Betaferon 0.3 mg liyofilize toz içeren flakon kullanıma hazır enjektörde çözücü Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünostimülanlar » İmmünostimülan İlaçlar » İnterferonlar » İnterferon Beta1b

KISA URUN BILGISI 1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

BETAFERON®0.3 mg liyofilize toz içeren flakon + kullanıma hazır enjektörde çözücü

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Rekombinan İnterferon beta-1b ........ 0.3 mg (Sulandırıldığında her ml'si, 0.25* mg (8
milyon lU) rekombinan İnterferon beta-1b içerir).
*Bir flakon, %20'lik bir emniyet marjı da dahil olmak üzere, 0.3 mg (9.6 milyon lU) rekombinan interferon beta-1b içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum klorür ...... 5.4 mg/ml (kullanıma hazır enjektördeki çözücünün 1 ml'si 5.4 mg
sodyum klorür içermektedir).
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Liyofilize toz içeren flakon ve çözücü içeren kullanıma hazır enjektör.
Beyaz ila beyazımsı renkte steril toz.
Kullanıma hazır enjektörde, berrak ve renksiz çözücü

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

BETAFERON,
• Multipl sklerozu düşündüren tek bir klinik olayı olan hastalarda (Klinik izole sendrom),
• Multiplsklerozun tekrarlayan formları,
• Son iki yıl içinde relapslar veya belirgin nörolojik kötüleşme ile kanıtlanmış aktif hastalığı olan sekonder progresif multipl skleroz için endikedir.
Multipl sklerozu düşündüren tek bir klinik olayı olan hastalarda (klinik izole sendrom) BETAFERON,klinik olarak kesin multipl skleroza ilerlemeyi ve süre giden nörolojik özürlülük halinin ilerlemesini geciktirmek için endikedir.
Relapsing-remitting multipl sklerozda BETAFERON, geçmiş iki yıl içinde geçirilmiş ve tam ya da kısmi düzelmenin izlendiği en az iki nörolojik disfonksiyon atağıyla karakterize ambulatuvar hastaların (örn. yardımsız yürüyebilen hastalar) klinik ataklarının sıklığını ve şiddetini azaltmak için endikedir.
Sekonder progresif multipl sklerozda BETAFERON, klinik atakların sıklığının ve şiddetinin azaltılması ile hastalığın ilerlemesinin yavaşlatılmasında endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

BETAFERONtedavisi, multipl skleroz hastalığının tedavisinde deneyimli hekimlerin denetiminde başlatılmalıdır.
BETAFERON'un önerilen dozu, günaşırı cilt altına enjekte edilen 1 ml hazırlanmış çözeltideki (Bkz. 6.6 Beşeri ve tıbbi üründen arta kalan diğer maddelerin imhası ve diğer özel önlemler) 250 mikrogram'dır (8 milyon IU).
Tedavi başlangıcında doz titrasyonu yapılması önerilir.
Hastalara 62.5 mikrogram (0.25 mL) subkutan iki günde bir dozu ile başlanmalı ve kademeli olarak 250 mikrogram (1.0 mL) dozuna çıkılmalıdır. Titrasyon dönemi kişisel tolerabiliteye göre ayarlanabilir. Tek bir klinik olayı olan hastalarda yapılan çalışmada, doz tablo A da gösterildiği gibi arttırılmıştır.
Tablo A: Doz titrasyon şeması *
Tedavi günü Doz Hacim
1, 3, 5 62.5 mikrogram 0.25 mL
7, 9, 11 125 mikrogram 0.5 m L
13, 15, 17 187.5 mikrogram 0.75 m L
> 1 9 250 mikrogram 1 . 0 m L
* Multipl sklerozu düşündüren tek bir klinik olayı olan hastalarda yapılan çalışmada
kullanılan doz titrasyon şeması. Titrasyon dönemi kişisel tolerabiliteye göre ayarlanabilir.
Günümüzde hastanın ne kadar süre ile tedavi edilmesi gerektiği bilinmemektedir. Relapsing remitting MS hastalarında 5 yıla kadar olan veriler, bütün bu zaman içerisinde kalıcı tedavi etkisine işaret etmektedir. Sekonder progressif MS'te kontrollü klinik çalışmalarda 3 yıl kadar bir süre için elde edilen kısıtlı verilerle 2 yıla kadar etki gösterilmiştir. Multipl sklerozu düşündüren tek bir klinik olayı olan hastalarda, beş yıllık bir süre için etki gösterilmiştir.

