Incıvo 375mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Sistemik Antiviral İlaçlar » Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar » Proteaz inhibitörleri » Telaprevir

KISA URUN BILGISI 1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

INCIVO 375 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet, 375 mg telaprevir içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Her bir tablet 2.3 mg sodyum içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet

Bir tarafı “T375” baskılı, 20 mm uzunluğunda sarı renkli tablet.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Peginterferon alfa ve ribavirinle birlikte INVICO, aşağıda belirtilen şekilde kompanse karaciğer hastalığı (siroz dahil) olan erişkin hastalardaki genotip 1 kronik hepatit C tedavisinde endikedir:

- tedavi almamış hastalar

- relaps olanlar, kısmi cevap verenler ve hiç cevap vermeyenler dahil daha önce tek

başına ya da ribavirin ile kombinasyonda interferon alfa (pegile veya pegile olmayan) ile

tedavi edilmiş hastalar (bakınız Bölüm 5.1 Daha önceden tedavi gören erişkinlerdeki etkinlik).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi

INCIVO ile tedavi, kronik hepatit C yönetiminde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

INCIVO 750 mg (iki 375 mg'lık film kaplı tablet), oral olarak her 8 saatte bir yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (toplam günlük doz 6 tablettir (2.250 mg)). INCIVO' nun yiyeceklerle birlikte alınmaması veya belirlenen doz aralığında alınmaması, ilacın terapötik etkisinin düşmesine neden olabilecek düşük telaprevir plazma konsantrasyonu ile sonuçlanabilir.

INCIVO, ribavirin ve peginterferon alfa-2a veya peginterferon alfa-2b ile birlikte uygulanmalıdır. Peginterferon alfa-2a ya da peginterferon alfa-2b'den hangisinin seçileceği için Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.1'e bakınız. Peginterferon alfa ve ribavirinin spesifik dozaj talimatları için bu tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgileri'ne başvurunuz.

Tedavi süresi - Tedavi almamış erişkinler ve daha önceki tedavi relapsları

INCIVO ile tedavi, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyonda başlatılmalıdır ve 12 hafta süreyle uygulanmalıdır (bakınız Şekil 1).

- 4' üncü ve 12' inci haftada HCV RNA saptanmayan hastalar toplam 24 haftalık tedavi

süresi için ek bir 12 haftalık tek başına peginterferon alfa ve ribavirin alırlar.

- 4' üncü ya da 12' inci haftada saptanabilir HCV RNA'sı olan hastalar toplam 48

haftalık tedavi süresi için ek bir 36 haftalık tek başına peginterferon alfa ve ribavirin alırlar.

- 4' üncü ya da 12' inci haftada saptanamayan HCV RNA'ya bakılmaksızın sirozu olan

tüm hastalar toplam 48 haftalık tedavi süresi için ek bir 36 haftalık tek başına peginterferon alfa ve ribavirin önerilmektedir (bakınız bölüm 5.1).

Şekil 1: Tedavi almamış ve daha önceki tedavi relapsları olan hastalar için tedavi süresi

peginterferon alfa + ribavirin		peginterferon alfa + ribavirin (4. veya 12.haftada saptanabilirse) £ __J — J —__—____________.__.____ ______.____

HCV RNA düzeyleri, tedavi süresini belirlemek için 4'üncü ve 12'inci haftada izlenmelidir. Faz 3 çalışmalarında, HCV RNA düzeylerinin saptanabilir olup olmadığını belirlemek için 25 lU/ml tayin limiti ve 10-15 lU/ml tespit limiti ile hassas gerçek zamanlı PCR-tayini kullanılmıştır (bakınız bölüm 5.1). Yetersiz tedavi süresi ve daha yüksek relaps oranlarına neden olabileceğinden alt tayin sınırının altındaki tespit edilebilir HCV RNA, “saptanamaz” yerine kullanılmamalıdır. INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin tedavisinin kesilmesi konusundaki talimatlar için Tablo 1'e bakınız.

Tedavi süresi - Daha önceki tedaviye kısmi cevap veren veya daha önceki tedaviye hiç cevap vermeyen erişkinler

INCIVO ile tedavi, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon şeklinde başlatılmalı ve 12 hafta uygulanmalıdır, bunu toplam 48 haftalık tedavi süresi ile tek başına peginterferon alfa ve ribavirin (INCIVO olmaksızın) takip etmelidir (bakınız Şekil 2).

Şekil 2: Daha önceki tedaviye kısmi cevap veren veya daha önceki tedaviye hiç cevap vermeyen hastalar için tedavi süresi

INCIVO
peginterferon alfa + ribavirin E
		Hafta 4	Hafta 12	Hafta 48

HCV RNA düzeyleri, 4'üncü ve 12'inci haftada izlenmelidir. INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin tedavisinin sonlandırılması konusundaki talimatlar için Tablo 1'e bakınız.

Tüm hastalar

Yetersiz viral yanıtları olan hastaların sürdürülebilir bir virolojik yanıta (SVR) ulaşması oldukça olasılık dışı olduğundan, 4'üncü veya 12'inci haftada HCV RNA >1,000 IU/ml olan hastaların INCIVO tedavisini sonlandırmaları önerilmektedir(Bakınız Tablo 1).

Tablo 1: INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin sonlandırma kılavuzu
Tıbbi ürünler	Tedavinin 4'üncü haftasındaa	Tedavinin 12'inci haftasındaa
INCIVO	Kalıcı olarak sonlandırılır.	INCIVO tedavisi tamamlanır
Peginterferon alfa ve Ribavirin	Kalıcı olarak sonlandırılır.

^a INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi. INCIVO tedavisine başlamadan önce peginterferon alfa ve ribavirin tedavisi uygulanması durumunda bu kılavuzlar benzer şekilde uygulanmayabilir.

Faz 3 çalışmalarında, 4'üncü veya 12'inci haftada HCV RNA >1,000 IU/ml olan hastaların hiçbirinde devam eden peginterferon alfa ve ribavirin tedavisi ile SVR elde edilememiştir. Faz 3 çalışmalarında, 4'üncü haftada HCV RNA seviyeleri 100 IU/ml ile 1,000 IU/ml arasında olan daha önce tedavi almamış 16 hastanın 4'ünde (%25) SVR elde edilmiştir. 12' inci haftada HCV RNA seviyeleri 100 IU/ml ile 1,000 IU/ml arasında olan 8 hastanın 2'sinde (%25) SVR elde edilmiştir.

Daha önceki tedaviye hiç cevap vermeyen hastalarda, 4'üncü ve 12'inci haftalar arasında ilave HCV RNA testi yapılması değerlendirilmelidir. HCV RNA konsantrasyonu 1,000 IU/ml'den yüksek ise INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin kesilmelidir.

48 haftalık tedavi alan hastalar için, 24' üncü ve 36' ncı haftalarda HCV RNA saptanır ise peginterferon alfa ve ribavirin kesilmelidir.

INCIVO, tedavi başarısızlığını önlemek için peginterferon alfa ve ribavirin ile uygulanmalıdır.

INCIVO dozu, tedavi başarısızlığını önlemek için azaltılmamalı veya kesilmemelidir.

Eğer INCIVO tedavisi advers ilaç reaksiyonlarından dolayı veya yetersiz virolojik yanıt nedeniyle kesilirse INCIVO tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.

Doz değişiklikleri, tedaviye ara verilmesi, tedavinin sonlandırılması veya bu tıbbi ürünlerin kaldığı yerden devam edilmesine yönelik kılavuzlar için peginterferon alfa ve ribavirinin her birinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz (bakınız bölüm 4.4).

Genelde alındığı zamanın 4 saati içerisinde INCIVO dozu unutulduğu durumda, reçetelenen INCIVO dozunu yiyeceklerle birlikte mümkün olan en kısa zamanda almaları konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. Unutulan dozun alınması, alınması gereken INCIVO zamanını 4 saatten daha fazla geçmiş ise unutulan bu doz atlanılmalı ve hasta normal dozaj şemasına devam etmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta derecede veya ciddi böbrek yetmezliği olan (CrCl <50 ml/dk) HCV hastalarında INCIVO kullanımına ait hiçbir klinik veri bulunmamaktadır (bakınız Bölüm 4.4). Ciddi böbrek yetmezliği olan HCV-negatif hastalarda, telaprevire maruz kalmada klinik olarak ilişkili değişiklik gözlenmemiştir (bakınız Bölüm 5.2). Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan HCV hastalarında INCIVO için hiçbir doz ayarlaması önerilmemektedir.

Hemodiyaliz hastalarında INCIVO kullanımı ile ilgili klinik veri mevcut değildir.

Kreatinin klirensi 50 ml/dk' dan düşük olan hastalar için aynı zamanda bakınız ribavirin Kısa Ürün Bilgisi.

Karaciğer yetmezliği:

INCIVO, orta derece ila ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C, skor >7) veya dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda önerilmemektedir (bakınız bölüm 4.4).Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A, skor 5-6) olan hepatit C hastalarında INCIVO doz değişikliğine gerek yoktur. Ayrıca Child-Pugh skoru >6'da kontrendike olan peginterferon alfa ve ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklarda INCIVO' nun güvenliliği ve etkinliği saptanmamıştır. Hiçbir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üstündeki HCV hastalarında INCIVO kullanımına ait klinik veriler sınırlıdır.

Uygulama Yolu:

Hastalara, tabletleri bir bütün olarak yutmaları söylenmelidir (ör. Hastalar tabletleri çiğnememeli, kırmamalı veya çözündürmemelidir).

4.3. Kontrendikasyonlar

Telaprevir veya herhangi bir yardımcı maddeye aşırı duyarlılık.

Vücuttan temizlenmede CYP3A'ya oldukça bağımlı olan ve yükselmiş plazma konsantrasyonunun ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla ilişkili olduğu (dar terapötik indeks) aktif maddelerle INCIVO'nun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu tür aktif maddeler, alfuzosin, amiodaron, bepridil, kinidin, astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, ergot türevleri (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin), lovastatin, simvastatin, atorvastatin, sildenafil veya tadalafil (sadece pulmoner arteryel hipertansiyon tedavisi için kullanıldığında) ve oral uygulanan midazolam ve triazolamı içermektedir.

İntravenöz lidokain hariç herhangi bir Sınıf Ia ve III antiaritmiklerle birlikte INCIVO'nun birlikte uygulanması kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.5).

CYP3A'yı güçlü bir şekilde indükleyen ve böylece daha düşük maruziyete ve INCIVO'nun etkinlik kaybına yol açabilecek aktif maddelerle örneğin rifampisin, St John's wort(Hypericum perforatum),karbamazepin, fenitoin ve fenobarbital ile birlikte INCIVO'nun kullanımı kontrendikedir.

INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombine kullanılması gerektiğinden bunların kontrendike olduğu durumlar için peginterferon alfa ve ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ciddi deri döküntüsü

INCIVO kombinasyon tedavisiyle ciddi deri döküntüleri bildirilmiştir. Plasebo-kontrollü Faz 2 ve 3 çalışmalarında ciddi deri döküntüleri (başlıca ekzematöz, pruritik ve vücut yüzey alanının %50'sinden fazlasını kapsayan) peginterferon alfa ve ribavirin alanlarda %0.4 bildirilirken INCIVO alan hastaların %4.8'inde bildirilmiştir.

Deri döküntüsü nedeni ile hastaların %5.8' i sadece INCIVO tedavisini sonlandırırken %2.6' sı INCIVO kombinasyon tedavisini sonlandırmıştır.

Plasebo-kontrollü Faz 2 ve 3 çalışmalarında hastaların %0.4'ünde Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla (DRESS) ilişkili İlaç Döküntüsü' nden şüphelenilmiştir. Klinik deneyimde, hastaların %0.1'den azında Stevens-Johnson Sendromu görülmüştür. Bu reaksiyonların hepsi ilacın kesilmesiyle çözülmüştür.

DRESS, aşağıdaki bir ya da birkaç durumun eşlik ettiği eozinofili ile birlikte döküntüyle seyreder: ateş, lenfadenopati, yüz ödemi ve iç organ tutulumu (hepatik, renal, pulmoner). Vakaların çoğunluğu INCIVO ile tedaviye başladıktan sonraki altı ile on hafta arasında gerçekleşse de, tedavinin başlamasından sonraki herhangi bir zamanda görülebilir.

