Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar

Trekso 20mg/0.5ml I.V. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Alkaloidler ve Diğer Doğal İlaçlar (64 ilaç) » Taksanlar » Dosetaksel

KISA URUN BILGISI 1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

TREKSO 20 mg/0.5 ml I.V. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM ETKIN MADDE:

Her 0.5 ml çözelti için;
Dosetaksel 20 mg

Yardımcı madde(ler):

Enjeksiyonluk su içinde Polietilen glikol 400 (%13'lük) 195 mg/1.5 ml
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Flakon
Konsantre çözelti, açık sarıdan kahverengimsi sarıya viskoz çözeltidir.
Çözücü, berrak renksiz bir çözeltidir.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri


TREKSO, antrasiklin ve siklofosfamid ile eşzamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi, kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).
TREKSO, trastuzumab ile kombinasyon halinde, opere edilmiş aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasal yöntemlerle HER-2(+) veya 3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2(+) bulunan hastaların tedavisinde kullanılır.
TREKSO, doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir.
TREKSO, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir.
TREKSO, trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu aşırı pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir.
TREKSO ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri


Sisplatin ile kombinasyon halinde TREKSO, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.
TREKSO, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastaların tedavisinde endikedir.

Over kanseri


TREKSO, epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.
TREKSO platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir.

Baş-boyun kanseri


TREKSO, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.

Prostat kanseri


TREKSO, prednizon veya prednizolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.

Mide adenokarsinomu


TREKSO, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her TREKSO uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF kullanılabilir.
Prostat kanseri için, prednizon veya prednizolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
TREKSO üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Meme kanseri


Opere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2'den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (ayrıca bkz. Tedavi sırasında doz ayarları).
Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:
• AC-TH: AC (Siklus 1 - 4): doksorubisin (A) 60 mg/m2 takiben siklofosfamid (C)
600 mg/m2, üç hafta arayla (4 kür olarak ) uygulanır. TH (Siklus 5 - 8): doksetaksel (T) 100 mg/m2 üç hafta arayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab uygulanır:
- Siklus 5 (AC'nin son küründen üç hafta sonra başlayarak):
1.Gün : trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)
2.Gün: dosetaksel 100 mg/m2
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
- Siklus 6 - 8: 2
1 Gün: dosetaksel 100 mg/m2 ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
8. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır.
• TCH: TCH (Siklus 1 - 6): dosetaksel (T) 75 mg/m2 dozda ve karboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta arayla uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır:
- Siklus 1:
1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)
2. Gün : dosetaksel 75 mg/m2 ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
- Siklus 2 - 6:
1.Gün: dosetaksel 75 mg/m2 arkasından karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır.
Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen TREKSO dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2'dir. Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 'dir.
Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m2 olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Önemli bir çalışmada başlangıç dosetaksel infüzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgisine bakınız.
Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m2 olup, kapesitabin 1250 mg/m2 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına göre kapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin kısa ürün bilgisine bakınız.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri


Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemen ardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m2 şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m2'dir.

Over kanseri


Tavsiye edilen TREKSO dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2'dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 'dir.

Baş ve boyun kanseri


Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, 75 mg/m2'dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansını azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.

Prostat kanseri


Tavsiye edilen TREKSO dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m2'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednizon veya prednizolon devamlı olarak uygulanır.

Mide adenokarsinomu


Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2, ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2 sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) ve bunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarak verilen günde 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).
Tedavi sırasında doz ayarı:

Genel


Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi TREKSO tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. TREKSO nötrofil sayısı en az 1500 hücre/mm3 oluncaya kadar verilmemelidir.
TREKSO tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm3), ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddi periferik nöropati görülen hastalarda TREKSO dozu 100 mg/m2'den 75 mg/m2'ye veya 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m2 dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavi kesilmelidir.

Meme kanseri için adjuvan tedavi:


Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (TAC)

alan

hastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları TREKSO dozu 60 mg/m2'ye düşürülmelidir.(Bakınız Bölüm 4.4 ve 4.8).
Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m2'ye düşürülmelidir.
Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-TH veya TCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyon yaşanması durumunda, bu hastaların sonraki sikluslarda profilaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci bir febril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastaların profilaktik G-CSF kullanmaya devam etmesi ve TREKSO dozunun (AC-TH rejiminde) 100 mg /m2'den 75 mg/m2'ye; (TCH rejiminde) 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye düşürülmesi gerekir.
Ancak klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.
Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m2'den 75 mg/m2'ye; (TCH rejiminde) 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye düşürülmesi gerekir.

Sisplatin ile kombinasyonda:


Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m2 doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında en düşük trombosit sayısı <25000 hücre/mm3 (sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda, sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/m2'ye düşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamaları için, ürünün kısa ürün bilgisine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyonda:


• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabin kısa ürün bilgisine bakınız.
• Bir sonraki TREKSO / kapesitabin tedavisi zamanında devam eden Derece 2 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0 - 1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve orijinal dozun %100'ü oranında devam ediniz.
Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda Derece 2 toksisitenin ikinci kez geliştiği ya da bir Derece 3 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0 - 1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra TREKSO 55 mg/m2 ile tedaviye devam ediniz.
Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için, TREKSO dozunu kesiniz.
Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgisine bakınız.

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:


G-CSF UYGULAMASıNA KARŞıN BIR FEBRIL NÖTROPENI, SÜREKLI NÖTROPENI YA DA NÖTROPENIK ENFEKSIYON EPIZODU GÖRÜLMESI HALINDE, DOSETAKSEL DOZU 75 MG/M

2'den 60 mg/m2'ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlarının görülmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m2'den 45 mg/m2'ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye azaltılmalıdır. Nötrofiller >1.500 hücre/mm3 düzeyine ve trombositler >100.000 hücre/mm3 düzeyine ulaşıncaya kadar hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).
Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde TREKSO ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:

Toksisite

Doz ayarlamaları

Diyare derece 3
İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın.
İkinci epizod: Daha sonra TREKSO dozunu %20 oranında azaltın.
Diyare derece 4
İlk epizod: TREKSO ve 5-FU dozlarını %20 oranında azaltın.
İkinci epizod: Tedaviyi kesin.
Stomatit derece 3
İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın.
İkinci epizod: Daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin.
Üçüncü epizod: TREKSO dozunu %20 oranında azaltın.
Stomatit derece 4
İlk epizod: Daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin.
İkinci epizod: TREKSO dozunu %20 oranında azaltın.
Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait kısa ürün bilgilerine bakınız.
Komplike nötropeni (uzamış nötropeni, febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen önemli SCCHN klinik hastalarında, sonradan gelen bütün sikluslarda (örn.; 6-15. gün) profilaktik etkiyi sağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir.

Uygulama şekli:

TREKSO yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır. (bkz. 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

Karaciğer yetmezliği:

Tek ajan olarak, 100mg/m2 dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının
2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2'dir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.
Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

1 aylık ve 18 yaşın altındaki çocuklarda dosetakselin nazofaringeal karsinomadaki güvenilirlik ve etkinliği saptanmamıştır. Dosetakselin meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve baş-boyun kanserinde Tip II ve III az diferansiye nasopharyngeal karsinoma dışında pediatrik popülasyonda kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabinin başlangıç dozunun % 25 azaltılması önerilmektedir (Kapesitabin kısa ürün bilgisine bakınız).

4.3 Kontrendikasyonlar

Dosetaksel veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda TREKSO kontrendikedir.
Dosetaksel, nötrofil sayısı <1500 hücre/mm3 olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Dosetaksel, diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde bu ilaçların kontrendikasyonları da göz önüne alınmalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla, deksametazon gibi kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn.; günde iki defa 8 mg) TREKSO tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Prostat kanseri için, premedikasyon, dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8 mg'dır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Hematolojik etkiler


Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Nötrofiller >1500 hücre/mm3 düzeyine çıkıncaya kadar hastalar TREKSO ile tedavi edilmemelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (<500 hücre/mm3, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (TCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için, TCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır. TCF alan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).
Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (TAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. TAC ile adjuvan tedavi alan meme kanseri hastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. TAC alan hastalar yakından izlenmelidir. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hipersensitivite reaksiyonları:


Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. TREKSO infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazır bulundurmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genel kızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda TREKSO infüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalar TREKSO ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları:


Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı tutulması

:
Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:


Dosetaksel 100 mg/m2 dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırının (ULN) 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkali fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi yan etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon test sonuçları yüksek olan hastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olmalı ve KFT'leri başlangıçta ve her kür öncesi ölçülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.
Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5>xULN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının >2.5xULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1> ULN daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:


Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur.

Sinir sistemi:


Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardiyak toksisite:


Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetmezliği gözlenmiştir. Kalp yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağıntılı bulunmuştur (bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).
Trastuzumab ile kombinasyon halinde TREKSO tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları belirlemek için kardiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (örn.; üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürün bilgisine bakınız.

Diğer:


Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılarKomplike nötropeni


Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Gastrointestinal reaksiyonlar


Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği


Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir

Lösemi


Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.

