Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)
|
|
Kardiyovasküler
bozukluklar
|
|
Kardiyak yetmezlik; Aritmi (ağır değil)
|
|
Vasküler bozukluklar
|
|
|
Hipotansiyon
|
Gastrointestinal
bozukluklar
|
Bulantı (G3/4: %5); Stomatit (G3/4: %7.8); Diyare (G3/4: %6.2); Kusma (G3/4: %5); Konstipasyon
|
|
|
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
|
Alopesi;
Tırnakta değişiklikler (ağır %0.4)
Deri reaksiyonları (ağır değil)
|
|
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
|
|
Miyalji
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
|
Asteni (ağır %8.1); Sıvı tutulması (ağır: % 1.2);
Ağrı.
|
İnfüzyon yeri reaksiyonu
|
|
Araştırmalar
|
|
G3/4 kan bilirubin artışı (<%2.5); G3/4 kan alkalin fosfataz artışı (<%2.5)
|
G3/4 AST artışı (<%1);
G3/4 ALT artışı (<%1).
|
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler
> 1/100 ila <1/10 |
Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyon (G3/4: %5.7)
|
|
|
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
|
Nötropeni (G4: %51.5); Anemi (G3/4: %6.9); Trombositopeni (G4: %0.5)
|
Febril nötropeni
|
|
Immün sistem bozuklukları
|
Hipersensitivite (G3/4: %2.5)
|
|
|
Metabolizma ve
beslenme bozuklukları
|
Anoreksi
|
|
|
Sinir sistemi bozuklukları
|
Periferik
duyusallnöropati (G3: %3.7);
Periferik motor nöropati (G3/4: %2)
|
|
|
Kardiyovasküler
bozukluklar
|
|
Aritmi (G3/4: %0.7)
|
Kalp yetmezliği
|
Vasküler bozukluklar
|
|
Hipotansiyon (G3/4: %0.7)
|
|
Gastrointestinal
bozukluklar
|
Bulantı (G3/4: %9.6); Kusma (G3/4: %7.6); Diyare (G3/4: %6.4); Stomatit (G3/4: %2)
|
Konstipasyon
|
|
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
|
Alopesi;
Tırnakta değişiklikler (ağır %0.7);
Deri reaksiyonları (G3/4: %0.2)
|
|
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
|
Miyalji (ağır %0.5)
|
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
|
Asteni (ağır %9.9); Sıvı tutulması (ağır: % 0.7);
Ateş (G3/4: %1.2)
|
İnfüzyon yeri
reaksiyonu;
Ağrı
|
|
Araştırmalar
|
|
G3/4 kan bilirubin artışı (%2.1);
G3/4 ALT artışı (%1.3)
|
G3/4 AST artışı (%0.5);
G3/4 kan alkalin fosfataz artışı (%0.3)
|
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması
Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10
Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10
Nötropeni (G3/4: %32)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Febril nötropeni (ateş ve antibiyotik kullanımına bağlı nötropeni dahil) veya
nötropenik sepsis.
_
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Anoreksi
İnsomnia
Psikiyatrik bozuklukları
Parestezi; Baş ağrısı; Tat alma
duyusunda bozukluk; Hipoestezi
Sinir sistemi bozuklukları
Lakrimasyonda artış; Konjunktivit
Göz bozuklukları
Kardiyak bozukluklar
Kalp yetmezliği
Lenfödem
Vasküler bozukluklar
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
Epistaksis; Faringolaringeal ağrı; Nazofarenjit; Dispne; Öksürük; Rinore
Bulantı; Diyare; Kusma; Konstipasyon; Stomatit; Dispepsi; Abdominal ağrı
Alopesi; Eritem; Döküntü; Tırnaklarda bozukluk
Miyalji; Artralji; Ekstremitelerde ağrı; Sırt ağrısı; Kemik ağrısı
Gastrointestinal
bozukluklar
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Asteni; Periferik ödem; Yüksek ateş; Bitkinlik; Mukoza enflamasyonu; Ağrı; İnfluenza benzeri hastalık; Göğüs ağrısı; Titremeler
Letarji (uyuşukluk)
Araştırmalar
Kilo artışı
Kardiyovasküler bozukluklar
Taxotere + trastuzumab alan hastaların %2.2'sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız Taxotere verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Taxotere + trastuzumab kolunda hastaların %64'ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların %55'i daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Çok yaygın:
Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22'ye karşı %32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m 'lik dozda tek başına TAXOTERE'in, en düşük kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların % 97'sinde , %76'sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not ediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için %17'ye karşı %23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
|
Oral kandidiyazis (G3/4: <%1)
|
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
|
Nötropeni (G3/4: %63); Anemi (G3/4: %10)
|
Trombositopeni (G3/4: %3)
|
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
|
Anoreksi (G3/4: % 1); İştah azalması
|
Dehidratasyon (G3/4: % 2)
|
Sinir sistemi bozuklukları
|
Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4:
< % 1);
Parestezi (G3/4: <% 1)
|
Baş dönmesi;
Baş ağrısı (G3/4: % 1); Periferal nöropati
|
Göz bozuklukları
|
Gözyaşı salgısında artış
|
|
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
|
Boğaz ağrısı (G3/4: %2)
|
Dispne (%7; G3/4: %1); Öksürük (G3/4: <%1); Burun kanaması (G3/4: <%1) .
|
Gastrointestinal bozukluklar
|
Stomatit (G3/4: %18);
Diyare (G3/4: %14);
Bulantı (G3/4: %6);
Kusma (G3/4: %4);
Konstipasyon (G3/4: %1);
Abdominal ağrı (G3/4: %2); Dispepsi
|
Ust abdominal ağrı; Ağız kuruluğu
|
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
|
El-ayak sendromu (G3/4: %24); Alopesi (G3/4: %6);
Tırnak bozuklukları (G3/4: %2).
|
Dermatit;
Eritematöz döküntü (G3/4:
<%1);
Tırnakta renk bozukluğu; Onikoliz (G3/4: %1).
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
|
Miyalji (G3/4: % 2); Artralji (G3/4: % 1)
|
Ekstremitede ağrı (G3/4: <% 1);
Sırt ağrısı (G3/4: % 1)
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
|
Asteni (G3/4: %3);
Pireksi (G3/4: %1); Bitkinlik/Zayıflık (G3/4: %5); Periferik ödem (G3/4: %1)
|
Letarji;
Ağrı
|
Araştırmalar
|
|
Kilo kaybı;
G3/4 kanda bilirubin artışı
(%9)
|
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyon (G3/4: % 3.3)
|
|
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
|
Nötropeni (G3/4: %32); Anemi (G3/4: %4.9)
|
Trombositopeni (G3/4: %0.6)
Febril nötropeni
|
İmmun sistem bozuklukları
|
|
Hipersensitivite (G3/4: %0.6)
|
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
|
Anoreksi (G3/4: % 0.6)
|
|
Sinir sistemi bozuklukları
|
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.2);
Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0)
|
Periferik motor nöropati
(G3/4: %0)
|
Göz bozuklukları
|
|
Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0.6)
|
Kardiyak bozukluklar
|
|
Kardiyak sol ventrikül fonksiyonunda azalma (G3/4: %0.3).