Ürünü reçeteleyen doktor, hastaların ciddi kutanöz döküntü riski hakkında ve yeni bir döküntünün ortaya çıkması ya da mevcut döküntünün kötüleşmesi durumunda hemen hekimlerini haberdar etmeleri konusunda hastaların tam olarak bilgilendirildiğinden emin olmalıdır. Tüm döküntüler progresyon açısından ve döküntüler düzelene kadar izlenmelidir. Döküntülerin düzelmesi haftalar alabilir. Hangisinin ciddi kutanöz reaksiyonlara yol açtığının karıştırılmaması için, INCIVO kombinasyon tedavisi sırasında diğer ciddi kutanöz reaksiyonlara yol açabilen ilaçlar dikkatle kullanılmalıdır.

Kutanöz reaksiyonlarını izleme ve INCIVO, ribavirin ve peginterferon alfa'nın kesilmesi hakkındaki öneriler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Kutanöz reaksiyonlarının görünüm ve yaygınlığı

Kutanöz reaksiyonlarını izleme ve ciddi döküntülerde INCIVO, ribavirin ve peginterferon alfa'nın kesilmesi hakkındaki öneriler

Hafif döküntü:lokalize deri döküntüsü ve/veya kısıtlı dağılımda deri

döküntüsü (vücutta birkaç izole alanda)

Döküntüler iyileşene kadar progresyon ve sistemik semptomlar açısından izleyiniz.

Orta şiddette döküntü: Vücut yüzeyinin %50 veya altındaki alanını kaplayan yaygın döküntü

Döküntüler iyileşene kadar progresyon ve sistemik semptomlar açısından izleyiniz. Dermatoloji konsültasyonu istenebilir.

Progresyon gösteren orta şiddette döküntü durumunda INCIVO kalıcı olarak kesilmelidir. INCIVO kesildikten sonraki 7 günde döküntülerde düzelme görülmezse ribavirin kesilmelidir. Telaprevir kesilmesini takiben döküntüler kötüleşirse, ribavirinin daha erken kesilmesi düşünülmelidir. Kesilmesi medikal olarak gerekmiyorsa, peginterferon alfa tedavisine devam edilebilir.

Ağır döküntüye (vücut yüzeyinin %50'sinden fazla alanda döküntü) doğru ilerleyen orta şiddette döküntü durumunda INCIVO tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır (bakınız altsatır)._

Ciddi döküntü: Vücut yüzeyinin %50'sinden fazlasını kaplayan yaygın döküntü ya da önemli sistemik semptomlar, mukoza ülserasyonları, hedef lezyonlar ve epidermal ayrılmayla birlikte olan döküntüler

INCIVO tedavisi kalıcı olarak hemen sonlandırılmalıdır.

Dermatoloji konsültasyonu önerilir.

Döküntüler iyileşene kadar progresyon ve sistemik semptomlar açısından izleyiniz.

Peginterferon alfa ve ribavirin tedavisine devam edilebilir. INCIVO kesildikten sonraki 7 günde döküntülerde düzelme görülmezse sırasıyla ya da eş zamanlı olarak ribavirin ve/veya peginterferon alfa tedavisinin sonlandırılması veya ara verilmesi düşünülmelidir. Medikal olarak gerekirse, ribavirin ve peginterferon alfa daha erken sonlandırılabilir veya ara verilebilir.

Yaygın büllöz döküntü kuşkusu ya da tanısı, DRESS, Stevens-Johnson sendromu / toksik epidermal nekroliz, akut jeneralize ekzantematöz püstüloz, eritema multiform

INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin tedavisi kalıcı olarak hemen sonlandırılmalıdır. Dermatoloji konsültasyonu istenmelidir.

INCIVO, eğer kesilirse yeniden başlatılamaz. Ayrıca, bu ürünlerle ilişkili ciddi deri reaksiyonları için peginterferon alfa ve ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz.

Anemi

Plasebo-kontrollü Faz 2 ve 3 çalışmalarında, tek başına peginterferon alfa ve ribavirin ile karşılaştırıldığında INCIVO kombinasyon tedavisiyle genel anemi insidansı ve ciddiyeti artmıştır. INCIVO kombinasyon tedavisi alan hastaların %34'ünde ve peginterferon alfa ve ribavirin alan hastaların %14'ünde <10 g/dl hemoglobin değerleri gözlenmiştir. <8.5 g/dl Hemoglobin değerleri, peginterferon alfa ve ribavirin alan hastaların %2'sine kıyasla INCIVO kombinasyon tedavisi alan hastaların %8'inde gözlenmiştir. Hemoglobin düzeylerindeki azalma tedavinin ilk 4 haftasında ortaya çıkmakta, INCIVO dozlamasının sonunda en düşük değerlerine ulaşmaktadır. INCIVO dozlaması tamamlandıktan sonra hemoglobin değerleri kademeli olarak düzelmektedir.

INCIVO kombinasyon tedavisinden önce ve tedavi sırasında hemoglobin düzenli aralıklarla izlenmelidir (bakınız Bölüm 4.4, Laboratuvar testleri).

Aneminin kontrolü için, ribavirin Kısa ürün Bilgisi' nde yer alan ribavirinin doz azaltma kılavuzuna başvurunuz. Anemi kontrolü için eğer ribavirin kalıcı olarak kesilecekse, INCIVO'da kalıcı olarak kesilmek zorundadır. Anemi için INCIVO kesilecek ise, hastalar peginterferon alfa ve ribavirin ile tedaviye devam edebilir. Ribavirin, dozlama değişikliği kılavuzuna göre yeniden başlatılabilir. INCIVO dozu azaltılamaz ve eğer INCIVO kesilirse yeniden başlatılamaz.

Gebelik ve doğum kontrolü gereksinimleri

INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyonda kullanılmak zorunda olduğundan bu tıbbi ürünlere uygun kontrendikasyonlar ve uyarılar kombinasyon tedavisine uygulanabilir.

Ribavirine maruz kalan tüm hayvan türlerinde önemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler gösterilmiştir. Bu sebeple, kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın eşlerinde hamilelikten kaçınmak için son derece dikkatli olunmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar ile birlikte onların erkek eşleri ve erkek hastalar ile birlikte kadın eşleri de INCIVO tedavisi sırasında ve tedaviden sonra ribavirinin Kısa Ürün Bilgisi'nde ve aşağıda belirtildiği şekilde 2 etkili doğum kontrol yöntemi kullanmak zorundadır.

Hormonal kontraseptiflere devam edilebilir ancak INCIVO dozlaması sırasında ve INCIVO kesildikten sonraki 2 ayda güvenilir olmayabilir (bakınız Bölüm 4.5). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar bu süre boyunca hormonal olmayan 2 ayrı etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. INCIVO tedavisinin tamamlanmasını takiben iki ay sonra hormonal kontraseptifler yine 2 etkili doğum kontrol yönteminden biri olarak kullanılmaya uygundur.

Ek bilgi için Bölüm 4.5 ve 4.6'ya bakınız.

Kardiyovasküler

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen çalışmanın sonuçları, QTcF intervali üzerine her 8 saatte bir

1.875 mg dozunda telaprevirin, plaseboya uyarlanmış maksimum ortalama 8.0 msn'lik artışla (%90 GA: 5.1 - 10.9) orta düzeyde etkisini göstermiştir (bakınız Bölüm 5.1) Bu dozdaki maruziyet, her 8 saatte bir 750 mg INCIVO' ya ek olarak peginterferon alfa ve ribavirin dozunu alan HCV-enfekte hastalardaki maruziyetle karşılaştırılabilirdir. Bu bulguların potansiyel klinik anlamlılığı belirsizdir.

INCIVO Sınıf Ic antiaritmikler propafenon ve flekainid ile birlikte, uygun klinik ve EKG monitorizasyonu dahil edilerek dikkatle kullanılmalıdır.

QT uzamasını indüklediği bilinen tıbbi ürünlerle ve eritromisin, klaritromisin, telitromisin, posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, takrolimus, salmeterol gibi CYP3A substratları ile birlikte INCIVO reçetelendiğinde dikkatli olunması önerilmektedir (bakınız Bölüm 4.5). Domperidon ile birlikte INCIVO uygulamasından kaçınılmalıdır (bakınız Bölüm 4.5). INCIVO, birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin konsantrasyonlarını artırabilir ve bu ilaçların kardiyak advers olaylarla ilişkili risk artışıyla sonuçlanabilir. INCIVO ile bu tür tıbbi ürünlerin birlikte uygulanmasının kesinlikle zaruri olduğuna karar verilirse, EKG ölçümleri dahil klinik izleme önerilmektedir. INCIVO ile kontrendike terapötik indeksi dar olan tıbbi ürünler için bakınız Bölüm 4.3.

Konjenital QT uzaması olan hastalarda veya konjenital QT uzaması ya da ani ölüm ailesel hikayesi olan hastalarda INCIVO kullanımından kaçınılmalıdır. Bu grup hastalarda INCIVO tedavisinin kesinlikle zaruri olduğuna karar verilirse, EKG ölçümleri dahil edilerek hastalar yakından izlenmelidir.

Aşağıdaki durumların eşlik ettiği hastalarda INCIVO' yu dikkatli kullanın:

- edinilmiş QT uzaması hikayesi;

- klinik olarak belirgin bradikardi (kalp hızının sürekli <50 atım olması);

- azalmış sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu olan kalp yetmezliği hikayesi;

- QT intervalini uzattığı bilinen fakat metabolizması başlıca CYP3A4' e bağlı olmayan

tıbbi ürünlere gereksinim (ör. metadon, bakınız Bölüm 4.5)

Bu tür hastaların EKG ölçümleri dahil edilerek yakından izlenmesi gereklidir.

INCIVO tedavisinin başlatılmasından önce ve tedavi sırasında elektrolit bozuklukları (ör. hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi) izlenmeli ve gerektiğinde düzeltilmelidir.

Laboratuvar testleri

HCV RNA düzeyleri, 4'üncü ve 12'inci hafta ve de klinik olarak endike olduğu durumlarda izlenmelidir (Aynı zamanda bakınız Bölüm 4.2 INCIVO tedavisini sonlandırma talimatları).

Laboratuvar değerlendirmeleri (beyaz kan hücre diferansiyel sayıları ile tam kan sayımı, elektrolitler, serum kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri, TSH, ürik asit) INCIVO kombinasyon tedavisinin başlatılmasından önce tüm hastalarda yapılmalıdır.

INCIVO kombinasyon tedavisinin başlatılması için önerilen başlangıç değerleri:

- Hemoglobin: >12 g/dl (kadın); >13 g/dl (erkek)

- Trombosit sayısı >90.000/mm³

- Mutlak nötrofil sayısı >1.500/mm³

- Yeterince kontrollü tiroid fonksiyonu (TSH)

- Hesaplanan kreatinin klerensi >50 ml/dk

- Potasyum >3.5 mmol/l

Hematolojik değerlendirmeler (beyaz kan hücre diferansiyel sayısı dahil) 2, 4, 8 ve 12inci haftalarda ve daha sonra klinik olarak uygun olduğunda önerilmektedir.

Kimya değerlendirmeleri (elektrolitler, serum kreatinin, ürik asit, hepatik enzimler, bilirübin, TSH) hematolojik değerlendirmelere benzer sıklıkta veya klinik olarak endike olduğunda önerilmektedir. (bakınız Bölüm 4.8).

Peginterferon alfa ve ribavirin için, gebelik testi gereksinimleri dahil, Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz (bakınız Bölüm 4.6).

INCIVO'nun peginterferon alfa-2b ile kombine kullanımı

Faz 3 çalışmalarının tümünde INCIVO ve ribavirinle birlikte peginterferon alfa-2a kullanılmıştır. INCIVO ile peginterferon alfa-2b'nin kombine kullanımına ilişkin daha önceden tedavi görmüş hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır ve daha önceden tedavi görmemiş hastalarla ilgili deneyim kısıtlıdır. INCIVO ile kombine kullanımda peginterferon alfa-2a/ribavirin (n=80) ya da peginterferon alfa-2b/ribavirin'in (n=81) karşılaştırıldığı daha önceden tedavi görmemiş hastalarda gerçekleştirilen açık etiketli bir çalışmada kıyaslanabilir SVR oranları bulunmuştur. Ancak peginterferon alfa-2b alanlarda daha sık viral alevlenme yaşanmıştır ve bu hastalar kısaltılmış toplam tedavi süresi için gerekli kriterleri daha az sağlayabilmişlerdir.