4+ nodül bulunan hastalar


TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı ara analizde tam olarak belirlenmemiştir (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Yaşlı hastalar


Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.
AC-TH ve TCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla % 5.5 ve % 6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstü yaştakiler için) bir sonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.
Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen 333 hastadan 209'u 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksi ve periferik ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür.
Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz II bölümünde 79 hasta) 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro

araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450 - 3A (CYP3A4) enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür. Dolayısıyla TREKSO ve bu ilaçlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.
Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla

in vivoin vitro

araştırmalarda yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçların dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.
Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatin monoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık % 50 daha yüksektir.
Dosetaksel farmakokinetiği prednizon varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednizonun CYP3A4'ü indüklediği bilinmektedir. Prednizonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.
CYP3A4 inhibitörleri (ritonavir gibi proteaz inhibitörleri, ketokonazol veya itrakonazol gibi azol antifungalleri) ile dosetakseli birlikte alan hastalara uygulama dikkatli yapılmalıdır. Ketokonazol ile dosetaksel alan hastalarda yapılan ilaç etkileşimi çalışmasında, dosetakselin klerensi, ketokonazol ile yarı yarıya azalmıştır; bunun sebebi büyük olasılıkla dosetakselin metabolizmasındaki ana metabolik yolakta CYP3A4'ün önemli rol oynamasıdır. Daha düşük dozlarda bile dosetakselin toleransında azalma meydana gelebilir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TREKSO gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.
Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır. Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 aylık süre içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm konzervasyonu konusunda tavsiye almaları önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, dosetaksel gebe kadınlara uygulandığında fötusa zarar verebilir. Bu nedenle TREKSO gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Dosetakselin anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütü ile atılması ve dosetakselin süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fötotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur.

4.8 istenmeyen etkiler

Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:
Adjuvan meme kanseri
• Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 1276 hasta (TAX 316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta (klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).
• Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, doksorubisin ve siklofosfamid alan ve arkasından trastuzumab ile kombine dosetaksel uygulanan (AC-TH) 1068 hasta
• Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, trastuzumab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (TCH) alan 1056 hasta
Metastatik meme kanseri
• Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta
• Tek ajan olarak 100 mg/m2 dozda dosetaksel alan 1312 hasta
• Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta
• Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
• Tek ajan olarak 75 mg/m2 dozda dosetaksel alan 121 hasta.
• Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta.
Prostat kanseri
Prednizon veya prednizolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur).
Mide adenokarsinomu
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) (tedaviyle ilişkili, klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur).
Baş ve boyun kanseri
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur).
Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır:
Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Herbir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler.
Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500 hücre/mm3, 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. Dosetaksel diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.
Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların %10'undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, dosetaksel monoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (%31'e karşı %40) ve Derece 4 advers olay insidansında (%23'e karşı %34) artış saptanmıştır.
Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (>%5) tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır (bkz. kapesitabin kısa ürün bilgisi).
Bildirilen istenmeyen etkiler:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli,
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi veya ağrı (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren bir döküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir. (bkz.4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ile birlikte görülmüştür.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

İnfüzyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olup, hiperpigmentasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır.
Sıvı tutulması periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı tutulması insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir (bkz. 4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Dosetaksel 100 mg/m tek ajan

MedDRA Sistem Organ sınıfları

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın

istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1.000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyonlar (G3/4: %5.7; %1.7 oranında ölümle sonuçlanan sepsis ve pnömoni dahil)
Nötropeni ile bağlantılı G4 enfeksiyon (G3/4: %4.6)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Nötropeni (G4: %76.4);
Anemi (G3/4: %8.9); Febril nötropeni
Trombositopeni (G4: %0.2)

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Hipersensitivite (G3/4: %5.3)


Metabolizma ve
beslenme
hastalıkları
Anoreksi


Sinir sistemi
Periferik duyusal


hastalıkları
nöropati (G3: %4.1); Periferik motor nöropati (G3/4: %4); Tat alma duyusunda bozukluk (ağır: %0.07)


Kardiyak
hastalıklar

Aritmi
(ağır G3/4: %0.7)
Kardiyak yetmezlik
Vasküler
hastalıklar

Hipotansiyon;
Hipertansiyon;
Hemoraji.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Dispne (ağır: %2.7)


Gastrointestinal
hastalıklar
Stomatit (G3/4: %5.3); Diyare (G3/4: %4); Bulantı (G3/4: %4); Kusma (G3/4: %3)
Konstipasyon (ağır: %0.2); Abdominal ağrı (ağır: %1); Gastrointestinal kanama (ağır: %0.3)
Özofajit (ağır: %0.4)
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Alopesi;
Deri reaksiyonları (G3/4: %5.9); Tırnakta değişiklikler (ağır: %2.6)


Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Miyalji (ağır: %1.4)
Artralji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Sıvı tutulması (ağır: %6.5);
Asteni (ağır: %11.2); Ağrı
İnfüzyon yeri reaksiyonları; Kardiyak olmayan gögüs ağrısı (ağır: %0.4)

Ölçülen
parametrelere
etkisi

G3/4 kan bilirubin artışı (< %5);
G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<% 4); G3/4 AST artışı (< %3);
G3/4 ALT artışı (< %2)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: G3/4 trombositopeni ile bağlantılı kanama episodları.

Sinir sistemi hastalıkları

Tek ajan olarak 100 mg/m2 dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların % 35.3'ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: araştırma sırasında geri dönüşlü olmayan reaksiyonların %73'ü, 21 gün içinde geri dönüşlü olmuştur.
bir alopesi olgusu. Kutanöz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/m2, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir. (medyan kümülatif doz 818.9 mg/m2 ve 489.7 mg/m2). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir.
Dosetaksel 75 mg/m tek ajan

MedDRA Sistem Organ sınıfları

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın

istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyonlar (G3/4: %5)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Nötropeni (G4: %54.2); Anemi (G3/4: %10.8); Trombositopeni (G4: %1.7)
Febril nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (ağır değil)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.8)
Periferik motor nöropati (G3/4: %2.5)
Kardiyak hastalıklar

Aritmi (ağır değil)
Vasküler hastalıklar

Hipotansiyon
Gastrointestinal hastalıklar
Bulantı (G3/4: %3.3); Stomatit (G3/4: %1.7); Kusma (G3/4: %0.8); Diyare (G3/4: %1.7)
Konstipasyon
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Alopesi;
Deri reaksiyonları (G3/4: %0.8)
Tırnakta değişiklikler (ağır: %0.8)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ

Miyalji
doku ve kemik hastalıkları


Genel bozukluklar ve uygulama uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Asteni (ağır: %12.4);
Sıvı tutulması (ağır: %0.8); Ağrı

Ölçülen parametrelere etkisi

G3/4 kan bilirubin artışı (< %2)
Dosetaksel 75 mg/m^ doksorubisinle kombine olarak

MedDRA Sistem Organ sınıfları

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın

istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1.000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyon (G3/4: %7.8)


Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Nötropeni (G4: %91.7);
Anemi (G3/4: %9.4); Febril nötropeni; Trombositopeni (G4: %0.8)


Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %1.2)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları
Periferik duyusal nöropati (G3: %0.4)
Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)

Kardiyak hastalıklar

Kardiyak yetmezlik; aritmi (ağır değil)

Vasküler hastalıklar


Hipotansiyon
Gastrointestinal hastalıklar
Bulantı (G3/4: %5);
Stomatit
(G3/4: %7.8);
Diyare (G3/4: %6.2); Kusma (G3/4: %5); Konstipasyon


Deri ve deri altı doku hastalıkları
Alopesi;
Tırnakta değişiklikler (ağır: %0.4);
Deri reaksiyonları



(ağır değil)


Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Asteni (ağır: %8.1); Sıvı tutulması (ağır: %1.2);
Ağrı
İnfüzyon yeri reaksiyonu

Ölçülen parametrelere etkisi

G3/4 kan bilirubin artışı (< %2.5); G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<% 2.5)
G3/4 AST artışı (< %1);
G3/4 ALT artışı (< %1)
Dosetaksel 75 mg/m^ ve sisplatin kombinasyonu

MedDRA Sistem Organ sınıfları

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın

istenmeyen

etkiler

>1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1.000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyon (G3/4: %5.7)


Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Nötropeni (G4: %51.5); Anemi (G3/4: %6.9); Trombositopeni (G4: %0.5)
Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Hipersensitivite (G3/4: %2.5)


Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Anoreksi


Sinir sistemi hastalıkları
Periferik duyusal nöropati (G3: %3.7); Periferik motor nöropati (G3/4: %2)


Kardiyak hastalıklar

Aritmi
(G3/4: %0.7)
Kalp yetmezliği
Vasküler hastalıklar

Hipotansiyon (G 3/4: %0.7)

Gastrointestinal
hastalıklar
Bulantı (G3/4: %9.6); Kusma (G3/4: %7.6); Diyare (G3/4: %6.4); Stomatit (G3/4: %2)
Konstipasyon

Deri ve deri altı doku
Alopesi;


hastalıkları
Tırnakta değişiklikler (ağır: %0.7);
Deri reaksiyonları (G3/4: %0.2)


Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Myalji (ağır: 0.5%)


Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Asteni (ağır: %9.9); Sıvı tutulması (ağır: %0.7);
Ateş (G3/4: %1.2)
İnfüzyon yeri
reaksiyonu;
Ağrı

Ölçülen parametrelere etkisi

G3/4 kan bilirubin artışı (%2.1);
G3/4 ALT artışı (%1.3)
G3/4 AST artışı (%0.5);
G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (%0.3)
Dosetaksel 100 mg/m^ ve trastuzumabla kombinasyonu

MedDRA Sistem Organ sınıfları

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın

istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Nötropeni (G3/4: %32);
Febril nötropeni (ateş ve antibiyotik kullanımına bağlı nötropeni de dahil olmak üzere) veya nötropenik sepsis

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar
İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları
Parestezi; Baş ağrısı; Tat alma duyusunda bozukluk; Hipoestezi

Göz hastalıkları
Gözyaşı salgısında artış; Konjunktivit.

