Zemplar 4 mikrogram yumuşak kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Endokrin Sistem » Kalsiyum Metabolizması » Paratiroid Yüksekliği » Diğer Paratiroid Yüksekliği İlaçları » Parikalsitol

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZEMPLAR® 4 mikrogram yumuşak kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin madde:

Parikalsitol 4 )ag

Yardımcı maddeler:

Etanol 1.42 mg
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Yumuşak kapsül.
Oval, altm rengi, üzerinde 3 ve ZK basılı yumuşak kapsül,

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ZEMPLAR® yumuşak kapsül aşağıdaki durumlarda cndikedir:
- Kronik renal yetmezlik (Kronik böbrek hastalığı. Evre 3 ve 4) ile birlikte olan sekonder hiperparatiroidizmin önlenmesi ve tedavisinde,
- Hemodiyaliz ya da periton diyalizinde olan kronik böbrek hastalığı Evre 5 hastalanndaki sekonder hiperparatiroidizmin önlenmesi ve tedavisinde.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloj i/uygulama sıklığı ve süresi:

Kronik Böbrek Hastalığı Evre 3 ve 4

ZEMPLAR® her gün veya haftada üç defa olmak üzere günde bir defa uygulanır. Doz haftada üç defa verildiğinde, uygulama en az iki günde bir yapılmalıdır. Günlük veya haftada üç defalık doz rejimleri için ortalama haftalık doz benzerdir. Tedavi profili her İkİ doz rejiminde benzer olmakla birlikte, hastanın tedaviye uyumunu artırmak ve tedavi hatalarını azaltmak için günlük doz uygulanması önerilir.

Başlangıç Dozu

ZEMPLAR®'ın başlangıç dozu, bazal intakt paratiroid hormonu (iPTH) düzeylerine göre belirlenir.

Tablo 1.	ZEMPLAR® yumuşak kapsül - Başlangıç Dozu
Baza) İPTH Düzeyi	Günlük Doz	Haftada Üç Defalık Doz*
< 500 pg/mL	1 İJg	2 tig
> 500 pg/mL	2ng
¦İki günde birden daha sık verilmez

Doz Titrasyonu

Doz, senım kalsiyum ve serum fosfor düzeyleri izlenerek ve serum veya plazma iPTH düzeylerine göre bireyselleştirilmelidir. Tablo 2'de, doz titrasyonu için önerilen yaklaşım sunulmaktadır.

Tablo 2. ZEMPLAR® yumuşak kapsül Doz Titrasyonu
Bazale göre iPTH Düzeyi	ZEMPLAR® yumuşak kapsül Dozu	2-4 Haftalık Aralıklarla Doz Ayarlaması
		Günlük Doz	Haftada Üç Defalık Doz'
Aynı veya artmış	Artırılır		2 Mg
Azalma <%30
Azalma >%30, <%60	İdame Edilir
Azalma >60%	Azaltılır^	i ng	2ng
İPTH <60 pg/mL
' İki günde birden daha sık verilmez. ^ Eğer hasta günlük veya haftada üç defalık rejimle en düşük dozu almakta ise ve dozun azaltılması gerekiyorsa doz sıklığı azaltılabilir.

ZEMPLAR®'a başlandıktan sonra ve doz titrasyonu dönemlerinde ve güçlü P4503A inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldığında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir.

Hiperkalsemi veya kalsiyum-fosfor çarpımınm persistan olarak 55 mg^/dL^ den yüksek olduğu gözlemlendiğinde, kalsiyum bazlı fosfat bağlayıcılarmm dozu azaltılmalı veya bunlar kesilmelidir. Alternatif olarak, ZEMPLAR® dozu azaltılabilir veya kullanıma geçici olarak ara verilebilir. Kullanıma ara verildiğinde, serum kalsiyum ve kalsiyum-fosfor çarpımı hedef sınırlarda olduğunda, ilaca tekrar düşük bir dozdan başlanmalıdır.

Kronik Böbrek Hastalığı Evre 5

ZEMPLAR®, haftada üç kez, iki günde bir uygulanır.

Başlangıç Dozu

ZEMPLAR®'ın başlangıç dozu, mikrogram olarak, başlangıç dönemi iPTH düzeyi (pg/ml)/80'e bağlıdır; maksimum başlangıç dozu 32 mikrogramdır..

Doz Titrasyonu

Sonraki doz uygulaması bireyselleştirilmeli ve iPTH, serum kalsiyum ve fosfor düzeylerine dayandın İmalıdır. ZEMPLAR® için önerilen doz titrasyonu, aşağıdaki formüle göredir.
/ -1 \ en son İPTH düzeyi (pg/mL)
Tıtrasyon dozu (mikrogram) = --

-

-
80
Tedavi başlatıldıktan sonra, doz titrasyon dönemlerinde ve güçlü P450 3A inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanması durumunda, serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir. Eğer yüksek bir serum kalsiyum değeri, ya da yüksek bir Ca x P değeri gözlenirse ve hasta kalsiyum bazlı fosfat bağlayıcı tedavisi altındaysa, bağlayıcı ajanın dozu azaltılabilir ya da ara verilebilir, veya hastada kalsiyum bazlı olmayan bir fosfat bağlayıcıya geçiş yapılabilir.
Eğer senmı kalsiyumu >11.0 mg/dL, veya Ca x P >70 mgVdL^, ya da iPTH <150 pg/mL ise, doz en son iPTH/60 (pg/mL) ile hesaplanan dozun 2 ile 4 mikrogram altına düşürülmelidir. Eğer daha ileri bir ayarlama gerekirse, bu parametreler normalize oluncaya kadar ZEMPLAR dozu azaltılmalı ya da doz uygulamasına ara verilmelidir.
İPTH değerleri hedeflenen aralığa yaklaştığında (150-300 pg/mL), stabil bir iPTH sağlayabilmek amacıyla, küçük, bireyselleştirilmiş doz ayarlamaları gerekli olabilir. iPTH, Ca ve P izlemelerinin haftada birden daha az sıklıkta yapıldığı durumlarda, başlangıç ve doz titrasyon oranlarının daha küçük tutulması gerekli olabilir.
Klinik çalışmalarda, ilk hafta sırasındaki ortalama haftada üç defalık doz, doz başına 11,2 |j.g, klinik çalışmalarda uygulanan ortalama haftada üç defalık doz, doz başına 6.3 |Ag, klinik çalışmalarda güvenli bir şekilde uygulanan maksimum doz, doz başına 32 )ig olduğu belirlenmiştir.

