Proleukin 18x10.000.000 IU/ml i.v. liyofilize toz içeren flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünostimülanlar » İmmünostimülan İlaçlar » İnterlökinler » Aldöslekin (İnterlökin 2)

KISA URUN BILGISI 1. BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜN ADI

PROLEUKIN 18 x 10⁶ lU/ml i.v. liyofilize toz içeren flakon

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM ETKIN MADDE:

Aldeslökin 18 x 10⁶ lU/ml (1.1 mg/ml)

Yardımcı maddeler:

Sodyum dodesil sülfat 0.130-0.230 mg
Sodyum dihidroj en fosfat monohidrat 0.173 mg
Disodyum hidrojen fosfat 0.893 mg
Yardımcı maddeler icin 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Enjeksiyonluk ya da infüzyonluk çözelti için toz içeren steril flakon Flakonlar, beyaz renkte ve liyofilize toz içerir.

4. KLINIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PROLEUKIN, metastatik renal hücre karsinomu tedavisinde endikedir. Tedavi yanıtı oranında ve ortalama sağkalımda azalmaya neden olan risk faktörleri şunlardır:
• ECOG'nin (Eastern Cooperative Oncology Group)* performans durumunun 1 veya daha yüksek olması
• Metastatik hastalığın birden fazla organda görülmesi
• Primer tümörün ilk tanısı ile hastanın PROLEUKIN tedavisi için değerlendirildiği zaman arasındaki sürenin 24 aydan daha az olması.
• ECOG (0=normal aktivite, 1=semptom var ancak ayakta, 2=zamanının %50' sinden azını yatakta geçiriyor, 3=zamanının %50' sinden fazlasını yatakta geçiriyor.)
Tedavi yanıtı oranı ve ortalama sağkalım, varolan risk faktörlerinin sayısına bağlı olarak azalır. Her üç risk faktörüne sahip olan hastalara PROLEUKIN tedavisi uygulanmamalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Metastatik renal hücre karsinomu olan erişkin hastaların tedavisinde aşağıdaki doz şeması tavsiye edilir.
Sürekli intravenöz infüzyon: 5 gün süreyle sürekli infüzyon şeklinde 24 saatte m² başına 18 x 10⁶ I.U. (1 mg), bundan sonraki 2-6 gün ilaçsız geçirilir, daha sonra 5 gün daha sürekli infüzyon şeklinde i.v. PROLEUKIN verilir ve ilaçsız 3 haf^a geçirilir. Bu, bir indüksiyon siklusunu oluşturur. Birinci siklusun 3 haftalık bekleme döneminden sonra ikinci bir indüksiyon siklusu verilmelidir.
Idame: Yanıt veren hastalarda veya hastalığı stabilize olan hastalarda, 4 haftalık aralıklarla dört adede kadar idame siklusu (5 gün süreyle sürekli infüzyon şeklinde 24 saatte m² başına 18 x 10⁶ I.U.) uygulanabilir.
Subkütan enjeksiyon:
5 gün boyunca her gün, subkütan (s.c.) enjeksiyon şeklinde 18 x 10⁶ lU'yu, 2 günlük dinlenme süresi takip eder. Takip eden 3 hafta boyunca, her haftanın 1. ve 2. günlerinde s.c. uygulanan 18 x 10⁶ lU'yu, 3-5. günlerde 9 x 10⁶ lU takip eder. 6 ve 7. günlerde tedavi uygulanmaz. 1 haftalık dinlenmeden sonra, 4 haftalık döngü tekrar edilmelidir.
Idame: Idame döngüleri, yukarıda tarif edildiği şekilde, yanıt veren veya hastalığı stabil hale gelen hastalara uygulanabilir.
Eğer hasta tavsiye edilen doz şemasını tolere edemiyorsa, toksisite azalana kadar doz azaltılmalı veya uygulama kesilmelidir. Doz azaltılmasının tedavi yanıtı oranını ve ortalama sağkalımı ne kadar etkilediği bilinmemektedir.

Uygulama şekli:

PROLEUKIN, sürekli infüzyon veya subkütan enjeksiyon ile intravenöz olarak uygulanmalıdır.
Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; tedaviye başlamadan önce,
4.3. Kontrendikasyonları ve 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümlerini tekrar dikkatle okuyunuz.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

PROLEUKIN verilmesi, karaciğer transaminazlarında yükselme, serum bilirubininde, serum üre ve serum kreatininde reversibl yükselmeye neden olur. Daha önceden renal veya hepatik disfonksiyonu olan hastalar yakından izlenmelidirler.