Kardiyak hastalıklar

Kalp yetmezliği
Vasküler hastalıklar
Lenfödem

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Epistaksis; Faringolaringeal ağrı; Nazofarenjit; Dispne; Öksürük; Rinore

Gastrointestinal hastalıklar
Bulantı; Diyare; Kusma; Konstipasyon; Stomatit; Dispepsi;

Abdominal ağrı
Alopesi; Eritem; Döküntü; Tırnaklarda bozukluk
Deri ve deri altı doku hastalıkları

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Miyalji; Artralji; Ekstremitelerde ağrı; Sırt ağrısı; Kemik ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Asteni; Periferik ödem; Yüksek ateş; Bitkinlik; Mukoza enflamasyonu; Ağrı; İnfluenza benzeri hastalık; Göğüs ağrısı; Titremeler
Letarji (uyuşukluk)

Ölçülen parametrelere etkisi
Kilo artışı

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22'ye karşı %32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m2'lik dozda tek başına dosetakselin, en düşük kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların % 97'sinde , %76'sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not ediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için %17'ye karşı %23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.

Kardiyak hastalıklar

Dosetaksel + trastuzumab alan hastaların %2.2'sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel + trastuzumab kolunda hastaların %64'ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların %55'i daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.
Dosetaksel 75 mg/m^ ve kapesitabin kombinasyonu

MedDRA Sistem Organ sınıfları

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın

istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Oral kandidiyazis (G3/4: <%1)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Nötropeni (G3/4: %63); Anemi (G3/4: %10)
Trombositopeni (G3/4: %3)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Anoreksi (G3/4: %1); İştah azalması
Dehidratasyon (G3/4: %2)
Sinir sistemi hastalıkları
Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: <%1); Parestezi (G3/4: <%1)
Baş dönmesi;
Baş ağrısı (G3/4: %1); Periferik nöropati
Göz hastalıkları
Gözyaşı salgısında artış

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Boğaz ağrısı (G3/4: %2)
Dispne (%7; G3/4: %1); Öksürük (G3/4: <%1); Epistaksis (G3/4: <%1)
Gastrointestinal hastalıklar
Stomatit (G3/4: %18); Diyare (G3/4: %14); Bulantı (G3/4: %6); Kusma (G3/4: %4); Konstipasyon (G3/4: %1); Abdominal ağrı (G3/4: %2);
Dispepsi
Üst abdominal ağrı; Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı doku hastalıkları
El-ayak sendromu (G3/4: %24);
Alopesi (G3/4: %6); Tırnak bozuklukları (G3/4: %2)
Dermatit;
Eritematöz döküntü (G3/4: <%1);
Tırnakta renk bozukluğu; Onikoliz (G3/4: %1)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Miyalji (G3/4: %2); Artralji (g3/4: %1)
Ekstremitelerde ağrı (G3/4: <%1);
Sırt ağrısı (G3/4: %1)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Asteni (G3/4: %3); Pireksi (G3/4: %1); Bitkinlik/Zayıflık (G3/4: %5);
Periferik ödem (G3/4: %1)
Letarji;
Ağrı
Ölçülen parametrelere etkisi

Kilo kaybı;
G3/4 kanda bilirubin artışı (%9)
Dosetaksel 75 mg/m^ ve prednizon veya prednizolon kombinasyonu

MedDRA Sistem Organ sınıfları

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın

istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyon (G3/4: %3.3)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Nötropeni (G3/4: %32); Anemi (G3/4: %4.9)
Trombositopeni (G3/4: %0.6);
Febril nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %0.6)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Anoreksi (G3/4: %0.6)

Sinir sistemi hastalıkları
Periferik duyusal
Periferik motor nöropati

nöropati (G3/4: %1.2); Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0)
(G3/4: 0%)
Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısında artış (D3/4: %0.6)
Kardiyak hastalıklar

Kardiyak sol ventrikül fonksiyonunda azalma (G3/4: %0.3)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Epistaksis (G3/4: %0); Dispne (G3/4: %0.6); Öksürük (G3/4: %0)
Gastrointestinal hastalıklar
Bulantı (G3/4: %2.4); Diyare (G3/4: %1.2); Stomatit/farenjit (G3/4: %0.9);
Kusma (G3/4: %1.2)

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Alopesi;
Tırnak bozukluğu (ağır değil)
Pul pul döküntü (G3/4: %0.3)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Artralji (G3/4: %0.3); Miyalji (g3/4: %0.3)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Bitkinlik (G3/4: %3.9); Sıvı tutulması (ağır: %0.6)

Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analiz verileri)

MedDRA Sistem Organ sınıfları

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın

istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1.000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyon (G3/4: %2.4);
Nötropenik enfeksiyon (G3/4: %2.7)


Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Anemi (G3/4: %3); Nötropeni (G3/4: %59.2);
Trombositopeni (G3/4: %1.6); Febril nötropeni (G3/4: Geçerli



değil)


Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %0.6)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Anoreksi (G3/4: %1.5)


Sinir sistemi hastalıkları
Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0.7);
Periferik duyusal nöropati (G3/4: <%0.1)
Periferik motor nöropati (G3/4: %0);
Senkop (D3/4: %0)
Nörotoksisite
(G3/4:%0)
Uyku hali (G3/4: %0)
Göz hastalıkları
Konjunktivit (G3/4: <%0.1)
Gözyaşı salgısında artış (G3/4: <%0.1)

Kardiyak hastalıklar

Aritmi (G3/4: %0.2)

Vasküler hastalıklar
Sıcak basması (G3/4: %0.5)
Hipotansiyon (G3/4: %0)
Flebit (G3/4: %0)
Lenfödem (G3/4: %0)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Öksürük (G3/4: %0)

Gastrointestinal
hastalıklar
Bulantı (G3/4: %5.0);
Stomatit (G3/4: %6.0);
Kusma (G3/4: %4.2);
Diyare (G3/4: %3.4);
Konstipasyon (G3/4: %0.5)
Abdominal ağrı (G3/4: %0.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Alopesi (G3/4: <%0.1);
Deri bozuklukları (G3/4: %0.6); Tırnak bozuklukları (G3/4: %0.4)


Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Miyalji (G3/4: %0.7);
Artralji (G3/4: %0.2)


Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Amenore


Genel bozukluklar ve
Asteni (G3/4: %10);


uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Ateş (G3/4: Geçerli değil);
Periferik ödem (G3/4: %0.2)


Ölçülen parametrelere etkisi

Kilo artışı (G3/4: %0); kilo kaybı (G3/4: %0.2)

Sinir sistemi hastalıkları

Kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 83 hastanın 12'sinde periferik duyusal nöropatinin devam ettiği gözlenmiştir.

Kardiyak hastalıklar

Takip döneminde 1276 hastadan 18'inde Konjestif Kalp Yetmezliği bildirilmiştir. Nod pozitif çalışmasında (TAX316) herbir hasta grubundan birer hasta kardiyak yetmezlik nedeniyle ölmüştür.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Kemoterapinin sonunda alopesisi olan 736 hastanın 25'inde alopesinin devam ettiği gözlenmiştir.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Kemoterapinin sonunda amenoresi olan 251 hastanın 140'ında amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

TAX 316 çalışmasında kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 112 hastadan 18'inde takip döneminde periferik ödemlerinin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4'ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.

Akut lösemi / Miyelodisplastik sendrom


GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan 1'inde (%0,2) akut lösemi görülmüştür. Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısı konulmamıştır.
Aşağıdaki tabloda GEICAM çalışması - TAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve netropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenik


komplikasyonlar (GEICAM 9805)



Primer G-CSF profilaksisi almayanlar (n=111)
n (%)
Primer G-CSF profilaksisi alanlar (n=421) n(%)
Nötropeni (Derece 4)
104 (93.7)
136 (32.1)
Febril nötropeni
28 (25.2)
23 (5.5)
Nötropenik enfeksiyon
14 (12.6)
21 (5.0)
Nötropenik enfeksiyon (Derece 3-4)
2 (1.8)
5 (1.2)
• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonunun uygulanması
Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı >5; kardiyak olayların insidansı >1)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler

>1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Nötropenisiz enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 1.9)
Nötropenik enfeksiyon (G3/4: % 9.2);
Rinit (G3/4: %0.1); Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon (G3/4: 5.5%)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Anemi (G3/4: %3.2)
Nötropeni (G3/4: %71.3); Trombositopeni (G3/4: %1.2); Febril nötropeni (g3/4: % 10.9)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %1.4)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Anoreksi (G3/4: % 1.9)

Psikiyatrik hastalıklar
İnsomnia (G3/4: % 0.1)

Sinir sistemi hastalıkları
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.9)
Tat alma bozukluğu,
Baş ağrısı (G3/4: % 0.6)
Baş dönmesi (G3/4: % 0.7); Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)
Göz hastalıkları
Gözyaşı salgısında artış (G3/4: % 0.3)
Konjunktivit
Kardiyak hastalıklar

Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.5);
Çarpıntı;
Sinüs taşikardisi
Vasküler hastalıklar
Ateş basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve
Dispne (G3/4: % 1.5)
Epistaksis; Öksürük (G3/4: % 0.2)
mediastinal hastalıklar
Bulantı (G3/4: %5.3); Stomatit (G3/4: %3.0); Kusma (G3/4: %6.4);
Gastrointestinal
hastalıklar

Ağız kuruluğu

Diyare (G3/4: % 5.1); Konstipasyon (G3/4: % 0.9); Dispepsi (G3/4:% 0.3);