Uygulama şekli:

ZEMPLAR yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Özel popiilasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer Yetmezliği:

Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

ZEMPLAR®'m pediyatrik hastalardaki güvenlik ve etkinliği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalar (65-75 yaş) ve daha genç hastalar arasında, güvenlik ve etkinliğe yönelik bütünsel bir farklılık gözlenmemiştir, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlı olabileceği göz ardı edilmemelidir,

Laboratuvar Testleri

Başlangıç dozunda veya ilacın herhangi bir doz ayarlamasını takiben; serum kalsiyum, serum fosfor ve serum veya plazma iPTH, parikalsitol terapisine başladıktan sonra veya parikalsitol terapisindeki doz ayarlamalarını takiben 3 ay boyunca en az iki haftada bir, daha sonra 3 ay boyunca ayda bir kez ve ondan sonra her 3 ayda bir izlenmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

ZEMPLAR®, D vitamini toksisitesi ve hiperkalsemisi kanıtlanmış olan hastalara ve bu ürünün içeriklerinden birine karşı aşın duyarlılığı olan hastalara verilmemelidir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paratiroid hormonunun aşın basktlanması, serum kalsiyum düzeylerinin yükselmesiyle sonuçlanabilir ve düşük döngülü kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuçlara ulaşmak için hastanın monitorizasyonu ve doz titrasyonunun bireyselleştirilmesi gerekir.
Eğer klinik olarak anlamlı hiperkalsemi gelişirse ve hasta kalsiyum bazlı bir fosfat bağlayıcısı alıyorsa, kalsiyum bazlı fosfat bağlayıcısının dozu azaltılmalı veya kullanımına ara verilmelidir.
Hiperkalsemi dijitalis toksisitesini arttınr, bu nedenle dijitalisin ZEMPLAR® ile birlikte kullanılması durumunda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
ZEMPLAR®'ın ketokonazol ile birlikte kullanıldığı durumlarda dikkat edilmesi gereklidir (bkz. Bölüm 4,5).
Yardımcı maddeler için uyarı;
Bu tıbbi ürün az miktarda, her 4 ^ıg kapsülde 100 mg'dan daha az, etanol (alkol) içermektedir; bkz. Bölüm 2 ve 6.1. Bu durum alkol bağımlılığı olanlar İçin zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro bir çalışma parikalsitolün 50 nM'ye (21 ng/ml) kadarki dozlarda (en yüksek test edilen dozdan sonra elde edilenden yaklaşık 20 kat daha fazla) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A inhibitörü olmadığını göstermiştir. Canlı primer ekilen hepatositlerde 50 nM'ye kadarki parikalsitol konsantrasyonlannda gözlemlenen indüksiyon pozitif kontrollerin 6-19 kat indüksiyon gösterdiği yerde CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A için 2 kat daha azdı. Bundan dolayı ZEMPLAR®'ın, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçlan inhİbe etmesi ve CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A ile metabolize olan ilaçların klerensini indüklemesi beklenmemektedir.
Parikalsitol (16 |u.g) ve omeprazol (40 mg; oral) arasındaki farmakokinetik etkileşim, sağlıklı bireylerde yapılan bir tek-doz, çaprazlama çalışmada araştın Imıştır. Parikalsitolün farmakokinetigi omeprazolün birlikte uygulanmasından etkilenmemiştir.
Bir ilaç etkileşim çalışmasında, ketokonazolün parikalsitol EAAo^,değerini yaklaşık iki katma çıkardığı gösterilmiştir. Ketokonazolün birçok sitokrom P450 enziminin non-spesifık bir inhibitörü olduğu bilinmektedir. Mevcut

in vivoin vitro

veriler ketokonazolün parikalsitol ve diğer vitamin D analoglarmın metabolizmasından sorumlu olan enzimlerle etkileşebildiğin! düşündürmektedir. Parikalsitol ile ketokonazol ve diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır. 5 gün boyunca, günde iki kere 200 mg uygulanan ketokonazolün parikalsitol farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde incelenmiştir. Parikalsitolün Cma* değeri çok az miktarda etkilenirken, EAAo-« değeri ketokonazol varlığında yaklaşık iki katma çıkmıştır. Parikalsitolün ortalama yarı-ömrü ketokonazol varlığında 17.0 iken tek başına uygulandığında 9,8 saattir (bkz. Bölüm 4.4). Bu çalışmanın sonucu, oral veya intravenöz parikalsitol uygulamasını takiben, ketokonazol ile ilaç etkileşiminden kaynaklanan parikalsitol maksimum AUCINF amplifıkasyonu yaklaşık iki kattan fazla değildir.
Özel etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir. Hiperkalsemi ile dijitalis toksisitesi artar, bu nedenle dijitalisin parikalsitol ile eş zamanlı kullanılması durumunda dikkatli olunmalıdır.
Fosfat veya vitamin D içeren bileşiklerin ve ZEMPLAR®'ın birlikte kullanılması, hiperkalsemi veya CaxP değerinin artması risklerim arttıracağından bu ilaçlann birlikte kullanılmaması gerekir.
Yüksek miktarda kalsiyum içeren ilaçlar veya tiyazid diüretikleri hiperkalsemi riskini arttırabilirler.
Magnezyum içeren ilaçlar (örn; antasitler), hipermagnezemi meydana getireceğinden vitamin D içeren bileşiklerle birlikte kullanılmamalıdır.
Alüminyum içeren ilaçlar (örn: antasitler, fosfat bağlayıcıları), kronik olarak vitamin D içeren preparatlarla birlikte kullanıldığında alüminyum kan seviyelerinde artış ve alüminyum kemik toksisitesi meydana gelebileceğinden bu ilaçların birlikte kullanılmaması gerekir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi

C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda kullanımdaki potansiyel risk bilinmemektedir; bu nedenle ZEMPLAR® gebelikte kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi;

Parikalsitolün gebelikte kullanılmasına ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir.

Laktasyon dönemi:

Parikalsitolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmalan parikalsitol veya metabolitlerinin küçük miktarlarda anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Emzirmenin çocuğa yararı ve ZEMPLAR® tedavisinin anneye yaran dikkate alınarak emzirmeye veya ZEMPLAR® ile tedaviye devam edilip edilmeyeceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/FertiHte:

Parikalsitolün 20 |ig /kg/doza kadar olan intravenöz dozlarda (14 )igMık insan dozunun 13 katma eşdeğer olan dozlarda, yüzey alanına göre, ^g /m^) verildiğinde (erkek veya dişi) sıçanlarda fertilite üzerinde etkisi olmamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkisi konusunda çalışma yapılmamıştır; ancak, parikalsitolün ta^ıt ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkisinin ihmal edilebilir düzeylerde olması beklenmektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Kıonik Böbrek Hastalı 6ı Evre 3 ve 4

ZEMPLAR® yumuşak kapsül'ün güvenliliği Evre 3 ve 4 KBH olan 220 hasta üzerinde yürütülen üç adet 24 haftalık, çift-kör, plasebo-kontrollü, çok merkezli klinik çalışmada değerlendirilmiştir. İki çalışmada haftada 3 kez doz alımı modeli ve bir çalışmada da günde bir kez doz alımı modeli kullanılmıştır. Toplam 107 hasta ZEMPLAR® yumuşak kapsül ve 113 hasta plasebo almıştır.
Hiperkalsemi insidansı (ZEMPLAR® 2/106 (%2); plasebo 0/111 (%0)) veya yülselmiş kalsiyum fosfor çarpımı (ZEMPLAR® 13/106 (%12); plasebo 7/111 (%6)) oraniannda parikalsitol ile tedavi edilen hastalar ve plaseboyla tedavi edilen hastalar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir.
Parikalsitol ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyon, hastaların %2'sinde oluşan döküntüdür. Çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalarda advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı, ZEMPLAR® yumuşak kapsül ile tedavi edilen hastalar için %6 ve plaseboyla tedavi edilen hastalar için %4'tür. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir.
Parikalsitol ile ilişkili olması en azından olası olan bütün klinik ve laboratuar advers olayları, MedDRA Sistem Organ Sınıfı, Tercihli Terim ve sıklığına göre Tablo 3'te gösterilmektedir. Tabloda aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ve <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ve <1/100); seyrek (>1/10,000 ve <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), izole raporlar dahil.

Tablo 3. Evre 3-4 KBH Klinik Çalışmalarında Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem-Organ Sınıfı	Sıklık	Tercihli Terim
Gastrointestinal Bozukluklar	Yaygın olmayan	Konstipasyon
	Yaygın olmayan	Ağız kuruluğu
	Yaygın	Midede huzursuzluk (dispepsi, gastrit)
Immün Sistem Bozuklukları	Yaygın olmayan	Aşın duyarlılık (allerjik reaksiyon)
Araştırmalar	Yaygın olmayan	Karaciğer enzimlerinde anormallik (karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik)
Kas-lskelet ve Bağ dokusu bozuklukları	Yaygın olmayan	Kas spazmları (bacak krampları)
Sinir Sistemi Bozukluksan	Yaygın olmayan	Baş dönmesi
	Yaygm olmayan	Tat duyusunda bozukluk
Deri ve Derialtı Dokusu Bozuklukları	Yaygın olmayan	Pruritus (kaşıntı)
	Yaygm	Döküntü
	Yaygın olmayan	Urtiker

Kronik Böbrek HastalıŞı Evre 5

ZEMPLAR® yumuşak kapsül güvenlüiği Evre 5 KBH olan 88 hasta üzerinde yürütülen 12 haftalık, çift-kör, plasebo-kontrollü, çok merkezli bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma 3 kez haftalık doza göre yapılmıştır. Toplam 61 hasta ZEMPLAR® yumuşak kapsül ve 27 hasta plasebo almıştır.
Hiperkalsemi insidansı (ZEMPLAR® 1/61 (%2); plasebo 0/26 (%0.0)) veya yüksek kalsiyum fosfor çarpım değerleri (ZEMPLAR® 6/61 (%10); plasebo 1/26 (%4)) oranlarında parikalsitol ile tedavi edilen hastalar ve plaseboyla tedavi edilen hastalar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir.
Advers olayların tipi ve insidansı açısından ZEMPLAR® yumuşak kapsül ve plasebo arasında istatistiksel olarak anlamlı ve klinik olarak önemli farklılıklar bulunmamıştır. Çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalarda advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastalann oranı, ZEMPLAR® yumuşak kapsül ile tedavi edilen hastalar için %7 ve plaseboyla tedavi edilen hastalar için %7'dir.
Parikalsitol ile ilişkili olması en azından olası olan bütün klinik ve laboratuar advers olaylan, MedDRA Sistem Organ Sınıfı, Tercihli Terim ve sıklığına göre Tablo 4'te gösterilmektedir. Tabloda aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ve <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ve <1/100); seyrek (>1/10,000 ve <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), izole raporlar dahil.
Tablo 4. Evre S KBH Pivotal