Uygulama şekli:

Uygulama şekli: Subkutan enjeksiyon
Çözündürme: Enjeksiyon için liyofilize interferon beta-1b'yi çözündürmek için ambalaj içinde sunulan, 5.4 mg/ml (% 0.54 w/v) sodyum klorür çözeltisini içeren kullanıma hazır enjektör ve iğne kullanılır.
Enjeksiyon için liyofilize interferon beta-1b'yi çözündürmek için ucunda iğne olan flakon adaptörü flakona bağlanır. Kullanıma hazır enjektör iğneye takılır ve 1.2 ml çözücü BETAFERON® flakonuna enjekte edilir. Toz çalkalamadan tamamen çözündürülür. Çözündürme işleminden sonra 250 mikrogram BETAFERONuygulaması için 1 ml çözelti enjektöre çekilir. Enjeksiyon öncesi flakon adaptörden ayrılır.
Kullanım öncesi görsel tayin: Kullanmadan önce yeniden oluşturulan ürünü görsel olarak inceleyin. Şayet rengi bulanık ise veya partiküllü materyal içeriyorsa ürünü kullanmadan atınız. Hazırlanan çözelti ml' de 250 mikrogram(8 milyon IU) interferon beta-1b içerir.
Otoenjektör kullanımı: Otoenjektör kullanımı ile enjeksiyon yeri reaksiyonlarının insidansı azaltılabilir. Multipl sklerozu düşündüren tek bir klinik olayı olan hastaların esas alındığı çalışmada, hastaların çoğunluğunda otoenjektör kullanılmıştır. Bu çalışmada enjeksiyon yeri reaksiyonları gibi enjeksiyon yeri nekrozları da diğer esas çalışmalara göre daha az sıklıkta görülmüştür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Diğer beta interferonlarda da olduğu gibi, BETAFERONuygulanan hastalarda da nadiren hepatik yetmezliği de içeren ciddi karaciğer hasarı olguları bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

BETAFERON 'UN ETKINLIK VE GÜVENLILIĞI 18 YAŞıNDAN GENÇ ADOLESANLARDA VE ÇOCUKLARDA SISTEMATIK OLARAK ARAŞTıRıLMAMıŞTıR. DIĞER TARAFTAN SıNıRLı SAYıDA VERI, GÜN AŞıRı SUBKUTAN YOLDAN 250 MIKROGRAM BETAFERONUYGULANAN 12 YAŞıN ÜZERINDEKI ERGENLERDE IZLENEN GÜVENLILIK PROFILININ ERIŞKINLERDE GÖZLENEN PROFILE BENZER OLDUĞUNU ORTAYA KOYMAKTADıR.

