Pletal 100 mg tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kan ve Kan Yapıcı Organlar » Antitrombotikler » Antitrombotik İlaçlar » Platelet Agregasyon İnhibitörleri

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PLETAL 100 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin maddeYardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6. Te bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Beyaz, yuvarlak,bir yüzü “OG 31” baskılı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.L Terapötik endikasyonlar

PLETAL;
• Ağnsız yürüme mesafesinin artışı ile şekillenen aralıklı klodikasyo semptomlarının tedavisinde,
• Kronik arteryel oklüzyonda ülserasyon, ağn ve ekstremitelerde soğukluk dahil olmak üzere iskemik semptomlann tedavisinde,
• Diğer geleneksel ilaçların yetersiz kaldığı veya kullanılamayacağı kardiyojenik serebral embolizm hariç tekrarlayan serebral inmede
endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde önerilen doz günde 2 kez alınan 100 mg PLETAL tablettir.
Günlük dozlar kahvaltı ve akşam yemeğinden yarım saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır.
Silostazolün yemeklerle birlikte alınması silostazol maksimum plazma konsantrasyonunu (Cmax) arttınr. Bunun sonucunda advers etki görülme sıklığı artabilir.
16-24 haftalık silostazol tedavisi ile yürüme mesafesinde anlamlı artış görülmektedir. Bazı faydalar 4-12 haftalık tedavi ile gözlenebilmektedir.
6 aylık tedaviye rağmen düzelme gözlenmiyorsa hekim başka tedavileri düşünmelidir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :

Böbrek yetmezliği:

Kreatin klerensi >25ml/dk olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatin klerensi <25ml/dk olan hastalarda ise silostazol kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur. Orta ve ileri düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır. Silostazol yaygın bir şekilde karaciğer enzimleri tarafından metabolize edildiğinden orta ve ileri düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon :

Etkinlik ve güvenlİlik çocuklarda değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için özel bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

PLETAL;
• Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda
• Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda: kreatin klerensi <25ml/dk olanlar,
• Orta ve ileri düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda
• Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda
• Gebelikte
• Kanama eğilimi olan hastalarda (aktif ülseri olanlar, son 6 ayda hemorajik inme geçirmiş olanlar, ilerleyici diyabetik retinopatisi olanlar, kontrol altında olmayan hipertansiyon hastalan)
• Ventriküler taşikardi öyküsü olan hastalar, yeterli tedavi edilmemiş ventriküler fibrilasyon veya multifokal ventriküler ektopik atımda ve QT mesafesi uzamış hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Hastalar PLETAL tedavisi alırken herhangi bir kanama veya vücudun herhangi bir yerinde kolayca morarma olduğunda bunu bildirmeleri yönünde uyanimalılar. Retinal kanama durumunda PLETAL tedavisi kesilmelidir.
Silostazolün platelet agregasyonunu inhibe edici etkisi nedeniyle cerrahi ile birlikte kullanımı kanama riskinde bir artışa neden olabilir (diş çekilmesi gibi minör bir cerrahi işlemde bile). Eğer hasta elektif bir cerrahiye gidecek ve antiplatelet etki gerekli değilse, silostazol cerrahiden 5 gün önce kesilmelidir.
dahi). Eğer hasta elektif bir cerrahiye gidecek ve antiplatelet etki gerekli değilse, silostazol cerrahiden 5 gün önce kesilmelidir.
Seyrek veya çok seyrek olarak trombositopeni, lökopeni, agranülositoz, pansitopeni ve aplastik anemi gibi hematolojik anormallikler bildirilmiştir. Silostazol kesildiğinde hastalann hemen hemen tümü düzelmiştir. Bununla beraber bazı pansitopeni ve aplastik anemi vakaları kaybedilmiştir.
Hastalar PLETAL tedavisi alırken herhangi bir kanama veya vücudun herhangi bir yerinde kolayca morarma olduğunda, bu durumu bildirmeleri dışında kan diskrazisinin erken belirtileri olan ateş ve boğaz ağnsını da bildirmeleri yönünde uyarılmalılar. Eğer enfeksiyondan şüpheleniliyorsa veya kan diskrazisinin başka belirtileri bulunuyorsa tam kan sayımı yapılmalıdır. Eğer hematolojik bozukluğa ilişkin klinik veya laboratuvar kanıtı varsa PLETAL hemen kesilmelidir.
PLETAL'in CYP3A4 ve CYP2C19 indükleyicileri veya inhibitörleri ile birlikte veya CYP3A4 substratlan ile birlikte uygulanması gerekiyorsa dikkatli olunmalıdır.
PLETAL'i atrial veya ventriküler ektopik atımları olan hastada ve atrial fıbrilasyon veya flatteri olan hastalarda reçetelemek gerekiyorsa dikkatli olunmalıdır.
PLETAL'i kan basıncını düşürücü ilaçlarla birlikte vermek gerektiğinde hipotansif etkinin artabileceği ve refleks taşikardi görülebileceği göz önünde bulundurularak dikkatli olunmalıdır.
PLETAL'i diğer platelet agregasyonu inhibisyonu yapan ilaçlarla birlikte vermek gerektiğinde dikkatli olunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Platelet aeregasvon inhibitörleri