Pediyatrik popülasyon:

PROLEUKIN'in çocuklardaki güvenirliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar, PROLEUKIN'in yan etkilerine karşı daha duyarlıdırlar ve tedavilerinde dikkat edilmesi gereklidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

PROLEUKIN tedavisi aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:
- ECOG performans durumu >2 olan hastalar
- ECOG performans durumu 1 veya daha yüksek olan, metastatik hastalığın birden fazla organda görüldüğü ve primer tümörün ilk tanısı ile hastanın PROLEUKIN tedavisi için değerlendirildiği zaman arasındaki sürenin 24 aydan az olması koşullarının aynı anda görüldüğü hastalar
- Ciddi kardiyak hastalıkla ilgili kanıtlar veya anlamlı bir öyküsü bulunan hastalar. Şüpheli vakalarda bir stres testi yapılmalıdır.
- Antibiyotik tedavisi gerektiren ciddi aktif enfeksiyonlu hastalar
- Dinlenme sırasında pO₂ <60 mm Hg olan hastalar
- Daha önceden ciddi majör organ disfonksiyonu olan hastalar
- Beyin metastazları başarılı bir şekilde tedavi edilmiş olan (negatif BBT, nörolojik açıdan stabil) hastalar hariç, MSS metastazı veya konvülsiyonları olan hastalar
- Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı bulunan hastalar.
Yukarıdaki bilgilere ilaveten, aşağıdaki hastalara da uygulanmaması tavsiye edilir:
- Lökositi <4000/mm³, trombositi 100 000/mm³ ve HCT <%30 olan hastalar
- Serum bilirubini ve kreatinini normalin dışında olan hastalar
- Organ allograftları olan hastalar
- Kortikosteroid gerektirebilecek hastalar
- Daha önceden oto-immün hastalığı olan hastalar.
ECOG: 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümünde 'hastaların taranması'na
bakınız.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