12 yaşın altındaki çocuklarda BETAFERONkullanımına ilişkin yalnızca sınırlı sayıda veri bulunmaktadır. Bu nedenle, BETAFERONbu yaş gurubunda kullanılmamalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Doğal ya da rekombinan interferon beta veya yardımcı maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,
• Tedaviye hamilelik sırasında başlanması durumunda,
• Şiddetli depresyon ve/veya intihar düşüncesi bulunan hastalarda,
• Ciddi karaciğer hastalığı izlenen hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sinir sistemi bozuklukları
BETAFERONile tedavi edilecek hastalara, depresif bozuklukların ve intihara eğiliminin bir yan etki olabileceği ve bu belirtileri hemen tedaviyi öngören hekime bildirmesi gerektiği hakkında bilgi verilmelidir (bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler). Seyrek olgularda bu belirtiler intihar girişimi ile sonuçlanabilir.
Depresyon belirtileri ve intihar eğilimi gösteren hastalar yakinen izlenmeli ve tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.
BETAFERON,nöbet hikayesi olan hastalara ve antiepileptik tedavi gören hastalardan özellikle epilepsisi antiepileptiklerle yeterince kontrol edilemeyenlere dikkatle uygulanmalıdır.
Bu ürün, insan albumini içerir ve bu nedenle potansiyel olarak viral hastalık bulaştırma riski vardır. Creutzfeld-Jacob hastalığı (CJD) riski dışlanamaz.
Laboratuvar testleri
Multipl sklerozlu hastaların takibinde normal şartlarda gerekli olan laboratuvar testlerinin dışında; tam kan sayımı, beyaz kan hücresi sayımı, trombosit sayımı ve karaciğer fonksiyon testlerini de içeren kan biyokimyası incelemelerinin BETAFERONtedavisine başlanmasından sonra düzenli aralıklarla ve daha sonra klinik semptomlar yoksa periyodik olarak yapılması önerilir (bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).
Tiroid fonksiyon bozukluğu hikayesi veya klinik endikasyonu olanlarda tiroid fonksiyon testlerinin yapılması önerilir.
Anemisi, trombositopenisi, lökopenisi (tek başına veya kombine halde) olan hastaların yayma ve trombosit sayımı dahil kan formülünün daha dikkatli izlenmesi gerekebilir. Nötropeni gelişen hastalar ateş ve enfeksiyon gelişimi açısından yakından izlenmelidir. Trombosit sayısında belirgin azalma ile görülen trombositopeni bildirimleri olmuştur.
Karaciğer - safra kesesi bozuklukları
Çoğu vakada hafif ve geçici olan serum transaminazlarında asemptomatik artış, klinik çalışmalarda BETAFERONile tedavi edilen hastalarda çok sık görülmüştür.
Diğer beta interferonlarda da olduğu gibi, hepatik yetmezliği de içeren ciddi karaciğer hasarı olguları bildirilmiştir. En şiddetli olaylar sıklıkla hepatotoksisiteye yol açtığı bilinen başka ilaç veya maddelere maruz kalan hastalar ile morbidite nedeni olan başka hastalıkların (ör: metastaz yapan malin hastalıklar, şiddetli enfeksiyonlar ve sepsis, aşırı alkol tüketimi) varlığında ortaya çıkar.
Hastalarda karaciğer hasarı belirtileri yakından izlenmelidir. Serum transaminazlarda yükselme meydana gelmesi dikkatli takip ve araştırma gerektirmektedir. Şayet seviye önemli miktarda yükselirse veya sarılık gibi klinik semptomlar ile beraber görülürse BETAFERON' un kesilmesi düşünülmelidir. Karaciğer harabiyetinin klinik kanıtı yoksa ve karaciğer enzimleri normale döndükten sonra, karaciğer fonksiyonlarının yakın takibi ile beraber tedavinin yeniden başlanması düşünülebilir.
Kardiyak bozukluklar
Konjestif kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı ya da aritmi gibi önemli kalp hastalıklarının önceden mevcut olduğu hastalarda BETAFERONdikkatle kullanılmalıdır. Betaferonun doğrudan kardiyotoksik potansiyeline ilişkin herhangi bir gösterge mevcut olmamakla birlikte, bu hastalar kardiyak durumun kötüleşmesi açısından izlenmelidir. Söz konusu durum özellikle Betaferon tedavisine başlandığı sırada, beta interferonlarla ilişkilendirilen grip benzeri semptomların ateş, titreme ve taşikardi ile kardiyak stres oluşturduğu dönemde geçerlidir.
Kardiomiyopati olguları bildirilmiştir: şayet meydana gelirse ve BETAFERONile ilişkisi olduğundan kuşkulanılırsa, tedavi kesilmelidir.
Sindirim sistemi bozuklukları
Seyrek olguda BETAFERONkullanımı sırasında, sıklıkla hipertrigliserideminin eşlik ettiği pankreatit vakaları gözlemlenmiştir.
Tetkikler/İmmünojenisite
Tüm terapötik proteinlerde olduğu üzere immünojenisite potansiyeli mevcuttur (bakınız 4.8 İstenmeyen etkiler). Tedaviye devam etme ya da bırakma kararı tek başına nötralizan etkiden çok hastalığın tüm yönlerine dayandırılmalıdır.
İmmün sistem bozuklukları
Önceden monoklonal gamopatisi olan hastalara sitokinlerin uygulanması esnasında, şoka benzer bulgularla seyreden ve fatal olarak sonuçlanan, sistemik kapiller kaçak sendromu geliştiği görülmüştür.
Genel rahatsızlıklar ve uygulama yeri ile ilgili durumlar
Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (bronkospazm, anafilaksi ve ürtiker gibi seyrek fakat şiddetli akut reaksiyonlar) meydana gelebilir.
BETAFERONkullanan hastalarda enjeksiyon yerinde nekroz bildirilmiştir. Yaygın olabilir, yağ dokusunu ve kas fasyasını da içine alabileceğinden, nedbe oluşumu ile neticelenebilir. Nadiren debridman ve daha da nadiren deri grefti gerekebilir ve iyileşme süresi 6 ayı bulabilir.
Hastaya, derisinde enjeksiyon yerinde şişlik veya sıvı drenajı ile ilişkili olabilecek bir kesik / çatlak fark ettiğinde BETAFERON enjeksiyonuna devam etmeden önce doktoruna danışması önerilmelidir.
Hastada birden fazla lezyon oluşursa, BETAFERONtedavisine, lezyonlar iyileşene kadar ara verilmelidir. Tek lezyonu olan hastalarda nekrozun fazla yaygın olmaması koşuluyla hasta BETAFERONtedavisini sürdürebilir, çünkü bu tür olgularda tedavi altında da enjeksiyon yeri nekrozunda iyileşme gözlenmiştir.
Enjeksiyon yerinde bir nekrozun oluşma riskini asgariye indirmek amacıyla hasta,
- aseptik bir enj eksiyon tekniğinin uygulanması
- enjeksiyon bölgesinin her enjeksiyonda değiştirilmesi konusunda uyarılmalıdır.
Enjeksiyon yeri reaksiyonları bir otoenjektör kullanılarak azaltılabilir. Multipl sklerozu düşündüren tek bir klinik olay görülen hastaların katıldığı bir pivot çalışmada hastaların çoğu tarafından bir otoenjektör kullanılmıştır. Bu çalışmada diğer pivot çalışmalara göre enjeksiyon yeri reaksiyonları ve enjeksiyon yerinde nekroz daha seyrek gözlenmiştir.
Özellikle enjeksiyon yeri reaksiyonlarının oluştuğu hastalarda, hastaların kullandıkları enjeksiyon tekniği belirli aralarla gözden geçirilmelidir.
Sodyum:
Bu tıbbi ürün, her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder, yani esasında sodyum içermez olarak kabul edilebilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