|
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
|
|
Burun kanaması (G3/4: %0);
Dispne (G3/4: %0.6); Öksürük (G3/4: %0)
|
Gastrointestinal bozukluklar
|
Bulantı (G3/4: %2.4);
Diyare (G3/4: %1.2); Stomatit/Farenjit (G3/4: %0.9); Kusma (G3/4: %1.2)
|
|
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
|
Alopesi;
Tırnak bozukluğu (ağır değil)
|
Pul pul döküntü (G3/4: <%0.3)
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
|
|
Artralji (G3/4: % 0.3); Miyalji (G3/4: % 0.3)
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
|
Bitkinlik (G3/4: %3.9); Sıvı tutulması (ağır %0.6)
|
|
Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, Taxotere 75 mg/m
2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analiz verileri)
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler
> 1/100 ila <1/10 |
Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyon (G3/4: %2.4); Nötropenik enfeksiyon (G3/4: %2.7)
|
|
|
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
|
Anemi (G3/4: %3); Nötropeni (G3/4: %59.2); Trombositopeni (G3/4: %1.6);
Febril nötropeni (G3/4: Geçerli değil)
|
|
|
İmmün sistem bozuklukları
|
|
Hipersensitivite (G3/4: %0.6)
|
|
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
|
Anoreksi (G3/4: %1.5)
|
|
|
Sinir sistemi bozuklukları
|
Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0.7); Periferik duyusal nöropati (G3/4: <%0.1)
|
Periferik motor nöropati (G3/4: %0);
|
Senkop (G3/4: %0) Nörotoksisite (G3/4: %0)
Uyku hali (G3/4: %0)
|
Göz bozuklukları
|
Konjunktivit (G3/4: <%0.1)
|
Göz yaşı salgısında artış (G3/4: <%0.1);
|
|
Kardiyovasküler
bozukluklar
|
|
Aritmi (G3/4: %0.2)
|
|
Vasküler bozukluklar
|
Sıcak basması (G3/4: %0.5)
|
Hipotansiyon (G3/4: %0)
Flebit (G3/4: %0);
|
Lenfödem (G3/4: %0)
|
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
|
|
Öksürük (G3/4: %0)
|
|
Gastrointestinal
bozukluklar
|
Bulantı (G3/4: %5.0); Stomatit (G3/4: %6.0); Kusma (G3/4: %4.2); Diyare (G3/4: %3.4); Konstipasyon (G3/4: %0.5)
|
Abdominal ağrı (G3/4: %0.4)
|
|
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
|
Alopesi (G3/4:<%0.1); Deri bozuklukları(G3/4: %0.6);
Tırnak bozuklukları (G3/4: %0.4)
|
|
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
|
Miyalji (G3/4: %0.7); Artralji (G3/4: %0.2)
|
|
|
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
|
Amenore
|
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
|
Asteni (G3/4: %10);
Ateş (G3/4: Geçerli değil); Periferik ödem (G3/4: %0.2)
|
|
|
Araştırmalar
|
|
Kilo artışı (G3/4: %0); Kilo kaybı (G3/4: %0.2)
|
|
Sinir sistemi bozuklukları
Kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 83 hastanın 12'sinde periferik duyusal nöropatinin devam ettiği gözlenmiştir.
Kardiyovasküler bozukluklar
Takip döneminde 1276 hastadan 18'inde Konjestif Kalp Yetmezliği bildirilmiştir. Nod pozitif çalışmasında (TAX316) her bir hasta grubundan birer hasta kardiyak yetmezlik nedeniyle ölmüştür.
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Kemoterapinin sonunda alopesisi olan 736 hastanın 25'inde alopesinin devam ettiği gözlenmiştir.
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Kemoterapinin sonunda amenoresi olan 251 hastanın 140'ında amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
TAX 316 çalışmasında kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 112 hastadan 18'inde takip döneminde periferik ödemlerinin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4'ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.
Akut lösemi / Miyelodisplastik sendrom.
GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan 1'inde (%0,2) akut lösemi görülmüştür. Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısı konulmamıştır.
Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması - TAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve netropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.
Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenik
komplikasyonlar (GEICAM 9805)
|
Primer G-CSF profilaksisi almayanlar (n=111) n (%)
|
Primer G-CSF profilaksisi alanlar (n=421) n(%)
|
Nötropeni (Derece 4)
|
104 (93.7)
|
136 (32.1)
|
Febril nötropeni
|
28 (25.2)
|
23 (5.5)
|
Nötropenik enfeksiyon
|
14.(12.6)
|
21 (5.0)
|
Nötropenik enfeksiyon (Derece 3-4)
|
2 (1.8)
|
5 (1.2)
|
Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından Taxotere ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak
Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu ( non-kardiyak AO ların insidansı >5;
kardiyak olayların insidansı >1)
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 |
Y aygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10 |
Araştırmalar
|
Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %60.2);
ALT artışı (G3/4: %1.8);
AST artışı (G3/4: %0.8);
Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0.3);
Vücut ağırlığının artışı (G3/4: %0.3)
|
Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0.5);
Vücut ağırlığının azalması; Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0.4)
|
Kardiyak bozukluklar
|
|
Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.5);
Çarpıntı;
Sinüs taşikardisi
|
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
|
Anemi (G3/4: %3.2)
Nötropeni (G3/4: %71.3); Trombositopeni (G3/4: %1.2); Febril nötropeni (G3/4: % 10.9)
|
|
Sinir sistemi bozuklukları
|
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.9)
Tat alma bozukluğu,
Baş ağrısı (G3/4: % 0.6)
|
Baş dönmesi (G3/4: % 0.7); Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)
|
Göz bozuklukları
|
Gözyaşı salgısında artış (G3/4: % 0.3)
|
Konjunktivit
|
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
|
Dispne (G3/4: % 1.5)
|
Epistaksis; Öksürük (G3/4: % 0.2)
|
Gastrointestinal
bozukluklar
|
Bulantı (G3/4: %5.3); Stomatit (G3/4: %3.0); Kusma (G3/4: %6.4);
Diyare (G3/4: % 5.1); Konstipasyon (G3/4: % 0.9); Dispepsi (G3/4:% 0.3); Abdominal ağrı (G3/4:% 0.4)
|
Ağız kuruluğu
|
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
|
Alopesi;
Tırnak bozuklukları;
Pul pul döküntü (G3/4: %1.3)
|
Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (G3/4: %1.4;
Deri kuruluğu
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
|
Miyalji (G3/4: %4.9); Artralji (G3/4: %3.0)
|
Kemik ağrısı (G3/4: %0.4)
|
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
|
Anoreksi (G3/4: % 1.9)
|
|
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Nötropenisiz enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 1.9)
|
Nötropenik enfeksiyon (G3/4: % 9.2);
Rinit (G3/4: % 0.1);
Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon (G3/4: 5.5%)
|
Vasküler bozukluklar
|
Ateş basması
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
|
Halsizlik (G3/4: %6.6);
Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1.5); Ateş (G3/4: % 0.4)
|
Ağrı (G3/4: %0.4);
Titreme;
Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4:% 1.4)
|
İmmun sistem bozuklukları
|
|
Hipersensitivite (G3/4: %1.4)
|
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
|
Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %19.9)
|
|
Psikiyatrik bozukluklar
|
İnsomnia (G3/4: % 0.1)
|
|
Kardiyak bozukluklar
AC-TH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 2.36 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bakınız, 5.1 Farmakodinamik özellikler) AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.9 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).