"4.3. Kontrendikasyonları" bölümüne de bakınız.
Hastaların taranması: Klinik araştırmalar, metastatik renal hücre karsinomlu hastaların, PROLEUKIN tedavisinden sonraki sağkalımlarını ve bir ölçüde alınacak yanıtı belirleyen 4 risk grubuna ayrılabileceklerini göstermiştir. 4 risk grubu tedavinin başlangıcında varolan risk faktörlerinin sayısına göre tanımlanmaktadır: çok düşük risk grubunda risk faktörü yoktur, düşük risk faktörü grubunda bir risk faktörü, orta risk grubunda 2 risk faktörünün herhangi bir kombinasyonu ve yüksek risk grubunda 3 risk faktörünün hepsi de aynı zamanda mevcuttur. Tedavi yanıtı oranı ve ortalama sağkalım, varolan risk faktörlerinin sayısı ile azalır. Üç risk faktörünün üçü de bulunan hastalara PROLEUKIN tedavisi uygulanmamalıdır. Risk faktörleri şunlardır:
• ECOG bazal performans durumu 1 veya daha yüksek
• Primer tümörün tanısı ile PROLEUKIN tedavisi için değerlendirildiği tarih arasında 24 aydan daha az bir zaman periyodu.
Metastatik bölgeli birden fazla organ
Özel kullanım uyarıları:
PROLEUKIN uygulaması, vasküler güç kaybı ve plazma proteinleri ile plazma sıvısının ekstravasküler alana ekstravazasyonu ile karakterize kapiller sızıntı sendromu (CLS) ile ilişkilendirilmiştir. CLS hipotansiyon ve azalmış organ perfüzyonu ile sonuçlanmaktadır. Şiddetli CLS vakalarının ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir. CLS genellikle PROLEUKIN tedavisinin başlangıcından sonraki saatler içinde görülmeye başlanmaktadır. Bu sendromun görülme sıklığı ve etkisinin şiddeti, deri altına uygulandığında damar içine devamlı infüzyon yoluyla verilmesinden daha düşüktür. Bazı hastalarda hipotansiyon tedaviye gerek olmadan normale dönmektedir, diğerlerinde albumin veya hassas vakalarda düşük doz dopamin gibi intravenöz sıvıların dikkatli kullanımı ile tedavi edilmesi gerekmektedir. Eğer bu önlemler başarılı olmazsa PROLEUKIN tedavisi kesilebilir.
Eğer i.v. sıvılar verilirse, kapiller sızmaya sekonder olarak oluşan pulmoner ödem riskine karşı intravasküler hacmin genişlemesinin olası yararlarını değerlendirmekte dikkatli olunmalıdır.
PROLEUKIN önceden mevcut otoimmün hastalıkları alevlendirerek, hayati komplikasyonların ortaya çıkmasına sebep olabilir. Interleukin-2 ile ilişkili otoimmün tabloların geliştiği hastaların tümünde eski bir otoimmün hastalık hikayesi bulunmadığından, tiroid anomalileri ve diğer potansiyel otoimmün tablolar için dikkatli olunması ve hastaların bu açıdan izlenmesi önerilmektedir. Sessiz dönemde Crohn hastalığı bulunan bazı vakalarda PROLEUKIN tedavisini takiben hastalık alevlenmiş ve cerrahi girişim gerekmiştir.
Ağır letarji veya somnolans gelişen hastalarda PROLEUKIN kesilmelidir; ilaca devam edilmesi komaya yol açabilir.
Ral veya solunum hızında artış görülen veya dispneden şikayet eden hastalarda pulmoner fonksiyon yakından izlenmelidir. Bazı hastalarda, geçici solunum yetersizliğinin tedavisi için entübasyon gerekebilir. Entübasyon, sadece intravenöz PROLEUKIN ile tedavi edilen hastalar için bildirilmiştir.
PROLEUKIN alırken hastalarda iritabilite, konfüzyon veya depresyon dahil olmak üzere ruhsal değişiklikler görülebilir. Ilaç uygulaması kesildiğinde genel olarak geri dönüşümlü olmalarına karşın, bu ruhsal durum değişiklikleri birkaç gün devam edebilir. PROLEUKIN hastanın psikomotor ilaçlara yanıtını değiştirebilir. (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Birlikte verilen ilaçların renal veya hepatik metabolizmaları ya da atılımları PROLEUKIN verilmesiyle değişikliğe uğrayabilir. Bilinen nefrotoksik veya hepatotoksik potansiyeli olan diğer ilaçlar dikkatle kullanılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
PROLEUKIN deri altına uygulandığında diyabet hastalarının glukoz metabolizmasında bozukluklar meydana gelebilmektedir.
Önlemler:
PROLEUKIN, sadece kanser kemoterapisinde kullanılan ilaçlar üzerinde deneyimli olan uzman bir hekimin gözetimi altında kullanılmalıdır. Hastanın gerekli klinik ve laboratuar parametrelerini izleyebilmek için hastaların, bir yoğun bakım ünitesinin olanaklarına sahip olan özel bir servise yatırılması tavsiye edilir. Subkütan tedavi, kalifiye sağlık personeli tarafından ayakta tedavi düzeninde uygulanabilir.
Eğer ciddi yan etkiler ortaya çıkarsa “4.2. Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde açıklananlara göre doz ayarlanmalıdır. Yan etkilerin bazen ciddi ve nadiren yaşamı tehdit edecek boyutta olmalarına karşın kontrol edilebilir olmalarının bilinmesi önemlidir ve genellikle, PROLEUKIN tedavisinin kesilmesinden sonraki 1 ile 2 gün içinde düzelirler. Tedaviye tekrar başlama kararı, klinik toksisitenin ciddiyeti ve kapsamına dayanarak verilmelidir.
PROLEUKIN, klinik olarak farkedilmeyen veya tedavi edilmeyen SSS metastazı olan hastalarda, hastalık semptomlarını alevlendirebilir. PROLEUKIN tedavisi uygulamadan önce tüm hastalar SSS metastazları açısından uygun bir şekilde değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidirler.
PROLEUKIN, seröz yüzeylerden efüzyon oluşumunu alevlendirebilir. Bunların PROLEUKIN tedavisine başlamadan önce tedavi edilmesine dikkat edilmelidir; özellikle, eğer efüzyonlar, ilerlemenin majör organların fonksiyonlarında bozulmaya neden olabileceği anatomik bölgelerde yerleşmişlerse (örneğin, perikardiyal efüzyonlar).
Hastaların tedavi öncesi değerlendirmelerinde anamnez ve fizik muayeneye ek olarak, bazal EKG (eğer gerekliyse artı stres testi), performans durumu, vital belirtiler, koroner damar hastalığı için objektif bir değerlendirme ve sigara veya solunum sistemi hastalığı hikayesi olan hastalarda pulmoner fonksiyon testleri ile beraber arteryel kan gazlarına bakılması tavsiye edilir.