Silostazol antiplatelet etkinliği olan bir PDE 111 inhibitörüdür. Sağlıklı kişilerde yapılan bir klinik çalışmada günde 2 kere verilen 150 mg silostazol kanama zamamnda uzamaya neden olmamıştır.

Asetilsalisilik asit

PLETAL ve asetilsalisilik asidin birlikte verildiği kısa dönem ( 4 gün veya daha kısa) içerisinde asetilsalisilik asidin tek başına verildiği zamankine göre ADP ile uyanlmış ex vivo trombosit agregasyonu inhibisyonunda %23 ila %35 arası artış görülmüştür.
Plasebo ve eşdeğer doz asetil salisilik asit alanlarla karşılaştırıldığında silostazol ve asetil salisilik asit kullananlarda hemorajik advers etkilerde artış eğilimi gözlenmemiştir.

Klopidogrel ve diğer antiplatelet ilaçlar

PLETAL ile klopidogrelin birlikte uygulanması platelet düzeylerinde, protrombin zamanında (PT), aktive parsiyel tromboplastin zamanında (aPTT) herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır. Çalışmaya alman sağlıklı bireylere klopidogrel verilmesi kanama zamanlannı uzatırken silostazol eklenmesi kanama zamanında ek bir uzamaya neden olmamıştır. Silostazolü platelet agregasyonu yapan herhangi bir ilaçla birlikte verirken dikkatli olunmalıdır. Kanama zamam belli aralıklarla takip edilmelidir. Çoklu antiplatelet tedavi alan hastalarda daha dikkatli olunmalıdır.

Varfarin gibi oral antikoagülanlar

PLETAL, bir tek doz klinik çalışmada varfarin metabolizmasını baskılamamış, koagülasyon parametrelerini (PT, aPTT ve kanama zamanı) etkilememiştir. Bununla birlikte silostazolü
antikogülan ilaçlarla birlikte alan hastalarda dikkatli olunmalı ve kanama riskini azaltmak için sık monitörizasyon uygulanmalıdır.