• TAXOTERE trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak
Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu ( non-kardiyak AO ların insidansı >5; kardiyak olayların insidansı >1)
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10 |
Araştırmalar
|
Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %48.0);
ALT artışı (G3/4: %2.4);
AST artışı (G3/4: %1.0);
Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0.3);
Vücut ağırlığının artışı (G3/4: %0.2)
|
Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0.6);
Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0.4);
Vücut ağırlığının azalması (G3/4: %0.1)
|
Kardiyak bozukluklar
|
|
Çarpıntı;
Sinüs taşikardisi;
Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.1)
|
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
|
Anemi (G3/4: %5.8) Nötropeni (G3/4: %65.9); Trombositopeni (G3/4: %5.4);
|
Febril nötropeni (G3/4: % 9.8)
|
Sinir sistemi bozuklukları
|
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.6);
Tad alma bozukluğu;
Baş ağrısı (G3/4: % 0.3)
|
Baş dönmesi (G3/4: % 0.4); Periferik motor nöropati (G3/4: %0.3)
|
Göz bozuklukları
|
Gözyaşı salgısında artış
|
Konjunktivit
|
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
|
Dispne (G3/4: % 1.7)
|
Epistaksis(G3/4: % 0.4) Öksürük
|
Gastrointestinal
bozukluklar
|
Bulantı (G3/4: %4.6);
Diyare (G3/4: % 4.9); Stomatit (G3/4: %1.4); Kusma (G3/4: %3.0); Konstipasyon (G3/4: % 0.6); Dispepsi (G3/4:% 0.4); Abdomina ağrı (G3/4:% 0.5)
|
Ağız kuruluğu
|
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
|
Alopesi;
Tırnak bozuklukları;
Pul pul döküntü (G3/4: %0.4)
|
Deri kuruluğu; Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
|
Miyalji (G3/4: % 1.4); Artralji (G3/4: % 1.0)
|
Kemik ağrısı (G3/4: % 0.1)
|
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
|
Anoreksi (G3/4: % 0.5)
|
|
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
|
Nötropenisiz enfeksiyon (G3/4:
% 1.5);
Nötropenik enfeksiyon (G3/4: % 7.7);
Rinit
Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon (G3/4: 3.6%)
|
Vasküler bozukluklar
|
Ateş basması
|
Hipotansiyon(G3/4: %0.2)
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
|
Halsizlik (G3/4: %6.9);
Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1.4);
|
Ateş (G3/4: %0.3); Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4:% 0.2);
Ağrı;
Titreme
|
İmmun sistem bozuklukları
|
Hipersensitivite (G3/4: %2.5)
|
|
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
|
Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %21.4)
|
|
Psikiyatrik bozukluklar
|
|
İnsomnia
|
Kardiyak bozukluklar
TCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.16 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bakınız, 5.1 Farmakodinamik özellikler) TCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 0.4 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).
• Mide adenokarsinomu kombinasyonu
|
için TAXOTERE 75 mg/m^ ve
|
sisplatin ve 5-florourasil
|
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 |
Y aygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Nötropenik enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 11.7)
|
|
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
|
Anemi (G3/4: %20.9); Nötropeni (G3/4: %83.2); Trombositopeni (G3/4: %8.8); Febril nötropeni
|
|
İmmun sistem bozuklukları
|
Hipersensitivite (G3/4: %1.7)
|
|
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
|
Anoreksi (G3/4: % 11.7)
|
|
Sinir sistemi bozuklukları
|
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %8.7)
|
Baş dönmesi (G3/4: % 2.3); Periferik motor nöropati (G3/4: %1.3)
|
Göz bozuklukları
|
|
Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0)
|
Kulak ve iç kulak bozuklukları
|
|
Duyma bozuklukları (G3/4: %0)
|
Kardiyak bozukluklar
|
|
Aritmi (G3/4: %1.0)
|
Gastrointestinal bozukluklar
|
Diyare (G3/4: %19.7); Bulantı (G3/4: %16); Stomatit (G3/4: %23.7); Kusma (G3/4: %14.3)
|
Konstipasyon (G3/4: %1.0); Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1.0);
Özofaj it/disfaji/odinofaji (%8.0; G3/4: %0.7)
|
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
|
Alopesi (G3/4: %4.0);
|
Pul pul kaşıntılı kızarıklık (G3/4: %0.7);
Tırnak bozuklukları (G3/4: %0.7);
Deri soyulması (G3/4: %0)
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
|
Letarji (G3/4: %19.0);
Ateş (G3/4: %2.3);
Sıvı tutulması (ağır/yaşamı tehdit edici %1)
|
|
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve % 13.5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19.3'ünde (siklusların %10.7'si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranları profilaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve % 3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve 12.9 (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)
TAXOTERE 75 mg/m^ ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu • İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler
> 1/100 ila <1/10 |
Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyon (G3/4: % 6.3) Nötropenik enfeksiyon
|
|
|
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar
|
|
Kanser ağrısı (G3/4: %0.6)
|
|
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
|
Nötropeni (G4: %76.3); Anemi (G3/4: %9.2); Trombositopeni (G3/4: %5.2)
|
Febril nötropeni
|
|
İmmün sistem bozuklukları
|
|
Hipersensitivite (ağır değil)
|
|
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
|
Anoreksi(G3/4: %0.6)
|
|
|
Sinir sistemi bozuklukları
|
Tat/koku alma bozukluğu; Periferik duyusal nöropati (G3: %0.6);
|
Baş dönmesi
|
|
Göz bozuklukları
|
|
Gözyaşı salgısının artışı Konjunktivit
|
|
Kulak ve iç kulak bozuklukları
|
|
İşitme bozukluğu
|
|
Kardiyak bozukluklar
|
|
Miyokard iskemisi (G3/4: %1.7)
|
Aritmi(G3/4:%0.6)
|
Vasküler bozukluklar
|
|
Venöz bozukluk (G3/4:%0.6)
|
|
Gastrointestinal bozukluklar
|
Bulantı (G3/4: %0.6); Stomatit (G3/4: %4.0); Diyare (G3/4: %2.9); Kusma (G3/4: %0.6)
|
Konstipasyon; Özofajit/disfaji, odinofaji (G3/4: %0.6);
Abdominal ağrı; Dispepsi;
Gastrointestinal kanama (G3/4: %0.6)
|
|
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
|
Alopesi (G3/4: %10.9)
|
Kaşıntılı kızarıklık; Deri kuruluğu; Deride soyulma (G3/4:%0.6)
|
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
|
|
Miyalji ( G3/4: %0.6)
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
|
Letarji (G3/4: %3.4); Pireksi (G3/4: %0.6); Sıvı tutulması;
Ödem;
|
|
|
Araştırmalar
|
|
Kilo artışı
|
|
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler
> 1/100 ila <1/10 |
Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyon (G3/4: % 3.6)
|
Nötropenik enfeksiyon
|
|
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar
|
|
Kanser ağrısı (G3/4: %1.2)
|
|
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
|
Nötropeni (G4: %83.5); Anemi (G3/4: %12.4); Trombositopeni (G3/4: %4.0)
Febril nötropeni
|
|
|
İmmün sistem bozuklukları
|
|
|
Hipersensitivite
|
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
|
Anoreksi(G3/4: %12.0)
|
|
|
Sinir sistemi bozuklukları
|
Tat/koku alma bozukluğu (G3/4:%0.4) Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.2)
|
Baş dönmesi (G3/4:%2.0)
Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)
|
|
Göz bozuklukları
|
|
Gözyaşı salgısının artışı
|
Konjunktivit
|
Kulak ve iç kulak bozuklukları
|
İşitme bozukluğu (G3/4: %1.2)
|
|
|
Kardiyak bozukluklar
|
|
Aritmi (G3/4: %2.0)
|
Miyokard iskemisi
|
Vasküler bozukluklar
|
|
|
Venöz bozukluk
|
Gastrointestinal bozukluklar
|
Bulantı (G3/4: %13.9); Stomatit (G3/4: %20.7); Kusma (G3/4: %8.4); Diyare (G3/4: %6.8) Özofajit/disfaji, odinofaji (G3/4: %12.0); Konstipasyon (G3/4:%0.4)
|
Dispepsi(G3/4 %0.8); Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1.2) Gastrointestinal kanama(G3/4: %0.4)
|
|
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
|
Alopesi (G3/4: %4.0); Kaşıntılı deri döküntüsü
|
Deri kuruluğu; Pul pul dökülme
|
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
|
|
Miyalji ( G3/4: %0.4)
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
|
Letarji (G3/4: %4.0); Pireksi (G3/4: %3.6); Sıvı tutulması (G3/4: %1.2);
Ödem (G3/4: %1.2)
|
|
|
Araştırmalar
|
Kilo azalması
|
|
Kilo artışı
|
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar
Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.
İmmün sistem bozuklukları
Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.
Sinir sistemi bozuklukları
Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.
Göz bozuklukları
Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veya konjunktivitsiz lakrimasyon durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir.
Kardiyak bozukluklar
Çok seyrek
olarak miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.
Vasküler bozukluklar
Seyrek
olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.
Kulak ve iç kulak bozuklukları
Seyrek
olarak ototoksisite, duyma bozuklukları ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir.