Genel

INCIVO, kesinlikle monoterapi şeklindeuygulanmamalıdırve sadece hem peginterferon alfa hem de ribavirin ile kombinasyonda reçete edilmelidir. Dolayısıyla INCIVO ile tedaviyi başlatmadan önce peginterferon alfa ve ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurulmalıdır.

HCV NS3-4A proteaz inhibitör bazlı tedavinin başarısız olduğu hastaların yeniden tedavi edilmeleri hakkında hiçbir klinik veri yoktur (bakınız Bölüm 5.1).

Yetersiz virolojik yanıt

Yetersiz virolojik yanıta sahip hastalarda tedavi sonlandırılmalıdır (bakınız Bölüm 4.2 ve 4.4, Laboratuvar testleri).

Diğer HCV genotiplerinin tedavisinde INCIVO kullanımı

Genotip 1'den başka diğer HCV genotiplerine sahip hastaların tedavisini destekleyecek yeterli klinik veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla, non-genotip 1 HCV hastalarında INCIVO kullanımı önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği

Orta şiddette ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrCl <50 ml/dk) ya da hemodiyaliz tedavisi görenlerde güvenlilik ve etkinliği gösterilmemiştir. Bakınız bölüm 4.4 Laboratuvar testleri. Kreatinin klerensi <50 ml/dk olan hastalar için aynı zamanda ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz (aynı zamanda Bölüm 4.2 ve 5.2'ye bakınız).

Hepatik yetmezlik

INCIVO, ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C, skor >10) veya dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu popülasyonlarda önerilmemektedir.

INCIVO, orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B, skor 7-9) olan HCV enfekte hastalarda çalışılmamıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan HCV negatif hastalarda, telaprevire azalmış maruziyet gözlenmiştir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hepatit C enfekte hastalarda uygun INCIVO dozu saptanmamıştır. Dolayısıyla, böyle hastalarda INCIVO önerilmemektedir (bakınız Bölüm 4.2 ve 5.2).

INCIVO ile beraber uygulanmak zorunda olan peginterferon alfa ve ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz.

Organ transplant hastaları

Peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyonda INCIVO ile pre, peri ve post-transplant hastaların tedavisi açısından hiçbir klinik çalışma mevcut değildir(bakınız ayrıca Bölüm 4.5, İmmünosupresanlar).

HCV/HIV (insan immün yetmezlik virüsü) ko-enfeksiyonu

HIV için antiretroviral tedavi almayan hastalarla, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin veya lamivudinle kombine olarak efavirenz veya atazanavir/ritonavir tedavisi daha önce HCV tedavisi almamış hastalarda peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyonda INCIVO kullanımını değerlendiren devam etmekte olan bir çalışmadan elde edilen kısıtlı veriler bulunmaktadır. HIV-antiviral preparatlarla etkileşimler için Bölüm 4.5'e bakınız.

HCV/HBV (hepatit B virüsü) ko-enfeksiyonu

HCV/HBV ko-enfekte hastaların tedavisinde INCIVO kullanımıyla ilişkili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda güvenlilik ve etkinliği saptanmadığından INCIVO kullanımı bu popülasyonda önerilmemektedir.

Tiroid hastalığı

INCIVO kombinasyon tedavisinde, daha önceki veya mevcut bir hipotiroidi durumunun kötüleşmesi ya da relapsını ya da yeni başlayan bir hipotiroidi işaret edecek şekilde tiroid stimüle edici hormon (TSH) yükselmeleri görülebilir (bakınız Bölüm 4.8). INCIVO kombinasyon tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında TSH düzeyleri belirlenerek, hipotiroidi olan hastalarda tiroid replasman tedavisinin potansiyel ayarlanması dahil klinik olarak uygun şekilde tedavisi yapılmalıdır.

INCIVO bazı yardımcı maddeleri hakkında önemli bilgiler

Bu tıbbi ürün, her bir tablette 2.3 mg sodyum içermektedir, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda hesaba katılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Telaprevir, başlıca karaciğerde CYP3A tarafından metabolize edilmektedir ve P-glikoprotein (P-gp) substratıdır. Metabolizasyonda başka enzimler de rol oynayabilir. INCIVO' nun ve CYP3A ve/veya P-gp'yi indükleyen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması telaprevir plazma konsantrasyonunu azaltabilir. INCIVO' nun ve CYP3A ve/veya P-gp'yi inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması telaprevir plazma konsantrasyonunu artırabilir.

INCIVO'nun uygulanması, CYP3A veya P-gp substratı olan tıbbi ürünlerin sistemik maruziyetini artırabilir, bu sebeple bu ilaçların terapötik etkisi ve advers reaksiyonları artabilir veya uzayabilir. Teleprevirin P-gp dışında ilaç taşıyıcı proteinler için substrat, indüktör veya inhibitör olduğu bilinmemektedir.

Klinik çalışmalardan elde edilen ilaç-ilaç etkileşim sonuçlarına göre, metabolik enzimlerin telaprevir tarafından indüksiyonu dışlanamaz.

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde yürütülmüştür.

Kontrendike olduğu durumlar (bakınız bölüm 4.3)

INCIVO, klerensleri CYP3A' ya yüksek oranda bağımlı ile yakından ilişkili tıbbi ürünlerle ve yükselmiş plazma konsantrasyonları kardiyak aritmi (ör. amiodaron, astemizol, bepridil, sisaprid, pimozid, kinidin, terfenadin) veya periferik vazospazm ya da iskemi (ör. dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin) veya rabdomiyoliz dahil miyopati (ör. lovastatin, simvastatin, atorvastatin) veya uzamış ya da artmış sedasyon veya solunum depresyonu (ör. oral uygulanan midazolam, triazolam) veya hipotansiyon ya da kardiyak aritmi (ör. alfuzosin ve pulmoner arteriyel hipertansiyon için sildenafil) gibi ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden advers reaksiyonlara yol açabilen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır.

INCIVO, intravenöz lidokain hariç Sınıf Ia veya III antiaritmiklerle birlikte uygulanmamalıdır.

INCIVO, Sınıf Ic antiaritmikler olan propafenon ve flekainid ile birlikte, uygun klinik izlem ve EKG monitorizasyonu dahil edilerek dikkatle kullanılmalıdır.

Rifampisin

Rifampisin, telaprevirin plazma AUC'sini yaklaşık %92 düşürür. Dolayısıyla INCIVO rifampisin ile birlikte kullanılmamalıdır.

St John's wort (Hypericum perforatum)

Telaprevirin plazma konsantrasyonları, bitkisel bir preparat olan St John's wort (Hypericum perforatum) ile birlikte kullanımıyla azalabilir. Dolayısıyla St John's wort içeren bitkisel preparatlar INCIVO ile kombine kullanılmamalıdır.

Karbamazepin, fenitoin ve fenobarbital

İndüksiyon oluşturan ilaçlarla birlikte uygulanması daha düşük telaprevir maruziyetine ve daha düşük etkinlik riskine neden olabilir. Bu nedenle CYP3A enzimini potent olarak indükleyen karbamazepin, fenitoin ve fenobarbital gibi ilaçlar ile telaprevirin birlikte kullanımı kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3).

CYP3A enzimini hafif ve orta dereceli olarak indükleyen ilaçlar

Spesifik doz önerisi bulunmadığı sürece, özellikle daha önce yapılan tedaviye yanıt alınamamış hastalarda (peginterferon alfa/ribavirin tedavisine kısmi yanıt alınmış ya da hiç yanıt alınamamış) CYP3A enzimini hafif ve orta dereceli olarak indükleyen ilaçlardan kaçınılmalıdır (Tablo 2'ye başvurunuz).

Diğer kombinasyonlar

Tablo 2, INCIVO ile ilaç etkileşimlerinin bir sonucu olarak dozlama önerilerini sağlamaktadır. Bu öneriler, ya ilaç etkileşim çalışmalarına (* ile gösterilmiştir) ya da etkileşimin tahmin edilen büyüklüğü ve ciddi advers olay ya da etkinlik kaybı potansiyeli nedeniyle öngörülen etkileşimlere dayalıdır.

Her bir farmakokinetik parametre için okların yönleri ( t = artar, ^ = azalır, ^ =değişiklik yok) %80-125 aralığın içerisinde (^), altında (^) veya üstünde (t) olan geometrik ortama oranın %90 güven aralığına dayalıdır.

Tablo 2: DIGER TIBBI ÜRÜNLERLE ETKİLEŞİMLER VE DOZ ÖNERİLERİ
Tedavi alanına göre tıbbi ürünler	INCIVO ya da birlikte uygulanan tıbbi ürünün konsantrasyonuna etki ve muhtemel mekanizma	Klinik yorum
ANTIARITMIKLER
Lidokain (intravenöz)	tlidokain CYP3A enzim inhibisyonu	Akut ventriküler aritmilerin tedavisinde intravenöz lidokain uygulandığında dikkatli kullanım zorunludur ve klinik monitorizasyon önerilir.
Digoksin*	t digoksin AUC 1.85 (1.70-2.00) Cmax 1.50 (1.36-1.65) Barsaklarda P-gp taşınması üzerine etki	Başlangıçta en düşük digoksin dozu- reçete edilmelidir. Serum digoksin konsantrasyonları izlenmeli ve arzulanan klinik etkiyi elde etmek için digoksin doz titrasyonu kullanılmalıdır.
ANTIBAKTERIYELLER
Klaritromisin Eritromisin Telitromisin Troleandomisin	ttelaprevir t antibakteriyeller CYP3A enzim inhibisyonu	INCIVO ile birlikte uygulandığında dikkatli kullanım zorunludur ve klinik izlem önerilmektedir. Klaritromisin ve eritromisin ile QT intervali uzaması ve Torsade de Pointes bildirilmiştir. Telitromisin ile QT intervali uzaması bildirilmiştir (bakınız Bölüm 4.4).

ANTİKOAGÜLANLAR
varfarin	t veya ^varfarin metabolik enzimlerin modülasyonu	Varfarin, telaprevir ile birlikte uygulandığında uluslararası normalize oranın (INR) izlenmesi önerilmektedir.
dabigatran	t dabigatran ^ telaprevir Barsaklarda P-gp taşınması üzerine etki	Birlikte kullanımları dikkat gerektirir; laboratuvar ve klinik izlem önerilmektedir.
ANTİKONVÜLSANLAR
Karbamazepin Fenobarbital Fenitoin	^telaprevir tkarbamazepin t veya ^ fenitoin t veya ^ fenobarbital antikonvülsanlarla CYP3A enzim indüksiyonu ve telaprevirle CYP3A enzim inhibisyonu	Bu ajanlarla birlikte kullanımı kontrendikedir.
ANTİDEPRESANLAR
Essitalopram*	^telaprevir ^essitalopram AUC 0.65 (0.60-0.70) Cmax 0.70 (0.65-0.76) Cmin 0.58 (0.52-0.64) Mekanizma bilinmiyor.	Etkileşimin klinikle ilişkisi bilinmemektedir. Telaprevir ile birlikte uygulandığında dozun arttırılması gerekebilir.
Trazodon	ttrazodon CYP3A enzim inhibisyonu	Trazodon veya desipraminin telaprevir ile birlikte kullanımı, bulantı, baş dönmesi, hipotansiyon ve bayılma gibi advers olaylara yol açabilir. Eğer trazodon telaprevir ile birlikte kullanılacak ise, kombinasyon dikkatle kullanılmalı ve daha düşük trazodon dozu düşünülmelidir.

ANTIEMETIKLER

INCIVO ile domperidonun birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

ANTIFUNGALLER

t ketokonazol (200 mg) AUC 2.25 (1.93-2.61) Cmax 1.75 (1.51-2.03)

t ketokonazol (400 mg) AUC 1.46 (1.35-1.58) Cmax 1.23 (1.14-1.33)

t telaprevir (ketokonazol 400 mg ile birlikte)

AUC 1.62 (1.45-1.81) Cmax 1.24 (1.10-1.41)

titrakonazol tposakonazol t veya ^vorikonazol

CYP3A enzim inhibisyonu

Vorikonazolün metabolizmasında birden fazla enzim rol aldığından, telaprevir ile etkileşimini tahmin etmek zordur.

Birlikte uygulama gerektiğinde, itrakonazolün (> 200 mg/gün) veya ketokonazolün (> 200 mg/gün) yüksek dozları önerilmemektedir. Birlikte kullanımları dikkat gerektirir; itrakonazol, posakonazol veya vorikonazol için klinik izleme önerilmektedir.