Faz

111 Klinik Çalışmasında Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem-Organ Sınıfı	Sıklık	Tercihli Terim
Gastrointestinal Bozukluklar	Yaygın	Diyare
	Yaygın	Gastroözofajiyai reflü hastalığı (gastrointestinal bozukluk)
Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları	Yaygın	İştah azalması (anoreksi)
	Yaygın	Hiperkalsemi
	Yaygın	Hipokalsemi
Sinir Sistemi Bozuklukları	Yaygın	Baş dönmesi
Üreme Sistemi ve Meme Bozuklukları	Yaygın	Memelerde hassasiyet (meme ağrısı)
Deri ve Derialtı Dokusu Bozuklukları	Yaygın	Akne

Pazarlama Sonrası Advers Reaksiyonlar

immün sistem bozuklukları: Anjioödem, larenjeal ödem.
Zemplar® enjeksiyonluk çözelti ile khnik çalışmalarda aşağıdaki advers olaylar görülmüştür:

Vücut sistemi	Sıkhk	Advers reaksiyon
Endokrin sistemi	Vaygm	Paratiroid bozukluk
Kan ve lenf sistemi	Yaygın olmayan	Anemi, lökopeni, lenf adenopati, artmış kanama zamanı
İmmün Sistem Bozuklukları	Yaygın	Pruritus
	Yaygın olmayan	Aleıjtk reaksiyon, döküntü
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygm	Hiperkalsemi, hiperfosfatemi
	Yaygın olmayan	ödem, periferal ödem, artmış AST (aspartat amino transferaz) ve kilo kaybı

Şiddetli hiperkalsemi tedavisi için fosfatlar ve kortikosteroidler gibi ilaçların kullanılmasının yanı sıra diürezi indükleyen uygun önlemler alınabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farraakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: D vitamini analoğu ATC kodu: AliCC07

Farmakodinamik özellikler

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D2) ve A (19-nor) halkasındaki değişimlerle selektif D vitamini reseptörü (VDR) aktivasyonu yapan, sentetik biyolojik olarak aktif bir D vitamini analoğudur. Parikalsitol, paratiroid bezlerdeki VDR'yi; barsaklardaki VDR'yi artırmadan selektif olarak upregüle eder. Kemik rezorpsiyonu üzerinde ise daha az etkilidir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroid bezlerdeki kalsiyuma duyarlı reseptörü de upregüle eder. Sonuç olarak, parikalsitol, paratiroid proliferasyonunu inhibe ederek ve PTH (paratiroid hormon) sentezi ve sekresyonunu azaltarak, kalsiyum ve fosfor düzeyleri üzerinde minimal bir etkiyle PTH düzeylerini düşürür. Parikalsitol, kemik hacmini sürdürmek ve mineralizasyon düzeylerini artırmak için kemik hücreleri üzerinde doğrudan etki gösterebilir. Kalsiyum ve fosfor homeostazımn normalizasyonuyla, anormal PTH düzeylerini düzelterek, kronik böbrek hastalığıyla bağlantılı metabolik kemik hastalığım önleyebilir veya tedavi edebilir.

Klinik etkinlik

Kronik Böbrek Hastalığı Evre 3 ve 4
ZEMPLAR®'ın güvenli!iği ve etkinliği KBH Evre 3 ve 4 hastalarında yapılan üç adet 24-haftahk, çift-kör, plasebo-kontrollü, randomize, çokmerkezli. Faz 3 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. İki çalışmada haftada 3 kez doz alımı modeli ve bir çalışmada da günde bir kez doz alımı modeli kullanılmıştır. Toplam 107 hasta ZEMPLAR® ve 113 hasta plasebo almıştır. Hastaların ortalama yaşı 63 yıl olup hastaların %68'i erkek, %71'i beyaz, %26'sı Afrikalı asıllı Amerikalı ve %59'u diyabetiktir.
ZEMPLAR®'m başlangıç dozu bazal iPTH'ye göre belirlenmiştir. Eğer iPTH <500 pg/mL ise, ZEMPLAR® günde 1 )ig veya haftada üç defa, en sık iki günde bir olmak üzere 2