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni ve pulmoner fibrosis
seyrekseyrek
olarak radyasyon pnömonisi vakaları bildirilmiştir.
Gastrointestinal bozukluklar
Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Seyrek olarak ileus ve barsak obstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.
Hepato-biliyer bozukluklar
Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan
çok seyrek
hepatit olguları bildirilmiştir.
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Dosetaksel ile
çok seyrek
olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir.
Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişikliklerin periferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Radyasyon hatırlama fenomeni seyrek olarak bildirilmiştir. Sıvı retansiyonuna oligüri veya hipotansiyon akut atakları eşlik etmemiştir. Dehidratasyon ve pulmoner ödem
seyrek
olarak bildirilmiştir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. TAXOTERE aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Aşırı doz durumunda advers etkilerin şiddetlenmesi beklenebilir. Beklenen aşırı doz komplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır.
Aşırı doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.
5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC Kodu: L01CD02
Etki mekanizması
Dosetaksel yaşamsal hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki gösteren bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel'in mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.
Dosetaksel'in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı
in vitro
olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir.
Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel'in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.
Dosetaksel'in in
vivo
olarak fare ve insan greftli ilerlemiş tümörlerde deneysel antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.
Meme kanseri
• TAXOTERE ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu: adjuvan tedavi
Opere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)
Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler TAXOTERE'in opere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80 olan 18 ve 70 yaş arasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir. Pozitif lenf düğümü sayısına göre gruplandırmadan sonra (1-3, 4+), 1491 hasta, doksorubisin 50 mg/m
2 ve siklofosfamid 500 mg/m
2'den 1 saat sonra uygulan TAXOTERE 75 mg/m
2 (TAC kolu) ya da doksorubisin 50 mg/m
2 ve ardından fluorasil 500 mg/m ve siklofosfamid 500 mg/m (FAC kolu) almak üzere randomize olarak ayrılmıştır. Her iki tedavi rejimi de 6 siklus olarak her 3 haftada bir uygulanmıştır. TAXOTERE 1 saatlik infüzyon olarak uygulanmış, tüm diğer ilaçlar 1. günde IV bolus olarak verilmiştir. G-CSF, komplike nötropeni (febril nötropeni, uzayan nötropeni veya enfeksiyon) gelişen hastalara ikincil profilaksi olarak uygulanmıştır. TAC grubundaki hastalara, her bir siklusun 5. gününde başlamak üzere 10 gün süreyle oral yolla günde iki kez 500 mg siprofloksasin (ya da eşdeğeri) ile antibiyotik profilaksisi uygulanmıştır.
55 haftalık medyan takip sonrası bir ara analiz gerçekleştirilmiştir. TAC kolu için, FAC koluna kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun hastalıksız sağkalım gösterilmiştir. TAC uygulanan hastalarda 5. yıldaki relaps insidansı, FAC uygulanan hastalara kıyasla daha düşük olmuş (sırasıyla %32'ye karşı %25), ve mutlak risk %7 oranında azalmıştır (p = 0.001). TAC ile 5. yıldaki genel sağkalım da FAC'ye kıyasla anlamlı ölçüde artmış
Hasta alt grubu |
Hasta
sayısı |
Hastalıksız Sağkalım |
Genel Sağkalım |
Zarar
oranı* |
%95 GA |
P = |
Zarar
oranı* |
%95 GA |
P = |
Pozitif nodül sayısı |
|
|
|
|
|
|
|
Genel
|
745
|
0.72
|
0.59-0.88
|
0.001
|
0.70
|
0.53-0.91
|
0.008
|
1-3
|
467
|
0.61
|
0.46-0.82
|
0.0009
|
0.45
|
0.29-0.70
|
0.0002
|
4+
|
278
|
0.83
|
0.63-1.08
|
0.17
|
0.94
|
0.66-1.33
|
0.72
|
* Zarar oranının 1'den küçük olması, TAC'nin, FAC'ye kıyasla daha uzun bir hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım ile bağlantılı olduğunu göstermektedir.
Ara analiz evresinde TAC'nin 4 ya da daha fazla pozitif nodül bulunan hastalardaki (popülasyonun %37'si) yararlı etkisi kanıtlanmamıştır. Bu etkinin 1-3 pozitif nodül bulunan hastalardaki kadar belirgin olmadığı görülmektedir. Bu analiz evresinde 4 ya da daha fazla pozitif nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı tam olarak saptanmamıştır
Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar
(GEICAM 9805)
Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler TAXOTERE'in opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasını desteklemektedir.
1998 St. Galen kriterlerine göre yüksek riski olan (tümör boyutu >2 cm ve/veya negatif ER
ve PR ve/veya yüksek histolojik/nükleer evre (evre 2 ilâ 3) ve/veya yaş <35) opere
edilebilir nod-negatif meme kanserli 1060 hasta, adjuvan tedavi olarak doksorubisin 50 2 2 2 mg/m ve siklofosfamid 500 mg/m uygulamasından 1 saat sonra TAXOTERE 75mg/m
verilen gruba (TAC grubunda 539 hasta) ve doksorubisin 50 mg/m
2 ardından florourasil
500 mg/m
2 ve siklofosfamid 500 mg/m
2 verilen gruba (FAC grubunda 521 hasta)
randomize edilmiştir. Her iki tedavi rejimi 6 kür süresince her üç haftada bir
uygulanmıştır..TAC grubunda 230 hasta randomize edildikten sonra primer profilaktik G-
CSF zorunlu hale getirilmiştir. Primer G-CSF profilaksisi uygulanmış olan hastalarda
Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve nötropenik infeksiyon insidansı azalmıştır (bkz.
bölüm 4.8).
Medyan takip süresi 77 aydır. FAC tedavi koluyla kıyaslandığında, TAC tedavi kolunda anlamlı derecede daha uzun bir hastalıksız sağkalım olduğu gösterilmiştir. FAC tedavisi alanlarla kıyaslandığında, TAC tedavisi alan hastalarda relaps riskinde % 32 oranında bir azalma görülmüştür. (Risk oranı
(hazard ratio)(hazard ratio)
= 0.76, % 95 Güven aralığı (0.46-1.26, p = 0.29). Ancak, genel sağkalımın 2 tedavi grubu arasındaki dağılımı arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.
Nod-negatif meme kanseri olan hastalarda adjuvan tedavi - Alt grup analizi (Tedavi amaçlı bütün hastaları kapsayan analiz)
|
|
Hastalıksız sağkalım
|
Hasta alt grup
|
TAC grubundaki hastaların sayısı
|
Risk Oranı*
|
% 95 Güven Aralığı
|
Genel
|
539
|
0.68
|
0.49-0.93
|
Yaş kategorisi 1 <50 yaş
|
260
|
0.67
|
0.43-1.05
|
>50 yaş
|
279
|
0.67
|
0.43-1.05
|
Yaş kategorisi 2
<35 yaş
|
42
|
0.31
|
0.11-0.89
|
>35 yaş
|
497
|
0.73
|
0.52-1.01
|
Hormonal reseptör
durumu
Negatif
|
192
|
0.7
|
0.45-1.1
|
Pozitif
|
344
|
0.62
|
0.4-0.97
|
Tümör büyüklüğü <2 cm
|
285
|
0.69
|
0.43-1.1
|
>2 cm
|
254
|
0.68
|
0.45-1.04
|
Histolojik grad Grad1
|
64
|
0.79
|
0.24-2.6
|
(değerlendirilmemiş grade dahil)
Grad 2
|
216
|
0.77
|
0.46-1.3
|
Grad 3
|
259
|
0.59
|
0.39-0.9
|
Menopoz durumu Pre-Menopozal
|
285
|
0.64
|
0.40-1
|
Post-Menopozal
|
254
|
0.72
|
0.47-1.12
|
*1 den düşük olan bir risk oranı (TAC/FAC), FAC tedavisine kıyasla TAC tedavisinin daha uzun bir hastalıksız sağkalım ile ilişkili olduğunu göstermektedir.