Abdominal ağrı (G3/4:% 0.4)


Deri ve deri altı doku hastalıkları
Alopesi;
Tırnak bozuklukları;
Pul pul döküntü (G3/4: %1.3)
Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (G3/4: %1.4);

Deri kuruluğu

_
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Miyalji (G3/4: %4.9); Artralji (G3/4: %3.0)

Kemik ağrısı (G3/4: %0.4)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %19.9)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Halsizlik (G3/4: %6.6);
Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1.5); Ateş (G3/4: % 0.4)
Ağrı (G3/4: %0.4); Titreme;
Enjeksiyon yerinde

reaksiyon (G3/4:% 1.4)


Ölçülen parametrelere etkisi
Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %60.2); ALT artışı (G3/4: %1.8); AST artışı (G3/4: %0.8); Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0.3); Vücut ağırlığının artışı

(G3/4:%0.3)

_
Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0.5);
Vücut ağırlığının azalması; Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0.4)

Kardiyak bozukluklar

AC-TH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 2.36 ve (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52) (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler) AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.9 olarak belirtilmiştir (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3).
• Dosetaksel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak
Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı >5; kardiyak olayların insidansı >1)

MedDRA Sistem Organ sınıfları

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın

istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Nötropenisiz enfeksiyon (G3/4: % 1.5); Nötropenik enfeksiyon


(G3/4: % 7.7);
Rinit
Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon (G3/4: 3.6%)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Anemi (G3/4: %5.8) Nötropeni (G3/4: %65.9); Trombositopeni (G3/4: %5.4);
Febril nötropeni (G3/4: % 9.8)
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Hipersensitivite (G3/4: %2.5)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Anoreksi (G3/4: % 0.5)

Psikiyatrik hastalıklar

İnsomnia
Sinir sistemi hastalıkları
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.6); Tad alma bozukluğu; Baş ağrısı (G3/4: % 0.3)
Baş dönmesi (G3/4: % 0.4);
Periferik motor nöropati (G3/4: %0.3)
Göz hastalıkları
Gözyaşı salgısında artış
Konjunktivit
Kardiyak hastalıklar

Çarpıntı;
Sinüs taşikardisi;
Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.1)
Vasküler hastalıklar
Ateş basması
Hipotansiyon(G3/4: %0.2)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Dispne (G3/4: % 1.7)
Epistaksis(G3/4: % 0.4) Öksürük
Gastrointestinal
hastalıklar
Bulantı (G3/4: %4.6);
Diyare (G3/4: % 4.9); Stomatit (G3/4: %1.4); Kusma (G3/4: %3.0); Konstipasyon (G3/4: %
0.6);
Dispepsi (G3/4:% 0.4); Abdominal ağrı (G3/4:% 0.5)
Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Alopesi;
Tırnak bozuklukları;
Pul pul döküntü (G3/4: %0.4)
Deri kuruluğu; Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Miyalji (G3/4: % 1.4); Artralji (G3/4: % 1.0)
Kemik ağrısı (G3/4: % 0.1)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Adet kanaması düzensizliği (G3/4:%21.4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Halsizlik (G3/4: %6.9);
Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1.4);
Ateş (G3/4: %0.3); Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4:% 0.2); Ağrı;
Titreme
Ölçülen parametrelere etkisi
Kan beyaz küre sayısının azalması
Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0.6);
Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0.4);
Vücut ağırlığının azalması (G3/4: %0.1)

Kardiyak bozukluklar

TCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.16 (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52) (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler); TCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 0.4 olarak belirtilmiştir (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3).
Mide adenokarsinomu için dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

MedDRA Sistem Organ sınıfları

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın

istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Nötropenik enfeksiyon;
Enfeksiyon
(G3/4:%11.7)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Anemi (G3/4: %20.9); Nötropeni (G3/4: %83.2);
Trombositopeni (G3/4: %8.8);
Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Hipersensitivite (G3/4: %1.7)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Anoreksi (G3/4: %11.7)

Sinir sistemi hastalıkları
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %8.7)
Baş dönmesi (G3/4: %2.3); Periferik motor nöropati (G3/4: %1.3)
Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0)
Kulak ve iç kulak hastalıkları

Duyma bozuklukları (G3/4: %0)
Kardiyak hastalıklar

Aritmi (G3/4: %1.0)
Gastrointestinal hastalıklar
Diyare (G3/4: %19.7); Bulantı (G3/4: %16); Stomatit (G3/4:
Konstipasyon (G3/4: %1.0); Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1.0); Özofajit/disfaji/odinofaji(%8.0;
%23.7);
Kusma (G3/4: %14.3)
G3/4: %0.7)

Pul pul kaşıntılı kızarıklık (G3/4: %0.7);
Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi (G3/4: %4.0)

Tırnak bozuklukları (G3/4: %0.7); Deri soyulması (G3/4: %0)
Letarji (G3/4: %19.0); Ateş (G3/4: %2.3); Sıvı tutulması (ağır/yaşamı tehdit edici: %1)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve % 13.5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19.3'ünde (siklusların %10.7'si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranları profilaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve % 3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve 12.9 oranında görülmüştür (Bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Dosetaksel 75 mg/m2 ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu • İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)

MedDRA Sistem Organ sınıfları

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın

istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1.000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyon (G3/4: % 6.3) Nötropenik enfeksiyon


(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Kanser ağrısı (G3/4: %0.6)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Nötropeni (G4: %76.3);
Anemi (G3/4: %9.2); Trombositopeni (G3/4: %5.2)
Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (ağır değil)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Anoreksi (G3/4: %0.6)


Sinir sistemi hastalıkları
Tat/koku alma bozukluğu; Periferik duyusal
Baş dönmesi


nöropati (G3: %0.6);


Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısının artışı
Konjunktivit

Kulak ve iç kulak bozuklukları

İşitme bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Miyokard iskemisi (G3/4: %1.7)
Aritmi(G3/4:%0.6)
Vasküler hastalıklar

Venöz bozukluk (G3/4:%0.6)

Gastrointestinal
hastalıklar
Bulantı (G3/4: %0.6); Stomatit (G3/4: %4.0); Diyare (G3/4: %2.9); Kusma (G3/4: %0.6)
Konstipasyon; Özofajit/disfaji, odinofaji (G3/4: %0.6);
Abdominal ağrı; Dispepsi; Gastrointestinal kanama (G3/4: %0.6)

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Alopesi (G3/4: %10.9)
Kaşıntılı kızarıklık; Deri kuruluğu; Deride soyulma (G3/4:%0.6)

Kas-iskelet
bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Miyalji (G3/4: %0.6)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Letarji (G3/4: %3.4); Pireksi (G3/4: %0.6); Sıvı tutulması;
Ödem;


Ölçülen parametrelere etkisi

Kilo artışı

İndüksiyon kemoterapisi (takiben kemoradyoterapi yapılacak) (TAX 324)

MedDRA Sistem Organ sınıfları

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın

istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1.000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyon (G3/4: % 3.6)
Nötropenik enfeksiyon

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Kanser ağrısı (G3/4: %1.2)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Nötropeni (G4: %83.5);



Anemi (G3/4: %12.4); Trombositopeni (G3/4: %4.0)
Febril nötropeni


Bağışıklık sistemi hastalıkları


Hipersensitivite
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Anoreksi (G3/4: %12.0)


Sinir sistemi hastalıkları
Tat/koku alma
bozukluğu
(G3/4:%0.4)
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.2)
Baş dönmesi (G3/4:%2.0) Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)

Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısının artışı
Konjunktivit
Kulak ve iç kulak hastalıkları
İşitme bozukluğu (G3/4: %1.2)


Kardiyak hastalıklar

Aritmi (G3/4: %2.0)
Miyokard iskemisi
Vasküler hastalıklar


Venöz bozukluk
Gastrointestinal
hastalıklar
Bulantı
(G3/4: %13.9); Stomatit (G3/4: %20.7);
Kusma (G3/4: %8.4);
Diyare (G3/4: %6.8)
Özofajit/disfaji,
odinofaji
(G3/4: %12.0);
Konstipasyon
(G3/4:%0.4)
Dispepsi(G3/4: %0.8); Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1.2) Gastrointestinal kanama(G3/4: %0.4)

Deri ve deri altı dokusu hastalıklar
Alopesi (G3/4: %4.0); Kaşıntılı deri döküntüsü
Deri kuruluğu; Pul pul dökülme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Miyalji ( G3/4: %0.4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Letarji (G3/4: %4.0); Pireksi (G3/4: %3.6); Sıvı tutulması (G3/4: %1.2);
Ödem (G3/4: %1.2)


Ölçülen parametrelere etkisi
Kilo azalması

Kilo artışı

Pazarlama sonrası deneyim

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.

Göz hastalıkları

Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veya konjunktivitsiz göz yaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

SeyrekKardiyak hastalıklar

Çok seyrek

olarak miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar

Seyrek

olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni ve pulmoner fibrosis

seyrekseyrek

olarak radyasyon pnömonisi vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir.

Seyrek

olarak ileus ve bağırsak obstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.

Hepato-bilier hastalıklar

Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan

çok seyrek

hepatit olguları bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Dosetaksel ile

çok seyrek

olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir. Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişikliklerin periferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Radyasyon hatırlama fenomeni

seyrekseyrek

olarak bildirilmiştir.