Vorikonazol ve posakonazol ile QT intervali uzaması ve Torsade de Pointes bildirilmiştir. QT intervali uzaması, ketokonazol ile bildirilmiştir (bakınız Bölüm

4.4).

Birlikte kullanımını destekleyecek yarar/risk oranı değerlendirmesi olmadıkça telaprevir alan hastalara vorikonazol uygulanmamalıdır.

ANTİGUT
Kolşisin	t kolşisin CYP3A enzim inhibisyonu	Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara, kolşisin toksisitesi riski nedeniyle INCIVO ile kolşisin verilmemelidir. Normal böbrek ya da karaciğer fonksiyonlu hastalarda kolşisin tedavisine ara verme veya ancak düşük doz kolşisin ile kısıtlı bir kolşisin tedavi kürü önerilmektedir.
ANTİMİKOBAKTERİYEL
Rifabutin	^telaprevir t rifabutin rifabutin ile CYP3A enzim indüksiyonu ve telaprevirle CYP3A enzim inhibisyonu	Telaprevir, azalmış konsantrasyonlardan dolayı daha az etkili olabilir. Telaprevir ve rifabutinin birlikte kullanımı önerilmemektedir.
rifampisin*	1telaprevir AUC 0.08 (0.07-0.11) Cmax 0.14 (0.11-0.18) t rifampisin rifampisin ile CYP3A enzim indüksiyonu ve telaprevirle CYP3A enzim inhibisyonu	Telaprevir ve rifampisinin birlikte kullanımı kontrendikedir.
BENZODİAZEPİNLER
Alprazolam*	talprazolam AUC 1.35 (1.23-1.49) Cmax 0.97 (0.92-1.03)	Etkileşimin klinik ilişkisi bilinmemektedir.
Parenteral uygulanan midazolam* oral midazolam* oral triazolam	tmidazolam (i.v.) AUC 3.40 (3.04-3.79) Cmax 1.02 (0.80-1.31) t midazolam (p.o.) AUC 8.96 (7.75-10.35) Cmax 2.86 (2.52-3.25) t triazolam CYP3A enzim inhibisyonu	Beraber uygulama, solunum depresyonu ve/veya uzamış sedasyon durumunda klinik izleme ve uygun tıbbi yönetimi sağlayacak bir durumda yapılmalıdır. Özellikle tek dozdan daha fazla midazolam uygulanıyorsa, parenteral midazolamın dozunun azaltılması düşünülmelidir. Telaprevir ile oral midazolamın ya da triazolamın birlikte uygulanması kontrendikedir.
Zolpidem (benzodiazepin	^ zolpidem	Etkileşimin klinikle ilişkisi

olmayan sedatif)*	AUC 0.53 (0.45-0.64) Cmax 0.58 (0.52-0.66) Etkileşimin mekanizması bilinmemektedir.	bilinmemektedir. İstenen klinik yanıta ulaşmak için zolpidemin dozunun artırılması gerekebilir.
KALSİYUM KANAL BLOKERLERİ
amlodipin*	t amlodipin AUC 2.79 (2.58-3.01) Cmax 1.27 (1.21-1.33) CYP3A enzim inhibisyonu	Dikkatli olunmalı ve amlodipin doz azaltılması düşünülmelidir. Klinik izleme önerilmektedir.
Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Nisoldipin Verapamil	tkalsiyum kanal blokerleri CYP3A enzim inhibisyonu ve/veya barsaklardan P-gp taşınması üzerine etki	Dikkatli olunmalı ve hastaların klinik izlemi önerilmektedir.
KORTİKOSTEROİDLER
Sistemik Deksametazon	^telaprevir CYP3A enzim indüksiyonu	Birlikte kullanımları telaprevirin terapötik etki kaybı ile sonuçlanabilir. Dolayısıyla bu kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır veya alternatifler düşünülmelidir.
İnhale/nazal Flutikazon Budesonid	tflutikazon tbudesonid CYP3A enzim inhibisyonu	Budesonid veya flutikazonun telaprevir ile birlikte uygulanması sistemik kortikosteroid yan etki riskine karşı hastaya potansiyel yararı ağır basmadıkça önerilmemektedir.
ENDOTELİN RESEPTÖR ANTAGONİSTİ
Bosentan	tbosentan ^telaprevir Bosentan ile CYP3A enzim indüksiyonu ve telaprevirle CYP3A enzim inhibisyonu	Dikkatli olunmalı ve klinik izleme önerilmektedir.

HIV-ANTIVIRAL AJANLA	R: HIV-PROTEAZ INHIBITORLERI (PI'lar)
Atazanavir/ritonavir*	^telaprevir AUC 0.80 (0.76-0.85) Cmax 0.79 (0.74-0.84) Cmin 0.85 (0.75-0.98) tatazanavir AUC 1.17 (0.97-1.43) Cmax 0.85 (0.73-0.98) Cmin 1.85 (1.40-2.44) telaprevir ile CYP3A enzim inhibisyonu	Hiperbilirubinemi açısından klinik ve laboratuvar izlemi önerilir (bakınız Bölüm 4.4).
Darunavir/ritonavir*	^telaprevir AUC 0.65 (0.61-0.69) Cmax 0.64 (0.61-0.67) Cmin 0.68 (0.63-0.74) ^darunavir AUC 0.60 (0.57-0.63) Cmax 0.60 (0.56-0.64) Cmin 0.58 (0.52-0.63) Mekanizma bilinmiyor	Darunavir/ritonavir ve telaprevirin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bakınız Bölüm 4.4).
Fosamprenavir/ritonavir*	^telaprevir AUC 0.68 (0.63-0.72) Cmax 0.67 (0.63-0.71) Cmin 0.70 (0.64-0.77) ^amprenavir AUC 0.53 (0.49-0.58) Cmax 0.65 (0.59-0.70) Cmin 0.44 (0.40-0.50) Mekanizma bilinmiyor	Fosamprenavir/ritonavir ve telaprevirin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bakınız Bölüm 4.4).
lopinavir/ritonavir*	^ telaprevir AUC 0.46 (0.41-0.52) Cmax 0.47 (0.41-0.52) Cmin 0.48 (0.40-0.56) ^lopinavir AUC 1.06 (0.96-1.17) Cmax 0.96 (0.87-1.05) Cmin 1.14 (0.96-1.36) Mekanizma bilinmiyor	Lopinavir/ritonavir ve telaprevirin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bakınız Bölüm 4.4).

^ telaprevir her 8 saatte bir 1.125 mg (her 8 saatte bir 750 mg doza kıyasla)

AUC 0.82 (0.73-0.92) Cmax 0.86 (0.76-0.97) Cmin 0.75 (0.66-0.86) ^efavirenz (+her 8 saatte bir 1.125 mg telaprevir)

AUC 0.82 (0.74-0.90) Cmax 0.76 (0.68-0.85) Cmin 0.90 (0.81-1.01)

efavirenz ile CYP3Aenzim indüksiyonu

Birlikte uygulanacaksa telaprevir her 8 saatte bir 1.125 mg'lık dozda kullanılmalıdır

tenofovir disoproksil fumarat*

^ telaprevir AUC 1.00 (0.94-1.07) Cmax 1.01 (0.96-1.05) Cmin 1.03 (0.93-1.14) t tenofovir AUC 1.30 (1.22-1.39) Cmax 1.30 (1.16-1.45) Cmin 1.41 (1.29-1.54)

Barsaklardan P-gptaşınması üzerine etki

Artırılmış klinik ve laboratuvar izlemesi gereklidir (bakınız bölüm 4.4).

Çalışma

bulunmamaktadır.

Abakavir veya zidovudinin plazma konsantrasyonlarını etkileyebileceğinden telaprevirin UDP-glukuronil transferazlar üzerinde etkisi göz ardı edilmemelidir.

Preliminer verilere göre telaprevir ve raltegravir kombinasyonu klinik olarak anlamlı bir etkileşim ile sonuçlanmamıştır.

Birlikte kullanıldıklarında doz ayarlamasına gerek yoktur.

HMG-CoA REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ

t atorvastatin

AUC 7.88 (6.82-9.07)

Cmax 10.6 (8.74-12.85)

CYP3A enzim inhibisyonu

Telaprevir ve atorvastatinin birlikte kullanımı kontrendikedir (bakınız bölüm

4.3).

HORMONAL KONTRASEPTİFLER / ÖSTROJEN

etinilestradiol*

noretindron*

I etinilestradiol AUC 0.72 (0.69-0.75) Cmax 0.74 (0.68-0.80) Cmin 0.67 (0.63-0.71) ^ norethindron AUC 0.89 (0.86-0.93) Cmax 0.85 (0.81-0.89) Cmin 0.94 (0.87-1.00)

Mekanizma bilinmiyor.

Telaprevirle birlikte hormonal kontraseptif kullanımında hormonal olmayan ek kontrasepsiyon yöntemleri kullanılmalıdır.

Hormon replasman tedavisi için östrojen kullanılan hastalarda, östrojen yetersizliğinin işaretleri açısından klinik izlem yapılmalıdır.

(Bakınız Bölüm 4.4 ve 4.6.)

İMMÜNOSUPRESANLAR

t siklosporin

AUC 4.64 (3.90-5.51)

Cmax 1.32 (1.08-1.60)

t takrolimus

AUC 70.3 (52.9-93.4)**

Cmax 9.35 (6.73-13.0)**

t sirolimus

t telaprevir

** azaltılmış dozla elde edilen verilere dayanarak hesaplanmıştır

CYP3A enzim inhibisyonu, taşıyıcı proteinlerin inhibisyonu

İmmünosupresanların dozlama intervallerinin uzatılması ve anlamlı doz azaltmaları gerekebilir. Telaprevir ile birlikte uygulandıklarında immünosupresanların kan düzeyleri, renal fonksiyonlar ve immünosupresanlarla ilişkili yan etkilerin yakın takibi önerilmektedir.

Takrolimus QT intervalini uzatabilir(bakınız bölüm 4.4).

NARKOTIK ANALJEZIK

^ R-metadon AUC 0.71 (0.66-0.76) Cmax 0.71 (0.66-0.76) Cmin 0.69 (0.64-0.75)

Bağlanmamış R-metadon

konsantrasyonları üzerinde herhangi bir etki yoktur.

Metadonun plazma

proteinlerinden

ayrılması.

Telaprevirin birlikte uygulanması başlatılırken herhangi bir metadon doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak, bazı hastalarda idame tedavisi sırasında metadon dozunun ayarlanması gerekebileceğinden klinik izleme önerilmektedir. Metadon ile QT intervali uzaması ve Torsade de Pointes bildirilmiştir (bakınız Bölüm

4.4). Telaprevir tedavisinin başlangıcında ve tedavi boyunca EKG ile izlem gerekir.

Preliminer verilere göre telaprevir ve buprenorfin kombinasyonu klinik olarak anlamlı bir etkileşim ile

sonuçlanmamıştır._

Birlikte kullanıldıklarında buprenorfin dozunun ayarlamasına gerek yoktur.

t PDE-5 inhibitörleri

CYP3A enzim inhibisyonu

Sildenafil veya vardenafil ile birlikte telaprevirin birlikte kullanımı önerilmez.

Erektil disfonksiyon bozukluğu için 72 saat içerisinde 10 mg'ı aşmayan tek doz tadalafil, tadalafil ile ilişkili advers olaylar açısından sıklığı artırılmış izleme ile dikkatle kullanılabilir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için sildenafil veya tadalafil ile telaprevirin birlikte uygulanması kontrendikedir.

PROTON POMPASI İNHİB

Proton pompası inhibitörleri doz değişikliği olmaksızın kullanılabilirler.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: B

INCIVO' nun hamilelikte kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, insan üreme toksisitesi bakımından yetersizdir.(Bakınız Bölüm

5.3). Gebelikte ve çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda INCIVO kullanımı önerilmez. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince ve tedavinin ardından aşağıda anlatıldığı süre boyunca etkili doğum kontrol yöntemi uygulamak zorundadırlar.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

NCIVO'nun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin herhangi bir veri bulunmamaktadır. Gerçekleştirilen hayvan çalışmaları, insanlardaki üreme toksisitesini gösterme açısından yetersizdir (bakınız Bölüm 5.3). Gebelikte ve kontrasepsiyon uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda INCIVO kullanımı önerilmez.