BETAFERON® ile formal ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.
Atakların 28 güne kadar kortikosteroid veya ACTH ile tedavisi, BETAFERONalan hastalarda iyi tolere edilmiştir.
Multipl skleroz hastalarındaki klinik deneyimin az olması nedeniyle, BETAFERON'un kortikosteroid ya da ACTH dışında immünomodülatörlerle birlikte kullanımı önerilmez.
İnterferonların insan ve hayvanda hepatik sitokrom P450'ye bağımlı enzimlerin aktivitesini azalttığı bildirilmiştir. BETAFERONdar bir terapötik indekse sahip ve klerensi için büyük oranda hepatik sitokrom P450 sistemine gereksinim duyan ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Hematopoetik sistem üzerine etkili olan ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkat edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

BETAFERON'un etkinlik ve güvenliliği 18 yaşından genç adolesanlarda ve çocuklarda sistematik olarak araştırılmamıştır. Diğer taraftan sınırlı sayıda veri, gün aşırı subkutan yoldan
250 mikrogram BETAFERONuygulanan 12 yaşın üzerindeki ergenlerde izlenen güvenlilik profilinin erişkinlerde gözlenen profile benzer olduğunu ortaya koymaktadır.
12 yaşın altındaki çocuklarda BETAFERONkullanımına ilişkin yalnızca sınırlı sayıda veri bulunmaktadır. Bu nedenle, BETAFERONbu yaş gurubunda kullanılmamalıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalma olasılığı olan kadınların uygun kontraseptif önlemleri almaları gerekmektedir. Eğer hasta BETAFERONkullanımı sırasında gebe kalır ya da gebe kalmayı planlarsa, potansiyel zarar konusunda bilgilendirilmeli ve tedaviyi kesmesi önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Kontrollü klinik çalışmalarda MS'li hastalarda spontan abortuslar bildirilmiştir. Rhesus maymunları ile yapılan çalışmalarda rekombinan interferon beta-1b yüksek doz uygulandığında düşük oranlarında artmaya yol açmış ve embriyotoksik olarak kabul edilmiştir. Bu nedenle gebe kalma olasılığı olan kadınların uygun kontraseptif önlemleri almaları gerekmektedir. Eğer hasta BETAFERONkullanımı sırasında gebe kalır ya da gebe kalmayı planlarsa, potansiyel zarar konusunda bilgilendirilmeli ve tedaviyi kesmesi önerilmelidir.