PROLEUKIN tedavisine başlamadan önce daha önceden varolan bakteriyel enfeksiyonlar tedavi edilmelidir. PROLEUKIN verilmesine bağlı toksik etkiler birlikte bakteriyel enfeksiyon varsa daha da artabilir.
PROLEUKIN uygulaması, septisemi, bakteriyel endokardit, septik tromboflebit, peritonit, pnömoni ve lokal kateter bölgesi enfeksiyonu gibi bakteriyel enfeksiyonların insidansı ve/veya şiddetinde artışa neden olabilir. Bu durum başlıca intravenöz uygulamadan sonra bildirilmiştir. Escherichia coli' ye bağlı birkaç vaka hariç, neden olan organizmalar Staphylococcus aureus veya Staphylococcus epidermidis'tir. Sürekli intravenöz PROLEUKIN infüzyonu sırasında, artmış bir lokal kateter bölgesi enfeksiyonunu insidansı ve/veya şiddeti bildirilmiştir. Merkezi kateterler takılı olan hastalar profilaktik olarak antibiyotiklerle tedavi edilmelidirler. Subkütan tedavi gören hastalarda, bazen nekrozun eşlik ettiği enjeksiyon bölgesi enfeksiyonları yaygındır. Etkiler, vücut üzerinde enjeksiyon bölgesi değiştirilerek azaltılabilir.
PROLEUKIN verilmesi, tavsiye edilen dozda tedavi edilen hastaların çoğunda ateş ve gastrointestinal yan etkilere neden olur. Ateşi azaltmak için PROLEUKIN verildiği anda, birlikte parasetamol verilmeye de başlanabilir. Ateşe bağlı titremeyi kontrol etmek için petidin eklenebilir. Diğer gastrointestinal yan etkileri tedavi etmek için gerektiğinde antiemetikler ve antidiyareikler kullanılabilir. Kaşıntılı döküntüsü olan bazı hastalara ilaçla birlikte antihistaminik verilmesinden faydalanılır.
Laboratuar ve klinik testler:
Metastatik renal hücreli karsinomlu hastaları izlemek için normal olarak gereken testlere ek olarak, PROLEUKIN tedavisi altındaki tüm hastalarda tedaviye başlamadan önce ve sonra da periyodik olarak aşağıdaki testlerin yapılması tavsiye edilir:
• Standart hematolojik testler-lökosit (lökosit formülü ve trombosit sayımı dahil) PROLEUKIN uygulaması anemi ve trombositopeniye neden olabilir. Bunun sonucunda tüm hastalar, tedavi sırasında hematolojik etkiler açısından izlenmelidirler.
• Kan biyokimyası-elektrolitler (renal ve hepatik fonksiyon testleri dahil)
Sıvı ve elektrolit dengesi tüm hastalarda izlenmelidir, çünkü PROLEUKIN oligüri ile renal disfonksiyona ve hepatik transaminazlar, serum bilirubin,serum üre ve kreatinin değerlerinde geri dönüşümlü artışlara neden olabilir.
• Toraks grafileri
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Sodyuma bağlı herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sisplatin, vinblastin ve dakarbazin ile tedavide kombine olarak kullanıldığında Ölümcül Tümör Lizis Sendromu meydana geldiği bildirilmiştir. Bu nedenle belirtilen etkin maddeler ile aynı anda kullanımı tavsiye edilmemektedir.
PROLEUKIN (intravenöz) ve interferon-alfayı aynı anda alan hastalarda miyokard
enfarktüs, miyokardit ve ventriküler hipokineziyi de kapsayan kalp damar hastalıkları ve şiddetli rabdomiyolizde artış görülmektedir.
Interferon-alfa ve PROLEUKIN'in aynı anda kullanımını takiben orak immünoglobülin A (IgA) glomerülonefrit, okülo-bulber miyastenia gravis, enflamasyonlu artrit, tiroidit, büllöz pemfigus ve Stevens-Johnson sendromu da dahil birtakım bağışıklık sistemi ve
enflamasyon hastalıklarının alevlendiği veya bu rahatsızlıkların söz konusu kombinasyon ile birlikte ilk kez ortaya çıktığı görülmüştür. Önceden otoimmün hastalığı olan hastalara
PROLEUKIN tedavisi uygulanmaması tavsiye olunur. (bkz. Bölüm 4.3
Kontraendikasyonlar)
Birlikte verilen glukokortikosteroidler, PROLEUKIN'in aktivitesini azaltabilirler. Ancak yaşamı tehdit eden belirti ya da semptomlar gelişen hastalar, toksisite kabul edilebilir bir düzeye gerileyene kadar deksametazon ile tedavi edilebilirler.
Hepatotoksik, nefrotoksik, miyelotoksik veya kardiyotoksik etkileri olan ilaçlarla birlikte verildiğinde, PROLEUKIN'in bu sistemler üzerindeki toksisitesi artabilir.
Beta blokerler gibi antihipertansif ajanlar, PROLEUKIN ile beraber görülen hipotansiyonu kuvvetlendirebilmektedir, bu nedenle kan basıncı yakından izlenmelidir.
Eşzamanlı verilen ilaçların renal veya hepatik metabolizması ya da atılımı, PROLEUKIN verilmesi ile değişebilir. Nefrotoksik ve hepatotoksik potansiyele sahip olduğu bilinen diğer ilaçlar da dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
PROLEUKIN merkezi sinir sistemi fonksiyonunu etkileyebilir. Bu nedenle merkezi olarak etkili ilaçlar birlikte verildiğinde etkileşim olabilir. PROLEUKIN, hastanın psikojenik tıbbi ürünlere tepkisini değiştirebilir, bu nedenle hastalar yakından izlenmelidir. (bkz. Bölüm
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
PROLEUKIN uygulamasından sonra kontrast madde kullanılması, PROLEUKIN uygulamasını takiben görülen toksisite tablosunun ortaya çıkmasına neden olabilir. Çoğu vakada bu durumun, son PROLEUKIN dozunun uygulanmasını takiben iki hafta içinde gözlendiği bildirilmiştir, fakat bazı vakalarda aylar sonra da görülebilmektedir. Bu nedenle, PROLEUKIN ile tedaviden sonra 2 hafta içinde kontrast madde kullanılmaması önerilmektedir.
Kombinasyon şeklinde ardışık olarak yüksek dozda PROLEUKIN ve antineoplastik ajan, özellikle dekarbazin, sisplatin, tamoksifen ve interferon-alfa alan hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar kızarıklık, kaşıntı ve hipotansiyonu kapsamakta ve kemoterapi uygulanmasından sonraki birkaç saat içinde gözlemlenmektedir. Bazı hastalarda bu reaksiyonlar için müdahale edilmesi gerekmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