INCIVO, ribavirin ve peginterferon alfa ile birlikte kombinasyonda kullanılmak zorunda olduğundan, bu tıbbi ürünlerle ilişkili kontrendikasyon ve uyarılar kombinasyon tedavisi için de geçerlidir.

INCIVO, ribavirin ve peginterferon alfa ile birlikte kombine olarak kullanılmak zorunda olduğundan, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastalar ve eşleri yanında erkek hastalar ve eşleri INCIVO tedavisi sırasında 2 etkili kontrasepsiyon yöntemini bir arada kullanmalıdır. INCIVO tedavisinin tamamlanmasından ardından ribavirinin Kısa Ürün Bilgi'sinde ve aşağıda tarif edildiği şekilde kontrasepsiyona devam edilmelidir.

Hormonal kontraseptiflere devam edilebilir ancak INCIVO kullanımı sırasında ve INCIVO tedavisinin kesilmesinden sonraki iki ayda güvenilir bir kontrasepsiyon sağlamayabilir (bakınız Bölüm 4.5). Bu dönem boyunca çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, ek olarak iki hormonal olmayan kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır. INCIVO tedavisinin tamamlanmasından ardından 2 ay geçtikten sonra hormonal kontraseptifin yeniden etkili iki kontraseptif yöntemden biri olarak kullanılması uygundur.

Ek bilgi için ribavirin ve peginterferon alfanın Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz.

Gebelik dönemi

INCIVO kombinasyon tedavisindeki ribavirinin uygulandığı tüm hayvan türlerinde önemli teratojen ve/veya embryosidal etkilere neden olduğu gösterilmiştir; bu nedenle ribavirinle kombine kullanılan INCIVO gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Telaprevir ve ana metaboliti sıçan sütüne geçer (bakınız Bölüm 5.3). Telaprevirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütü ile beslenen bebeklerde INCIVO ile kombine peginterferon alfa ve ribavirin tedavisinin potansiyel advers reaksiyonları nedeniyle, tedavi başlatılmadan önce emzirme kesilmelidir. Ayrıca ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Üreme yeteneği / fertilite

INCIVO, sıçanlarda değerlendirildiğinde fertilite veya doğurganlık üzerine hiçbir etkiye sahip değildi.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

INCIVO, araç veya makine kullanma yeteneği üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir etkiye sahiptir. INCIVO'nun, araç veya makine kullanma yeteneği üzerine etkilerini araştıran bir çalışma bulunmamaktadır. INCIVO alan hastaların bazılarında senkop ve retinopati görüldüğü bildirilmiştir ve bu durum hastaların araç veya makine kullanma yeteneğini değerlendirirken dikkate alınmalıdır.

Ek olarak peginterferon alfa ve ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz.

4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlik profili özeti

INCIVO genel güvenlik profili, INCIVO kombinasyon tedavisi alan 2,641 deneği içeren tüm mevcut havuzlanmış Faz 2 ve 3 klinik çalışma verilerine (hem kontrollü hem kontrolsüz) dayalıdır.

INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin ile uygulanmak zorundadır. Bu ajanların ilişkilendirilmiş advers reaksiyonları için Kısa ürün Bilgisine başvurunuz.

En az orta şiddetli (Derece 2 ve üzeri) ilaç reaksiyon insidansı plasebo grubuna göre INCIVO grubunda daha yüksektir.

INCIVO/plasebo tedavi fazı sırasında INCIVO grubundaki en az Derece 2'lik (insidans >%5.0) en sıklıkla bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları anemi, deri döküntüsü, kaşıntı bulantı ve kusma olmuştur.

INCIVO/plasebo tedavi fazı sırasında en sıklıkla bildirilen INCIVO grubundaki en az Derece 3'lük (insidans >%1.0) en sıklıkla bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları anemi, deri döküntüsü, trombositopeni, lenfopeni, kaşıntı ve bulantı olmuştur.

INCIVO ile bildirilen Advers Ilaç Reaksiyonları Tablo 3'de sunulmaktadır.

Advers Ilaç Reaksiyonları, sistem organ sınıfı ve sıklığına (SOC) göre listelenmektedir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplaması içerisinde, Advers Ilaç Reaksiyonları azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo 3: Plasebo kontrollü Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarında (havuzlanmış veriler) HCV enfekte deneklerde INCIVO (peginterferon alfa ve ribavirin kombinasyonunda alınan) advers ilaç reaksiyonları
Sistem Organ Sınıfı (SOC)	Sıklık kategorisi	Advers İlaç Reaksiyonları INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin kombinasyon tedavisi N=1,346
Enfeksiyon ve enfestasyonlar	Yaygın	Oral kandidiyazis
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Çok yaygın	anemi
	Yaygın	Trombositopenib
Endokrin bozuklukları	Yaygın	hipotiroidi
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Yaygın	hiperürisemib
	Yaygın olmayan	gut
Sinir sistemi bozuklukları	Yaygın	disguzi, senkop
Göz bozuklukları	Yaygın olmayan	retinopati
Gastrointestinal bozukluklar	Çok yaygın	bulantı, diyare, hemoroid, kusma, proktalji,
	Yaygın	anal kaşıntı, rektal hemoraji, anal fissür
	Yaygın olmayan	proktit
Hepatobilier bozukluklar	Yaygın	hiperbilirübinemib
Deri ve deri altı doku bozuklukları	Çok yaygın	kaşıntı, deri döküntüsü
	yaygın	egzema, yüzde şişkinlik, eksfoliyatif döküntü
	Yaygın olmayan	eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç döküntüsü (DRESS), ürtiker
	Seyrek	Stevens-Johnson sendromua
Böbrek ve üriner sistem bozuklukları	Yaygın olmayan	kan kreatinin düzeylerinde yükselmeb
Genel bozukluklar ve uygulama yoluna bağlı durumlar	Yaygın	periferik ödem, ürün tadında değişiklikler

^a

^b

"Laboratuvar anormallikleri"ne bakınız)

Laboratuvar anormallikleri

Plasebo kontrollü Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarından havuzlanmış verilerden INCIVO kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen HCV-enfekte deneklerde gözlenen başlangıca göre kötüleme gösteren ve advers ilaç reaksiyonu olduğu düşünülen en az orta şiddetteki (Derece 2 ve üzeri) seçilmiş laboratuar anormallikleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Tablo 4: Plasebo kontrollü Faz 2 v( kombinasyon tedavisi ile tedavi edi kötüleme gösteren ve advers ilaç r 2 ve üzeri) laboratuvar anormallik		i Faz 3 çalışmalarından havuzlanmış verilerden INCIVO len HCV-enfekte deneklerde gözlenen başlangıca göre eaksiyonu olduğu düşünülen seçilmiş (DAIDSa
		Derece 2	Derece 3	Derece 4
Artışb
	Ürik asit	%17.9 (10.1-12.0 mg/dl)	%4.6 (12.1-15.0 mg/dl)	%1.1 (> 15.0 mg/dl)
	bilirubin	%13.6 (1.6-2.5 x ULN)	%3.6 (2.6-5.0 x ULN)	%0.3 (> 5.0 x ULN)
	total kolesterol	%15.4 (6.20-7.77 mmol/l 240 - 300 mg/dl)	%2.0 (> 7.77 mmol/l >300 mg/dl)	NA
	düşük dansiteli lipoprotein	%6.9 (4.13-4.90 mmol/l 160-190 mg/dl)	%2.5 (> 4.91 mmol/l >191 mg/dl)	NA
	kreatinin	%0.9 (1.4-1.8 x ULN)	%0.2 (1.9-3.4 x ULN)	%0 (> 3.4 x ULN)
Azalmab
	hemoglobin	%27.0 (9.0-9.9 g/dl ya da 3.5-4.4 g/dl olan herhangi bir azalma)	%51.1 (7.0-8.9 g/dl ya da >4.5 g/dl olan herhangi bir azalma)	%1.1 (< 7.0 g/dl)
	trombosit sayısı	%24.4 (50,000- 99,999/mm3	%2.8 (25,000- 49,999/mm3	%0.2 (< 25,000/mm3
	mutlak lenfosit sayısı	%13.1 (500-599/mm3)	%11.8 (350-499/mm3)	%4.8 (< 350/mm3)
	potasyum	%1.6 (2.5-2.9 mEq/l)	%0 (2.0-2.4 mEq/l)	%0 (< 2.0 mEq/l)

NA = uygulanabilir değil

^a

Derecelendirmesi için AIDS Tablo Bölümü (DAIDS, versiyon 1.0, Aralık 2004) kullanılmıştır. ^b

Laboratuvar değerlerinin çoğu, 48'inci haftaya kadar peginterferon alfa ve ribavirin ile gözlenenden daha düşük düzeylerde kalan trombosit sayıları hariç, 24'üncü haftaya kadar peginterferon alfa ve ribavirin ile gözlenen düzeylere geri dönmüştür (bakınız Bölüm 4.4).

Serum ürik asit düzeylerindeki artışlar, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyonda INCIVO ile tedavi sırasında çok yaygın olarak ortaya çıkmaktadır. INCIVO tedavisinin sonlanmasından sonra, ürik asit düzeyleri, takip eden 8 hafta süresince tipik olarak azalmaktadır ve tek başına peginterferon alfa ve ribavirin alan hastalarda gözlenenlerle kıyaslanabilirdir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımıDeri döküntüsü

INCIVO ile ciddi deri döküntüsü, Stevens-Johnson Sendromu ve DRESS bildirilmiştir (Bölüm 4.4'e bakınız). Plasebo kontrollü Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarında, INCIVO peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte uygulandığında döküntü insidansı ve ciddiyeti artmıştı. INCIVO tedavisi sırasında döküntü olayları (tüm derecelerde) INCIVO kombinasyon tedavisi alan hastaların %55'inde ve peginterferon alfa ve ribavirin alan hastaların %33'ünde bildirilmiştir.

Döküntülerin %90'ından fazlası hafif ila orta derece ciddiyetteydi. INCIVO kombinasyon tedavisi sırasında bildirilen döküntüler, tipik olarak kaşıntılı, ekzamatöz döküntü şeklinde değerlendirilmiş ve vücut yüzey alanının %30'undan daha azını etkilemişti. Döküntülerin yarısı, ilk 4 hafta esnasında başladı, ancak döküntüler INCIVO kombinasyon tedavisi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Hafif ve orta derecedeki döküntülerde INCIVO kombinasyon tedavisinin kesilmesi gerekli değildir.

Döküntülerin izlenmesi ve INCIVO, ribavirin ve peginterferon alfa tedavisinin kesilmesi hakkındaki öneriler için Bölüm 4.4'e bakınız. Hafif ve orta derecede döküntülü hastalar progresyon belirtileri yönünden izlenmelidir; ancak ilerleme sık değildi (%10'dan daha az). Klinik çalışmalarda hastaların büyük çoğunluğuna antihistaminikler ve topikal kortikosteroidler uygulanmıştır. Döküntülerde düzelme INCIVO dozlamanın tamamlanmasından ve kesilmesinden sonra meydana gelmektedir; ancak, döküntülerin tam geçmesi haftalar alabilir.

Anemi

Plasebo kontrollü Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarında, INCIVO kombinasyon tedavisi alan hastaların %32.1'inde ve peginterferon alfa ve ribavirin alan hastaların %14.8'inde anemi (tüm derecelerde) bildirilmiştir. Anemi yönetiminde ribavirin doz azalması kullanılmıştır. Tek başına peginterferon alfa ve ribavirin alan hastaların %9.4'üne kıyasla, INCIVO kombinasyon tedavisi alan hastaların %21.6'sı anemi için ribavirin doz azaltması gerektirmiştir. Eritropoezi uyarıcı ajanlara (ESA'lar) genellikle izin verilmemiştir ve sadece Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarındaki deneklerin sadece %1'inde kullanılmıştır..

Plasebo kontrollü Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarında, INCIVO kombinasyon tedavisi alan hastaların %2.5'unda ve tek başına peginterferon alfa ve ribavirin alan hastaların %0.7'sinde INCIVO / plasebo tedavi fazları sırasında transfüzyon uygulandığı bildirilmiştir. Bu çalışma dönemlerinin tümü için transfüzyon oranları sırasıyla %4.6 ve %1.6'dır. Plasebo kontrollü Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarında, peginterferon alfa ve ribavirin alan hastaların %0.5'ine kıyasla, hastaların %0.9'u anemi nedeniyle INCIVO kombinasyon tedavisini bırakmıştır. Anemi nedeniyle sadece INCIVO tedavisini bırakan hasta oranı ise %1.9' dur. (bakınız Bölüm 4.4).