Sitokrom P450 enzim inhibitörİeri

Silostazol, başta CYP3A4 ve CYP2C19 ve daha az olarak da CYP1A2 olmak üzere yaygm bir şekilde karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilmektedir. Platelet agregasyonuna inhibitör etkisi silostazolün 4>7 katı olan dehidro metaboliti esas olarak CYP3A4 enzimi tarafından oluşturulmaktadır. İnhibitör etkisi silostazolün beşte biri kadar olan trans-hidroksi metaboliti CYP2C19 enzimi tarafından oluşturulmaktadır. Bu nedenle CYP3A4 enzimini inhibe eden ilaçlar (bazı makrolidler, azol antifungaller ve proteaz inhibitörİeri) veya CYP2C19 İnhibitörİeri (proton pompa inhibitörİeri) toplam farmakolojik aktiviteyi sırasıyla %32 ve %42 oranında arttmrlar ve bu nedenle silostazolün istenmeyen etkilerinin ortaya çıkmasına neden olabilirler. Bu durumda hastanın toleransına göre dozu günde iki kez 50 mg silostazole düşürmek gerekebilir.
Eritromisin, CYP3A4'ün orta derecede kuvvetli bir inhibitörüdür. 7 gün boyunca günde 3 kez 500 mg şeklinde uygulanan eritromisin tedavisi sırasında günde tek doz PLETAL'in birlikte A verilmesi silostazolün EAA değerlerini %74 arttmrken dehidro metabolitinin EAA değerini ise %24 azaltmıştır. 4-trans-hidroksi metabolitinde ise dikkate değer bir artış görülmüştür.
Tek doz 400 mg ketokonazol (CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörüdür) ile tek doz 100 mg PLETAL'in birlikte uygulanması ile tek başına silostazol uygulaması karşılaştınidığında, silostazol EAA değeri %117 artmış, dehidro metabolitinin EAA değeri ise %15 azalmıştır, 4-trans-hidroksi metabolitinde %87'lik bir artış görülmüştür. Tüm bunlann sonucu ise birlikte kullanımda tek başına silostazol kullanımına göre toplam farmakolojik etkideki %32Tik artıştır.
Günde iki kere uygulanan 100 mg silostazol, günde tek doz 180 mg diltiazem (CYP3A4 inhibitörüdür) ile birlikte verildiğinde silostazol EAA değeri %44 artmıştır. Beraber uygulama dehidro metabolitini etkilemezken 4-trans-hidroksi metabolitinde %40Tık bir artış görülmüştür.
Klinik çalışmalarda silostazolün diltiazem ile birlikte verilmesi silostazolün EAA'sim %53 arttırmıştır.
Tek doz 100 mg PLETAL'in 240 mİ greyfurt suyu (CYP3A4'ün bağırsaktaki inhibitörüdür) ile ^ birlikte uygulanması durumunda silostazolün farmakokinetiğinde anlamlı bir etki oluşmamıştır.
40 mg omeprazol kullananlara 7,günde tek doz 100 mg silostazol verilmesi tek başına silostazol uygulaması ile karşılaştınidığında, silostazol EAA değeri % 26, dehidro metabolitinin EAA değeri ise % 69 artmış, 4-trans-hidroksi metabolitinde % 3l'lik bir azalma görülmüştür. Tüm bunların sonucu ise birlikte kullanımda tek başına silostazol kullanımına göre toplam farmakolojik etkideki % 42'lik artış olmuştur.

Sitokrom P450 enzim substratlan

Silostazol'ün, lovastatin (CYP3A4'ün duyarlı substratı) ve onun p-hidroksi asidinin EAA değerini %70 oranında arttırdığı gösterilmiştir. Silostazolü, terapötik indeksi dar CYP3A4 substratlan (sisaprid, halofantrin, pimozid ve ergo deriveleri gibi) ile birlikte kullanırken dikkatli olunmalıdır. Simvastatin ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır.

Sitokrom P450 enzim indüklevicileri

CYP3A4 ve CYP2C19 indükleyicilerinin (karbamazepin, fenitoin, rifampisin ve St.John's wort gibi) silostazol farmakokinetiği üzerine etkileri değerlendirilmemiştir. Teorik olarak antiplatelet etkinin etkilenmesi muhtemeldir, bu nedenle silostazolü, CYP3A4 ve CYP2C19 indükleyicileri ile birlikte kullanırken antiplatelet etki izlenmelidir.
Klinik çalışmalarda sigara içimi (CYPlA2'yi indükler) ile silostazoİ plazma konsantrasyonu % 18 azalmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

PLETAL'in hamile kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli bilgi yoktur. Hayvan çalışmalan gebelik üzerinde ya da fetüsün/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olabileceğini göstermektedir. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda özel bir önlem ya da kontrasepsiyon uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

PLETAL, hamilelerde kullanılmamalıdır.

#

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalannda süte geçtiği gösterilmiştir. İnsan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğana olası zararlarından dolayı emziren kadınlarda PLETAL kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Üreme yeteneği ve fertilite üzerine PLETAL'in etkisi olduğuna dair bir veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PLETAL baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar araç ve makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları için uyanimalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

A Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Ekimoz Yaygın olmayan: Anemi
Seyrek: Kanama zamanında uzama, trombositemi
Bilinmiyor: Kanamaya eğilim, trombositopeni, granülositopeni, agranülositoz, lökopeni, pansitopeni, aplastik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Diabetes mellitus

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Ödem (yüz ve periferik)
Yaygın olmayan: Hiperglisemi Bilinmiyor: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Anksiyete