• Doksorubisin ve sisklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine halde Taxotere uygulanması veya Taxotere ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu
Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, opere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde kullanımı incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-T, AC-TH veya TCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir.
- AC-T: (kontrol kolu): Doksorubisin 60 mg/m ve siklofosfamid 600 mg/m ile kombine olarak her 3 haftada siklus uygulanmıştır;
2
olarak her 3 haftada bir 4 siklus; bunu takiben Taxotere 100 mg/m her 3 haftada bir 4
- AC-TH: Doksorubisin 60 mg/m ve siklofosfamid 600 mg/m ile kombine olarak her 3 haftada bir 4 siklus uygulanmıştır. AC'nin son siklusundan üç hafta sonra trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu 5. siklusun 1. gününde uygulanmıştır; bunu takiben trastuzumab 2 mg/kg 5. siklusun 8. gününden başlamak üzere haftada bir verilmiştir. Taxotere ise 100 mg/m2 dozda 5. siklusun 2. gününde ve arkasından gelen bütün siklusların (toplam 4 siklus Taxotere) 1. gününde 3 haftada bir uygulanmıştır. Kemoterapinin son siklusundan 3 hafta sonra başlanmak üzere trastuzumab 6 mg/kg dozda 3 haftada bir uygulanmıştır ( İlk uygulama tarihinden itibaren 1 yıl süreyle).
-TCH: Trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu sadece 1. siklusun 1. gününde uygulanır. Takiben trastuzumab 2 mg/kg dozda 8. günde başlamak üzere kemoterapinin en son siklusundan üç hafta sonrasına kadar her hafta uygulanır. Taxotere 75 mg/m dozda, 1. siklusun 2. gününde ve daha sonraki bütün sikluslarda 1. günde uygulanır. Bunu takiben karboplatin (EAA 6 mg/ml/dak) toplam altı siklus Taxotere ve karboplatin uygulamasıyla verilir. Kemoterapinin en son siklusundan üç hafta sonrasında başlamak üzere trastuzumab 6 mg/kg dozda 3 haftada bir uygulanır. (İlk uygulama tarihinden itibaren 1 yıl süreyle).
Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-TH), ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2 -pozitif opere edilebilir meme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak Taxotere ve trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-T) kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir. Relaps riskindeki nispi düşüş AC-T koluna kıyasla, AC-TH kolunda % 39 (p <0.0001) ve TCH kolunda % 33 (p = 0.0003) oranında bulunmuştur. Ölüm riskindeki nispi azalma, AC-T koluyla kıyaslandığında, aC-TH kolunda %42 (p = 0.0024) ve TCH kolunda %34% (p = 0.0182) olarak saptanmıştır.
Hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım açısından AC-TH ve TCH gibi trastuzumab içeren iki tedavi kolu arasında istatistiksel anlamlılıkta bir fark bulunmamıştır.
Aşağıdaki tabloda etkililikle ilgili sonuçlar özetlenmiştir:
Doksorubisin ve siklofosfamid ardından Taxotere ile kombine olarak trastuzumab veya Taxotere ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin uygulanması (Tam analiz grubu ; Intent to treat population)
|
Hasta
|
ıksız sağka
|
ım
|
Genel sağkalım
|
|
AC-T
n=1073
|
AC-TH
n=1074
|
TCH
n=1075
|
AC-T n= 1073
|
AC-TH
n=1074
|
TCH
n=1075
|
Katmanlandırılmış
analiz
|
Zarar oranıa
|
uygun
değil
|
0.61
|
0.67
|
uygun
değil
|
0.58
|
0.66
|
% 95 GA
|
uygun
değil
|
(0.49
0.77)
|
(0.54
0.83)
|
uygun
değil
|
(0.40
0.83)
|
0.47
0.93)
|
p-değeri b
|
uygun
değil
|
< 0.0001
|
0.0003
|
uygun
değil
|
0.0024
|
0.0182
|
Yüzde olay 3 yılda olay görülmeyen yüzde (% 95 GA)
|
% 80.9 (%78.3-83.5)
|
% 86.7 (%84.4-89.0)
|
% 85.5 (% 83.287.9)
|
%93.0
(%91.2-
94.8)
|
%95.5
(%94.0-
96.9)
|
%95.2
(%93.7-
96.6)
|
Mutlak yarar c
|
|
% 5.8
|
% 4.6
|
|
% 2.5
|
%2.2
|
AC-T= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Taxotere; AC-TH= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Taxotere ile kombine olarak trastuzumab; TCH=Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Taxotere ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin.
GA= Güven aralığı.
a= AC-T'ye nispeten. Nodül sayısı ve hormonal reseptör durumuna göre katmanlaştırılmış Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır.
b=Katmanlandırılmış log rank p-değeri.
c=AC-T ile kıyaslandığında olarak olay görülmeyen yüzdedeki mutlak yarar
Çalışmaya dahil edilen hastaların % 29'unda yüksek riskli nodül pozitif hastalık mevcuttu. Genel popülasyon için gözlenen yarar nodül durumundan bağımsızdı.
Nodül Durumuna göre hastalıksız sağkalım (Tam analiz grubu; Intent to treat population)
|
Yüksek riskli nodül pozitif hastalar
|
Nod
|
ül pozitif hastalar
|
|
AC-T
n=309
|
AC-TH
n=306
|
TCH
n=307
|
AC-T
n= 764
|
AC-TH
n=768
|
TCH
n=768
|
Katmanlandırılmış
analiz
|
Zarar oranıa
|
uygun
değil
|
0.36
|
0.52
|
uygun
değil
|
0.67
|
0.70
|
% 95 GA
|
uygun
değil
|
(0.19
0.68)
|
(0.30
0.92)
|
uygun
değil
|
(0.53
0.85)
|
0.56
0.89)
|
p-değeri b
|
uygun
değil
|
0.0010
|
0.0209
|
uygun
değil
|
0.0008
|
0.0029
|
Yüzde olay 3 yılda olay görülmeyen yüzde (% 95 GA)
|
% 88.0 (%84.1-91.9)
|
% 94.8 (%91.9-97.8)
|
% 93.0 (% 89.996.2)
|
%78.1
(%91.2-
94.8)
|
%83.6
(%80.7-
86.5)
|
%82.6
(%79.6-
85.6)
|
Mutlak yarar c
|
|
% 6.8
|
% 5.1
|
|
% 5.5
|
%4.6
|
AC-T= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Taxotere; AC-TH= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Taxotere ile kombine olarak trastuzumab; TCH=Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Taxotere ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin.
GA= Güven aralığı.
a= AC-T'ye nispeten. Nodül sayısı ve hormonal reseptör durumuna göre katmanlaştırılmış Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır.
b=Katmanlandırılmış log rank p-değeri.
c=AC-T ile kıyaslandığında olarak olay görülmeyen yüzdedeki mutlak yarar
Metastatik meme kanseri
• Taxotere ile doksorubisin kombinasyonu
Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m
2) kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m
2) ile siklofosfamid (600 mg/m
2) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır.
• Medyan progresyon süresi, AT kolunda, AC koluna göre ( 31.9 hafta, CI %95: 27.4
36.0 ) önemli ölçüde uzundu ( 37.3 hafta, CI %95: 33.4-42.1 ). p = 0.0138. Progresyona kadar geçen süre AT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu.
• Genel yanıt oranı AT kolunda ( % 59.3 ,CI %95: 52.8-65.9) AC koluna göre ( % 46.5,
CI %95: 39.8-53.2 ) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009.