Laktasyon dönemi

İnterferon beta-1b'nin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Teorik olarak, emzirilen bebekte interferon beta-1b'ye ait ciddi advers etkiler ortaya çıkabileceğinden, emzirmenin ya da BETAFERON'un kesilmesi konusunda karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan üreme çalışmaları, annede toksisiteye ve düşük oranında artışa yol açmıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BETAFERONkullanımı ile ilişkilendirilen santral sinir sistemi üzerindeki advers etkiler, araç ve makine kullanımını duyarlı hastalarda etkileyebilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Grip benzeri semptom kompleksi (ateş, titreme, eklem ağrısı, kırıklık, terleme, başağrısı veya kas ağrısı) sıkça gözlenmektedir. Bu semptomlar zaman içinde azalmaktadır.
Genellikle, tedavinin başında BETAFERON'a tolerabiliteyi arttırmak için doz titrasyonu yapılması önerilir. Grip benzeri semptomlar non steroidal antiinflamatuar ilaçlar kullanılarak da azaltılabilir.
BETAFERONenjeksiyonunu takiben enjeksiyon yeri reaksiyonları (kızarıklık, şişlik, renk değişikliği, inflamasyon, ağrı, aşırı duyarlılık, nekroz ve non-spesifik reaksiyonlar) sıklıkla görülür.
Enjeksiyon yeri reaksiyonu insidansı genellikle zaman içinde azalmaktadır. Enjeksiyon yeri reaksiyonları otoenjektör kullanımı ile de azaltılabilir.
Betaferonla pazarlama sonrası spontan bildirilen advers ilaç reaksiyonlarına (ADR) ilişkin sıklıklar aşağıda özetlenmiştir.
Sistem-organ sınıfı (MedDRA) 'na göre sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmaktadır; çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Yaygın olmayan: Anemi, trombositopeni, lökopeni Seyrek: Lenfadenopati

Immün sistem bozuklukları

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Seyrek: Hipertiroidi, hipotiroidi, tiroid bozuklukları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Kan trigliserid artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Depresyon
Seyrek: Konfüzyon, anksiyete, emosyonel labilite, intihar girişimi

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Konvülsiyon

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Kardiyomiyopati, taşikardi, çarpıntı

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Bronkospazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan:Mide bulantısı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Alanin aminotranasferaz düzeyinde artış, aspartat aminotransferaz düzeyinde artış
Seyrek: Kan bilirübininde artış, gamma-glutamiltransferaz düzeyinde artış,
hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Ürtiker, döküntü, kaşıntı, alopesi Seyrek: Cilt renginde değişme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji, hipertoni

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Seyrek: Menstruasyon bozuklukları

Genel bozukluklar ve uygulama yeri durumları

Çok yaygın: Enjeksiyon yerinde reaksiyon*, enjeksiyon yerinde inflamasyon*, enjeksiyon yerinde ağrı, grip benzeri semptomlar *, ateş*, titreme*
Yaygın: Enjeksiyon yerinde nekroz*
Seyrek: Göğüs ağrısı, bitkinlik, terleme

incelemeler

Seyrek: Kilo kaybı
*sıklıklar klinik çalışmalara dayanmaktadır.
Belli bir reaksiyon ve eşanlamlıları ile ilgili durumlar için en uygun ola MedDRA terimi kullanılmıştır.
Tetkikler/İmmünojenisite
Tüm terapötik proteinlerde olduğu üzere immünojenisite potansiyeli mevcuttur. Tedaviye devam etme ya da bırakma kararı tek başına nötralizan etkiden çok hastalığın tüm yönlerine dayandırılmalıdır.
Tablo 1 - Klinik çalışmalarda plaseboya göre

>

%10 insidans ile görülen advers olay ve laboratuvar anormallikleri ve plasebo altındaki ilgili oranlar; anlamlı derecede ilişkili yan etkiler <%10

Sistem Organ Sınıf Advers Olay ve Laboratuvar Anormallikleri	Multipl Skleroz Düşündüren Tek Olay (BENEFIT) #	Sekonder Progresif Multipl Skleroz (Avrupa Çalışması)	Sekonder Progresif Multipl Skleroz (Kuzey Amerika Çalışması)	Relaps ve Remisyon görülen Multipl Skleroz
	Betaferon 250 mikrogram (Plasebo) n=292 (n=176)	Betaferon 250 mikrogram (Plasebo) n=360 (n=358)	Betaferon 250 mikrogram (Plasebo) n=317(n=308)	Betaferon 250 mikrogram (Plasebo) n=124 (n=123)
Enfeksiyon ve infestasyonlar
Enfeksiyon	%6 (%3)	%13 (%11)	%11 (%10)	%14 (%13)
Apse	%0 (%1)	%4 (%2)	%4 (%5)	%1 (%6)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Lenfosit sayısında azalma (<1500/mm^) xAo	%79 (%45)	%53 (%28)	%88 (%68)	%82 (%67)