\ıg

dozunda verilmiştir. Eğer iPTH >500 pg/mL ise, ZEMPLAR® günde 2 ]j.g veya haftada üç defa, en sık iki günde bir olmak üzere 4 ng dozunda verilmiştir. Serum kalsiyumu <10.3 mg/dL ve serum fosforu <5.5 mg/dL olduğu sürece iPTH düzeyleri bazale göre en az %30 azalana kadar doz her 2-4 haftada günde bir defa 1 fig veya haftada üç defa 2 jıg dozuna titre edilmiştir. ZEMPLAR®'ın toplam ortalama haftahk dozu, günlük rejimde 9.6 lig /hafta ve haftada üç defalık rejimde 9.5 ng /hafta olmuştur. Haftada 36 ^g gibi yüksek dozlar güvenle uygulanmıştır.
Eğer İPTH <60 pg/mL'ye düşerse veya bazale göre >%60 düşerse doz azaltılmıştır. Eğer serum kalsiyumu >10.3 mg/dL olmuşsa doz azaltılmış veya geçici olarak kesilmiştir. Serum fosforu >5.5 mg/dL olmuşsa, diyet danışmanlığı verilmiş ve fosfat bağlayıcıları başlanmış veya dozlan artırılmıştır. Artış sürdüğü takdirde, ZEMPLAR® dozu azaltılmıştır. ZEMPLAR ile tedavi edilen hastalann %77'si ve plasebo hastalannm %82'si 24-haftahk tedaviyi tamamlamışlardır. ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastaların %91'inde ve plasebo hastalarının %13'ünde bazal iPTH'ye göre en az iki ardışık >%30'luk azalma olarak tanımlanan primer etkinlik son noktasına ulaşılmıştır (p<0.001). ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastalarda üçüncü hafta (iPTH'nin ölçüldüğü ilk ofis ziyareti) gibi erken bir dönemde istatistiksel olarak anlamh İPTH azalmaları meydana gelmiştir. Günlük rejimle ZEMPLAR® tedavisi alan hastalarda yedinci haftada ve haftada üç defalık rejimle ZEMPLAR® tedavisi alan hastalarda dokuzuncu haftada ortalama >%30'luk iPTH azalması olmuştur. iPTH azalmaları tedavi döneminin geri kalan süresi boyunca kahcı olmuştur. Doz rejimleri, demografik özellikler (yaş, cinsiyet, ırk), bazal hastahk şiddeti, bazal kronik hastalık süresi, bazal diyabet statüsü ve kalsiyum-bazlı fosfat bağlayıcı kullanımına göre ayrılmış alt-popülasyonlardaki etkinlik tutarlıdır.
Hiperkalsemi (p = 0.237), hiperfosfatemi (p = 0.830) veya yükselmiş kalsiyum-fosfor çarpımı (p = 0.161) insidanslarında parikalsitol ile tedavi edilen hastalar ve plaseboyla tedavi edilen hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar bulunmamıştır. Serum iPTH, kalsiyum ve fosfor için zaman içindeki ortalama değerler Şekil l'de ve çalışmalarda serum İPTH ortalama değerlerindeki değişiklik patemi Şekil 2'de gösterilmiştir. Serum iPTH, kalsiyum, fosfor ve kalsiyum-fosfor çarpımında (Ca x P) bazalden son tedavi ziyaretine kadar olan ortalama değişimler Tablo 6'da gösterilmiştir.
Şekil 1. KBH Evre 3 ve 4 Çalışmalarında Kombine Olarak Üç Adet Faz 3, Çift-Kör, PJasebo- Kontrollü Çalışmada Serum iPTH, Kalsiyum ve Fosfor için Zaman İçindeki Ortalama Değerler
KALSfrLiM
.t
t'
Şekil 2. KBH Evre 3 ve 4 Çalışmalarında Kombine Olarak Uç Adet Faz 3, Çift-Kör, Plasebo- Kontrollü Çalışmada Serum iPTH için Zaman İçindeki Ortalama Değerler
«O
30C
2*0
2SO
KM

W

O
i B 7 'il Tt

n

W rr 1» as w
Hnf'»

Tablo 6. 3 Adet Faz 3, Çift-kör, Plasebo Kontrollü KBH Evre 3 ve 4 Çalışmalarında Serum iPTH, Kemiğe Özel Alkalin Fosfataz, Kalsiyum, Fosfor ve Kalsiyum x Fosfor Çarpımında Bazalden Son Tedavi Ziyaretine Kadar Olan Ortalama Değişimler

	ZEMPLAR* yumuşak kapsül	Plasebo
İPTH (pg/'mL)	n=104	n=110
Ortalama Bazal Değer	266	279
Ortalama Son Tedavi Değeri	162	315
Bazala Göre Ortalama Değişim (SE)	-104 (9.2)	35 (9.0)
Kemiğe özel Alkalin Fosfataz (^ig/L)	n=101	n=107
Ortalama Bazal Değer	17,1	18,8
Ortalama Son Tedavi Değeri	9.2	17.4
Bazala Göre Ortalama Değişim (SE)	-7.9 (0.76)	-1.4 (0.74)
Kalsiyum (mg/dL)	n=104	n=110
Ortalama Bazal Değer	9.3	9.4
Ortalama Son Tedavi Değeri	9.5	9,3
Bazala Göre Ortalama Değişim (SE)	0.2 (0.04)	-0.1 (0.04)
Fosfor (mg/dL)	n=104	n=110
Ortalama Bazal Değer	4.0	4.0
Ortalama Son Tedavi Değeri	4.3	4.3
Bazala Göre Ortalama Değişim (SE)	0.3 fO.08)	0.3 (0.08)
Kalsiyum x Fosfor Çarpımı (mgVdL^) Ortalama Ba?al Değer Ortalama Son Tedavi Değeri Bazala Göre Ortalama Değişim (SE)	n=104 36.7 40.7 4.0 (0.74)	n=110 36.9 39.7 2.9 (0.72)