4.9 Doz aşımı

Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. Dosetaksel aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşırı doz komplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır. Aşırı doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC Kodu: L01CD02
Etki mekanizması
Dosetaksel yaşamsal hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki gösteren bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel'in mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.
Dosetaksel'in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı

in vitro

olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir.
Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel'in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.
Dosetaksel'in in vivo olarak fare ve insan greftli ilerlemiş tümörlerde deneysel antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.
Klinik çalışmalar
Meme kanseri
Adjuvan meme kanseri
• Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu

Opere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)


Çok merkezli açık etiketli randomize bir çalışmadan elde edilen veriler, dosetakselin opere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80 olan 18 ve 70 yaş arasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir.
Pozitif lenf düğümü sayısına göre gruplandırılan (1-3, 4+) 1491 hasta, doksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2'den 1 saat sonra uygulanan dosetaksel 75 mg/m2 (TAC grubu) ya da doksorubisin 50 mg/m2 ve ardından florourasil 500 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2 (FAC grubu) almak üzere randomize olarak ayrılmıştır. Her iki tedavi rejimi de 6 siklus olarak her 3 haftada bir uygulanmıştır. Dosetaksel 1 saatlik infüzyon olarak uygulanmış, tüm diğer ilaçlar 1. günde IV bolus olarak verilmiştir. G-CSF, komplike nötropeni (febril nötropeni, uzayan nötropeni veya enfeksiyon) gelişen hastalara ikincil profilaksi olarak uygulanmıştır. TAC grubundaki hastalara, herbir siklusun 5. gününde başlamak üzere 10 gün süreyle oral yolla günde iki kez 500 mg siprofloksasin (ya da eşdeğeri) ile antibiyotik profilaksisi uygulanmıştır.
55 haftalık medyan takip sonrası bir ara analiz gerçekleştirilmiştir. TAC kolu için, FAC koluna kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun hastalıksız sağkalım gösterilmiştir. TAC uygulanan hastalarda 5. yıldaki relaps insidansı, FAC uygulanan hastalara kıyasla daha düşük olmuş (sırasıyla %32'ye karşı %25), ve mutlak risk %7 oranında azalmıştır (p = 0.001). TAC ile 5. yıldaki genel sağkalım da FAC'ye kıyasla anlamlı ölçüde artmış (sırasıyla %87'ye karşı %81), mutlak ölüm riski %6 oranında azalmıştır (p = 0.008).

Hastalıksız sağkalım

Genel sağkalı

ım

Hasta alt grubu

Hasta

sayısı

Zarar

oranı*

%95 GA

P =

Zarar oranı *

%95 GA

P =

Pozitif nodül sayısı

Genel
745
0.72
0.59-0.88
0.001
0.70
0.53-0.91
0.008
1-3
467
0.61
0.46-0.82
0.0009
0.45
0.29-0.70
0.0002
4+
278
0.83
0.63-1.08
0.17
0.94
0.66-1.33
0.72
*Zarar oranının 1
'den küçü
k olması.
, TAC'nin FAC'ye kıyasla daha uzun bir hastalık
görülmeyen sağkalım ve genel sağkalım ile bağlantılı olduğunu göstermektedir.
Ara analiz evresinde TAC'nin 4 ya da daha fazla pozitif nodül bulunan hastalardaki (popülasyonun %37'si) yararlı etkisi kanıtlanmamıştır. Bu etkinin 1-3 pozitif nodül bulunan hastalardaki kadar belirgin olmadığı görülmektedir. Bu analiz evresinde 4 ya da daha fazla pozitif nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı tam olarak saptanmamıştır.

Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar

(GEICAM 9805)
Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetakselin opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasını desteklemektedir.
1998 St. Galen kriterlerine göre yüksek riski olan (tümör boyutu >2 cm ve/veya negatif ER ve PR ve/veya yüksek histolojik/nükleer evre (evre 2 ilâ 3) ve/veya yaş <35) opere edilebilir nod-negatif meme kanserli 1060 hasta, adjuvan tedavi olarak doksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2 uygulamasından 1 saat sonra dosetaksel 75mg/m2 verilen gruba (TAC grubunda 539 hasta) ve doksorubisin 50 mg/m2 ardından florourasil 500 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2 verilen gruba (FAC grubunda 521 hasta) randomize edilmiştir. Her iki tedavi rejimi 6 kür süresince her üç haftada bir uygulanmıştır. TAC grubunda 230 hasta randomize edildikten sonra primer profilaktik G-CSF zorunlu hale getirilmiştir. Primer G-CSF profilaksisi uygulanmış olan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve nötropenik infeksiyon insidansı azalmıştır (bkz. bölüm 4.8).
Medyan takip süresi 77 aydır. FAC tedavi koluyla kıyaslandığında, TAC tedavi kolunda anlamlı derecede daha uzun bir hastalıksız sağkalım olduğu gösterilmiştir. FAC tedavisi alanlarla kıyaslandığında, TAC tedavisi alan hastalarda relaps riskinde % 32 oranında bir azalma görülmüştür. (Risk oranı

(hazard ratio)(hazard ratio)

= 0.76, % 95 Güven aralığı (0.46-1.26, p = 0.29). Ancak, genel sağkalımın 2 tedavi grubu arasındaki dağılımı arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.
Nod-negatif meme kanseri olan hastalarda adjuvan tedavi - Alt grup analizi (Tedavi amaçlı bütün hastaları kapsayan analiz)


Hastalıksız sağkalım
Hasta alt grup
TAC grubundaki hastaların sayısı
Risk Oranı*
% 95 Güven Aralığı
Genel
539
0.68
0.49-0.93
Yaş kategorisi 1 <50 yaş
260
0.67
0.43-1.05
>50 yaş
279
0.67
0.43-1.05
Yaş kategorisi 2 <35 yaş
42
0.31
0.11-0.89
>35 yaş
497
0.73
0.52-1.01
Hormonal reseptör
durumu
Negatif
192
0.7
0.45-1.1
Pozitif
344
0.62
0.4-0.97
Tümör büyüklüğü <2 cm
285
0.69
0.43-1.1
>2 cm
254
0.68
0.45-1.04
Histolojik grad Grad1
64
0.79
0.24-2.6
(değerl endirilmemi ş grade dahil)
Grad 2
216
0.77
0.46-1.3
Grad 3
259
0.59
0.39-0.9
Menopoz durumu



Pre-Menopozal
285
0.64
0.40-1
Post-Menopozal
254
0.72
0.47-1.12
* 1'den düşük olan bir risk oranı (TAC/FAC), FAC tedavisine kıyasla TAC tedavisinin daha uzun bir hastalıksız sağkalım ile ilişkili olduğunu göstermektedir.
• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine halde dosetaksel uygulanması veya dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu
Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, opere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-T, AC-TH veya TCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir.
- AC-T: (kontrol kolu): Doksorubisin 60 mg/m2 ve siklofosfamid 600 mg/m2 ile kombine olarak her 3 haftada bir 4 siklus; bunu takiben dosetaksel 100 mg/m2 her 3 haftada bir 4 siklus uygulanmıştır;
- AC-TH: Doksorubisin 60 mg/m2 ve siklofosfamid 600 mg/m2 ile kombine olarak her 3 haftada bir 4 siklus uygulanmıştır. AC 'nin son siklusundan üç hafta sonra trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu 5. siklusun 1. gününde uygulanmıştır; bunu takiben trastuzumab 2 mg/kg 5. siklusun 8. gününden başlamak üzere haftada bir verilmiştir. Dosetaksel ise 100 mg/m2 dozda 5. siklusun 2. gününde ve arkasından gelen bütün siklusların (toplam 4 siklus dosetaksel) 1. gününde 3 haftada bir uygulanmıştır. Kemoterapinin son siklusundan 3 hafta sonra başlanmak üzere trastuzumab 6 mg/kg dozda 3 haftada bir uygulanmıştır (İlk uygulama tarihinden itibaren 1 yıl süreyle).
-TCH: Trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu sadece 1. siklusun 1. gününde uygulanır. Takiben trastuzumab 2 mg/kg dozda 8. günde başlamak üzere kemoterapinin en son siklusundan üç hafta sonrasına kadar her hafta uygulanır. Dosetaksel 75 mg/m2 dozda, 1. siklusun 2. gününde ve daha sonraki bütün sikluslarda 1. günde uygulanır. Bunu takiben karboplatin (EAA 6 mg/ml/dak) toplam altı siklus dosetaksel ve karboplatin uygulamasıyla verilir. Kemoterapinin en son siklusundan üç hafta sonrasında başlamak üzere trastuzumab 6 mg/kg dozda haftada bir uygulanır (İlk uygulama tarihinden itibaren 1 yıl süreyle).
Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-TH), ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2-pozitif opere edilebilir meme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak dosetaksel ve trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-T) kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir. Relaps riskindeki nispi düşüş AC-T koluna kıyasla, AC-TH kolunda % 39 (p <0.0001) ve TCH kolunda % 33 (p = 0.0003) oranında bulunmuştur. Ölüm riskindeki nispi azalma, AC-T koluyla kıyaslandığında, AC-TH kolunda %42 (p = 0.0024) ve TCH kolunda %34 (p = 0.0182) olarak saptanmıştır.
Hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım açısından AC-TH ve TCH gibi trastuzumab içeren iki tedavi kolu arasında istatistiksel anlamlılıkta bir fark bulunmamıştır.
Aşağıdaki tabloda etkililikle ilgili sonuçlar özetlenmiştir:
Doksorubisin ve siklofosfamid ardından dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab veya dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin uygulanması (Tam analiz grubu ; Intent to treat population)