PROLEUKIN, etkin bir doğum kontrolü uygulamayan, her iki cinsiyetteki fertil kişilere verilmemelidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve -veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. (bkz. Bölüm 5.3) İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
PROLEUKIN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Hastaya sağlayacağı potansiyel fayda, fetusa getireceği risklerden daha fazla değilse gebelik süresince PROLEUKIN kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Aldeslökinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Aldeslökinin süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da PROLEUKIN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve PROLEUKIN tedavisinin emziren anne acısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fertilite, embriyo/fetüs gelişimi ve peri ve postnatal gelişimle ilgili hayvan çalışmaları yeterli değildir. Sıçanlarda PROLEUKIN'in intravanöz uygulaması ile yapılan bir çalışmada, test edilen tüm doz gruplarında (0.5-2 mg/kg/gün) maternal toksisite ve artmış embriyo ölümü görülmüştür.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PROLEUKIN, araba ve makine kullanma yeteneğini etkileyen istenmeyen etkilere yol açar. Istenmeyen etkiler tamamen kaybolana kadar hastalar araba veya makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

PROLEUKIN'e karşı oluşan istenmeyen reaksiyonların sıklığı ve şiddetinin genel olarak doz ve uygulama programına bağlı olduğu gösterilmiştir. Istenmeyen reaksiyonların çoğu kendi kendini sınırlar ve her zaman olmamakla beraber genellikle tedavinin kesilmesinden sonraki 1 ile 2 gün içinde gerilerler. Sürekli intravenöz infüzyonu (% 3) ile tedavi gören az sayıda hasta, advers reaksiyonlarla ilişkili olarak tedavi nedeniyle ölmüştür. Subkütan tedavi gören hastaların % 1'inden azı, advers reaksiyonlarla ilişkili olarak tedavi nedeniyle ölmüştür.
Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ile <1/100); seyrek (> 1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
PROLEUKIN ile yürütülen klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim kapsamında aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Solunum yolu enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları*

Çok yaygın: Anemi, trombositopeni
Yaygın: Lökopeni, yaygın intravasküler koagülasyonu da içeren koagülasyon
bozuklukları
Seyrek: Agranülositoz, aplastik anemi, hemolitik anemi Sıklığı Bilinmeyen: Nötropeni, nötropenik ateş, eozinofili

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları Seyrek: Anafilaksi

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipotiroidizm, hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Anoreksi
Yaygın: Hiperglisemi, hipokalsemi, hiperkalemi, dehidratasyon Yaygın olmayan: Hiperkalsemi Seyrek: Diabetes mellitus, hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıkları

Çok yaygın: Anksiyete, konfüzyon
Yaygın: Mental durum değişikliğini içeren irritabilite, ajitasyon, depresyon, halüsinasyon, insomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı, somnolans
Yaygın: Merkezi sistem bozukluğu, aksi belirtilmedikçe (parestezi ve nöropati dahil), senkop, konuşma bozuklukları
Yaygın olmayan: Konvülsiyonlar, felç, miyasteni, tat kaybı Seyrek: Letarji, koma, merkezi sinir sistemi lezyonu
Sıklığı bilinmeyen: Intrakranyal/serebral hemoraji, lökoensefalopati (bkz.aşağıda
belirtilen ek bilgiler bölümü)