Anorektal bulgu ve semptomlar

Klinik çalışmalarda, bu tür olayların çoğunluğu (ör. hemoroidler, anorektal rahatsızlık, anal kaşıntı ve rektal yanma) hafif ila orta decedeydi, çok azı tedavi sonlandırılmasına yol açmıştır ve INCIVO dozlamasının tamamlanmasından sonra geçmiştir.

Pediyatrik popülasyon

18 yaşından küçük çocuklarda INCIVO güvenliliği ve etkinliği saptanmamıştır. Hiçbir veri mevcut değildir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Dokümante edilen en yüksek INCIVO dozu, sağlıklı gönüllülerde 4 gün süreyle her 8 saatte bir 1.875 mg idi. Bu çalışmada aşağıdaki yaygın advers olaylar her 8 saatte bir uygulanan 750 mg'lık rejime kıyasla her 8 saatte bir uygulanan 1.875 mg'lık rejimle daha sıklıkla bildirilmiştir: bulantı, baş ağrısı, diyare, iştah azalması, disguzi ve kusma.

INCIVO ile doz aşımı için herhangi bir spesifik antidot bulunmamaktadır. INCIVO ile doz aşımının tedavisi, yaşamsal bulguların izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlenmesini içeren genel destekleyici önlemleri içermektedir. Endike olduğunda, emilmemiş aktif maddenin uzaklaştırılması kusturma veya gastrik lavaj ile sağlanabilir. Aktif kömür uygulaması da emilmemiş aktif maddenin uzaklaştırılmasında yardımcı olarak kullanılabilir.

Telaprevirin periton diyalizi veya hemodiyalizle diyalize olup olmayacağı bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proteaz inhibitörü ATC Kodu: J05AE11Etki mekanizması

Telaprevir, viral replikasyon için temel olan HCV NS3^4A serin proteaz inhibitörüdür.

İn vitroçalışmalar

HCV'ye karşı telaprevirin aktivitesi

HCV alt-tip 1b replikasyon tayininde, vahşi-tip HCV'ye karşı telaprevir IC_{50'ye benzer şekilde 0.354 ^M idi.}

Direnç

Tedavideki virolojik başarısızlık veya relaps ile ilişkili HCV varyantları replikon tayinindeki bölge-yönlenmeli mutajenezle değerlendirilmiştir. V36A/M, T54A/S, R155K/T, ve A156S varyantları, telaprevirein vitrodaha düşük direnç düzeyleri göstermiştir (telaprevir IC50'de 3 ila 25 kat artış) ve A156V/T ve V36M+R155K varyantları telaprevirein vitrodaha yüksek direnç düzeyleri göstermiştir (telaprevir IC50'de >25 kat artış). Hastalardan türetilen dizilerden oluşturulan replikon varyantları, benzer sonuçlar göstermiştir.

Telaprevir dirençli varyantlarınin vitroreplikasyon kapasitesi vahşi-tip virüsünkilerden daha düşüktü.

Çapraz-direnç

Telaprevir-dirençli varyantlar, HCV repkilon sisteminde proteaz inhibitörü temsilcilerine karşı çapraz-direnç için test edilmiştir. Pozisyon 155 veya 156'daki tek substitisyonlu replikonlar ve 36 ve 155 rezidülerinde substitüsyonlu çiftli varyantlar geniş bir duyarlılık aralığında test edilen tüm proteaz inhibitörlerine çapraz-direnç göstermişti. Çalışılan tüm telaprevir dirençli varyantlar bu replikon sisteminde interferon-alfa, ribavirin ve HCV nükleosid ve non-nükleosid polimeraz inhibitörleri temsilcilerine tamamen duyarlı kalmıştı. Telaprevir gibi HCV NS3-4A proteaz inhibitörü bazlı tedavinin başarısız olduğu kişilere tekrar tedavi vermek ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır ve telaprevir tedavi kürlerinin tekrarlandığı herhangi bir veri yoktur.

Klinik viroloji çalışmaları

Telaprevir Faz 2 ve 3 klinik çalışmalarda, tedavi görmemiş ve önceki tedavinin başarısız olduğu hastalarda başlangıçta (tedavi öncesi) baskın olarak telaprevir dirençli varyant sıklığı seyrekti(V36M, T54A ve R155K <%1 ve T54S %2.7). Telaprevire baskın başlangıç direnci, telaprevir, peginterferon alfa ve ribavirin ile başarılı tedaviyi engellemez. Başlangıçtaki telaprevire baskın başlangıç direncinin etkisi, daha önceden tedaviye hiç yanıt alınamayanlarda olduğu gibi interferona yanıtı zayıf olanlarda en yüksek görünmektedir.

Bir Faz 3 klinik çalışmada T12/PR rejimi ile tedavi edilen 1.169 kişinin toplam 215'i, tedavide virolojik başarısızlığa (n = 125) veya relapsa (n = 90) sahipti. Bu 215 kişideki HCV popülasyon dizilim analizine dayalı olarak, telaprevir-dirençli HCV varyantlarının ortaya çıkması 105 (%84) virolojik başarısızlık ve 55 (%61) relaps gösterenlerde saptanmıştır ve 15 (%12) virolojik başarısızlık ve 24 (%27) relaps gösterende vahşi-tip virüs saptanmıştır. HCV dizilim verileri, 16 (%7) denek için mevcut değildi. Telaprevir-dirençli varyantların dizilim analizi, telaprevir etki mekanizmasıyla uyumlu olarak NS3-4A proteaz bölgesindeki 4 pozisyonda substitüsyon tanımladı ( V36A/M, T54A/S, R155K/T, ve A156S/T/V). Telaprevir tedavisi sırasında tedavide virolojik başarısızlık, baskın olarak daha yüksek-düzeyli direnç varyantları ile ilişkilendirilmiştir ve relaps, baskın olarak daha düşük-düzeyli direnç varyantları ya da vahşi-tip virüs ile ilişkilendirilmiştir.

Baskın olarak HCV genotip 1a'lı kişiler, V36M ve R155K tek ve kombinasyon varyantlara sahipti, oysa baskın olarak HCV genotip 1b'li kişiler, V36A, T54A/S ve A156S/T/V varyantlarına sahipti. Bu fark, olasılıkla genotip 1a'dan ziyade genotip 1b V36M ve R155K substitüsyonları için daha yüksek genetik bariyer nedeniyledir.

Telaprevir ile tedavi edilen kişiler arasında tedaviyle virolojik başarısızlık genotip 1b'ye göre genotip 1a'lı kişilerde daha sıktı ve daha önce hiç cevap vermeyenlerde diğer popülasyonlardakinden (tedavi görmemiş, relaps gösterenler, kısmi yanıt verenler) daha sıktı (bakınız bölüm 5.1, Klinik Deneyim, Daha önce Tedavi edilen Erişkinlerdeki Etkinlik).

SVR'ye ulaşmayan INCIVO ile tedavi edilen kişilerin takip analizi, vahşi tip virüs popülasyonunun arttığını ve telaprevir dirençli varyant popülasyonunun telaprevir tedavisinin sonunda zamanla saptanamaz hale geldiğini göstermiştir. Telaprevir-dirençli varyantların tedavi sırasında ortaya çıktığı 108, 111 ve C216 Faz 3 çalışmalarındaki, tedavi görmemiş ve daha önce tedavi edilmiş 255 kişiden, 152 kişi (%60) popülasyon dizilimiyle saptanan dirençli varyanta sahip değildi (ortalama 10 aylık takip süresi). 255 kişide saptanan 393 dirençli varyanttan, varyant NS3-36'nın %68'i, NS3-54'ün %84'ü, NS3-155'in %59'u, NS3-156'nın %86'sı ve NS3-36M+NS3-155K'nın %52'si daha sonraları saptanamamıştır.

Hiç tedavi görmemiş ve önceki tedavinin başarısız olduğu hastalarda INCIVO tedavisi uygulanan Faz 2 ve Faz 3 çalışmanın SVR saptanmayan 98 kişilik takip çalışmasında, telaprevir dirençli varyantlar, kişilerin %85'inde (83/98) daha sonra saptanamamıştır (ortalama 27.5 aylık takip). Popülasyon dizilimiyle (n=20) vahşi-tip hepatit C' ye sahip kişilerin alt grup klonal dizilim analizi, telaprevir tedavisinin başlatılmasından önceki ve takip dönemindeki dirençli varyantların sıklığı ile karşılaştırıldığında tüm deneklerdeki HCV varyant popülasyonunun tedavi öncesi düzeylere geri döndüğünü göstermiştir. Telaprevire dirençli varyantların popülasyon sekanslamasıyla saptanamaz duruma gelmesi, genotip 1a hastalarında baskın olarak tespit edilen NS3-36 (6 ay), NS3-155 (9 ay) ve NS3-36M+NS3-155K (12 ay) varyantlarında, genotip 1b hastalarında baskın olarak tespit edilen NS3-54 (2 ay) ve NS3-156 (3 ay) varyantlarına göre daha uzun sürmüştür.

Klinik deneyim

Genotip 1 kronik hepatit C'li kişilerde INCIVO güvenliliği ve etkinliği, üç Faz 3 çalışmasında değerlendirilmiştir: hiç tedavi görmemişlerde yürütülen 2 ve daha önce tedavi görmüş kişilerde (relaps gösterenler, kısmı yanıt verenler ve hiç yanıt vermeyenler) yürütülen 1 çalışma. 108, 111 ve C216 kodlu bu çalışmalardaki kişiler, kompanse karaciğer hastalığına, saptanabilir HCV RNA düzeyine ve kronik hepatit C ile uyumlu karaciğer histopatolojisine sahipti.

Başka bir şekilde belirtilmedikçe, INCIVO her 8 saatte bir 750 mg dozajında uygulanmıştı; peginterferon alfa-2a dozu, 180 ^g/hafta idi ve ribavirin dozu 1.000 mg/gün (vücut ağırlığı <75 kg olan kişiler) ya da 1.200 mg/gün (vücut ağırlığı >75 kg olan kişiler) idi. Plazma HCV RNA değerleri, Yüksek Saflık Sistemi ile kullanımda, COBAS® TaqMan® HCV testi (versiyon 2.0) kullanılarak ölçülmüştür. Bu yöntem, 25 IU/ml'lik daha düşük saptama sınırına sahipti. Faz 3 çalışmanın tanımlama bölümünde, SVR, çalışmanın 72'inci haftasındaki muayenede son ölçülen değerlere göre tanımlanmıştır ve virolojik tam şifa olarak ele alınmaktadır.

72'inci haftadaki muayenede veri olmaması halinde, 12'inci haftadan sonraki son yapılan HCV RNA veri noktası kullanılmıştır. Ek olarak SVR belirlenmesinde 25 IU/ml'lik saptama sınırı da kullanılmıştır.

Hiç tedavi görmemiş erişkinlerdeki etkinlikÇalışma 108 (ADVANCE)

Çalışma 108, hiç tedavi görmemiş kişilerde yürütülen randomize, çift-kör, paralel-grup, plasebo-kontrollü Faz 3 çalışmasıydı. INCIVO, 24 veya 48 haftalık peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyon tedavisinin ilk 8 haftasında (T8/PR rejimi) veya ilk 12 haftasında (T12/PR rejimi) verilmiştir. 4'üncü ve 12'inci haftalarda HCV RNA saptanamayan kişiler 24 haftalık peginterferon alfa-2a ve ribavirin tedavisi aldı ve 4'üncü ve 12'inci haftalarda saptanamayan HCV RNA'sı olmayan kişiler 48 haftalık peginterferon alfa-2a ve ribavirin tedavisi aldılar. Kontrol rejimi (Pbo/PR), ilk 12 hafta için telaprevir ile plasebonun karşılaştırıldığı ve 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirinli 48 haftalık sabit bir tedavi süresine sahipti.

Çalışmaya dahil edilen 1.088 kişinin, medyan yaşı 49 yaş idi (aralık 18 ila 69) ; kişilerin %58'i erkekti; %23'ünün vücut kitle indeksi >30 kg/m²

T8/PR grubu için SVR oranı %72 (261/364) idi (P< 0.0001, Pbo/PR48 grubuna kıyasla). Tablo 5 önerilen T12/PR ve Pbo/PR48 grupları için yanıt oranlarını göstermektedir.