Hastalıksız sa
ğkalım
Genel sağ
kalım

AC-T
n=1073
AC-TH
n=1074
TCH
n=1075
AC-T n= 1073
AC-TH
n=1074
TCH
n=1075
Katmanlandırılmış
analiz
Zarar oranıa
uygun değil
0.61
0.67
uygun
değil
0.58
0.66
% 95 GA
uygun değil
(0.49
0.77)
(0.54
0.83)
uygun
değil
(0.40
0.83)
(0.47
0.93)
p-değeri b
uygun değil
< 0.0001
0.0003
uygun
değil
0.0024
0.0182
Yüzde olay 3 yılda olay görülmeyen yüzde (% 95 GA)
% 80.9 (%78.3-83.5)
% 86.7
(%84.4-
89.0)
% 85.5 (% 83.287.9)
%93.0
(%91.2-
94.8)
%95.5
(%94.0-
96.9)
%95.2
(%93.7-
96.6)
Mutlak yararc

% 5.8
% 4.6

% 2.5
% 2.2
AC-T= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel; AC-TH= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab; TCH=Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin.
GA= Güven aralığı.
a= AC-T'ye nispeten. Nodül sayısı ve hormonal reseptör durumuna göre katmanlaştırılmış Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır. b=Katmanlandırılmış log rank p-değeri.
c=AC-T ile kıyaslandığında olay görülmeyen yüzdedeki mutlak yarar
Çalışmaya dahil edilen hastaların % 29'unda yüksek riskli nodül pozitif hastalığının mevcut olduğu bildirilmiştir. Genel popülasyon için gözlenen yarar nodül durumundan bağımsız olarak belirlenmiştir.

Nodül durumuna göre hastalıksız sağkalım (Tam analiz grubu; Intent to treat population)



Yüksek riskli nodül pozitif hastalar
Nodül pozitif hastalar

AC-T
n=309
AC-TH
n=306
TCH
n=307
AC-T n= 764
AC-TH
n=768
TCH
n=768
Katmanlandırılmış
analiz
Zarar oranıa
uygun değil
0.36
0.52
uygun
değil
0.67
0.70
% 95 GA
uygun değil
(0.19
0.68)
(0.30
0.92)
uygun
değil
(0.53
0.85)
(0.56
0.89)
p-değeri b
uygun değil
0.0010
0.0209
uygun
değil
0.0008
0.0029
Yüzde olay 3 yılda olay görülmeyen
% 88.0 (%84.1-
% 94.8 (%91.9-
% 93.0 (% 89.9-
%78.1
(%91.2-
%83.6
(%80.7-
%82.6
(%79.6-
yüzde (% 95 GA)
91.9)
97.8)
96.2)
94.8)
86.5)
85.6)
Mutlak yarara

% 6.8
% 5.1

% 5.5
% 4.6
AC-T= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel; AC-TH= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab; TCH=Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin.
GA= Güven aralığı.
a= AC-T'ye nispeten. Nodül sayısı ve hormonal reseptör durumuna göre katmanlaştırılmış Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır. b=Katmanlandırılmış log rank p-değeri.
c=AC-T ile kıyaslandığında olay görülmeyen yüzdedeki mutlak yarar

Metastatik meme kanseri


• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu
Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m2) kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m2) ile siklofosfamid (600 mg/m2) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır.
• Medyan progresyon süresinin, AT kolunda, AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95: 27.4-36.0) önemli ölçüde uzun olduğu gözlenmiştir ( 37.3 hafta, CI %95: 33.4-42.1). p = 0.0138. Progresyona kadar geçen sürenin AT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzun olduğu belirlenmiştir.
• Genel yanıt oranı AT kolunda ( % 59.3 ,CI %95: 52.8-65.9) AC koluna göre ( % 46.5, CI %95: 39.8-53.2 ) önemli ölçüde yüksek bulunmuştur. p= 0.009.
Bu çalışmada AT kolunda ciddi nötropeni (%90'a %68.6), febril nötropeni (%33.3'e %10), enfeksiyon (%8'e %%2.4), diyare (%7.5'e %1.4), asteni ( %8.5'e %2.4) ve ağrı (%2.8'e %0) insidansı AC kolundan daha yüksek bulunmuştur. Diğer yandan, AC kolunda ciddi anemi (%15.8'e %8.5) insidansı AT koluna göre daha yüksektir. Ek olarak daha yüksek kardiyotoksisite: konjestif kalp yetmezliği (%3.8'e %2.8), %20'den fazla mutlak LVEF azalması (%13.1'e %6.1) ve %30'dan fazla mutlak LVEF azalması (%6.2'ye %1.1) insidansı bulunmaktadır. Toksik ölüm AT kolundaki 1 hastada (konjestif kalp yetmezliği), AC kolunda 4 hastada (1 septik şok, 3 konjestif kalp yetmezliği) meydana gelmiştir.
• Dosetaksel tek ajan olarak
İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m2, üç haftada bir verilmiştir.
Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m2, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay, p=0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta, p=0.53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52'ye %37, p= 0.01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya 23 hafta, p=0.007). Dosetaksel alan üç hasta (%2) sıvı retansiyonu nedeniyle tedaviyi bırakırken, doksorubisin alan 15 hastada (%9) kardiyotoksisite nedeniyle (üç vakada fatal konjestif kalp yetmezliği) tedavi kesilmiştir.
Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m2, 6 haftada bir, ve 6 mg/m2, 3 haftada bir). Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33'e %12 p< 0.0001), progresyona kadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya 11 hafta, p= 0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p=0.01).
Önceki tedavisi antrasiklin içeren 449 ileri evre meme kanseri hastasının dahil edildiği açık etiketli, çok merkezli, randomize faz III çalışmada tek ajan dosetaksel 100 mg/m2 ile paklitaksel 75 mg/m2 karşılaştırılmıştır. Her iki uygulamada 3 haftada bir uygulanmıştır. Primer amacı etkilemeksizin (genel cevap oranları % 32'ye karşılık % 25, p=0.10) dosetaksel medyan progresyonsuz sağkalım (24.6 haftaya karşılık 15.6 hafta, p<0.01) ve genel sağkalım (15.3'e karşılık 12.7 ay, p=0.03) anlamlı olarak uzamıştır. Derece 3/4 istenmeyen etkiler tek ajan dosetaksel (% 55.4) ile paklitaksele göre daha sıktır (% 23.0).
• Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu
Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için araştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına dosetaksel (100 mg/m2) almak üzere randomize edilmiştir: hastaların %60'ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel + trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalarda etkili bulunmuştur. Etkinlik bulguları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

Parametre

Dosetaksel + trastuzumab1

Dosetaksel 1


n = 92

n = 94

Yanıt oranı
%61
%34
(%95 GA)
(50-71)
(25-45)
Medyan yanıt süresi (ay)
11.4
5.1
(%95 GA)
(9.2-15.0)
(4.4-6.5)
Medyan TTP (ay)
10.6
5.7
(%95 GA)
(7.6-12.9)
(5.0-6.2)
Medyan sağkalım (ay)
30.52
22.12
(%95 GA)
(26.8-ne)
(17.6-28.9)
TTP = progresyona kadar geçen süre; “ne” tahmin edilemediğini veya henüz ulaşılamadığını işaret etmektedir.
1Tam analiz grubu (intent-to-treat)
2 Tahmini medyan sağkalım
• Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu
Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içeren sitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.
Bu çalışmada, 255 hasta dosetaksel (3 haftada bir 75 mg/m2) ve kapesitabin (2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/m2 ve ardından 1 haftalık dinlenme dönemi) ile tedaviye randomize edilmiştir. 256 hasta tek başına dosetaksel (3 haftada bir 100 mg/m2) ile tedaviye randomize edilmiştir. Sağkalım dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolunda daha yüksek bulunmuştur (p=0.0126). Medyan sağkalım 442 güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 352 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.
Progresif hastalığa kadar geçen sürenin dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolunda daha uzun olduğu saptanmıştır (p<0.0001). Progresyona kadar geçen medyan süre 186 güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 128 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri


• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda
Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen sürenin (12.3 haftaya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda en iyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzun olduğu belirtilmiştir. 1 yıllık sağkalım oranının dosetaksel grubunda (%40) BSC grubuna kıyasla (%16) önemli ölçüde uzun olmuştur. Morfin türevi analjeziklerin (p<0.01), morfin türevi olmayan analjeziklerin kullanım oranının (p<0.01), 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda BSC grubuna kıyasla önemli ölçüde uzun olduğu gözlenmiştir.
• Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda dosetaksel platin kombinasyonu kombinasyonu
Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon olarak dosetaksel (T) 75 mg/m2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 veya her 3 haftada bir dosetaksel (T) 75 mg/m2 ve karboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml.dakika) veya 1, 8, 15, 22nci günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m2 ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan siklusların 1nci günü uygulanan sisplatin 100 mg/m2 almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.
Araştırmanın her üç kolu için sağkalım verileri, ilerlemeye kadar geçen medyan süre, yanıt oranları, Yaşam Kalitesi (QoL) ve klinik yarar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

TCis n = 408
VCis n = 404
İstatistiksel analiz
Genel Sağkalım (Primer son nokta):



Medyan Sağkalım (ay)
11.3
10.1
Risk Oranı: 1.122 [%97.2 CI: 0.937; 1.342]*
1-yıllık Sağkalım (%)
46
41
Risk farkı: %5.4 [%95 CI: -1.1; 12.0]
2-yıllık Sağkalım (%)
21
14
Risk farkı: %6.2 [%95 CI: 0.2; 12.3]
Progresyona kadar geçen



medyan süre (hafta):