Serumdaki kemiğe özel alkalin fosfataz ve serum osteokalsin düzeyleri, plaseboyla karşı 1 aştın İdi gmda, ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastalarda anlamlı ölçüde azalmıştır (p<0.001). Bu azalma, sekonder hİperparatiroidizme bağlı yüksek kemik döngüsündeki düzelme ile bağlantılıdır.
Plasebo ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyon parametreleri olan tahmini glomerül fıltrasyon hızı (MDRD formülüyle) ve serum kreatininde bir bozulma olmamıştır. Plasebo ile karşılaştınidığmda ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastalarda üriner kalsiyum veya fosfor düzeylerinde artışlar olmamıştır. Plasebo ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında ZEMPLAR® grubunda yan-kantitatif dipstikle ölçülen üriner proteinde azalma görülen hasta sayısı anlamlı ölçüde daha fazla sayıdadır.
Kronik Böbrek Hastalığı Evre 5
ZEMPLAR® güvenliliği ve etkinliği evre 5 hemodiyaliz veya periton diyaliz hastalannda yapılan 12 - haftalık, çift*kör, plasebo-kontrollü, randomize, çok merkezli Faz 3 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma haftada 3 defalık doz dizaynına göre yapılmıştır. Toplam 61 hasta ZEMPLAR® ve 27 hasta plasebo almıştır. Hastalann ortalama yaşı 57 yıl olup hastaların %67'si erkek, %50'si beyaz, %45'i Afrika asıllı Amerikalı ve %53'ü diyabetiktir. Ortalama bazal iPTH bazı 722 pg/ml'dir (aralık: 216-1933 pg/mL). Tüm hastaların ilk diyalizinden bugüne geçen ortalama süre 3.26 yıldır.
ZEMPLAR®'ın başlangıç dozu, 32 jig'lik maksimum başlangıç dozuna kadar olan iPTH/60 başlangıç düzeyine dayanmaktadır. Sonraki doz ayarlamaları iPTH/60'a ve ayrıca haftada bir yapılan başlıca kimya sonuçlarına dayanmaktadır. 2. tedavi haftasının başlamasından sonra, çalışma ilacı sürdürülmüştür veya bir önceki haftadaki iPTH/60 hesaplamasının sonucuna göre haftalık olarak artınimış veya azaltılmıştır. Serum kalsiyum düzeyi >11.0 mg/dL veya Ca X P >70 mg^/dL^ veya iPTH <150 pg/mL ise, bir Önceki haftanın dozu 2 |ig veya 4 )ig düşürülmüştür. ZEMPLAR®, iki günde birden fazla olmamak kaydıyla haftada üç kez uygulanmıştır, Bir haftada üç kez uygulanan ZEMPLAR® dozunun genel ortalaması 6,3 ^g/doz'dur.
ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastaların yüzde 82'si ve plasebo hastalannın %78'i 12 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastaların %88'inde ve plasebo hastalannın %13'ünde başlangıç düzeyi iPTH'e göre en az iki ardışık >%30'luk azalma olarak tanımlanan primer etkinlik son noktasına ulaşılmıştır (p <0.001).
Hiperkalsemi (p >0.999), hiperfosfatemi (p = 0.073) veya yükselmiş kalsiyum-fosfor çarpımı (p = 0.669) oranlarında parikalsitol ile tedavi edilen hastalar ve plaseboyla tedavi edilen hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar bulunmamıştır. Başlangıç düzeyinde, ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastalann 53'ü (%87) ve plasebo hastalannın 26'sı (%96) fosfat bağlayıcısı almıştır. Son hastane ziyaretinde, başlangıç düzeyine göre fosfat bağlayıcı kullanımı her iki tedavi gruplarının büyük bir bölümü için değiştirilmemiştir. Serum iPTH'm, kalsiyumun ve fosforun zaman içindeki ortalama değerleri Şekil 3'de ve çalışmalarda serum İPTH ortalama değerlerindeki değişiklik patemi Şekil 4'te gösterilmiştir. Serum iPTH, kalsiyum, fosfor ve kalsiyum-fosfor çarpımında (Ca x P) başlangıç düzeyinden son tedavi ziyaretine kadar olan ortalama değişimler Tablo 7'de gösterilmiştir.
Şekil 3.

FazKalsiyumZaman

İçindeki Ortalama Değerler







1 234BB7Seront2
Hafta

Şekil 4. Faz 3, Çift Kör, Plasebo KontrollU KBH Evre 5 Çalışmasında Serum İPTH için Zaman İçindeki Ortalama Değerler

Ziampter

¦m»
1000
600
800
700

aoo

S6İ>

400

MO

200
150
3 4 8 8 7 8 S 10 11 IS
Tablo 7. Faz 3, Çift-kör, Plasebo Kontrollü KBH Evre 5 Çalışmasında Serum iPTH, Kemiğe Özel Alkalin Fosfataz, Kalsiyum, Fosfor ve Kalsiyum x Fosfor Çarpımında Bazalden Son Tedavi Ziyaretine Kadar Olan Ortalama Değişimler

	ZEMPLAR® yumuşak kapsül	Plasebo
İPTH (pg/'mL)	n=60	n =26
Ortalama Bazal Değer	721	627
Ortalama Son Tedavi Değeri	474	754
Bazala Göre Ortalama Değişim (SE)	-247 (37.6)	128 (57.1)
Kemiğe Özel Alkalin Fosfataz (jıg/L)	n=55	n=23
Ortalama Bazal Değer	34.9	30.0
Ortalama Son Tedavi Değeri	24.3	39,9
Bazala Göre Ortalama Değişim (SE)	-10.5 (1.88)	9.9 (2.90)
Kalsiyum (mg/dL)	n=6û	n=26
Ortalama Bazal Değer	9.2	9.1
Ortalama Son Tedavi Değeri	9.3	8,9
Bazala Göre Ortalama Değişim (SE)	0.2 (0.07)	-0.2 (0.11)
Fosfor (mg/dL)	n=60	n=26
Ortalama Bazal Değer	5.0	4.7
Ortalama Son Tedavi Değeri	5.7	5.0
Bazala Göre Ortalama Değişim (SE)	0.8(0.16)	0.3 (0.24)
Kalsiyum x Fosfor Çarpımı (mgVdL^)	n=60	n=26
Ortalama Bazal Değer	45.4	43.0
Ortalama Son Tedavi Değeri	53.0	45.0
Bazala Göre Ortalama Değişim (SE)	7,6(1.41)	1.9 (2.14)