Sinir sistemi hastahkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi
Yaygın olmayan: Uykusuzluk, anormal rüyalar Bilinmiyor: Hipoestezi, parestezi, senkop/geçici bilinç kaybı

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Konjunktivit

Kulak ve iç kulak hastahkları

Bilinmiyor: Tinnitus

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Palpitasyon, taşikardi, angına pektoris, aritmi, ventriküler ekstrasistol
Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü, atrial fıbrilasyon, konjestif kalp yetmezliği,
supraventriküler taşikardi, ventriküler taşikardi, senkop

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde kanama, epistaksis, gastrointestinal hemoraji, belirlenmemiş hemoraji, ortostatik hiptansiyon
Bilinmiyor: Sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon, serebral hemoraji, pulmoner hemoraji, kas hemorajisi, solunum yolu hemorajisi, deri altı hemorajisi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Rinit, farenjit
Yaygın olmayan: Dispne, pnömoni, öksürük Bilinmiyor: İnterstisiyal pnömoni

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Diare, anormal feçes
Yaygın: Bulantı, kusma, hazımsızlık, gaz, kann ağnsı
Yaygın olmayan: Gastrit
Seyrek: gastrik veya duodenal ülser; kanama ile birlikte olabilir

Hepato-bilier hastalıkları

Bilinmiyor: Hepatit, anormal hepatik fonksiyon, sanlık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Bilinmiyor: Egzema, deri döküntüsü, Steven Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz, ürtiker, fotosensitivite ve eritem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Seyrek: Böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu Bilinmiyor: Hematüri, pollaküri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastahkları

Yaygm: Göğüs ağrısı, asteni Yaygın olmayan: Üşüme Bilinmiyor: Ateş, kınklık, ağn

Araştırmalar

Bilinmiyor: Ürik asit düzeyinde yükselme, kan üre düzeyinde artma, kan kreatinin düzeyinde

^

yükselme

m

Silostazol, refleks taşikardi yapan bir vazodiİatör ile beraber verildiğinde (örneğin; dihidropiridin grubu bir kalsiyum kanal blokeri gibi) periferik ödem ve çarpıntı sıklığında artış gözlenmiştir.
Silostazol'ü %3'ün üzerinde hastada kesmeyi gerektiren tek yan etki baş ağnsıdır. İlacın kesilmesini gerektiren diğer sık nedenler ise çarpıntı ve diyaredir (%1.1).
Silostazol kanama riskini arttırabilir, bu risk benzer etkiye sahip diğer ilaçlarla kombine edildiğinde artabilir.
Göz içi kanama riski diyabetik hastalarda daha fazla olabilir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda PLETAL'in doz aşımı ile ilgili veri kısıtlıdır. Akut doz aşımında semptom ve ^ bulgulann ciddi başağnsı, diyare, taşikardi ve olası kardiyak aritmiler olması beklenebilir.
Hasta dikkatle izlenmeli ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Mideyi boşaltmak için kusturmak ve gastrik lavaj uygulanabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik İlaçlar ATC kodu: BOl AC
Plasebo kontrollü 9 klinik çalışmadan (1634 hasta silostazol kullanılmıştır) elde edilen verilere göre silostazol, mutlak kladikasyon mesafesini ve kladikasyon başlangıç mesafesini arttırarak hastaların egzersiz kapasitelerini iyileştirdiğini yürüme bandı testiyle göstermiştir. Günde iki kere verilen 100 mg silostazol ile 24 haftalık tedaviyi takiben mutlak kladikasyo mesafesinde 60.4-129.1 metre, başlangıç kladikasyon mesafesinde ise 47.4-93.6 metre arahğmda değişen artışlar elde edilmiştir.
9 çalışmanın metaanalizine göre plaseboyla karşılaştınldığında, günde iki kere kullanılan 100 mg silostazol ile başlangıca göre maksimum yürüme mesafesinde plasebo ile elde edilenin üzerine 42 metrelik anlamlı bir gelişme daha elde edildiği gösterilmiştir. Bu plasebonun üzerine %100 göreceli bir artış anlamına gelmektedir. Bu etki diyabetiklerde, diyabetik olmayanlara göre daha azdır.
Silostazolün vazodilatör etkileri hayvan çalışmalan ile gösterilmiştir. Aynı etki, ayak bileği kan akımının pletismograf ile ölçüldüğü küçük çaplı insan çalışmalarında da değerlendirilmiştir. Silostazol, sıçanlarda düz kas hücre proliferasyonunu ve invitro olarak insan düz kas hücrelerini, platelet kaynaklı büyüme faktörünün ve insan plateletlerinde platelet-kaynaklı büyüme faktörü ile PF-4'ün platelet salıverme reaksiyonunu inhibe etmiştir.
Hayvan ve insan çalışmaları (in vivo ve ex vivo) silostazolün platelet agregasyonunu geri dönüşümlü olarak inhibe ettiğini göstermiştir. İnhibisyon farkh aggreganlara karşı (shear stres, araşidonik asit, kollajen, ADP ve adrenalin gibi) etkili olmuştur ; insanda inhibisyon 12 saate kadar sürmekte ve silostazol kesildiğinde agregasyon etkisinin geriye dönmesi rebound hiperagregasyon olmadan 48 - 96 saatte gerçekleşmektedir. Silostazol kullanan hastalarda A dolaşan plazma lipidlerine etkisi de değerlendirilmiştir. 12 haftalık kullanımdan sonra plasebo ile karşılaştınldığında günde iki kere kullanılan 100 mg silostazol trigliserid düzeylerinde %15 azalma, HDL kolesterol düzeylerinde ise %10 artış sağlamıştır.
Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir Faz IV çalışma, silostazolün uzun dönem etkisini değerlendirmek amacıyla yürütülmüştür, çalışma mortalite ve güvenlilik üzerine odaklanmıştır. Kalp yetmezliği bulunmayan, aralıklı kladikasyolu 1439 hasta 3 yıla yakın bir süreyle silostazol veya plasebo kullanmışlardır. Mortalite açısından değerlendirildiğinde, ölüm için gözlenen 36 aylık Kaplan-Meier olay oranı, ortalama 18 ay çahşma ilacı kullanımı durumunda, silostazol ile %5.6 (%95 güven aralığı, %2.8 ila %8.4) ve plasebo ile %6,8 (%95 güven aralığı, %1.9-%11.5). Silostazol'ün uzun dönem kullanımı güvenlilik ile ilgili herhangi bir sıkıntı yaratmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