Sistem Organ Sınıf Advers Olay ve Laboratuvar Anormallikleri	Multipl Skleroz Düşündüren Tek Olay (BENEFIT) #	Sekonder Progresif Multipl Skleroz (Avrupa Çalışması)	Sekonder Progresif Multipl Skleroz (Kuzey Amerika Çalışması)	Relaps ve Remisyon görülen Multipl Skleroz
	Betaferon 250 mikrogram (Plasebo) n=292 (n=176)	Betaferon 250 mikrogram (Plasebo) n=360 (n=358)	Betaferon 250 mikrogram (Plasebo) n=317(n=308)	Betaferon 250 mikrogram (Plasebo) n=124 (n=123)
Mutlak nötrofil sayısında azalma (<1500/mm^) "^* °	%11 (%2)	%18 (%5)	%4 (%10)	%18 (%5)
Akyuvar sayısı azalması (<3000/mm^) xA* °	%11 (%2)	%13 (%4)	%13 (%4)	%16 (%4)
Lenfadenopati	%1 (%1)	%3 (%1)	%11 (%5)	%14 (%11)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Kan glukozunda azalma (<55 mg/dl) ^	%3 (%5)	%27 (%27)	%5 (%3)	%15 (%13)
Psikiyatrik bozukluklar
Depresyon	%10 (%11)	%24 (%31)	%44 (%41)	%25 (%24)
Anksiyete	%3 (%5)	%6 (%5)	%10 (%11)	%15 (%13)
Sinir sistemi bozuklukları
Baş ağrısı A	%27 (%17)	%47 (%41)	%55 (%46)	%84 (%77)
Baş dönmesi	%3 (%4)	%14 (%14)	%28 (%26)	%35 (%28)
Uykusuzluk	%8 (%4)	%12 (%8)	%26 (%25)	%31 (%33)
Migren	%2 (%2)	%4 (%3)	%5 (%4)	%12 (%7)
Parestezi	%16 (%17)	%35 (%39)	%40 (%43)	%19 (%21)
Göz bozuklukları
Konjunktivit	%1 (%1)	%2 (%3)	%6 (%6)	%12 (%10)
Anormal görme A	%3 (%1)	%11 (%15)	%11 (%11)	%7 (%4)
Kulak ve labirent bozuklukları
Kulak ağrısı	%0 (%1)	<%1 (%1)	%6 (%8)	%16 (%15)
Kardiyak bozukluklar
Palpitasyon *	%1 (%1)	%2 (%3)	%5 (%2)	%8 (%2)
Vasküler bozukluklar
Vazodilatasyon	%0 (%0)	%6 (%4)	%13 (%8)	%18 (%17)
Hipertansiyon °	% 2 (%0)	%4 (%2)	%9 (%8)	%7 (%2)
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
Üst solunum yolu infeksiyonu	%18 (%19)	%3 (%2)
Sinüzit	%4 (%6)	%6 (%6)	%16 (%18)	%36 (%26)
Öksürük artışı	%2 (%2)	%5 (%10)	%11 (%15)	%31 (%23)
Dispne *	%0 (%0)	%3 (%2)	%8 (%6)	%8 (%2)
Gastrointestinal bozukluklar