Geriyatride Kullanım

ZEMPLAR®'ın klinik çalışmalarındaki KBH Evre 3 ve 4 hastalarının toplamının (n=220) %49'unun yaşı 65 veya üzeri ve %17'sinin yaşı 75 veya üzeridir, ZEMPLAR®'m pivot çalışmalarındaki KBH Evre 5 hastalarının toplamının (n=88) %28'inin yaşı 65 veya üzeri ve %6'sının yaşı 75 veya üzeridir. Bu hastalarla genç hastalar arasında güvenilirlik ve etkinlik itibariyle genel olarak hiçbir fark gözlenmemiştir ve bildirilen diğer klinik çalışmada, yaşlı ve genç hastalann cevaplan arasında fark tespit edilmiştir ancak bazı yaşlı bireylerin daha yüksek duyarlılığa sahip olduğu ihmal edilemez.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Parikalsitol iyi absorbe edilir. Sağlıklı bireylerde, oral yoldan 0.24 dozunda parikalsitol uygulamasını takiben, ortalama mutlak biyoyararlanım yaklaşık olarak %72 olmuştur. Maksimum plazma konsantrasyonu (C^aks) 0.630 ng/mL, Croaks zamanı (T^aks) 3 saat ve konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan (EAAq.«,) 5.25 ng«saat/mL'dir. Hemodiyaliz ve periton diyalizi hastalannda parikalsitolün ortalama mutlak biyoyararlanımı, sırasıyla %79 ve %86'dır ve bu değerlerin %95 güven aralıklarının üst sınırları, sırasıyla %93 ve %l 12'dir.
Sağlıklı bireylerde besin etkileşiminin araştırıldığı bir çalışmada, yağ oram yüksek bir yemekle birlikte parikalsitol verilmesiyle, C„,aks ve EAAo<o değerlerinin açlıkta uygulamaya kıyasla değişmediği gösterilmiştir. Bu nedenle, ZEMPLAR® yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

DaSılım:

Parikalsitol plazma proteinlerine yaygın biçimde (> %99) bağlanır. Kan parikalsitol konsantrasyonunun, plazma parikalsitol konsantrasyonuna oranının 0.01 - 10 ng/mL konsantrasyon aralığında ortalama 0.54 olması, çok az miktarda ilacın kanın şekilli elemanlarıyla bağlantılı olduğunu göstermektedir. Sağlıklı bireylerde 0.24 ^ıg/kg parikalsitol dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 34 litredir. KBH Evre 3 hastalannda 4 ng parikalsitol dozu ve KBH Evre 4 hastalarında 3 )ag parikalsitol dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 44 L ve 46 L arasındadır,

Bivotransformasvon:

^H-parikalsitoIün, 0.48 |ig/kg dozunun oral yoldan uygulanmasından sonra, ana ilaç yaygın biçimde metabolize edilir ve dozun yalnızca

%2in vivo

sıçan PTH süpresyonu modelinde daha az aktif bulunmuştur.

İn vitro

veriler, parikalsitolün mitokondriyal CYP24 ve aynı zamanda CYP3A4 ve UGTl A4 dahil multipl hepatik ve hepatik olmayan enzimler tarafından metabolize edildiğini düşündürmektedir. Belirlenen metabolitler 24(R)-hidroksilasyon ürününü ve ayrıca 24,26- ve 24,28-dihidroksilasyon ve direkt glukuronidasyon ürünlerini içermektedir.

Eliminasvon:

Parikalsitol primer olarak hepatobilier ekskresyon ile elimine edilir. Sağlıklı bireylerde parikalsitolün ortalama eliminasyon yarı ömrü, araştırılan 0.06 - 0.48 fig/kg doz aralığında 5 ile 7 saattir. ZEMPLAR®'ın farmakokinetiği KBH Evre 3 ve 4 hastalannda incelenmiştir (Tablo 8). KBH Evre 3 hastaları 4 ^g ZEMPLAR® kullanıldıktan sonra parikalsitolün ortalama eliminasyon yan ömrü 17 saattir. KBH Evre 4 hastalarına 3 fig ZEMPLAR® verildikten sonra parikalsitol ortalama yarı ömrü 20 saattir. Birikimin derecesi, yarı ömür ve doz uygulama sıklığıyla uyumludur. Hemodiyaliz işleminin parikalsitol eliminasyonu üzerinde esasen bir etkisi yoktur.

Tablo 8. KBH Evre 3 ve 4 Hastalarında ZEMPLAR*Farmakokinetik Özellikleri

Fannakokinetik Parametreler	KBH Evre 3 n=15*	KBH Evre 4 n=14*
C™k5 (ng/mL)	0.11±0.04	0,06±0.01
EAAo^ (ng»saat/mL)	2.4210.61	2.13±0.73
KL/F (I7saat)	1,77±0.50	1.52±0,36
V/F (L)	43.7+14.4	46.4±t2.4
tı/2 (saat) ık 1./ n 1 t ____ 1___1 ....... A'-r-r'	16.8±2.65 ..T., ________, ......... ^	19.7+7.2 . , . , ^ ____ ^6

yumuşak kapsül verildi.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Parikalsitolün Cmaks ve EAAo^ değerleri sağlıklı bireylerde 0.06-0.48 lag/kg doz aralığmda orantılı olarak artmaktadır. Günlük veya haftada üç defa verilen çoklu dozlan takiben, sağlık bireylerde kararlı duruma yedi gün içinde ulaşılmış ve zaman içinde bu sabit kalmıştır. İlave olarak çoklu dozu takiben (KBH Evre 4 hastalarında günde bir kez olduğu üzere) açığa çıkma (EAA), tek doz kullanımı sonrası elde edilenden biraz daha azdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatride Kullanımı:

Parikalsitolün farmakokinetiği 65 yaşından büyük hastalarda araştırılmamıştır.

Pedivatride Kullanımı:

Parikalsitolün farmakokinetiği 18 yaşından küçük hastalarda araştırılmamıştır.

Cinsiyet:

Tek dozu takiben parikalsitolün 0.06 - 0.48 ^g/kg doz aralığındaki farmakokinetiği cinsiyetten bağımsızdır.