Bu çalışmada AT kolunda ciddi nötropeni (%90'a %68.6), febril nötropeni (%33.3'e %10), enfeksiyon (%8'e %%2.4), diyare (%7.5'e %1.4), asteni (%8.5'e %2.4) ve ağrı (%2.8'e %0) insidansı AC kolundan daha yüksek bulunmuştur. Diğer yandan, AC kolunda ciddi anemi (%15.8'e % 8.5) insidansı AT koluna göre daha yüksektir. Ek olarak daha yüksek kardiyotoksisite: konjestif kalp yetmezliği (%3.8'e %2.8), %20'den fazla mutlak LVEF azalması (%13.1'e &6.1) ve %30'dan fazla mutlak LVEF azalması (%6.2'ye %1.1) insidansı bulunmaktadır. Toksik ölüm AT kolundaki 1 hastada (konjestif kalp yetmezliği), AC kolunda 4 hastada (1 septik şok, 3 konjestif kalp yetmezliği) meydana gelmiştir.
• TAXOTERE tek ajan olarak
İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel, 100 mg/m^, üç haftada bir verilmiştir.
Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m^, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay, p=0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta, p=0.53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52'ye %37, p= 0.01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya 23 hafta, p=0.007). Dosetaksel alan üç hasta (%2) sıvı retansiyonu nedeniyle tedaviyi bırakırken, doksorubisin alan 15 hastada (%9) kardiyotoksisite nedeniyle (üç vakada fatal konjestif kalp yetmezliği) tedavi kesilmiştir.
Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m^, 6 haftada bir ve 6 mg/m^, 3 haftada bir). Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33'e %12 p< 0.0001), progresyona kadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya 11 hafta, p= 0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay,
p=0.01).
Önceki tedavisi antrasiklin içeren 449 ileri evre meme kanseri hastasının dahil edildiği açık etiketli, çok merkezli, randomize faz III çalışmada tek ajan TAXOTERE 100 mg/m
2 ile paklitaksel 75 mg/m
2 karşılaştırılmıştır. Her iki uygulamada 3 haftada bir uygulanmıştır. Primer amacı etkilemeksizin (genel cevap oranları % 32'ye karşılık % 25, p=0.10) dosetaksel medyan progresyonsuz sağkalımı (24.6 haftaya karşılık 15.6 hafta, p<0.01) ve genel sağkalımı (15.3'e karşılık 12.7 ay, p=0.03) anlamlı olarak uzamıştır. Derece 3/4 istenmeyen etkiler tek ajan TAXOTERE (% 55.4) ile paklitaksele göre daha sıktır (% 23.0).
• TAXOTERE ile trastuzumab kombinasyonu
Trastuzumab ile kombinasyon halinde TAXOTERE, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için araştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına TAXOTERE (100 mg/m
2) almak üzere randomize edilmiştir: hastaların %60'ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır. TAXOTERE + trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalarda etkili bulunmuştur.
Etkinlik bulguları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.
Parametre |
Dosetaksel + trastuzumab1 |
Dosetaksel1 |
|
n = 92 |
n = 94 |
Yanıt oranı
|
%61
|
%34
|
(%95 GA)
|
(50 - 71)
|
(25 - 45)
|
Medyan Yanıt Süresi (ay)
|
11.4
|
5.1
|
(%95 GA)
|
(9.2 - 15.0)
|
(4.4 - 6.5)
|
Medyan TTP (ay)
|
10.6
|
5.7
|
(%95 GA)
|
(7.6 - 12.9)
|
(5.0 - 6.2)
|
Medyan Sağkalım (ay)
|
30.52
|
22.12
|
(%95 GA)
|
(26.8 - ne)
|
(17.6 - 28.9)
|
TTP = progresyona kadar geçen süre; “ne”, tahmin edilemediğini ya da henüz ulaşılmadığını belirtmektedir.
1Tam analiz grubu (intent-to-treat)
2Tahmini medyan sağkalım
• TAXOTERE ve kapesitabin kombinasyonu
Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içeren sitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.
Bu çalışmada, 255 hasta dosetaksel (3 haftada bir 75 mg/m
2) ve kapesitabin (2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/m
2 ve ardından 1 haftalık dinlenme dönemi) ile tedaviye randomize edilmiştir. 256 hasta tek başına dosetaksel (3 haftada bir 100 mg/m
2) ile tedaviye randomize edilmiştir. Sağkalım dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolunda daha yüksek bulunmuştur (p=0.0126). Medyan sağkalım 442 güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 352 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.
Progresif hastalığa kadar geçen sürenin dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolunda daha uzun olduğu saptanmıştır (p<0.0001). Progresyona kadar geçen medyan süre 186 güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 128 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.
• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda
Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda progresyona kadar geçen süre (12.3 hafta ya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m^ dosetaksel alan hastalarda en iyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. 1 yıllık sağkalım oranı dosetaksel grubunda (%40) BSC grubuna kıyasla (%16) önemli ölçüde uzundu. Morfin türevi analjeziklerin (p<0.01), morfin türevi olmayan analjeziklerin kullanım oranı (p<0.01), 75 mg/m^ dosetaksel alan hastalarda BSC grubuna kıyasla önemli ölçüde uzundu.
• Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda Taxotere platin kombinasyonu
Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ( KPS >% 70) ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon olarak TAXOTERE (T) 75 mg/m
2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m
2, veya her 3 haftada bir Taxotere (T) 75 mg/m
2 ve karboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml-dakika) 1 saatlik infüzyon olarak veya 1, 8, 15, 22. günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m
2 ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan siklusların 1. günü uygulanan sisplatin 100 mg/m
2 almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.
Araştırmanın her üç kolu için sağkalım verileri, ilerlemeye kadar geçen medyan süre, yanıt oranları, Yaşam Kalitesi (QoL) ve klinik yarar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:
|
TCis
n=408
|
VCis
n=404
|
İstatiksel Analiz
|
Genel Sağkalım (Primer son nokta)
|
|
|
|
Medyan Sağkalım (ay)
|
11.3
|
10.1
|
Tehlike Oranı: 1.122 [% 97.2 GA: 0.937;1.342]*
|
1-yıllık Sağkalım (%)
|
46
|
41
|
Tedavi farkı:% 5.4 [% 95 GA:-1.1;12.0]
|
2-yıllık Sağkalım (%)
|
21
|
14
|
Tedavi farkı:% 6.2 [% 95GA:0.2;12.3]
|
İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (hafta)
|
22.0
|
23.0
|
Tehlike Oranı: 1.032 [% 95 GA: 0.876;1.216]
|
Genel Yanıt Oranı (%)
|
31.6
|
24.5
|
Tedavi farkı : % 7.1 [% 95 GA: 0.7;13.5]
|
*: Uygun hasta popülasyonuna bağlı olarak, çoklu karşılaştırmalar için düzeltilmiş ve statifikasyon faktörleri (hastalığın basamağı ve tedavinin bölgesi)
Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde TAXOTERE'in hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir. KPS >60 olan toplam 1006 hasta aşağıdaki tedavi gruplarına randomize edilmiştir:
• 10 siklus olarak her 3 haftada bir TAXOTERE 75 mg/m
2.
• 5 siklus olarak 6 haftalık bir siklusta ilk 5 haftada haftalık olarak uygulanan
TAXOTERE 30 mg/m
2.
2
• 10 siklus olarak her 3 haftada bir Mitoksantron 12 mg/m .
Her 3 rejim de, devamlı olarak günde iki kez 5 mg prednizon veya prednizolon ile
kombinasyon halinde uygulanmıştır.
Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda sağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. TAXOTERE kolları ile kontrol kolunun etkinlik sonlanım noktaları karşılaştırması aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:
Sonlanım noktası
|
TAXOTERE 3 haftada bir
|
TAXOTERE her hafta
|
Mitoksantron 3 haftada bir
|
Hasta sayısı Medyan sağkalım (ay) %95 GA Risk oranı %95 GA p-değeri^*
|
335
18.9
(17.0-21.2)
0.761
(0.619-0.936)
0.0094
|
333
17.4
(15.7-19.0)
0.912
(0.747-1.113)
0.3624
|
337
16.5
(14.4-18.6)
|
Hasta sayısı PSA** yanıt oranı (%) %95 GA p-değeri*
|
291
45.4
(39.5-51.3)
0.0005
|
282
47.9
(41.9-53.9)
<0.0001
|
300
31.7
(26.4-37.3)
|
Hasta sayısı Ağrı yanıt oranı (%) %95 GA p-değeri
|
153
34.6
(27.1-42.7)
0.0107
|
154
31.2
(24.0-39.1)
0.0798
|
157
21.7
(15.5-28.9)
|
Hasta sayısı Tremor yanıt oranı (%) %95 GA p-değeri
|
141
12.1
(7.2-18.6)
0.1112
|
134
8.2
(4.2-14.2)
0.5853
|
137
6.6
(3.0-12.1)
|
^Katmanlı log rank testi İstatistiksel anlamlılık eşiği=0.0175 **PSA: Prostat-Spesifik Antijen
TAXOTERE'in üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak TAXOTERE'i her hafta alan hastaların yarar sağlaması da mümkündür.
TAXOTERE'in gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde güvenilirlik ve etkinliğini değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli, randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75 mg/m , 1. günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m ) ya da sisplatin (100 mg/m
2, 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyon halinde TAXOTERE (T) (75 mg/m
2, 1. günde) ile tedavi edilmiştir. Tedavi siklusunun süresi, TCF kolu için 3 hafta ve CF kolu için 4 hafta olmuştur. Hasta başına uygulanan medyan siklus sayısı, TCF kolu için 6 (1-16 aralıkla) ve CF kolu için 4 (1-12 dağılımla) olmuştur. İlerleme riskinde azalma %32.1 olmuş ve TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bir TTP ile ilişkili bulunmuştur (p=0.0004).
Genel sağkalım da, mortalite riskinde %22.7 oranında bir azalmayla TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0.0201). Etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:
TAXOTERE'in mide adenokarsinomu hastalarının tedavisindeki etkinliği
Sonlanım noktası
|
TCF
|
CF
|
|
n=221
|
n=224
|
Medyan TTP (ay)
|
5.6
|
3.7
|
(%95 GA)
|
(4.86-5.91)
|
(3.45-4.47)
|
Risk oranı
|
1.473
|
(%95 GA)
|
(1.189-1.825)
|
*p değeri
|
0.0004
|
Medyan TTP (ay)
|
9.2
|
8.6
|
(%95 GA)
|
(8.38-10.58)
|
(7.16-9.46)
|
2 yıllık tahmin (%)
|
18.4
|
8.8
|
Risk oranı
|
1.293
|
(%95 GA)
|
(1.041-1.606)
|
*p değeri
|
0.0201
|
Genel Yanıt Oranı (CR+PR) (%)
|
36.7
|
25.4
|
p değeri
|
0.0106
|
En İyi Genel Yanıt Olarak İlerleyici
|
16 7
|
25 9
|
Hastalık (%)
|
L\J. /
|
. y
|
*Katmanlandırılmamış log rank testi
41.6 aylık medyan takip zamanı ile yürütülen güncel bir sağkalım analizinde sürekli TCF rejimi lehinde olmasına rağmen artık istatiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir ve 18 ve 30 aylık takipte TCF'nin CF'ye göre yararı belirgin bir şekilde gözlemlenmiştir.
Genel olarak, yaşam kalitesi (QoL) ve klinik yarar sonuçları sürekli olarak TCF kolu lehine düzelmeye işaret etmiştir. CF ile tedavi edilen hastalara karşılaştırıldığında, TCF ile tedavi edilen hastalarda QLQ-C30 anketiyle değerlendirilen genel sağlık durumunda % 5 oranında kötüleşmenin olmasına kadar geçen süre (p=0.0121) ve Karnofsky performansı kötüleşmesine kadar geçen süre daha uzun olmuştur. (p=0.0088).
• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)
Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX323). Bu çalışmada WHO performans durumu 0 veya 1 olan, opere edilemeyen lokal ilerlemiş, skuamöz hücreli baş boyun kanseri olan 358 hasta iki tedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Dosetaksel koluna alınan hastalar 3 haftada bir, 5 gün süreyle, her gün sürekli infüzyon şeklinde dosetaksel (T) 75 mg/m
2, arkasından sisplatin (P) 75 mg/m ve arkasından 5-florourasil (F) 750 mg/m almıştır. Kemoterapinin sonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır. (TPF/RT)
Karşılaştırma koluna alınan hastalar 3 haftada bir, 5 gün süreyle her gün siplatin (P) 100 mg/m
2 arkasından 5-florourasil (F) 100 mg/m
2 almıştır. Kemoterapinin sonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır. (PF/RT)
Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. p = 0.0042 (medyan ilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır. Medyan genel sağkalım de PF koluyla karşılaştırıldığında, TPF kolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve
18.6 aydır). Mortalite riskindeki azalma % 28 dir, p = 0.0128. Etkililikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:
Inoperabl, lokal ileri baş-boyun kanserli hastaların indüksiyon tec
|
avisinde dosetakselin etkinliğ
|
Sonlanım noktası |
Dosetaksel+ Cis + 5-FU n = 177 |
Cis + 5FU n = 181 |
Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (% 95 GA)
Ayarlanmış Risk oranı
(% 95 GA) p- değeri
|
11.4
(10.1-14.0)
|
8.3
(7.4-9.1)
|
0.70
(0.55-0.89)
0.0042
|
Medyan sağkalım (ay) (% 95 GA)
Risk oranı ( % 95 GA)
** p-değeri
|
18.6
(15.7-24.0)
|
14.5
(11.6-18.7)
|
0.72
(0.56-0.93)
0.0128
|
Kemoterapiye verilen en iyi genel yanıt (%) (% 94 GA)
*** p-değeri
|
67.8
(60.4-74.6)
|
53.6
(46.0-61.0)
|
0.006
|
Çalışmadaki tedaviye verilen en iyi genel yanıt [kemoterapi +/-radyoterapi] (%)
(% 95 GA)
|
72.3
(65.1-78.8)
|
58.6
(51.0-65.8)
|
*** p-değeri
|
0.006
|
Kemoterapi±radyoterapiye verilen medyan yanıt süresi (ay)
|
n= 128
|
n=106
|
(% 95 GA)
|
15.7
|
11.7
|
|
(13.4-24.6)
|
(10.2-17.4)
|
Risk oranı (% 95 GA)
|
0.72
|
|
(0.52-0.99)
|
** p-değeri
|
0.0457
|
1 den düşük risk oranı dosetaksel + sisplatin + 5 FU lehindedir.
*Cox modeli (Primer tümörün yeri, T ve N klinik evresi WHO Performans Skalası için ayarlama)
**Log-rank testi *** Chi-square testi
TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır).
• Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)
Lokal ileri, skuamöz hücreli baş ve boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX324).
Bu çalışmada lokal ilerlemiş skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan ve WHO performans durumu 0 veya 1 olan 501 hasta iki tedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Araştırma popülasyonu teknik olarak rezeke edilemeyen hastalığı olan, cerrahi şifa ihtimali düşük olan ve organ korunması amaçlanan hastalardan oluşmuştur. Dosetaksel kolundaki hastalara 1. günde intravenöz infüzyon yoluyla dosetaksel (T) 75 mg/m^,
arkasından sisplatin (P) 100 mg/m^ ve ardından 1.günden 4. güne kadar sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) 1000 mg/m
2 verilmiştir. Sikluslar her 3 haftada bir, 3 siklus şeklinde tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastaların protokole göre (TPF/CRT) kemoradyoterapi (CRT) alması gereklidir.
Karşılaştırma kolundaki hastalar 1. günde, sisplatin (P) 100 mg/m^ , arkasından sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) günde 1000 mg/m^ dozda 1. günden 5. güne kadar uygulanmıştır. Sikluslar üç haftada bir olmak üzere 3 siklus olarak tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastaların protokole göre (PF/CRT) CRT alması gereklidir.