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit Seyrek: Optik nöropati

Kardiyak hastalıkları

Çok yaygın: Taşikardi, anjina pektoris, göğüs ağrısı Yaygın: Aritmi, siyanoz
Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü, kalp yetmezliğini de içeren kardiyovasküler hastalıklar, miyokardit, geçici EKG değişiklikleri, kardiyomiyopati, palpitasyonlar; miyokard iskemisi Seyrek: Ventriküler hipokinezi
Sıklığı Bilinmeyen: Kardiyak arest, perikardiyal efüzyon, kardiyak tamponad

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Hipotansiyon Yaygın: Flebit, hipertansiyon Yaygın olmayan: Tromboz, hemoraji Seyrek: Tromboflebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Dispne, öksürük
Yaygın: Pulmoner ödem, plevral efüzyonlar, hipoksi, nasal konjesyon Yaygın olmayan: Hemoptizi,epitaksi
Seyrek: Pulmoner embolizm, erişkin sıkıntılı solunum sendromu

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Kusma ile birlikte veya tek başına bulantı, diyare, stomatit
Yaygın: Disfaji, dispepsi, kabızlık, gastrointestinal kanama (rektal hemoraji dahil),
hematemez, assit
Yaygın olmayan: Gastrit, keilitis
Seyrek: Sessiz Crohn hastalığının aktivasyonu, pankreatit, intestinal tıkanma Sıklığı bilinmeyen: Nekroz/gangren dahil gastrointestinal perforasyon

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Karaciğer transaminazları ve alkalen fosfatazda yükselme, laktik dehidrojenazda artış, hiperbilirubinemi.
Seyrek: Kolesistit, ölümle sonuçlanan karaciğer yetmezliği.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Eritem ve döküntü, deri eksfoliasyonu, kaşıntı
Yaygın: Terleme, alopesi
Yaygın olmayan: Vitiligo, Quincke ödemi
Seyrek: Vezikülobüllöz döküntü, Stevens -Johnson sendromu

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji, artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok yaygın: Serum üre ve serum kreatinin değerinde yükselme ile birlikte oligüri Yaygın: Hematüri
Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi durumları

Çok yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu*; enjeksiyon bölgesi acısı*; enjeksiyon bölgesi enflamasyonu*; titreme ile veya titreme olmadan ateş; halsizlik ve yorgunluk; ağrı; ödemli kilo artışı, kilo kaybı
Yaygın: Ödem; mukozit; enjeksiyon bölgesi nodülü; hipotermi Seyrek: Enjeksiyon bölgesi nekrozu
Notlar:
*Enjeksiyon bölgesi rekasiyonu, acı ve enflamasyon sıklığı, sürekli intravenöz infüzyon ile uygulamayı takiben daha az görülür.
Kapiler sızıntı sendromu
Kardiyak aritmiler (supraventriküler ve ventriküler), angina pektoris, miyokard infarktüsü, intübasyon gerektiren solunum yetmezliği, gastrointestinal kanama veya infarktüs, böbrek yetmezliği, ödem ve mental durum bozuklukları, kapiler sızıntı sendromu ile ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.4). Kapiler sızıntı sendromunun sıklığı ve şiddeti, sürekli intravenöz infüzyon ile karşılaştırıldığında subkutan uygulamadan sonra daha düşüktür.
Şiddetli eozinofili belirtileri
Tedavi esnasında çoğu hastada, tedaviyi takip eden 24 - 48 saat içerisinde rebound lenfositoz ile seyreden lenfositopeni ve eozinofili görülür. Bu durum PROLEUKIN'in antitümör etki mekanizmasına bağlı olabilir. Kalp ve akciğer dokularının eozinofilik infiltrasyonu içeren şiddetli eozinofili belirtileri görüldüğü bildirilmiştir.
Serebral vaskülit
Serebral vaskülit hem izole olarak hem de diğer semptomlarla birlikte bildirilmiştir. Kutan ve lökositopastik aşırı duyarlılık vaskuliti bildirilmiştir. Bu vakalardan bazıları kortikosteroidlere yanıt vermektedir.
Eşzamanlı interferon alfa tedavisi ile ilişkili istenmeyen etkiler
Eşzamanlı interferon alfa tedavisi ile ilişkili olarak aşağıdaki istenmeyen etkiler nadiren bildirilmiştir: kresentik IgA glomerülonefrit, okülo-bulber miyasteni gravis, enflamatuar artrit, tiroidit, büllöz pemfigoid, rabdomiyoliz ve Stevens-Johnson sendromu. Şiddetli rabdomiyoliz ve miyokard infarktüsü, miyokardit ve ventriküler hipokinezi gibi miyokard hasarlarının eşzamanlı olarak PROLEUKIN (intravenöz) ve interferon-alfa alan hastalarda artığı görülmüştür (bkz. Bölüm 4.5).
Bakteriyel enfeksiyon
Septisemi, bakteriyel endokardit, septik tromboflebit, peritonit, pnömoni ve lokal kateter bölgesi enfeksiyonun şiddetlenmesi başlıca intravenöz uygulamadan sonra bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Lökoensefalopati
Literatürde interlökin-2 ile ilişkili olarak bildirilen ender lökoensefalopati vakalarının çoğu, HIV enfeksiyonu tedavisi gören hastalardadır. Interlökin-2'nin bu olayı açıklamada oynadığı rol belirsizliğini korumaktadır. Ancak, fırsatçı enfeksiyonlar, interferonların birlikte kullanılması ve çoklu kemoterapi tedavisi, tedavi uygulanan popülasyonu bu olaya yatkın kılabilecek diğer faktörler arasındadır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