Tablo 5: Yanıt oranları: Çalışma 10	18
Tedavi sonucu	T12/PR	Pbo/PR48
	N=363	N=361
	n/N (%)	n/N (%)
SVRa	%79 (285/363) (%74, %83)b	%46 (166/361) (%41, %51)b
4. ve 12.haftada saptanamayan HCV RNA (eRVR)	%58 (212/363)	%8 (29/361)
eRVR hastalarında SVR	%92 (195/212)	%93 (27/29)
Non-eRVR	%42 (151/363)	%92 (332/361)
Non-eRVR hastalarında SVR	%60 (90/151)	%42 (139/332)
Tedavi sonunda saptanamayan HCV RNA	%82 (299/363)	%62 (225/361)
Relaps	%4 (13/299)	%26 (58/225)

T12/PR: 24 veya 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta INCIVO Pbo/PR: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta plasebo
a. P< 0.0001; Pbo/PR48'e kıyasla T12/PR . T12/PR ile Pbo/PR grupları arasındaki SVR oranlarındaki f

arklılık

(%95 güven aralığı) 33 idi (26, 39).
b. %95 güven aralığı

SVR oranları; cinsiyet, yaş, ırk, etniklik, vücut kitle indeksi, HCV genotip alt tipleri, başlangıç HCV RNA (<800.000, >800.000 IU/ml) ve karaciğer fibrozunun boyutu açısından alt gruplara göre Pbo/PR48 ile kıyaslandığında T12/PR için daha yüksekti (en az %28'lik mutlak fark). Tablo 6 alt-gruplara ait kişilerdeki SVR oranlarını göstermektedir.

Tablo 6: Hasta alt-grupları SVR oranları: Çalışma 108
Altgrup	T12/PR	Pbo/PR
Erkek	%78 (166/214)	%46 (97/211)
45 - <65 yaş	%73 (157/214)	%39 (85/216)
Siyah	%62 (16/26)	%29 (8/28)
Hispanik Latin	%77 (27/35)	%39 (15/38)
BMI >30 kg/m2	%73 (56/77)	%44 (38/87)
Başlangıç HCV RNA >800.000 IU/ml	%77 (215/281)	%39 (109/279)
HCV genotip 1a	%75 (162/217)	%43 (90/210)
HCV genotip 1b	%84 (119/142)	%51 (76/149)
Başlangıç karaciğer fibrozu
Fibrozis yok, minimal fibrozis veya portal fibrozis	%82 (237/290)	%49 (140/288)
Köprü fibrozisi	%63 (33/52)	%35 (18/52)
Siroz	%71 (15/21)	%38 (8/21)

T12/PR: 24 veya 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta INCIVO Pbo/PR: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta plasebo

Çalışma 111 (ILLUMINATE)

Çalışma 111, hiç tedavi görmemiş kişilerde yürütülen Faz 3, randomize, açık etiketli bir çalışmaydı. Bu çalışma, 24 hafta (T12/PR24 rejimi) veya 48 hafta (T12/PR48 rejimi) süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda 12 hafta süreyle INCIVO ile tedavi edilen 4'üncü ve 12'inci haftalarda saptanamayan HCV RNA'lı kişilerdeki SVR oranlarını karşılaştırmak için tasarlanmıştı. 4'üncü ve 12'inci haftalarda saptanamayan HCV RNA'lı kişiler, 20nci haftada ya 24 haftalık ya da 48 haftalık peginterferon alfa-2a ve ribavirin tedavisi almak üzere randomize edildiler. Başlıca değerlendirme, 4'üncü ve 12'inci haftalarda saptanamayan HCV RNA'lı kişilerde 48 haftaya kıyasla 24 haftalık rejimin -%10.5'lik bir sınırın kullanıldığı bir non-inferiority (aşağı olmama/eşdeğer olma) değerlendirmesiydi.

Çalışmaya alınan 540 kişinin, medyan yaşı 51 idi (aralık: 19 ila 70); kişilerin %60'ı erkekti; %32'si >30 kg/m2 vücut kitle indeksine sahipti; %14'ü siyahtı; %10'u hispanik veya latindi; %82'si >800.000 IU/ml başlangıç HCV RNA düzeyine sahipti; %16'sı köprülenme yapan fibrozise sahipti; %11'i sirozluydu; %72'si HCV gentop 1a'ya sahipti; ve %27'si HCV genotip 1b'liydi.

Toplam 352 (%65) kişi, 4'üncü ve 12'inci haftalarda saptanamayan HCV RNA'ya sahipti. Tablo 7, yanıt oranlarını göstermektedir. 4'üncü ve 12'inci haftalarda saptanamayan HCV RNA'ya sahip kişilerde, peginterferon alfa-2a ve ribavirin tedavisinin 48 haftaya uzatılmasının herhangi ek bir yararı yoktu (%2'lik SVR oranlarındaki fark; %95 güven aralığı: -%4, %8).

Tablo 7 : Yanıt oranları: Çalışma 111
	4'üncü ve 12'inci haftalarda saptanamayan HCV RNA'lı kişiler		T12/PR Tüm denekler N=540
Tedavi sonucu	T12/PR24 N=162	T12/PR48 N=160
SVR	%92 (149/162) (%87, %96)b	%90 (144/160) (%84, %94)b	%74 (398/540) (%70, %77)b
Tedavi sonunda tespit edilemeyen HCV RNA	%98 (159/162)	%93 (149/160)	%79 (424/540)
Relaps	%6 (10/159)	%1 (2/149)	%4 (19/424)

T12/PR24: 24 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta INCIVO T12/PR48: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta INClVO
a. Tüm hastalar, 4 ve 12'inci haftalarda saptanamayan HCV RNA'lı 322 kişi ve çalışmada tedavi edilen diğer 218 kişiyi (4 ve 12'inci haftalarda saptanamayan HCV RNA'sı olmayan 118 ile randomizasyonun yapıldığı 20 haftadan önce çalışmayı bırakan 100 kişi) içermektedir.
b. %95 güven aralığı

Siyah deneklerde SVR oranı %62 (45/73 idi. Tablo 8, başlangıçtaki karaciğer fibrozis derecesine göre SVR oranlarını göstermektedir.

Tablo 8 : Başlangıçtaki karaciğer fibrozis derecesine göre SVR oranları: Çalışma 111

% 92 (11/12) %51 (31/61)

T12/PR24: 24 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta INCIVO T12/PR48: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 hafta INCIVO
a. Tüm hastalar, 4 ve 12'inci haftalarda saptanamayan HCV RNA'lı 322 kişi ve çalışmada tedavi edilen
diğer 218 kişiyi (4 ve 12'inci haftalarda saptanamayan HCV RNA'sı olmayan 118 ile randomizasyonun yapıldığı 20 haftadan önce çalışmayı bırakan 100 kişi) içermektedir.

Daha önceden tedavi gören erişkinlerdeki etkinlikÇalışma C216 (REALIZE)

Çalışma C216, daha önceki peginterferon alfa-2a ve ribavirin veya peginterferon alfa-2b ve

ribavirin tedavisi ile SVR'ye ulaşmayan deneklerde yürütülen randomize, çift-kör, plasebo-

kontrollü bir faz 3 çalışmasıydı.

Çalışmaya, daha önce relaps gösterenler (pegile interferon bazlı rejimle tedavin sonunda HCV RNA saptanamayan fakat 24 haftalık takip tedavisi içerisinde HCV RNA saptanabilir kişiler) ve daha önceki yanıt vermeyenler (en az 12 haftalık daha önceki tedavi kürü sonunda ve bu tedavi sırasında saptanamayan HCV RNA'sı olmayan kişiler) dahil edilmiştir. Yanıt vermeyen popülasyon, 2 gruptan oluşuyordu: daha önceki kısmi yanıt verenler (12'inci haftada HCV RNA da 2 log¹⁰

Denekler, üç tedavi grubundan birine 2:2:1 oranlamayla randomize edildiler: eş zamanlı başlama (T12/PR48): gün 1'den 12 haftaya INCIVO; gecikmeli başlama (T12(DS)/Pr48): 5' nci haftadan 16' ncı haftaya INCIVO; Pbo/PR48: 16 hafta boyunca plasebo. Tüm tedavi rejimleri; 48 haftalık peginterferon alfa-2a ve ribavirin tedavi süresine sahipti.

Çalışmaya dahil edilen 622 kişinin medyan yaşı 51 yaş idi (aralık: 21 ila 70); deneklerin %70'i erkekti; %26'sı >30 kg/m²

T12(DS)/PR grubu SVR oranları, önceki relaps gösterenler için %88 (124/141), önceki kısmi yanıt verenler için %56 (27/48) ve önceki hiç yanıt vermeyenler için %33 (25/75) idi. Tablo 9, önerilen eş zamanlı başlama (T12/PR48) ve Pbo/PR48 için yanıt oranlarını göstermektedir.

T12/PR48: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda 4 hafta plasebonun takip ettiği 12 hafta INCIVO
Pbo/PR48: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda 16 hafta plasebo

Tablo 11'de 4'üncü haftadaki yanıta göre T12(DS)/PR grubundaki daha önce kısmi yanıt verenlerle, daha önce hiç yanıt vermeyenlerdeki SVR oranlarını (HCV RNA'da <1 log¹⁰

Tablo 11: 4'üncü haftadaki yanıta göre T12(DS)/PR48 grubundaki SVR oranları(HCV RNA'da <1 log^10_

T12(DS)/PR % (n/N)^a

Daha önce kısmi yanıt

Daha önce yanıt yok

^a

Çalışma 106 ve Çalışma 107

Çalışma 106, daha önceki peginterferon alfa-2a ve ribavirin veya peginterferon alfa-2b ve ribavirin tedavisinin başarısız olduğu kişilerin dahil edildiği randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir Faz 2 çalışmasıydı. Tedavinin 4 ve 12'inci haftalarında saptanamayan HCV RNA'ya sahip T12/PR24 grubundaki daha önceki relaps gösterenler arasında SVR oranı %89 (25/28) ve relaps oranı %7 idi.

Çalışma 107, telaprevir Faz 2 çalışmasının kontrol grubunda (plasebo, peginterferon alfa-2a ve ribavirin) tedavi edilen ve bu Faz 2 çalışmasında SVR'ye ulaşmayan kişilerin açık etiketli bir uzatma çalışmasıydı. Tedavinin 4 ve 12'inci haftalarında saptanamayan HCV RNA'ya sahip T12/PR24 grubundaki daha önceki relaps gösterenler arasında SVR oranı %100 (24/24) idi.

Peginterferon alfa-2a veya 2b kullanımı

Daha önce hiç tedavi görmemiş kişilerdeki, Faz 2a açık-etiketli, randomize çalışma C208'de iki tip peginterferon alfa (2a ve 2b) çalışılmıştır.

Tüm denekler, peginterferon alfa/ribavirin standart tedavi ile kombinasyonda 12 hafta INCIVO almıştır. Denekler, 4 tedavi grubundan birine randomize edilmiştir:

- Peginterferon alfa-2a 180 ^g/hafta ve ribavirin 1.000 veya 1.200 mg/gün ile her 8

saatte bir 750 mg INCIVO

- Peginterferon alfa-2b 1.5 ^g/kg/hafta ve ribavirin 800 veya 1.200 mg/gün ile her 8

saatte bir 750 mg INCIVO

- Peginterferon alfa-2a 180 ^g/hafta ve ribavirin 1.000 veya 1.200 mg/gün ile her 12

saatte bir 1.125 mg INCIVO

- Peginterferon alfa-2b 1.5 ^g/kg/hafta ve ribavirin 800 veya 1.200 mg/gün ile her 12

saatte bir 1.125 mg INCIVO

Peginterferon alfa-2a/ Peginterferon alfa-2b ve ribavirin Kısa Ürün Bilgilerine göre kullanılmıştır.

12'inci haftada INCIVO dozlaması sonlandırılmıştır ve denekler sadece standart tedaviye devam etmişlerdir.

Havuzlanmış peginterferon alfa-2a grubundaki hastaların %73.8'i (59/80) kısaltılmış 24 haftalık peginterferon/ribavirin tedavisi için uygun olma kriterine (4' üncü haftadan başlayarak 20' nci haftaya kadar tespit edilemeyen HCV RNA düzeyleri) sahipken bu oran havuzlanmış peginterferon alfa-2b grubunda %61.7 (50/81) olarak saptanmıştır.