Sistem Organ Sınıf Advers Olay ve Laboratuvar Anormallikleri	Multipl Skleroz Düşündüren Tek Olay (BENEFIT) #	Sekonder Progresif Multipl Skleroz (Avrupa Çalışması)	Sekonder Progresif Multipl Skleroz (Kuzey Amerika Çalışması)	Relaps ve Remisyon görülen Multipl Skleroz
	Betaferon 250 mikrogram (Plasebo) n=292 (n=176)	Betaferon 250 mikrogram (Plasebo) n=360 (n=358)	Betaferon 250 mikrogram (Plasebo) n=317(n=308)	Betaferon 250 mikrogram (Plasebo) n=124 (n=123)
Diyare	%4 (%2)	%7 (%10)	%21 (%19)	%35 (%29)
Konstipasyon	%1 (%1)	% 12 (%12)	%22 (%24)	%24 (%18)
Bulantı	%3 (%4)	%13 (%13)	%32 (%30)	%48 (%49)
Kusma ^	%5 (%1)	%4 (%6)	%10 (%12)	%21 (%19)
Abdominal ağrı °	%5 (%3)	%11 (%6)	%18 (%16)	%32 (%24)
Hepatobiliyer bozukluk	ar
Alanin aminotransferaz artışı (SGPT> 5 x başlangıç) °	%18 (%5)	%14 (%5)	%4 (%2)	%19 (%6)
Aspartat aminotransferaz artışı (SGOT >5 x başlangıç) xA* °	%6 (%1)	%4 (%1)	%2 (%1)	%4 (%0)
Deri ve derialtı dokusu	bozuklukları
Deri bozukluğu	%1 (%0)	% 4 (%4)	%19 (% 17)	%6 (%8)
Döküntü A°	%11 (%3)	%20 (%12)	%26 (%20)	%27 (%32)
Kas iskelet ve bağ dokusu bozuklukları
Hipertoni°	%2 (%1)	%41 (%31)	%57 (%57)	%26 (%24)
Miyalji * °	%8 (%8)	%23 (%9)	%19 (%29)	%44 (%28)
Miyasteni	%2 (%2)	%39 (% 40)	%57 (%60)	%13 (%10)
Sırt ağrısı	%10 (%7)	%26 (%24)	%31 (%32)	%36 (%37)
Ekstremite ağrısı	%6 (%3)	%14 (%12)		%0 (%0)
Renal ve üriner bozukluklar
Üriner retansiyon	%1 (%1)	%4 (%6)	%15 (%13)
İdrarda protein pozitifliği (> 1+)^	%25 (%26)	%14 (%11)	%5 (%5)	%5 (%3)
Sık idrar	%1 (%1)	%6 (%5)	%12 (%11)	% 3 (%5)
Üriner inkontinans	%1 (%1)	%8 (%15)	%20 (%19)	% 2 (%1)
Üriner sıkışma hissi	%1 (%1)	%8 (%7)	%21 (%17)	%4 (%2)
Üreme sistemi ve meme bozuklukları
Dismenore	%2 (%0)	<%1 (<%1)	%6 (%5)	%18 (%11)
Menstrüel bozukluk *	%1 (%2)	%9 (%13)	%10 (%8)	%17 (%8)
Metroraji	%2 (%0)	%12 (%6)	%10 (%10)	%15 (%8)
İmpotans	%1 (%0)	%7 (%4)	%10 (%11)	%2 (%1)
Genel bozukluklar ve uygulama yeri durumları

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnterferon beta-1b erişkin kanser hastalarında haftada 3 kez intravenöz olarak 5.5 mg'a kadar yüksek dozlarda, yaşam fonksiyonlarını etkileyen ciddi advers etkiler görülmeksizin kullanılmıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünostimülanlar ATC kodu: L03AB08
İnterferonlar, doğal proteinler arasında yer alan sitokinler grubuna mensuptur.
İnterferon beta-1b'nin, antiviral ve immunoregulatör aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. İnterferon beta-1b'nin biyolojik yanıtı modifiye edici özelliklerinin, insan hücreleri yüzeyinde bulunan spesifik hücre reseptörleri ile etkileşimi neticesinde oluştuğu bilinmektedir.
İnterferon beta-1b interferon-y reseptörünün bağlanma afinitesini azaltır, internalizayonunu ve degradasyonunu destekler. İnterferon beta-1b ayrıca periferal kan mononükleer hücrelerin süpresör etkilerini artırır.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

0.25 mg BETAFERON'un önerilen dozda subkutan uygulamasını takiben, interferon beta-1b'nin serum konsantrasyonları düşük ya da belirlenemeyen düzeylerdedir. Önerilen dozda BETAFERON uygulanan, MS'li hastalardaki farmakokinetik bilgi bu nedenle mevcut değildir.

Dağılım

:
500 mikrogram BETAFERON'un sağlıklı gönüllülere subkutan enjeksiyonunu takiben, 1-8 saat sonra maksimum serum düzeyleri yaklaşık 40 IU/ml bulunmuştur.
Sağlıklı gönüllülere 250 mikrogram BETAFERON'un günaşırı subkutan uygulanmasını takiben, ilk BETAFERONdozundan sonra 6-12 saat içinde biyolojik yanıt göstergesi düzeyleri (neopterin, P2-mikroglobulin ve immunosupresif sitokin, IL-10) anlamlı şekilde artar. Biyolojik yanıt göstergesi düzeyleri 40 ve 124 saat arasında doruğa ulaşır ve yedi gün (168 saat) çalışma periyodu boyunca yüksek bir düzeyde kalır. BETAFERON'un MS'deki etki mekanizması ile indüklenmiş biyolojik yanıt markerlerinin düzeyleri veya serum interferon beta-1b düzeyleri arasındaki ilişki bilinmemektedir.