PROLEUKIN kullanımı ile ortaya çıkan yan etkiler doza bağlıdır. Bu nedenle tavsiye edilen doz aşıldığında hastaların bu olayları abartılı bir şekilde yaşamaları beklenir. Istenmeyen reaksiyonlar ilaç kesilince genelde düzelirler. Semptomlardan herhangi biri devam edecek olursa destekleyici tedavi yapılır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

PROLEUKIN, parenteral kullanım için olup, aldeslökin içerir. Aldeslökin moleküler ağırlığı yaklaşık 15600 dalton olan bir proteindir. Aldeslökin, insan Interlökin-2 (IL-2) geninin genetik olarak değiştirilmiş modifikasyonunu içeren bir Escherichia coli suşu kullanılarak, rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir. Bu değiştirilmiş rekombinant insan IL-2' si aşağıdaki açılardan doğal IL-2' den farklıdır:

a)E. COH

'den türetildiği için molekül glikolize değildir.

b)

Molekülün N- ucunda alanin yoktur.

c)

Molekülde 125. pozisyondaki amino asit yerinde sistein yerine serin vardır.
Iki amino asit değişikliği daha homojen bir IL-2 ürünü sağlamaktadır. Aldeslökinin ve bir lenfokin olan insan IL-2' nin biyolojik etkinlikleri birbirine benzer: her ikisi de immün cevabını düzenlerler.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Immünostimülanlar, sitokinler ve immünomodülatörler,
interlökinler, aldeslökin ATC kodu: L03AC01
PROLEUKIN, immün cevabının düzenleyicisi olarak görev yapar. Aldeslökinin ve doğal olarak oluşan bir lenfokin olan doğal insan IL-2'sinin biyolojik aktivitesi benzerdir. Murin tümör modellerinde aldeslökin uygulamasının, tümör büyümesini ve sıçramasını azalttığı gösterilmiştir. Aldeslökin ile sağlanan immünostimulasyonun kesin olarak hangi mekanizma ile antitümör etkinliği sağladığı henüz bilinmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

İnsanlarda aldeslökinin i.v. bolus olarak verildikten sonra serumdaki yarı-ömür eğrisi bieksponensiyal olarak açıklanabilir. T^ a 13 dakika, T^ p 85 dakikadır. a fazı bolus şeklindeki bir enjeksiyonun %87' sinin klerensinden sorumludur. Gözlenen serum düzeyleri aldeslökinin dozu ile orantılıdır.
Deri altı kinetiği, tek odacıklı model ile tanımlanabilir. IL-2 emilim yarı ömrü 45 dakikadır, eliminasyon yarıömrü ise 5.3 saattir. Intravenöz uygulamanın sonucuna kıyasla daha uzun yarı ömür tahmini, plazma eliminasyon fazı esnasında derialtı enjeksiyon bölgesinden devam eden IL-2 emilimine bağlıdır. Mutlak biyoyararlanım % 35-47 arasında değişir.

Dağılım:

Yaygın dağılım gösterir; intravenöz uygulamadan sonra dozun yalnızca yaklaşık %30'u plazmada saptanır.Dağılım yarı ömrü 13 dakikadır.

Biyotransformasyon:

Uygulanan dozun %80'inden fazlası böbreklerin proksimal sarmal tübülleri tarafından aminoasitlere metabolize edilir.