Tablo 12: Havuzlanmış yanıt oranları: Çalışma C208

83.8 (67/80)

T12/P(2a)R48: 24 ya da 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta INCIVO kombinasyonu
T12/P(2b)R48: 24 ya da 48 hafta peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile birlikte 12 hafta INCIVO kombinasyonu
a Fark için % 95 güven aralığı (-10.8, 12.1) idi
b Payda rakamı tedavi sonunda tespit edilemez HCV RNA düzeyleri olan hasta sayısıdır.

Uzun-dönem etkinlik verileriÇalışma 112 (EXTEND)

INCIVO-bazlı rejimle SVR'ye ulaşan kişilerde 3 yıllık takip çalışması, deneklerin >%99'unun (122/123) mevcut takip dönemince (medyan 22 aylık süre) SVR durumlarını koruduklarını göstermiştir.

QT İntervalini İnceleyen Klinik Çalışmalar

QT intervali üzerine etkiyi değerlendirmek için yürütülen iki çift-kör, randomize, plasebo ve aktif-kontrollü çalışmada her 8 saatte bir 750 mg dozundaki Telaprevir monoterapisi, QTcF intervali üzerine klinik olarak önemli bir etki ile ilişkili olmamıştır. Bu çalışmalardan birinde, her 8 saatte 1.875 mg telaprevir değerlendirilmiş ve QTcF'te plasebo-ayarlı maksimum ortalama artış 8.0 msn olmuştur (%90 GA: 5.1 - 10.9). Bu çalışmada kullanılan her 8 saatte

1.875 mg'lık telaprevir dozuyla ulaşılan plazma konsantrasyonları, peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda her 8 saatte bir 750 mg telaprevir alan HCV-enfekte hastalardaki çalışmalarda gözlenenlerle karşılaştırılabilir olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik deneklerde hiçbir klinik çalışma yürütülmemiştir. Avrupa İlaç Ajansı, başvuru sırasında sunulması zorunlu olan kronik hepatit C'li pediatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt grubundaki sonuçları, INCIVO için sunulmasını ertelemiştir. Pediyatrik kullanım için Bölüm 4.2'ye bakınız.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Telaprevirin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı erişkin gönüllülerde ve kronik HCV enfeksiyonlu kişilerde değerlendirilmiştir. Telaprevir, peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda, 12 hafta süre ile her 8 saatte bir 750 mg dozunda 375 mg'lık tabletler şeklinde oral olarak yiyeceklerle birlikte uygulanmaktadır.

Telaprevir maruziyeti, tek başına telaprevirden sonrakine göre peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte uygulama esnasında daha yüksektir.

Telaprevir maruziyeti, peginterferon alfa-2a ve ribavirin ya da peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile birlikte uygulama sırasında karşılaştırılabilirdir.

Emilim:

Telaprevir oral olarak mevcuttur, büyük olasılıkla ince bağırsaklardan emilmektedir, kalın bağırsaklarda emilime ait hiçbir bulgu yoktur. Tek bir doz telaprevirden sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına genellikle 4-5 saat sonra ulaşılmaktadır. Insan Caco-2 hücreleriyle gerçekleştirilenin vitroçalışmalar telaprevirin bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olduğunu göstermiştir.

Telaprevir maruziyeti, standart normal kalorili bir öğünü takiben (21 g yağ, 533 kcal) alınana kıyasla, yüksek-yağlı kalorili bir öğün (56 g yağ, 928 kcal) sonrasında alındığında %20 artmıştır.

Standart bir normal kalorili bir öğünü takiben uygulamayla karşılaştırıldığında, telaprevir maruziyeti (AUC) boş mideye alındığında %73, düşük kalorili yüksek proteinli öğün (9 g yağ, 260 kcal) sonrasında %26 ve düşük kalorili, düşük yağlı öğün (3.6 g yağ, 249 kcal) sonrasında %39 azalmıştır. Dolayısıyla telaprevir yiyeceklerle birlikte alınmalıdır.

Dağılım:

Telaprevir, plazma proteinlerine yaklaşık %59 ila %76 oranında bağlanmaktadır. Başlıca alfa 1-asit glikoprotein ve albümine bağlanmaktadır.

Oral uygulamadan sonra, tipik olarak görünür dağılım hacmi (Vd), bireysel %72.2'lik değişkenlikle 252 l olarak hesaplanmıştır.

Biyotransformasyon:

Telaprevir, karaciğerde hidroliz, oksidasyon ve redüksiyonla yoğun bir şekilde metabolize olmaktadır. Çoklu metabolitleri, feçes, plazma ve idrarda saptanmıştır. Tekrarlanan oral uygulamalardan sonra, telaprevirin R-diasteromeri (30 kat daha az aktif), pirazinoik asit ve telaprevirin a-ketoamid bağında indirgenen bir metaboliti (aktif değil) telaprevirin baskın olarak bulunan metabolitleridir.

Rekombinant insan sitokrom P450 (CYP) izoformlarının kullanıldığıin vitroçalışmalar, CYP3A4'ün telaprevirin CYP bağımlı metabolizmasından sorumlu başlıca CYP izoformu olduğunu göstermiştir. Metabolizmasında diğer enzimler de rol oynayabilir. Rekombinant insan CYP superzomları kullanılan çalışmalar telaprevirin bir CYP3A4 inhibitörü olduğunu göstermiştir ve telaprevirle zamana ve konsantrasyona bağlı CYP3A4 inhibisyonu insan karaciğer mikrozomlarında gözlenmiştir.İn vitroolarak CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 izozimlerinde telaprevir ile herhangi bir inhibisyon gözlenmemiştir. Klinik ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre, metabolik enzimlerin indüklenebileceği gözardı edilemez. Telaprevirin P-gp dışındaki taşıyıcı proteinlerin substratı, indükleyicisi ya da inhibitörü olduğu bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Sağlıklı kişilerde ¹⁴

Oral uygulamadan sonra toplam belirgin klerensi (CI/F) %27.2'lik bireysel değişkenlikle birlikte 32.4 l/saat olarak hesaplanmıştır. Telaprevir 750 mg'ın tek bir oral dozunun ortalama yarılanma ömrü, tipik olarak yaklaşık 4.0 ila 4.7 saat aralığındaydı. Kararlı durumda etkili yarılanma ömrü yaklaşık 9-11 saattir.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Telaprevire maruz kalınması (AUC), yiyeceklerle birlikte 375 mg'dan 1.875 mg'a kadar tek doz uygulamadan sonra, muhtemelen metabolik yolakların veya dışa atım taşıyıcılarının satürasyonu nedeniyle doza orantısal olarak hafifçe daha fazla artmıştı.

Bir çoklu-doz çalışmasında, her 8 saatte 750 mg'dan her 8 saatte 1.875 mg'a dozdaki artış, telaprevire maruz kalmada orantısal artıştan daha az bir artışla sonuçlanmıştır (ör. yaklaşık %40).

Özel popülasyonlarPediatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ait veriler şu anda mevcut değildir.

Böbrek yetmezliği:

Telaprevir farmakokinetiği, ciddi böbrek yetmezliği olan (CrCl <30 ml/dk) HCV-negatif kişilere tek bir 750 mg doz uygulamasından sonra değerlendirilmiştir. Ortalama telaprevir Cmax ve AUC'si sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında sırasıyla %10 ve %21 daha büyüktü (bakınız bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Telaprevir başlıca karaciğerde metabolize olmaktadır. Sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında, kararlı-durum telaprevir maruziyeti hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A, skor 5-6) olan kişilerde %15 daha düşüktü. Sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında, kararlı-durum telaprevir maruziyeti orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B, skor 7-9) olan kişilerde %46 daha düşüktü. Bağlı olmayan telaprevir konsantrasyonlarının etkisi bilinmemektedir (bakınız bölüm 4.2 ve 4.4).

Cinsiyet:

Telaprevir farmakokinetiği üzerine cinsiyetin etkisi, INCIVO Faz 2 ve 3 çalışmalarına ait popülasyon farmakokinetiği verileri kullanılarak değerlendirilmiştir. Cinsiyetin klinikle ilişkili etkisi saptanamamıştır.

Irk:

HCV-enfekte kişilerde INCIVO popülasyon farmakokinetik analizi, telaprevir maruziyetinin Siyahlarda/Afrikalı-Amerikalılarda ve beyaz ırkta benzer olduğunu göstermiştir.

Yaşlılık:65 yaş ve üzeri HCV hastalarında INCIVO kullanımı üzerine kısıtlı farmakokinetik veri mevcuttur. 70 yaş üzeri HCV hastalarında ise veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisi

Sıçanlarda ve köpeklerde telaprevir rejeneratif bir yanıtla birlikte kırmızı kan hücre parametrelerinin geri dönüşlü azalmasıyla ilişkilendirilmiştir.

Hem sıçanlarda, hem de köpeklerde çalışmaların çoğunda AST/ALT yükselmeleri gözlenmiştir; sıçanlardaki ALT yükselmeleri tedaviden sonra normale dönmemiştir. Sıçanlarda ve köpeklerde karaciğerin histolojik bulguları ilaç kesildikten sonra tam olarak iyileşmeyen şekilde benzer bulunmuştur.

Telaprevir, sıçanlarda (köpeklerde değil) geri dönüşlü olan ve fertiliteyi etkilemeyen tarzda testislerde dejeneratif değişikliklere neden olmuştur. Genel olarak hayvan farmakolojisi ve toksikolojisi çalışmalarında maruziyet düzeyleri, insanlardaki değerlere göre düşük olmuştur.

Karsinojenez ve mutajenez

Telaprevir, karsinojenik potansiyeli için test edilmemiştir. Telaprevir ve başlıca metaboliti metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda, standart mutajenez tayinlerinde test edildiğinde DNA hasarına neden olmamıştır.

Fertilite bozukluğu

Telaprevir, sıçanlarda değerlendirildiğinde fertilite veya doğurganlık üzerine herhangi bir etkiye sahip değildi.

Embryo-fötal gelişim

Telaprevir hem sıçan, hem de farelerde fötal:maternal maruziyet %19-50 olacak şekilde plasentadan tümüyle geçer. Telaprevir sıçan ya da farelerde herhangi bir teratojen potansiyele sahip değildir. Sıçanlarda gerçekleştirilen bir fertilite ve erken embriyolojik gelişim çalışmasında canlı olmayan konseptüslerde bir artma gözlendi. Hayvanlardaki dozlama, insanlardaki maruziyetle karşılaştırıldığında herhangi bir maruziyet-sınırı ile sonuçlanmadı.

Süte geçiş

Emziren sıçanlara uygulandığında, sütteki telaprevir ve majör metabolitinin düzeyleri, plazmadakinden yüksek olarak bulundu. Uterus içindeyken telaprevire maruz kalan sıçan yavrularının doğum ağırlıkları normal olarak bulunmuştur. Ancak telaprevir verilen annelerden sütle beslenen yavruların vücut ağırlıkları, normalden düşük bulunmuştur (olasılıkla tad algılanmasındaki farklılığa bağlı olarak). Sütten kesilme sonrası sıçan yavrusunun vücut ağırlığı normale dönmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Her bir tablet aşağıdaki yardımcı maddeleri içerir: hipromelloz asetat süksinat

kalsiyum hidrojen fosfat (anhidroz)

mikrokristalin selüloz

silika koloidal anhidroz

sodyum lauril sülfat

kroskarmelloz sodyum

sodyum stearil fumarat

Tablet film-kaplama

polivinil alkol

makrogol

talk

titanyum dioksit (E171) sarı demiroksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C' nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Orijinal şişesinde saklayınız. Neme karşı korumak için şişeyi sıkıca kapalı tutunuz. Nem çekiciyi çıkarmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

42 film-kaplı tablet içeren, polipropilen (PP) çocuk kilitli ve sızdırmaz yalıtımlı kapak ile donatılmış yüksek dansiteli polietilen (HDPE) şişe. Her bir şişe nem çekici içermektedir. Her karton 1 şişe (42 tablet) veya 4 şişe (toplam 168 tablet) içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ''Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve ''Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik''lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson &Johnson Sıhhi Malzeme San. ve Tic. Ltd. Şti.,

Kavacık Mah. Ertürk Sk.Keçeli Plaza No:13 Kavacık-Beykoz/Istanbul Tel: 0.216. 538 20 00

Faks: 0.216. 538 23 69

8. RUHSAT NUMARASI

132/80

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

24.02.2012

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