Eliminasyon:

İnterferon beta-1b'nin intravenöz uygulaması ile yapılan çeşitli çalışmalarda, klerensi ve yarılanma ömrü sırasıyla 30 ml/dak./kg ve 5 saat olarak bulunmuştur.
Günaşırı BETAFERONenjeksiyonları serum düzeylerinde artışa neden olmaz ve farmakokinetiğinin tedavi boyunca değişmeyeceğini düşündürür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz çalışmalarının risk değerlendirmesi rhesus maymunları ile yapıldı. Kısa süreli hipertermi, lenfositlerde geçici belirgin bir artma ve trombositler ve segmente nötrofillerde geçici belirgin bir azalma görüldü. Uzun süreli çalışmalar yürütülmedi.
Hayvanlar üzerinde yapılan üreme çalışmaları, annede toksisiteye ve düşük oranında artışa yol açmıştır. Yaşayan hayvanlarda malformasyona rastlanmadı.
Genotoksisite çalışmasında (Ames testi), mutajenik bir etki gözlenmemiştir.

İn vitro

hücre transformasyon testinde, tümorijenik potansiyele dair bir belirtiye rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Liyofilize toz içeren flakon:
Human albumin Mannitol
Kullanıma hazır enjektörde çözücü:
Sodyum klorür Enjeksiyona uygun su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışması yapılmamış olması nedeniyle, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay. Çözelti hazırlandıktan sonra: buzdolabında 2-8 °C'de 3 saat.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. Çözelti, hazırlanışı takiben hemen enjekte edilmezse, 3 saate kadar buzdolabında muhafaza edilebilir (dondurucuda değil).

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Toz içeren flakon:
Tip 1 cam, şeffaf, 3 ml, klorobutil kauçuk tıpa, aluminyum flanş Çözücü içeren kullanıma hazır enjektör: 1.2 ml çözücü içeren tip 1 cam.
15 adet tekli ambalaj içeren paket: Bir BETAFERON kutusu içerisinde 15 adet tekli ambalaj bulunur.
Bu ambalajların her biri;
1 liyofilize toz içeren flakon + 1 adet kullanıma hazır enjektör + iğnesi takılı bir adet flakon adaptörü + 2 adet alkollü ped içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.
Hazırlama/Uygulama için talimatlar
Çözündürme: Enjeksiyon için liyofilize interferon beta-1b'yi çözündürmek için ambalaj içinde sunulan, 5.4 mg/ml (% 0.54 w/v) sodyum klorür çözeltisini içeren kullanıma hazır enjektör ve iğne kullanılır.
Enjeksiyon için liyofilize interferon beta-1b'yi çözündürmek için ucunda iğne olan flakon adaptörü flakona bağlanır. Kullanıma hazır enjektör iğneye takılır ve 1.2 ml çözücü BETAFERONflakonuna enjekte edilir. Toz çalkalamadan tamamen çözündürülür.
Çözündürme işleminden sonra 250 mikrogram BETAFERONuygulaması için 1 ml çözelti enjektöre çekilir. Doz titrasyonu için ise, '4.2 Pozoloji ve uygulama şekli' bölümündeki doz titrasyon şemasında belirtilen miktarlar kadar enjektöre çekilir.
Enjeksiyon öncesi flakon adaptörden ayrılır.
Kullanım öncesi görsel tayin: Kullanmadan önce yeniden oluşturulan ürünü görsel olarak inceleyin. Şayet rengi bulanık ise veya partiküllü materyal içeriyorsa ürünü kullanmadan atınız. Hazırlanan çözelti ml' de 250 mikrogram(8 milyon lU) interferon beta-1b içerir.
Otoenjektör kullanımı: Otoenjektör kullanımı ile enjeksiyon yeri reaksiyonlarının insidansı azaltılabilir. Multipl sklerozu düşündüren tek bir klinik olayı olan hastaların esas alındığı çalışmada, hastaların çoğunluğunda otoenjektör kullanılmıştır. Bu çalışmada enjeksiyon yeri reaksiyonları gibi enjeksiyon yeri nekrozları da diğer esas çalışmalara göre daha az sıklıkta görülmüştür.

7. RUHSAT SAHİBI

BayerTürk Kimya San. Ltd. Şti.
Çakmak Mah. Balkan Cad. No:53 34770 Ümraniye - İstanbul Tel: (0216) 528 36 00
Faks: (0216) 528 36 12

8. RUHSAT NUMARASI

108 / 59

9. İLK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 11.10.2000 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