Karaciğer Yetmezliği:

Intravenöz uygulama sonrasında parikalsitolün (0.24 ^ıg/kg) farmakokinetik özellikleri hepatik fonksiyonu normal olan bireyler (n = 10) ile (Child-Pugh yöntemine göre) hafif (n = 5) ve orta dereceli (n = 5) hepatik yetmezliği olan hastalar arasında karşılaştırılmıştır. Bağlanmamış parikalsitolün farmakokinetiği bu çalışmada değerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzer niteliktedir. Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanmasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliğinin parikalsitol farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

Böbrek Yetmezliği:

Tek doz uygulamayı takiben parikalsitol farmakokinetiği Evre 3 kronik böbrek hastalığı (KBH) veya orta dereceli böbrek yetmezliği olan (n = 15, GFR = 36.9 - 59.1 mL/dk/1.73 m^), Evre 4 KBH veya şiddetli böbrek yetmezliği olan (n = 14, GFR = 13.1 - 29.4 mL/dk/1.73 m^), ve Evre 5 KBH veya terminal böbrek hastalığı [n = 14 hemodiyalizde (HD) ve n ^ 8 periton diyalizinde (PD)] olan hastalarda karakterize edilmiştir. Endojen l,25(OH)2 Ds'e benzer biçimde, oral alımı takiben parikalsitol farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden Tablo
9'da gösterildiği şekilde anlamlı ölçüde etkilenmiştir. Sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında, Evre 3, 4 ve 5 KBH hastalarında KL/F azalması ve yarı-Ömürde artış görülmüştür.
Tablo 9. Sağlık]ı Bireyler karşısında Renal Yetmezliğin Farklı Evrelerinde Ortalama

±

SD Farnıakokinedk Parametrelerin Karşılaştırılması



































Parikalsitolün (20 jıg /kg) sıçanlarda plazenta engelini geçtiği gösterilmiştir, ancak fetüsteki parikalsitol konsantrasyonun anne plazmasındakinden düşük olması, belirli bir derecede plazenta engelinin bulunduğunu düşündürmektedir.
Preklinik etkilerin sadece maksimum insan maruziyetinin çok üstündeki dozlarda gözlemlenmesi, bunlarm klinik kullanımla çok az bir ilgisinin olduğunu göstermektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Orta zincirli trigliseritler Etanol
Butilhidroksitoluen Jelatin Gliserol Saf su
Titany\mı dioksit (El71)
San demir oksit (E 172)
Propilen glikol Siyah demir oksit (El 72)
Polivinil asetat fıtalat Polietilen glikol 400 Amonyum hidroksit
6.2 Geçimsizlikler Bulunmamaktadır.
6.3 Raf ömrü
24 ay.
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25”C'nin altında oda sıcakhğmda saklaymız.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
28 kapsüllük PVC/floropoIimer blister ambalajlarda. Her blister şeridinde 7 kapsül, her kutuda ise 4 blister şeridi bulunur.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta katan maddelerin imhası ve diğer özel Önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Abbott Laboratuarlan İth. İhr. ve Tic. Ltd. Şti.
Ekinciler Cad. Hedef Plaza Kavacık / Beykoz
34810 İstanbul
Tel; 0216 538 7400 Faks: 0216 425 8537

8. RUHSAT NUMARASI

125/96

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

15 nM parikalsitoi konsantrasyonunda ölçülmüştür.

ZEMPLAR® alimim takiben, parikalsitolün KBH Evre 3-5 için farmakokinetik profili kıyaslanabilir niteliktedir. Bu nedenle, Önerilenler dışmda özel doz ayarlamalarına gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

CD-I farelerindeki 104-haftahk bir karsinoj eni site çalışmasında, haftada üç kez 1,3, 10 /kg subkutan dozlannda (14 fjg'lık insan dozundaki EAA'nin 2-15 katı, 0.24 ^g /kg'a eşdeğer dozlarda) verildiğinde, uterus leyomiyomu ve ieyomiyosarkom insidansında bir artış gözlemlenmiştir. Uterus leyomiyomu insidansı oranı, en yüksek doz olan 10 p.g /kg dozunda anlamlı ölçüde farklıdır.
Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çahşmasmda, 0.15, 0.5, 1.5 ng /kg [14 Hg'lık (0.24 |ig/kg) insan dozunun EAA'sının <1-7 katı] subkutan dozlannda benign adrenal feokromositoma insindansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmış feokromositoma insidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazını değiştirmesiyle İlgili olabilir.
Parikalsitoi mikrobiyal mutagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya bir insan lenfosit hücresi kromozomal sapma tayininde metabolik aktivasyonla birlikte veya birlikte olmadan

in vitroin vivo

fare mikronükleus tayininde de genetik toksisite kanıtı yoktur.
Parikalsitolün tavşanlara, 14 ng veya 0.24 ^g /kg'lık insan dozunun (vücut yüzey alanına göre, )ig /m^) 0.5 katı olan dozlarda ve sıçanlara 0.24 ^ıg /kg insan dozunun (vücut yüzey alanına göre, ]ig /m^) iki katı olan bir dozda verildiğinde fetal canlılıkta minimal azalmalara (%5) neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda, anne için toksik ve hiperkalsemi oluşturduğu bilinen bir doz olan, sıçanlarda haftada üç defa verilen 20 |ag /kg dozunda (14 ^g insan dozunun 13 katı, vücut yüzey alanına göre, |ig /m^), yenidoğan sıçanlardaki mortalitede anlamlı bir artış olmuştur. Yavruların gelişimi üzerinde başka etkiler gözlemlenmemiştir. Parikalsitoi test edilen dozlarda teratojenik etki yapmamıştır (sıçanlar için 3 ı^g /kg ve tavşanlar için 0.3 jıg /kg).