Risk Oranı: 1.032 [95% CI: 0.876; 1.216]

22.0

23.0

Genel yanıt oranı (%):

Tedavi farkı: %7.1 [%95 CI: 0.7; 13.5]

1.6

24.5

*: Uygun hasta popülasyonuna bağlı olarak, çoklu karşılaştırmalar için düzeltilmiş ve statifikasyon faktörleri (hastalığın basamağı ve tedavinin bölgesi)
Prostat kanseri
Prednizon veya prednizolon ile kombinasyon halinde dosetakselin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir. KPS >60 olan toplam 1006 hasta aşağıdaki tedavi gruplarına randomize edilmiştir:
• 10 siklus olarak her 3 haftada bir dosetaksel 75 mg/m2.
• 5 siklus olarak 6 haftalık bir siklusta ilk 5 haftada haftalık olarak uygulanan
dosetaksel 30 mg/m2.
• 10 siklus olarak her 3 haftada bir Mitoksantron 12 mg/m2.
Her 3 rejimde, devamlı olarak günde iki kez 5 mg prednizon veya prednizolon ile
kombinasyon halinde uygulanmıştır.
Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda sağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Dosetaksel kolları ile kontrol kolunun etkinlik sonlanım noktaları karşılaştırması aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:
Sonlanım noktası
Dosetaksel 3 haftada bir
Dosetaksel her hafta
Mitoksantron 3 haftada bir
Hasta sayısı
335
333
337
Medyan sağkalım (ay)
18.9
17.4
16.5
%95 GA
(17.0-21.2)
(15.7-19.0)
(14.4-18.6)
Risk oranı
0.761
0.912
--
%95 GA
(0.619-0.936)
(0.747-1.113)
--
p-değeri^ *
0.0094
0.3624
--
Hasta sayısı
291
282
300
PSA** yanıt oranı (%)
45.4
47.9
31.7
%95 GA
(39.5-51.3)
(41.9-53.9)
(26.4-37.3)
p-değeri*
0.0005
<0.0001
--
Hasta sayısı
153
154
157
Ağrı yanıt oranı(%)
34.6
31.2
21.7
%95 GA
(27.1-42.7)
(24.0-39.1)
(15.5-28.9)
p- değeri *
0.0107
0.0798
--
Hasta sayısı
141
134
137
Tümör yanıt oranı (%)
12.1
8.2
6.6
%95 GA
(7.2-18.6)
(4.2-14.2)
(3.0-12.1)
p-değeri*
0.1112
0.5853
--
Katmanlı log rank testi *İstatistiksel anlamlılık eşiği= 0.0175 **PSA: Prostat-Spesifik Antijen
Dosetakselin üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak dosetakseli her hafta alan hastaların yarar sağlaması da mümkündür.

Mide adenokarsinomu


Dosetakselin gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde güvenilirlik ve etkinliğini değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli, randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m2) ya da sisplatin (100 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyon halinde dosetaksel (T) (75 mg/m2, 1. günde) ile tedavi edilmiştir. Tedavi siklusunun süresi, TCF kolu için 3 hafta ve CF kolu için 4 hafta olmuştur. Hasta başına uygulanan medyan siklus sayısı, TCF kolu için 6 (1-16 aralıkla) ve CF kolu için 4 (1-12 dağılımla) olmuştur. İlerleme riskinde azalma %32.1 olmuş ve TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bir TTP ile ilişkili bulunmuştur (p=0.0004).
Genel sağkalım da, mortalite riskinde %22.7 oranında bir azalmayla TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0.0201). Etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Dosetakselin mide adenokarsinomu hastalarının tedavisindeki etkinliği


Sonlanım noktası

TCF

n = 221

CF

n = 224
Medyan TTP (ay)
5.6
3.7
(%95 GA)
(4.86-5.91)
(3.45-4.47)
Risk oranı
1.473
(%95 GA)
(1.189-1.825)
*p-değeri
0.0004
Medyan TTP (ay)
9.2
8.6
(%95 GA)
(8.38-10.58)
(7.16-9.46)
2-yıllık tahmin (%)
18.4
8.8
Risk oranı
1.293
(%95 GA)
(1.041-1.606)
*p-değeri
0.0201
6.7

25.4

0.0106

Genel yanıt oranı (CR+PR) (%) *p- değeri

En İyi Genel Yanıt olarak İlerleyici Hastalık (%
16.7

25.9

*Katmanlandırılmamış log rank test
41.6 aylık medyan takip zamanı ile yürütülen güncel bir sağkalım analizinde sürekli TCF rejimi lehinde olmasına rağmen artık istatiksel olarak anlamlı bir fark gösterilmemiştir ve 18 ve 30 aylık takipte TCF'nin CF'ye göre yararı belirgin bir şekilde gözlemlenmiştir. Genel olarak, yaşam kalitesi (QoL) ve klinik yarar sonuçları sürekli olarak TCF kolu lehine düzelmeye işaret etmiştir. CF ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında, TCF ile tedavi edilen hastalarda QLQ-C30 anketiyle değerlendirilen genel sağlık durumunda % 5 oranında kötüleşmenin olmasına kadar geçen süre (p=0.0121) ve Karnofsky performansı kötüleşmesine kadar geçen süre daha uzun olmuştur. (p=0.0088).

Baş ve boyun kanseri


• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)
Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX323). Bu çalışmada WHO performans durumu 0 veya 1 olan, opere edilemeyen lokal ilerlemiş, skuamöz hücreli baş boyun kanseri olan 358 hasta iki tedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Dosetaksel koluna alınan hastalar 3 haftada bir, 5 gün süreyle, her gün sürekli infüzyon şeklinde dosetaksel (T) 75 mg/m2, arkasından sisplatin (P) 75 mg/m2 ve arkasından 5-florourasil (F) 750 mg/m2 almıştır. Kemoterapinin sonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır. (TPF/RT) Karşılaştırma koluna alınan hastalar 3 haftada bir, 5 gün süreyle her gün siplatin (P) 100 mg/m2 arkasından 5-florourasil (F) 100 mg/m2 almıştır. Kemoterapinin sonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır. (PF/RT) Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. p = 0.0042 (medyan ilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır. Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında, TPF kolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve 18.6 aydır). Mortalite riskindeki azalma % 28 dir, p = 0.0128. Etkililikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Inoperabl, lokal ileri baş-boyun kanserli hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselinetkinliği


Sonlanım noktası

Dosetaksel + Cis + 5-FU

n = 177

Cis + 5-FU n = 181

Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (%95 CI)
Ayarlanmış Risk oranı
11.4
(10.1-14.0)
8.3
(7.4-9.1)
0.70
(%95 CI) *p-değeri
(0.55-0.89)
0.0042
Medyan sağkalım (ay)
18.6
14.5
(%95 CI)
(15.7-24.0)
(11.6-18.7)
Risk oranı
0.72
(%95 CI)
(0.56-0.93)
**p- değeri
0.0128
Kemoterapiye verilen en iyi genel yanıt (%)
67.8
53.6
(%95 CI)
(60.4-74.6)
(46.0-61.0)
***p- değeri
0.006
Çalışmadaki tedaviye verilen en iyi genel yanıt [kemoterapi +/- radyoterapi] (%)
72.3
58.6
(%95 CI)
(65.1-78.8)
(51.0-65.8)
***p- değeri
0.006
Kemoterapi ± radyoterapiye verilen medyan yanıt
n = 128
n = 106
süresi (ay)
15.7
11.7
(%95 CI)
(13.4-24.6)
(10.2-17.4)
Risk oranı
0.72
(%95 CI)
(0.52-0.99)
**p- değeri
0.0457
1'den düşük tehlike oranı dosetaksel + sisplatin + 5-FU lehinedir.
*Cox modeli (Primer tümörün yeri, T ve N klinik evresi WHO Performans Skalası için ayarlama)
**Log-rank test *** Chi-square testi
TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır).
• Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)
Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX324).
Bu çalışmada lokal ileri skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan ve WHO performans durumu 0 veya 1 olan 501 hasta iki tedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Araştırma popülasyonu teknik olarak rezeke edilemeyen hastalığı olan, cerrahi şifa ihtimali düşük olan ve organ korunması amaçlanan hastalardan oluşmuştur. Dosetaksel kolundaki hastalara 1. günde intravenöz infüzyon yoluyla dosetaksel (T) 75 mg/m2, arkasından sisplatin (P) 100 mg/m2 ve ardından 1.günden 4. güne kadar sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) 1000 mg/m2 verilmiştir. Sikluslar her 3 haftada bir, 3 siklus şeklinde tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastaların protokole göre (TPF/CRT) kemoradyoterapi (CRT) alması gereklidir.
Kıyaslamalı koldaki hastalar 1. günde sisplatin (P) 100 mg/m , arkasından sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) günde 1000 mg/m2 dozda 1. günden 5. güne kadar uygulanmıştır.
Sikluslar üç haftada bir olmak üzere 3 siklus olarak tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastaların protokole göre (PF/CRT) CRT alması gereklidir.
Her iki tedavi grubundaki hastalar indüksiyon kemoterapisini takiben, en son siklusun başlangıcından itibaren 8 haftadan geç olmamak ve minimum zaman aralığı 3 hafta olacak şekilde, 7 hafta süreyle CRT alması gerekmiştir (en son siklusun 22. gününden 56 gününe kadar). Radyoterapi sırasında karboplatin (EAA 1.5) bir saatlik intravenöz infüzyon yoluyla haftada bir uygulanmıştır, maksimum 7 doz verilmiştir. CRT tamamlandıktan sonra uygun olan her anda hastalığın primer yerleşiminde ve/veya boyunda cerrahi müdahale yapılması düşünülebilmiştir.
Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF 'ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0.0058) bulunmuştur (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır). PF'ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı % 30 dur.
Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalım'dır ve ilerleme veya ölüm açısından riskte % 29 oranında düşüş gözlenmiştir.
Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için
35.5 ay, PF için 13.1 ay). Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p=0.004). Etkililikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Lokal ileri skuamöz hücreli baş ve boyun kanseri olan hastaların indüksiyon tedavisinde


dosetakselin etkililiği (Tam analiz grubu)