^Emiiim:

Silostazol oral yoldan alımı takiben gastrointestinal sistemden emilir. Yağlı yiyecekler emilimi artınr; doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) yaklaşık %90, eğri altındaki alan (EAA) ise yaklaşık %25 artar.

Da&lım:

Çoklu doz olarak günde iki kere kullanılan 100 mg silostazol, periferik damar hastalığı bulunan hastalarda 4 günde kararlı duruma ulaşır. Silostazol ve dolaşımdaki birincil metabolitlerinin doruk plazma konsantrasyonlan (Cmaks) artan doza bağlı olarak orantısal düzeyden daha az bir şekilde yükselir. Ancak silostazol ve metabolitleri için EAA yaklaşık olarak dozla orantısal bir şekilde artmaktadır, Silostazol % 95-98 oranında başta albümin olmak üzere proteinlere bağlamr. Dehidro metaboliti ve 4-trans-hidroksi metaboliti sırasıyla %97.4 ve %66 oranında proteine bağlanırlar.
Böbrek yetmezliği olanlar, böbrek fonksiyonlan normal olanlarla karşılaştınldığında serbest silostazol oram %27 daha fazla, doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve eğri altındaki alan (EAA) ise sırasıyla %29 ve %39 daha azdır. Dehidro metabolitinin doruk plazma konsantrasyonlan (Cmaks) ve eğri altındaki alam (EAA), böbrek yetmezliği olanlarda, böbrek
fonksiyonlan normal olanlara göre sırasıyla %41 ve %47 daha düşüktür. 4-trans-hidroksi metabolitinin doruk plazma konsantrasyonlan (Cmaks) ve eğri altındaki alam (EAA), böbrek yetmezliği olanlarda, böbrek fonksiyonlan normal olanlara göre %173 ve %209 daha yüksektir. İlaç kreatin klerensi 25 ml/dk altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Bivotransformasvon:

Silostazol'ün iki metaboliti vardır; dehidro-silostazol ve 4-trans-hidroksi-silostazol, her ikisi de benzer yanlanma ömürlerine sahiptir. Dehidro metaboliti, ana moleküle göre 4-7 kat daha fazla antiagregan etki göstermekteyken, 4-trans-hidroksi metaboliti ise 1/5'i kadar antiagregan etkiye sahiptir. Dehidro-silostazol ve 4-trans-hidroksi-silostazol metabolitlerinin plazma konsantrasyonlan (EAA, eğri altında kalan alan ile ölçüldüğünde) silostazol konsantrasyonunun yaklaşık %41 ve %12'sini oluşturmaktadır. Metobilize olma sürecine katılan birincil izoenzimler sitokrom P-450 CYP3A4, daha az olarak CYP2C19, daha da az olarak CYPlA2'dir.
Silostazol'ün mikrozomai enzimleri indüklediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır.
Orta ve ciddi karaciğer bozukluğu olanlarda veri olmadığı için ve silostazol yaygın bir şekilde karacaiğer enzimleri ile metabolize edildiği için bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Eiiminasvon:

Silostazol'ün eliminasyon yanlanma ömrü 10.5 saattir. Eliminasyon büyük çoğunlukla metabolizasyon ve bunu takip eden metabolitlerin üriner atılımıyla olmaktadır. Eliminasyonun temel yolu üriner atılımdır (%74), kalanlar ise feçes ile atılmaktadır. Değişmeden idrar yoluyla atılan silostazol ölçülebilir miktarda değildir. Dozun %2'den daha azı dehidro-silostazol metaboliti olarak atılmaktadır. İdrarla atılımın yaklaşık %30'u 4-trans-hidroksi metaboliti şeklindedir. Kalan kısımlar İse metabolit olarak atılmakta, hiçbiri toplam atılımın %5'ini aşmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Silostazol ve metabolitlerinin farmakokinetikleri, 50-80 yaş aralığındaki sağlıklı kişilerde yaştan ve cinsiyetten belirgin olarak etkilenmemektedir.

5.3. Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Silostazol ve metabolitleri cAMP yıkılmasını baskılayan fosfodiesteraz 111 inhibitörleridir. Bunun sonucu olarak cAMP, plateletleri ve kan damarlarını da kapsayan bir çok dokuda artmaktadır. Diğer poszitif inotropik ve vazodilatör ajanlarda olduğu gibi silostazol köpeklerde kardiyovasküler lezyonlar oluşturmuştur. Sıçanlarda ve maymunlarda gözlenmeyen bu lezyonlardan bazılannm türe özgü olduğuna karar verilmiştir. Silostazol veya metabolitleri verilen köpek ve maymunlarda QT mesafesinde uzama görülmemiştir.
Mutajenisite çalışmaları, bakteriyel gen mutasyonu, bakteriyel DNA onanmı, memeli hücre gen mutasyonu ve in vivo fare kemik iliği kromozomal aberasyonu negatiftir. Çin hamster över hücrelerinde silostazol ile in vitro testlerde kromozom aberasyon sıklığında zayıf ama belirgin bir artış görülmüştür. Sıçanlarda 500 mg/kg/gün'e ve farelerde 1000 mg/kg/gün'e varan dozlarda oral yolla (diyetle) uygulamayla iki yıllık karsinojenisite çalışmalan yapılmıştır. Bu çalışmalarda hiçbir olağandışı neoplastik sonuç görülmemiştir.
Gebelik sırasında doze edilen sıçanlarda fötüs ağırlıklan azalmıştır. Buna ek olarak, yüksek dozlarda ekstemal, viseral ve iskeletle ilgili anormallikler gösteren fötüs sayısında artış
olmuştur. Daha düşük dozlarda ossifıkasyonda retardasyon gözlemlenmiştir. Gebeliğin geç döneminde uygulama ölü doğan ve doğum ağırlığı azalmış yavru insidansında artışla sonuçlanmıştır. Tavşanlarda stemumda ossifikasyon retardasyonu insidansında artış görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.L Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası Mikrokristalin selüloz Karmeloz kalsiyum Hidroksipropil metilselüloz 2910 Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf Ömrü

60 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

ZS^C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği

60 ve 100 tabletlik blister ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özet önlemler

Kullamimamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve ''Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Otsuka Pharmaceutical Co.Ltd lisansıyla Abdi İbrahim İlaç Pazarlama A.Ş.
Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No: 4 34467 Maslak / Sanyer /İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

246/95

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.12.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