Her iki tedavi grubundaki hastaların indüksiyon kemoterapisini takiben, en son siklusun başlangıcından itibaren 8 haftadan geç olmamak ve minimum zaman aralığı 3 hafta olacak şekilde, 7 hafta süreyle CRT alması gerekmiştir (en son siklusun 22. gününden 56 gününe kadar). Radyoterapi sırasında karboplatin (EAA 1.5) bir saatlik intravenöz infüzyon yoluyla haftada bir uygulanmıştır, maksimum 7 doz verilmiştir. CRT tamamlandıktan sonra uygun olan her anda hastalığın primer yerleşiminde ve/veya boyunda cerrahi müdahale yapılması düşünülebilmiştir. Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (; OS) PF'ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0.0058) bulunmuştur (Medyan genel sağkalım sırasıyla
30.1 ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır). PF'ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı % 30'dur. Sekonder sonlanım noktası progresyonsuz sağkalım'dır ve ilerleme veya ölüm açısından riskte % 29 oranında düşüş gözlenmiştir.
Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için 35.5 ay, PF için 13.1 ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p=0.004). Etkinlikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:
Lokal ileri skuamöz hücreli baş ve boyun kanseri olan hastaların indüksiyon tedavisinde
dosetakselin etkililiği (Tam analiz grubu)
Sonlanım noktası |
Dosetaksel+ Cis + 5-FU n = 255 |
Cis + 5FU n = 246 |
Medyan genel sağkalım (ay)
|
70.6
|
30.1
|
(% 95 GA)
|
(49.0-NA)
|
(20.9-51.5)
|
Ayarlanmış Tehlike oranı
(% 95 GA)
*p- değeri
|
0.70
(0.54-0.90)
0.0058
|
Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (% 95 GA)
|
35.5
(19.3-NA)
|
13.1
(10.6-20.2)
|
Tehlike oranı ( % 95 GA) ** p-değeri
|
0.71
(0.56-0.90)
0.004
|
Kemoterapiye (CR+PR) verilen en iyi genel yanıt (%) (% 94 GA)
|
71.8
(65.8-77.2)
|
64.2
(57.9-70.2)
|
*** p-değeri
|
0.070
|
Çalışmadaki tedaviye (CR+PR) verilen en iyi genel yanıt [kemoterapi +/- radyoterapi] (%)
(% 95 GA)
|
76.5
(70.8-81.5)
|
71.5
(65.5-77.1)
|
*** p-değeri
|
0.209
|
1 'den düşük risk oranı dosetaksel + sisplatin + 5 FU lehindedir. *ayarlanmamış log-rank testi
** ayarlanmamış log-rank testi, çoklu kıyaslamalar için ayarlanmamıştır ***Chi square testi, çoklu kıyaslamalar için ayarlanmamıştır NA-uygun değil
5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Emilim:
Dosetakselin'in farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m^ dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetaksel'in kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4, P fazı için 36 ve Y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.
Dağılım:
100 mg/m^ dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 ^g/ml ve buna uyan AUC 4.6 h. ^g/ml 'dir. Toplam vücut klerensi ve sabit hal dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m^ ve 113 L'dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50'dir. Dosetaksel %95'in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.
Eliminasyon:
14-C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarda hem feçeste atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75'idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80'i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Popülasyon farmakokinetiği
Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu
Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT;AST normal değerin üst sınırının >1.5 misli,beraberinde alkalen fosfataz normalin üst sınırının >2.5 misli), total klerens ortalama %27 azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Sıvı retansiyonu
Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.
Kombine kullanımı
Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.
Kapesitabin ile etkileşimi
Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını (Cmax ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabin metaboliti 5'-DFUR'un farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını göstermiştir.
Sisplatin ile etkileşimi
Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel'in klirensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. TAXOTERE infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.
Prednizon ile etkileşimi
Prednizonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednizonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.
Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde
in vitroin vivo
mikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.
Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Polisorbat 80
Sitrik asit (Polisorbat 80'in pH ayarı için kullanılır)
Etanol (susuz)
6.2. Geçimsizlikler
Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.
6.3. Raf ömrü
Açılmamış flakon
24 ay
Açılmış flakon
Herbir flakon tek kullanımlıktır ve açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise kullanım için saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğu altındadır.
İnfüzyon poşetine alındığında
Mikrobiyolojik açıdan çözme/seyreltme işlemleri kontrollü ve aseptik koşullar altında yapılmalıdır.
Önerildiği şekilde infüzyon poşetine alındıktan sonra, 25 °C'nin altında saklandığında dosetaksel çözeltisi 6 saat stabildir. Çözelti 6 saat içinde kullanılmalıdır (1 saatlik IV infüzyon süresi dahil).
Ayrıca tavsiye edildiği şekilde hazırlanmış infüzyon çözeltisinin fiziksel ve kimyasal kullanım stabilitesinin PVC içermeyen infüzyon poşetleri içinde 2 - 8 °C'de 48 saat olduğu gösterilmiştir.
Dosetaksel infüzyonluk çözelti aşırı doymuş bir çözeltidir, dolayısıyla zaman içinde kristalize olabilir. Kristalleşme gözlenmesi durumunda çözelti artık kullanılmamalı ve hemen atılmalıdır.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25
oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için, bkz. Bölüm 6.3.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Karton kutu içinde, 8 ml konsantre çözelti içeren 1 flakon
Flakon : 15 ml, şeffaf, Tip I cam flakon
Tapa : Bromobutil kauçuk gri renkli tapa
Kapişon : Mavi renkli, plastik flip-off kapak içeren alüminyum kapişon
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
TAXOTERE antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, TAXOTERE çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunması gerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur.
TAXOTERE konsantre veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. TAXOTERE konsantre veya infüzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır.
İntravenöz uygulamanın hazırlanması:
Bu tek flakonluk formülasyonu (TAXOTERE 160 mg/8 ml infüzyon için konsantre çözelti, 1 flakon), 2 flakonluk (konsantre çözelti ve çözücü) başka bir dosetaksel preparatı ile birlikte KULLANMAYINIZ.
Taxotere 160 mg/8 ml İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti kullanılmadan önce bir seyreltici ile ön seyreltme işlemi yapılmasında gerek yoktur ve infüzyon çözeltileri ile karıştırılmaya hazırdır.
Her bir flakon tek kullanımlıktır ve hemen kullanılmalıdır.
Eğer soğutucuda saklanıyor ise gerekli sayıda TAXOTERE konsantre çözelti flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle oda sıcaklığında (25°C'nin altında) bekletilir. Hasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla flakon gerekli olabilir. Kalibre edilmiş şırınga yardımı ile aseptik olarak gerekli miktarda TAXOTERE konsantre çözelti çekilir.
Taxotere 160 mg/8 ml İnfüzyon için Konsantre Çözelti'de dosetaksel konsantrasyonu 20 mg/ml'dir.
Gerekli miktardaki konsantre çözelti tek bir enjeksiyon ile ; % 5 Glukoz çözeltisi veya % 0.9 Sodyum Klorür çözeltisi içeren 250 mL'lik infüzyon torbasına veya şişesine enjekte edilir.
190 mg dosetakselden daha yüksek doz gerekiyor ise, 0.74 mg/ml konsantrasyonu aşılmayacak şekilde daha yüksek hacimli bir infüzyon aracı kullanılır.
İnfüzyon torbası veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır.
TAXOTERE infüzyon çözeltisi bir saatlik infüzyon süresi de dahil olmak üzere oda sıcaklığında (25
oC'nin altında) 6 saat içinde kullanılmalıdır.
Bütün parenteral ürünlerde olduğu gibi, TAXOTERE infüzyon çözeltisi kullanımdan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.
7. RUHSAT SAHİBİ
Sanofi aventis İlaçları Ltd. Şti.
Büyükdere Caddesi No:193
4. Levent 34394 Şişli-İSTANBUL Tel: (0212) 339 10 00 Faks: (0212) 339 10 89
8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
132/54
9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihiRuhsat yenileme tarihi:
10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