Sonlanım noktası

Dosetaksel + Cis + 5-FU n = 255


Cis + 5-FU n = 246

Medyan genel sağkalım (ay)
70.6

30.1
(%95 CI)
(49.0-NA)

(20.9-51.5)
Ayarlanmış risk oranı:
0.70

(%95 CI)
(0.54-0.90)

*p-değeri
0.0058

Medyan progresyonsuz sağkalım (ay)
35.5

13.1
(%95 GA)
(19.3-NA)

(10.6 - 20.2)
Risk oranı:
0.71

(%95 CI)
(0.56 -
0.90)

**p- değeri
0.004

Kemoterapiye (CR + PR) verilen en iyi



yanıt (%)
71.8

64.2
(%94 CI)
(65.8-77.2)

(57.9-70.2)
***p- değeri
0.070

Çalışmadaki tedaviye (CR + PR) -verilen en iyi genel yanıt [kemoterapi +/-
76.5

71.5
radyoterapi] (%) (%95 CI)

(70.8-81.5)
(65.5-77.1)
***p- değeri

0.209
1'den düşük tehlike oranı
dosetaksel + sisp
atin + 5-FU lehinedir.
*ayarlanmamış log-rank testi ** ayarlanmamış log-rank testi, çoklu karşılaştırmalar için ayarlanmamıştır. ***Chi square testi, çoklu kıyaslamalar için ayarlanmamıştır.
NA-Uygun değil.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:


Dosetakselinin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m2 dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetakselin kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4, P fazı için 36 ve y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.

Dağılım:


100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 ^g/ml ve buna uyan EAA 4.6 h. ^g/ml 'dir. Toplam vücut klerensi ve sabit durum dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m2 ve 113 L'dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50'dir. Dosetaksel %95'in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Eliminasyon:


14-C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarda hem feçeste atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75'idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80'i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasyon farmakokinetiği


Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu


Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT;AST normal değerin üst sınırının >1.5 misli, beraberinde alkali fosfataz normalin üst sınırının >2.5 misli), total klerens ortalama %27 azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansiyonu


Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı


Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Kapesitabin ile etkileşimi


Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını (Cmax ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabin metaboliti 5'-DFUR'un farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını göstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi


Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel'in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Prednizon ile etkileşimi


Prednizonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednizonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.
Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde

in vitro

mikronukleus ve kromozom aberasyon testlerinde ve farelerde in vivo mikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.
Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Konsantre çözelti içeren flakon:
Polisorbat80
Sitrik asit anhidroz (pH ayarlaması için).
Çözücü flakonu:
Polietilen glikol 400 Enjeksiyonluk su.

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da bahsedilen tıbbi ürünler dışında olan diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

• Preparatın raf ömrü 24 aydır.
• Ön karışım çözeltisi: TREKSO ön karışım çözeltisi (10 mg dosetaksel/ml) hazırlandıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Ancak, ön karışım çözeltisi 2°C-8°C arasında buzdolabında ya da oda sıcaklığında (25°C'nin altında) 8 saat süreyle stabildir.
• İnfüzyon çözeltisi: İnfüzyon çözeltisi oda sıcaklığında (25°C'nin altında) 4 saat içinde kullanılmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

Seyreltilmesi gereklidir.
Açılmamış flakonlar 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, parlak ışıktan koruyarak ve ambalajında saklanır.
Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için bkz. bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Herbir blister pakette:
• İnfüzyon çözeltisi konsantresini içeren tek dozluk bir adet flakon
• Çözücü içeren tek dozluk bir adet flakon

TREKSO infüzyon flakonuBirincil ambalaj materyali


•

5 ml Tip I boru şeklinde saydam cam flakon (20 mg/0.5 ml için)
• 20 mm fluorotek-kauçuk tıpa

İkincil ambalaj materyali


•

20 mm kırmızı aluminyum geçme kapak
TREKSO infüzyon flakonu kırmızı geçme kapaklı 5 ml berrak cam Tip I flakondur. Bu flakon, polisorbat 80 içinde 40 mg/ml dosetaksel çözeltisinin 0.5 ml'sini içerir (dolum hacmi: 26 mg/0.65 ml). TREKSO'nun geliştirilmesi sırasında bu hacmin köpürme, flakon cidarlarına yapışma ve "ölü hacim" nedeniyle, ön karışımın hazırlanması sırasında meydana gelen sıvı kaybını kompanse edecek hacim olduğu tespit edilmiştir. Bu fazla dolum TREKSO flakonunun beraberindeki çözücüsünün tamamı ile seyreltilmesinden sonra, etikette, bir flakonda 20 mg olarak beyan edilen miktara tekabül etmek üzere, 10 mg/ml dosetaksel ihtiva eden minimum 2 ml ekstrakte edilebilir ön karışım hacminin mevcut olmasını sağlamaktadır.

Çözücü flakonuBirincil ambalaj materyali


• 5 ml Tip I boru şeklinde saydam cam vial (195 mg/1.5 ml için)
• 20 mm gri klorobütil kauçuk tıpa

İkincil ambalaj materyali


• 20 mm kırmızı aluminyum geçme kapak
Çözücü flakonu kırmızı geçme kapaklı 5 ml berrak cam Tip I flakondur.
Çözücü flakon, enjeksiyonluk su içinde 1.5 ml %13 a/h polietilen glikol 400 çözeltisi içerir (dolum hacmi: 2.10 ml). TREKSO 20 mg infüzyon flakonu içeriğine çözücü flakonun içeriğinin tamamının ilave edilmesi 10 mg/ml dosetaksel içeren ön karışım çözeltisi sağlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

TREKSO antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, TREKSO çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunması gerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur.
TREKSO konsantre, ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. TREKSO konsantre, ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır.

İntravenöz uygulamanın hazırlanması:


A)

Ön karışım çözeltisinin (10 mg dosetaksel/ml) hazırlanması:


Eğer soğutucuda saklanıyor ise gerekli sayıda TREKSO enjeksiyonluk konsantre flakonu ile seyreltici flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle oda ısısında bekletilir.
Seyreltici flakonu muhtevasının tamamı flakon kısmen yan yatırılarak aseptik şartlarda bir şırıngaya çekilir ve TREKSO enjeksiyonluk konsantre flakonuna aktarılarak ön karışım çözeltisi hazırlanır.
Her ön karışım çözeltisi flakonu konsantre ile seyrelticinin tamamen karışmasını sağlamak amacıyla yaklaşık 45 saniye elle döndürülerek karıştırılır. Çalkalanmamalıdır.
TREKSO ön karışım çözeltisi oda sıcaklığında 5 dakika bekletilir ve homojen ve berrak olup olmadığı kontrol edilir (formülasyondaki polisorbat 80 nedeniyle 5 dakikadan sonra bile köpük oluşabilir).
Ön karışım çözeltisi 10 mg/ml dosetaksel içerir ve hazırlamadan hemen sonra kullanılmalıdır. Ancak ön karışım çözeltisi 2°C- 8°C arasında ve oda sıcaklığında 8 saat stabildir.
B)

İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması


Hasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla ön karışım flakonu gerekli olabilir. Hasta için gerekli olan doz esas alınarak, mg cinsinden ifade edilmek üzere, 10 mg/ml dosetaksel ihtiva eden ön karışım, ucuna iğne takılı bir şırınga yardımıyla gerekli sayıda ön karışım flakonundan çekilir. Örneğin, 140 mg dosetaksel ihtiva eden bir doz için 14 ml dosetaksel ön karışım çözeltisi gerekli olacaktır.
200 mg dosetaksel'den daha yüksek bir doz gerekli olduğu takdirde, 0.74 mg/ml dosetaksel konsantrasyonunun aşılmaması için daha büyük hacimde bir infüzyon taşıyıcısı kullanılmalıdır.
Gerekli miktarda TREKSO ön karışım çözeltisi 250 mL.lik %0.9 Sodyum Klorür çözeltisi veya %5 Glukoz çözeltisi içeren infüzyon torbasına (PVC içermeyen) veya şişesine enjekte edilir.
İnfüzyon torbası (PVC içermeyen) veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır.
Bütün parenteral mamullerde olduğu gibi, TREKSO ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi kullanımdan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır.
TREKSO infüzyon çözeltisi oda ısısında (25°C altında) ve normal aydınlatma altında 1 saat süreli infüzyon olarak aseptik olarak uygulanmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ PAZARLAMA ve SAN. LTD. ŞTİ.
İnkılap Mah. Akçakoca Sok. No:10 34768 Ümraniye / İSTANBUL Tel: (216) 633 60 00 Faks: (216) 633 60 01-02

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

132/70

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13 Şubat 2012
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ


İlaç Bilgileri

Trekso 20mg/0.5ml I.V. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon

Etken Maddesi: Dosetaksel

Atc Kodu: L01CD02

Pdf olarak göster

Google Reklamları

Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın

Telif Hakkı 2008-2019 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.
Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.