Eliminasyon:

Hayvanlarda böbrek rekombinant IL-2 (rIL-2)'nin esas atılım yoludur ve enjekte edilen dozun çoğu idrarda biyolojik olarak aktif aldesleukin görülmeden böbrekte metabolize olmaktadır. Ikincil eliminasyon yolu ise reseptörle sağlanan alımdır. Bu aktif süreç kronik dozlardan sonra indüklenmektedir. Doz tekrarları arasında aldesleukinsiz bir süreçten sonra, IL-2'nin klerensi orjinal değerine geri dönmektedir.
Insanlarda kısa intravenöz infüzyon (15 dakika) ve 24 saat devamlı infüzyondan sonra gözlemlenen klerens oranları renal glomerular filtrasyonu belirler ve 140-300 ml/dakika değerleri arasında değişir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fertilite, embriyo/fetüs gelişimi ve peri ve postnatal gelişimle ilgili hayvan çalışmaları yeterli değildir. Sıçanlarda PROLEUKIN'in intravanöz uygulaması ile yapılan bir çalışmada, test edilen tüm doz gruplarında (0.5-2 mg/kg/gün) maternal toksisite ve artmış embriyo ölümü görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol 50 mg
Sodyum dodesil sülfat 0.130-0.230 mg
Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat 0.173 mg
Disodyum hidrojen fosfat 0.893 mg

6.2. Geçimsizlikler

Tavsiye edilenin dışındaki sulandırma ve seyreltme işlemleri biyoaktivitenin yetersiz olmasına ve/veya biyolojik olarak inaktif protein oluşumuna neden olabilir. Enjeksiyon için bakteriyostatik su veya %0.9'luk sodyum klorür enjeksiyonunun kullanılmasından, agregasyon artışı nedeniyle kaçınılmalıdır. PROLEUKIN diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır. (Bkz Bölüm 6.6.) PROLEUKIN verilirken set içi filtreler bulunan uygulama setleri veya
araçlarının kullanılmaması tavsiye edilir. Biyolojik tayinler, filtreler kullanıldığında aldeslökinde anlamlı bir kayıp olduğunu göstermişlerdir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2^oC-8^oC arasında buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız. Işıktan koruyunuz. Sulandırıldıktan sonra 24 saat, infüzyon çözeltisi içinde verildikten sonra ise 48 saat içinde kullanılmalıdır (infüzyon süresi dahil).

Not:

Ürünümüz antimikrobiyal koruyucu içermez.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Liyofilize toz içeren cam flakon, 1 adet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.
Kullanma Talimatı:

PROLEUKIN enjeksiyonluk veya infüzyonluk çözelti tozunun sulandırılması:

PROLEUKIN flakon (22 milyon lU aldeslökin içeren), 1.2 mL enjeksiyonluk su ile sulandırılmalıdır. Sulandırmadan sonra, elde edilen çözelti mililitre başına 18 milyon lU aldeslökin içerir. Sulandırılan çözelti, 7.5 değerinde pH'ya sahiptir (aralık 7.2-7.8).
Sterilize edilmiş enjeksiyon şırıngası ve enjeksiyon iğnesi kullanılarak, 1.2 ml enjeksiyonluk su, PROLEUKIN flakonuna enjekte edilir. Çözücü, aşırı köpürmeden kaçınmak için flakonun kenarından akıtılmalıdır. Tozun tamamen çözünmesini sağlamak üzere yavaşça karıştırılır.

Çalkalanmamalıdır.

Uygun doz, steril enjeksiyon şırıngası ile çekilip subkutan olarak enjekte edilebilir veya sürekli intravenöz infüzyon için seyreltilebilir.
Tüm parenteral tıbbi ürünlerde olduğu gibi, uygulamadan önce sulandırılan çözelti, partiküllü maddeler ve renk değişimi açısından gözle incelenmelidir. Çözelti hafif sarı renkte olabilir.
Ürün, uygulamadan önce oda sıcaklığına getirilmelidir.

Sürekli intravenöz infüzyon için seyreltme talimatları:

Sulandırılan aldeslökinin toplam günlük dozu, infüzyon 1 mg/ml (% 0.1) insan albümini içeren, 50 mg/ml (% 5) enjeksiyonluk glukoz çözeltisi ile gerektiği gibi 500 ml'ye kadar seyreltilmeli ve 24 saatlik süre içinde infüzyon yapılmalıdır.
Ilave sırası: insan albümini, sulandırılan aldelöskinin ilavesinden önce ilave edilip, glukoz ile karıştırılmalıdır. Insan albümini biyoaktivite kaybına karşı önlem olarak eklenir.
Sadece tek seferlik kullanım içindir. Kullanılmayan çözelti, flakon ve çözeltiyi sulandırmak için kullanılan şırınga, biyolojik olarak zararlı atıkların idaresi için yerel gereksinimlerle uyumlu olarak imha edilmelidir.
Imha:
Şırınga, iğne ve tüm enjeksiyon malzemeleri tek kullanım için amaçlanmıştır ve enjeksiyondan sonra atılmalıdır. Şırınga ve iğneyi güvenli bir şekilde kapalı bir kap içinde imha ediniz

7. RUHSAT SAHIBI

Novartis Ürünleri 34912 Kurtköy-Istanbul Tel: +90 216 560 10 00 Faks: +90 216 482 64 06

8. RUHSAT NUMARASI

124/37

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ilk ruhsat tarihiRuhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